KR101649881B1 - Novel adenine derivatives - Google Patents

Novel adenine derivatives Download PDF

Info

Publication number
KR101649881B1
KR101649881B1 KR1020157036139A KR20157036139A KR101649881B1 KR 101649881 B1 KR101649881 B1 KR 101649881B1 KR 1020157036139 A KR1020157036139 A KR 1020157036139A KR 20157036139 A KR20157036139 A KR 20157036139A KR 101649881 B1 KR101649881 B1 KR 101649881B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
purin
butyloxy
piperidinyl
amino
formula
Prior art date
Application number
KR1020157036139A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20160003893A (en
Inventor
헬레네 바진-리
다이안 마리 코에
리노스 라자리데스
샬롯테 제인 미첼
스테판 알렌 스미쓰
나이미샤 트리베디
Original Assignee
글락소스미스클라인 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소스미스클라인 엘엘씨 filed Critical 글락소스미스클라인 엘엘씨
Publication of KR20160003893A publication Critical patent/KR20160003893A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR101649881B1 publication Critical patent/KR101649881B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염은 인간 인터페론의 유도제(inducers)이다. 인간 인터페론을 유도하는 화합물은 다양한 질환의 치료, 예를 들어 알레르기성 질환 및 다른 염증성 질환, 예를 들어 알레르기성 비염 및 천식의 치료, 감염성 질환 및 암의 치료에서 유용할 수 있고, 또한 백신 어주번트로서 유용할 수 있다:

Figure 112015125307097-pat00275

여기서;
R1은 C1- 6알킬아미노, 또는 C1- 6알콕시이고;
R2는 아래 구조를 갖는 기이며:
Figure 112015125307097-pat00276

n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
Het는 하나의 질소 원자를 함유한 6-원 포화된 헤테로싸이클이고, 여기서, Het는 헤테로싸이클의 임의의 탄소 원자에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합되며;
R3는 수소, C1- 8알킬, 또는 C3- 7싸이클로알킬C0 - 6알킬이다.Compounds of formula (I), and salts thereof, are inducers of human interferons. Compounds which induce human interferon may be useful in the treatment of a variety of diseases, for example in the treatment of allergic diseases and other inflammatory diseases, such as allergic rhinitis and asthma, infectious diseases and cancers, ≪ / RTI >
Figure 112015125307097-pat00275

here;
R 1 is C 1- 6 alkylamino, or C 1- 6 alkoxy;
R 2 is a group having the structure:
Figure 112015125307097-pat00276

n is an integer having a value of 1 to 6;
Het is a nitrogen atom, a 6-membered saturated hetero-cycle containing, wherein, Het is at any carbon atom of the hetero cycle, - (CH 2) n - moiety is coupled thienyl;
R 3 is hydrogen, C 1- 8 alkyl, or C 3- 7 cyclo alkyl, C 0 - 6 is alkyl.

Description

신규의 아데닌 유도체 {NOVEL ADENINE DERIVATIVES}NOVEL ADENINE DERIVATIVES < RTI ID = 0.0 >

본 발명은 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 다양한 질환, 특히 알레르기성 질환 및 다른 염증성 질환, 예를 들어 알레르기성 비염 및 천식, 감염성 질환, 암의 치료 및 백신 어주번트로서의 이들의 용도에 관한 것이다.The present invention provides compounds, methods of making such compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment of various diseases, particularly allergic diseases and other inflammatory diseases such as allergic rhinitis and asthma, infectious diseases, And their use.

척추동물은 미생물의 침습에 의해 끊임없이 위협을 받으며, 감염성 병원체를 제거하기 위한 면역 방어의 메카니즘을 발전시키고 있다. 포유동물에서, 이러한 면역 시스템은 두 가지 부문을 포함한다; 선천성 면역 및 후천성 면역. 숙주 방어의 제 1 선은 선천성 면역 시스템인데, 이는 대식 세포 및 수지상 세포에 의해 매개된다. 후천성 면역은 감염의 후기 단계에서 병원체의 제거를 수반하고, 또한 면역학적 기억의 생성을 가능하게 한다. 후천성 면역은 유전자 재배열을 겪는 항원-특이적 수용체를 갖는 림프구의 광대한 레퍼토리(vast repertoire)로 인하여, 매우 특이적이다.Vertebrates are constantly threatened by microbial invasion and are developing mechanisms of immune defense to eliminate infectious agents. In mammals, such an immune system comprises two parts; Congenital and acquired immunity. The first line of host defense is the innate immune system, which is mediated by macrophages and dendritic cells. Acquired immunity involves the removal of pathogens at a later stage of infection and also allows the generation of immunological memory. Acquired immunity is highly specific, due to the vast repertoire of lymphocytes with antigen-specific receptors that undergo gene rearrangement.

선천성 면역 반응은 본래 비특이적인 것으로 교시되었지만, 자신과 다양한 병원체 간에 구별될 수 있는 것으로 알려져 있다. 선천성 면역 시스템은 복수의 중요한 특징을 갖는 제한된 수의 생식 세포-엔코딩 패턴-인식 수용체 (PRR)를 통해 미생물을 인식한다.The innate immune response was originally taught to be nonspecific, but it is known to be distinguishable between itself and various pathogens. The innate immune system recognizes microorganisms through a limited number of reproductive cell-encoding pattern-recognition receptors (PRRs) with multiple important features.

톨-유사 수용체 (TLR)는 남성에서 표시된 10개의 패턴 인식 수용체의 패밀리이다. TLR은 이들의 역할이 감염 징후에 대한 환경을 모니터링하고, 활성시에 침습 병원체의 제거를 목적으로 하는 방어 메카니즘을 동원한다. TLR에 의해 촉발되는 초기의 선천성 면역 반응은 감염증의 퍼짐을 제한하면서, 이러한 것들이 유도하는 전-염증성 시토카인 및 케모카인이 항원전달세포, B 세포, 및 T 세포의 보충 및 활성화를 초래한다. TLR은 수지상 세포-활성화 및 시토카인 방출에 의해 적절한 보호를 제공하기 위해 후천성 면역 반응의 특성을 조절할 수 있다 [Akira S. et al, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680]. 상이한 TLR 효능제로부터 보여지는 반응의 프로필은 활성화된 세포 타입에 따른다.Toll-like receptors (TLRs) are a family of ten pattern recognition receptors displayed in males. TLRs use their defense mechanisms to monitor the environment for signs of infection and to remove invasive pathogens during activation. Early congenital immune responses triggered by TLRs limit the spread of infectious diseases, while the pro-inflammatory cytokines and chemokines that these induce lead to complementation and activation of antigen-presenting cells, B cells, and T cells. TLRs can modulate the properties of acquired immune responses to provide adequate protection by dendritic cell-activation and cytokine release [Akira S. et al, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680). The profile of the response seen from different TLR agonists depends on the activated cell type.

TLR7은 TLR의 서브그룹의 일원으로서 (TLR 3, 7, 8 및 9), 이는 비-자가 핵산을 검출하기 위해 특정되는 세포의 엔도소말 구획에 위치된다. TLR7은 ssRNA의 인식에 의해 항바이러스 방어에서 중요한 역할을 한다 [Diebold S.S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531; 및 Lund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603]. TLR7은 인간에서 제한된 발현-프로필을 가지고, 주로 B 세포 및 형질세포형 수지상 세포 (pDC)에 의해, 및 보다 낮은 범위로 단핵구에 의해 발현된다. 형질세포형 DC는 바이러스 감염에 대한 반응으로 높은 수준의 인터페론-알파 (IFNα) 및 인터페론-베타 (IFNβ)를 분비하는 제 1의 타입 I 인터페론-생산 세포인 림프구-유래 수지상 세포 (0.2-0.8% 말초혈액 단핵 세포 (PBMC))의 독특한 집단이다 [Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306].TLR7 is a member of the subgroup of TLRs (TLRs 3, 7, 8 and 9), which is located in the endosomal compartment of the cell that is specified for detection of non-self nucleic acids. TLR7 plays an important role in antiviral defense by the recognition of ssRNA [Diebold S.S. et al., Science, 2004: 303, 1529-1531; And Lund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603]. TLR7 is expressed by monocytes primarily by B cells and plasmacytoid dendritic cells (pDC), and to a lesser extent with a limited expression profile in humans. Plasma cell DC is a first type I interferon-producing cell that secretes high levels of interferon-alpha (IFNa) and interferon-beta (IFN beta) in response to viral infection. Lymphocyte-derived dendritic cells (0.2-0.8% Peripheral blood mononuclear cells (PBMC)) [Liu YJ, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23,275-306].

알레르기성 질환은 알레르겐에 대한 Th2-편향된 면역 반응과 관련이 있다. Th2 반응은 상승된 수준의 IgE와 관련이 있으며, 이는 비만 세포 상에서 이의 효과를 통하여, 알레르겐에 대한 과민증을 증대시켜, 예를 들어 알레르기성 비염에서 나타나는 증상들을 초래한다. 건강한 피검체에서, 알레르겐에 대한 면역 반응은 혼합된 Th2/Th1 및 조절 T 세포 반응과 더욱 균형을 맞춘다. TLR7 리간드는 시험관내에서 Th2 시토카인을 감소시키고 Th1 시토카인 방출을 향상시키고, 생체내에서 알레르기성 폐 모델에서 Th2-타입 염증성 반응을 경감시키는 것으로 나타났다 [Fili L. et al, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995; Tao et al, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648]. 이에 따라, TLR7 리간드는 알레르기성 피검체에서 나타난 면역 반응을 다시 균형을 맞추는 가능성을 가지고 질환 변형을 초래한다.Allergic diseases are associated with a Th2-biased immune response to allergens. The Th2 response is associated with elevated levels of IgE, which through its effect on mast cells increases the hypersensitivity to allergens, for example, the symptoms that occur in allergic rhinitis. In healthy subjects, the immune response to allergens is more balanced with mixed Th2 / Th1 and regulatory T cell responses. TLR7 ligands have been shown to reduce Th2 cytokines and improve Th1 cytokine release in vitro and to alleviate Th2-type inflammatory responses in allergic lung models in vivo [Fili L. et al., J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995; Tao et al, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648]. Thus, the TLR7 ligand results in disease modification with the possibility of rebalancing the immune response seen in allergic subjects.

포유동물에서 효과적인 선천성 면역 반응의 발생에 대한 중요한 것은 다수의 효과에 영향을 유도하기 위해 세포 상에 작용하는 인터페론 및 다른 시토카인의 유도를 일으키는 메카니즘이다. 이러한 효과들은 항-감염성 유전자 발현의 활성, 강력한 항원-특이적 면역성을 작동시키기 위한 세포에서의 항원 전달의 활성화, 및 포식성 세포에서 식균 작용의 증진을 포함할 수 있다.An important factor in the development of effective congenital immune responses in mammals is the mechanism leading to the induction of interferons and other cytokines acting on the cell to induce effects on a number of effects. These effects can include the activity of anti-infectious gene expression, the activation of antigen delivery in cells to drive potent antigen-specific immunity, and the enhancement of phagocytosis in predatory cells.

인터페론은 먼저 바이러스 감염으로부터 세포를 보호할 수 있는 물질로서 기술되었다 [Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267]. 사람에서, 타입 I 인터페론은 염색체 9 상의 유전자에 의해 엔코딩되고 인터페론 알파 (IFNα) 중 적어도 13개의 이성체 및 인터페론 베타 (IFNβ) 중 하나의 이성체를 엔코딩하는 관련된 단백질의 패밀리이다. 재조합 IFNα는 최초의 승인된 생물학적 치료제이고, 바이러스 감염증 및 암에서 중요한 치료법이 되었다. 세포 상에서의 직접 항바이러스 활성 뿐만 아니라, 인터페론은 면역계의 세포 상에서 작용하는, 면역 반응의 강력한 조절제인 것으로 알려져 있다.Interferon was first described as a substance capable of protecting cells from viral infections [Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267]. In humans, type I interferon is a family of related proteins that are encoded by the gene on chromosome 9 and encode at least thirteen isomers of interferon alpha (IFNa) and an isomer of interferon beta (IFN beta). Recombinant IFNa is the first approved biologic therapy and has become an important therapy in viral infections and cancer. In addition to direct antiviral activity on the cell, interferon is known to be a potent modulator of the immune response, acting on the cells of the immune system.

C형 간염 바이러스 (HCV) 질환에 대한 제 1선 치료로서, 인터페론 조합물은 바이러스 피검체수(viral load)를 감소시키고 일부 피검체에서 바이러스 복제를 제거하는데 매우 효과적일 수 있다. 그러나, 많은 환자에게서 지속된 바이러스 반응을 나타내는데 실패하였으며, 이러한 환자에서 바이러스 피검체수가 조절되지 않았다. 추가적으로, 주입된 인터페론으로의 치료는 순응성에 영향을 미치는 것으로 나타나는 다수의 원치않는 악영향과 관련될 수 있다 [Dudley T, et al, Gut., 2006: 55(9), 1362-3].As a first line therapy for hepatitis C virus (HCV) disease, interferon combinations can be highly effective in reducing viral load and eliminating viral replication in some subjects. However, failure to show sustained viral response in many patients failed to control the number of viral specimens in these patients. In addition, treatment with injected interferon may be associated with a number of unwanted adverse effects that appear to affect compliance [Dudley T, et al, Gut., 2006: 55 (9), 1362-3].

타입 I 인터페론 및 다른 시토카인의 활성화를 포함하는 선천성 면역 반응을 자극할 수 있는 소분자 화합물의 투여는 바이러스 감염증을 포함한 인간 질환의 치료 또는 예방을 위한 중요한 전략이 될 수 있다. 이러한 타입의 면역조절 전략은 감염성 질환 뿐만 아니라 암[Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95], 알레르기성 질환 [Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995], 다른 염증성 질환, 예를 들어 과민성 장 질환 [Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41]에서, 및 백신 어주번트로서 [Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7] 유용할 수 있는 화합물을 식별할 가능성이 있다.Administration of small molecule compounds capable of stimulating a congenital immune response, including the activation of type I interferons and other cytokines, can be an important strategy for the treatment or prevention of human diseases, including viral infections. This type of immunomodulation strategy is not only an infectious disease but also cancer [Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6 (2), 88-95], allergic diseases [Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118 (2): 229-41) and other vaccine antigens, As a bunt [Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10 (10 Suppl), S32-7].

동물 모델에서, 이미퀴모드는 국소적으로 [Adams S. et al, J. Immunol., 2008, 181:776-84; Johnston D. et al, Vaccine, 2006, 24:1958-65], 또는 전신으로 [Fransen F. et al, Infect. Immun., 2007, 75:5939-46] 어주번트 활성을 나타내었다. 레시퀴모드 및 다른 관련 TLR7/8 효능제는 또한 어주번트 활성을 발휘하는 것으로 나타났다 [Ma R. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 361:537-42; Wille-Reece U. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102:15190-4; Wille-Reece U. et al, US2006045885 A1].In animal models, imiquimod is administered locally (Adams S. et al, J. Immunol., 2008, 181: 776-84; Johnston D. et al, Vaccine, 2006, 24: 1958-65), or whole body [Fransen F. et al, Infect. Immun., 2007, 75: 5939-46]. Recipe mode and other related TLR7 / 8 agonists have also been shown to exert adefovir activity [Ma R. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 361: 537-42; Wille-Reece U. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 15190-4; Wille-Reece U. et al, US2006045885 A1].

타입 I 인터페론의 유도를 초래하는 메카니즘은 단지 부분적으로 이해되고 있다. 다수의 세포 타입에서 인터페론의 유도를 초래할 수 있는 하나의 메카니즘은 RNA 헬리카제 RIG-I 및 MDA5에 의한 이중 가닥 바이러스 RNA의 인식이다. 이러한 메카니즘은 인터페론이 세포의 센다이(Sendai) 바이러스 감염에 의해 유도되는 기본 메카니즘인 것으로 사료된다.The mechanism leading to induction of type I interferon is only partially understood. One mechanism that can lead to the induction of interferon in a large number of cell types is the recognition of double-stranded viral RNA by the RNA helicases RIG-I and MDA5. This mechanism seems to be the basic mechanism by which interferon is induced by Sendai virus infection of cells.

인터페론의 유도를 위한 다른 메카니즘은 TLR-의존 신호화 사건을 통하는 것이다. 사람에서, 형질세포형 수지상 세포 (pDC)는 전문적인 인터페론-생산 세포로서, 이는 예를 들어 바이러스 감염에 대한 반응으로 대량의 인터페론을 형성시킬 수 있다. 이러한 pDC는 TLR7 및 TLR9를 우선적으로 발현시키는 것으로 나타내며, 이러한 수용체와 바이러스 RNA 또는 DNA 각각의 자극이 인터페론 알파의 발현을 유도할 수 있다.Another mechanism for the induction of interferon is through TLR-dependent signaling events. In humans, plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are specialized interferon-producing cells that can form large amounts of interferon in response to, for example, viral infection. These pDCs preferentially express TLR7 and TLR9, and stimulation of each of these receptors with viral RNA or DNA can induce the expression of interferon alpha.

동물 및 인간에서 이러한 세포 타입으로부터 인터페론 알파를 유도할 수 있는 TLR7 및 TLR9의 올리고누클레오티드 효능제, 및 TLR7의 소분자 푸린-계열 효능제가 기술되어 있다[Takeda K. et al, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76]. TLR7 효능제는 이미다조퀴놀린 화합물, 예를 들어 이미퀴모드 및 레시퀴모드, 옥소아데닌 유사체, 및 누클레오시드 유사체, 예를 들어 록소리빈 및 7-티아-8-옥소구아노신을 포함하며, 이들은 인터페론 알파를 유도하는 것으로 오랫동안 알려진 것이다. 국제특허출원 공개번호 WO 2007/034882 (Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag)는 약물로서 사용되는 소정의 아데닌 화합물을 개시하고 있다.Oligonucleotide agonists of TLR7 and TLR9 capable of inducing interferon alpha from these cell types in animals and humans, and small molecule flagin-family efficants of TLR7 have been described [Takeda K. et al, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21,335-76]. TLR7 agonists include imidazoquinoline compounds such as imiquimod and recipe mod, oxoadenine analogs, and nucleoside analogs such as loxorubin and 7-thia-8-oxoguanosine, It has long been known to induce interferon alpha. International Patent Application Publication No. WO 2007/034882 (Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd. / AstraZeneca Aktiebolag) discloses certain adenine compounds used as drugs.

이러한 공지된 유도제의 분자 타겟이 식별되지 않기 때문에, 소분자 푸린-유사 화합물이 어떻게 타입 I 인터페론 및 다른 시토카인을 유도할 수 있는지가 여전히 불명확하다. 그러나, 화합물과의 1차 인간 공여체 세포의 자극을 기초로 하는 (메카니즘에 무관하게) 인간 인터페론 IFNα의 소분자 유도제를 특징분석하기 위해 검정 전략이 개발되었으며, 이는 본원에 기술된다.It is still unclear how small molecule prinine-like compounds can induce type I interferons and other cytokines since the molecular targets of these known inducing agents are not identified. However, assay strategies have been developed to characterize small molecule inducers of human interferon IFNa (irrespective of mechanism) based on stimulation of primary human donor cells with compounds, as described herein.

본 발명의 간단한 설명Brief Description of the Invention

본 발명의 특정 화합물들은 인간 인터페론의 유도제인 것으로 나타내고 있고 인간 인터페론의 공지된 유도제와 관련하여 개선된 프로파일, 예를 들어 향상된 효능을 가질 수 있고 TNFα와 관련하여 IFNα에 대하여 향상된 선택성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물들은 TNFα 유도에 비해 IFNα 유도에 대해 100배 초과의 선택성을 나타낸다. 인간 인터페론을 유도하는 화합물들은 다양한 질환의 치료, 예를 들어 알레르기성 질환 및 다른 염증성 질환, 예를 들어 알레르기성 비염 및 천식의 치료, 감염성 질환 및 암의 치료에서 유용할 수 있고, 또한 백신 어주번트로서 유용할 수 있다.Certain compounds of the invention are shown to be inducers of human interferon and may have improved profiles, for example improved potency, with respect to known inducers of human interferon and exhibit enhanced selectivity for IFNa in conjunction with TNFa. For example, certain compounds of the invention exhibit greater than 100-fold selectivity for IFN [alpha] induction relative to TNF [alpha] induction. Compounds which induce human interferon may be useful in the treatment of a variety of diseases, for example in the treatment of allergic diseases and other inflammatory diseases such as allergic rhinitis and asthma, infectious diseases and cancers, . ≪ / RTI >

본 발명의 특정 화합물들은 강력한 면역조절제로서, 이에 따라 이들의 조작에서 있어 주의가 필요할 것이다.Certain compounds of the present invention are potent immunomodulators, and accordingly, care should be taken in their manipulation.

발명의 요약SUMMARY OF THE INVENTION

제 1 양태에서, 알레르기성 질환 및 다른 염증성 질환, 감염성 질환, 및 암의 치료 방법을 제공하며, 이러한 방법은 약제학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 이들 질환의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에 투여하는 것을 포함한다:In a first aspect, there is provided a method of treating allergic diseases and other inflammatory diseases, infectious diseases, and cancers, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, To a human subject in need of treatment for these diseases: < RTI ID = 0.0 >

Figure 112015125307097-pat00001
Figure 112015125307097-pat00001

여기서;here;

R1은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알콕시이고;R 1 is C 1-6 alkylamino, or C 1-6 alkoxy;

R2는 아래 구조를 갖는 기이며:R 2 is a group having the structure:

Figure 112015125307097-pat00002
Figure 112015125307097-pat00002

n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;n is an integer having a value of 1 to 6;

Het는 하나의 질소 원자를 함유한 6-원 포화된 헤테로싸이클이고, 여기서, Het는 헤테로싸이클의 임의의 탄소 원자에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합되며;Het is a nitrogen atom, a 6-membered saturated hetero-cycle containing, wherein, Het is at any carbon atom of the hetero cycle, - (CH 2) n - moiety is coupled thienyl;

R3는 수소, C1-8알킬, 또는 C3-7싸이클로알킬C0-6알킬이다.R 3 is hydrogen, C 1-8 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl C 0-6 alkyl.

추가의 구체예에서, R1은 n-부틸옥시이다.In a further embodiment, R < 1 > is n-butyloxy.

추가의 구체예에서, R1은 (1S)-1-메틸부톡시이다.In a further embodiment, R < 1 > is (1S) -1-methylbutoxy.

추가의 구체예에서, R1은 n-부틸아미노이다.In a further embodiment, R < 1 > is n-butylamino.

추가의 구체예에서, R1은 (1-메틸에틸)옥시이다.In a further embodiment, R < 1 > is (1-methylethyl) oxy.

추가의 구체예에서, n은 1이다.In a further embodiment, n is 1.

추가의 구체예에서, n은 2이다.In a further embodiment, n is 2.

추가의 구체예에서, n은 3이다.In a further embodiment, n is 3.

추가의 구체예에서, n은 4이다.In a further embodiment, n is 4.

추가의 구체예에서, n은 5이다.In a further embodiment, n is 5.

추가의 구체예에서, n은 6이다.In a further embodiment, n is 6.

추가의 구체예에서, n은 2, 3, 또는 4이다.In a further embodiment, n is 2, 3, or 4.

추가의 구체예에서, Het는 헤테로싸이클의 2-위치에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합된다.In a further embodiment, Het is in the 2-position of the hetero cycle is coupled moieties - (CH 2) n.

추가의 구체예에서, Het는 헤테로싸이클의 3-위치에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합된다.In a further embodiment, Het is at the 3-position of the hetero cycle is coupled moieties - (CH 2) n.

추가의 구체예에서, Het는 헤테로싸이클의 4-위치에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합된다.In a further embodiment, Het is at the 4-position of the hetero cycle is coupled moieties - (CH 2) n.

추가의 구체예에서, Het가 헤테로싸이클의 3-위치에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합되는 경우, 헤테로싸이클의 3-위치에서의 입체화학은 (R,S)이다.In a further embodiment, when Het is attached to the - (CH 2 ) n - moiety at the 3-position of the heterocycle, the stereochemistry at the 3-position of the heterocycle is (R, S).

추가의 구체예에서, Het가 헤테로싸이클의 3-위치에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합되는 경우, 헤테로싸이클의 3-위치에서의 입체화학은 (R)이다.In a further embodiment, when Het is attached to the - (CH 2 ) n - moiety at the 3-position of the heterocycle, the stereochemistry at the 3-position of the heterocycle is (R).

추가의 구체예에서, Het가 헤테로싸이클의 3-위치에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합되는 경우, 헤테로싸이클의 3-위치에서의 입체화학은 (S)이다.In a further embodiment, when Het is attached to the - (CH 2 ) n - moiety at the 3-position of the heterocycle, the stereochemistry at the 3-position of the heterocycle is (S).

추가의 구체예에서, R3는 에틸이다.In a further embodiment, R < 3 > is ethyl.

추가의 구체예에서, R3는 수소 원자다.In a further embodiment, R < 3 > is a hydrogen atom.

추가의 구체예에서, R3는 n-프로필이다.In a further embodiment, R < 3 > is n-propyl.

추가의 구체예에서, R3는 1-메틸에틸이다.In a further embodiment, R < 3 > is 1-methylethyl.

추가의 구체예에서, R3는 n-부틸이다.In a further embodiment, R < 3 > is n-butyl.

추가의 구체예에서, R3는 2-메틸프로필이다.In a further embodiment, R 3 is 2-methylpropyl.

추가의 구체예에서, R3는 3-메틸부틸이다.In further embodiments, R 3 is 3-methylbutyl.

추가의 구체예에서, R3는 싸이클로펜틸이다.In a further embodiment, R < 3 > is cyclopentyl.

추가의 구체예에서, R3는 싸이클로펜틸메틸이다.In a further embodiment, R < 3 > is cyclopentylmethyl.

추가의 구체예에서, R3는 2-싸이클로헥실에틸이다.In a further embodiment, R < 3 > is 2-cyclohexylethyl.

추가의 구체예에서, R3는 1-에틸프로필이다.In a further embodiment, R 3 is 1-ethylpropyl.

추가의 구체예에서, R3는 싸이클로헥실이다.In a further embodiment, R < 3 > is cyclohexyl.

추가의 양태에서, 화학식 (I')의 화합물 및 이의 염이 제공된다. 단, 2-부톡시-7,8-디하이드로-9-[2-(피페리딘-2-일)에틸]-8-옥소아데닌을 제외한다:In a further aspect, compounds of formula (I ') and salts thereof are provided. Except that 2-butoxy-7,8-dihydro-9- [2- (piperidin-2-yl) ethyl] -8-oxoadenine is excluded:

Figure 112015125307097-pat00003
Figure 112015125307097-pat00003

여기서;here;

R1'은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알콕시이고;R 1 ' is C 1-6 alkylamino, or C 1-6 alkoxy;

R2'는 아래 구조를 갖는 기이며:R 2 ' is a group having the structure:

Figure 112015125307097-pat00004
Figure 112015125307097-pat00004

n'은 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;n 'is an integer having a value of 1 to 6;

Het'는 하나의 질소 원자를 함유한 6-원 포화된 헤테로싸이클이고, 여기서, Het'는 헤테로싸이클의 임의의 탄소 원자에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합되며;Het 'is a 6-membered saturated heterocycle containing one nitrogen atom, wherein Het' is attached to a - (CH 2 ) n - moiety at any carbon atom of the heterocycle;

R3'는 수소, C1-8알킬, 또는 C3-7싸이클로알킬C0-6알킬이다.R 3 ' is hydrogen, C 1-8 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl C 0-6 alkyl.

추가의 구체예에서, R1'은 n-부틸옥시다.In a further embodiment, R 1 ' is n-butyloxy.

추가의 구체예에서, R1'은 (1S)-1-메틸부톡시다.In a further embodiment, R 1 ' is (1S) -1-methylbutoxy.

추가의 구체예에서, R1'은 n-부틸아미노다.In a further embodiment, R 1 ' is n-butylamino.

추가의 구체예에서, R1'은 (1-메틸에틸)옥시다.In a further embodiment, R 1 ' is (1-methylethyl) oxy.

추가의 구체예에서, n'은 1이다.In a further embodiment, n 'is 1.

추가의 구체예에서, n'은 2이다.In a further embodiment, n 'is 2.

추가의 구체예에서, n'은 3이다.In a further embodiment, n 'is 3.

추가의 구체예에서, n'은 4이다.In a further embodiment, n 'is 4.

추가의 구체예에서, n'은 5이다.In a further embodiment, n 'is 5.

추가의 구체예에서, n'은 6이다.In a further embodiment, n 'is 6.

추가의 구체예에서, n'은 2, 3, 또는 4이다.In a further embodiment, n 'is 2, 3, or 4.

추가의 구체예에서, Het'는 헤테로싸이클의 2-위치에서 -(CH2)n'- 모이어티에 결합된다.In a further embodiment, Het 'is at the 2-position of the hetero cycle, - (CH 2) n' - is bonded moiety.

추가의 구체예에서, Het'는 헤테로싸이클의 3-위치에서 -(CH2)n'- 모이어티에 결합된다.In a further embodiment, Het 'is in the 3-position of the hetero cycle, - (CH 2) n' - is bonded moiety.

추가의 구체예에서, Het'는 헤테로싸이클의 4-위치에서 -(CH2)n'- 모이어티에 결합된다.In a further embodiment, Het 'is at the 4-position of the hetero cycle, - (CH 2) n' - is bonded moiety.

추가의 구체예에서, Het'가 헤테로싸이클의 3-위치에서 -(CH2)n'- 모이어티에 결합되는 경우, 헤테로싸이클의 3-위치에서의 입체화학은 (R,S)이다.In a further embodiment, the stereochemistry at the 3-position of the heterocycle is (R, S) when Het 'is attached to the - (CH 2 ) n' - moiety at the 3-position of the heterocycle.

추가의 구체예에서, Het'가 헤테로싸이클의 3-위치에서 -(CH2)n'- 모이어티에 결합되는 경우, 헤테로싸이클의 3-위치에서의 입체화학은 (R)이다.In a further embodiment, Het 'is in the 3-position of the hetero cycle, - (CH 2) n' - if the moiety binding, the stereochemistry at the 3-position of the hetero-cycle (R).

추가의 구체예에서, Het'가 헤테로싸이클의 3-위치에서 -(CH2)n'- 모이어티에 결합되는 경우, 헤테로싸이클의 3-위치에서의 입체화학은 (S)이다.In a further embodiment, Het 'is in the 3-position of the hetero cycle, - (CH 2) n' - if the moiety binding, the stereochemistry at the 3-position of the hetero-cycle (S).

추가의 구체예에서, R3'은 에틸이다.In a further embodiment, R 3 ' is ethyl.

추가의 구체예에서, R3'은 수소 원자이다.In a further embodiment, R 3 ' is a hydrogen atom.

추가의 구체예에서, R3'은 n-프로필이다.In a further embodiment, R 3 ' is n-propyl.

추가의 구체예에서, R3'은 1-메틸에틸이다.In a further embodiment, R 3 ' is 1-methylethyl.

추가의 구체예에서, R3'은 n-부틸이다.In a further embodiment, R 3 ' is n-butyl.

추가의 구체예에서, R3'은 2-메틸프로필이다.In a further embodiment, R 3 ' is 2-methylpropyl.

추가의 구체예에서, R3'은 3-메틸부틸이다.In a further embodiment, R 3 ' is 3-methylbutyl.

추가의 구체예에서, R3'은 싸이클로펜틸이다.In a further embodiment, R < 3 > is cyclopentyl.

추가의 구체예에서, R3'은 싸이클로펜틸메틸이다.In a further embodiment, R < 3 > is cyclopentylmethyl.

추가의 구체예에서, R3'은 2-싸이클로헥실에틸이다.In a further embodiment, R 3 ' is 2-cyclohexylethyl.

추가의 구체예에서, R3'은 1-에틸프로필이다.In a further embodiment, R 3 ' is 1-ethylpropyl.

추가의 구체예에서, R3'은 싸이클로헥실이다.In a further embodiment, R < 3 > is cyclohexyl.

화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염의 실시예는 아래의 목록에 제공되며 본 발명의 추가적인 양태를 형성한다:Examples of compounds of formula (I) and salts thereof are provided in the following list and form additional aspects of the invention:

6-아미노-2-부톡시-9-[(1-에틸-3-피페리딘일)메틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2-butoxy-9 - [(1-ethyl-3-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸아미노)-9-[(1-에틸-3-피페리딘일)메틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butylamino) -9- [(1-ethyl-3-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

2-(부틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민;2- (Butyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H-purin-6-amine;

2-(부틸옥시)-9-[(3S)-3-피페리딘일메틸]-9H-퓨린-6-아민;2- (Butyloxy) -9 - [(3S) -3-piperidinemethyl] -9H-purin-6-amine;

2-(부틸옥시)-9-[(3R)-3-피페리딘일메틸]-9H-퓨린-6-아민;2- (Butyloxy) -9- [(3R) -3-piperidinemethyl] -9H-purin-6-amine;

2-(부틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민;2- (Butyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H-purin-6-amine;

2-(부틸옥시)-9-[(1-에틸-4-피페리딘일)메틸]-9H-퓨린-6-아민;2- (Butyloxy) -9 - [(1-ethyl-4-piperidinyl) methyl] -9H-purin-6-amine;

2-(부틸옥시)-9-[2-(1-에틸-4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민;2- (Butyloxy) -9- [2- (1-ethyl-4-piperidinyl) ethyl] -9H-purin-6-amine;

2-(부틸옥시)-9-[3-(1-에틸-4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민;2- (Butyloxy) -9- [3- (1-ethyl-4-piperidinyl) propyl] -9H-purin-6-amine;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(2-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (2-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-에틸-2-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-ethyl-2-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-에틸-2-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-ethyl-2-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-프로필-2-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-propyl-2-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(1-메틸에틸)-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (1-methylethyl) -2-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-부틸-2-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-butyl-2-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(2-메틸프로필)-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (2-methylpropyl) -2-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(3-메틸부틸)-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (3-methylbutyl) -2-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-싸이클로펜틸-2-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-cyclopentyl-2-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(싸이클로펜틸메틸)-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (cyclopentylmethyl) -2-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(2-싸이클로헥실에틸)-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one (Compound No. 6) ;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[(1-프로필-3-피페리딘일)메틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [(1-propyl-3-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{[1-(1-메틸에틸)-3-피페리딘일]메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (1-methylethyl) -3-piperidinyl] methyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[(1-부틸-3-피페리딘일)메틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9 - [(1-butyl-3-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{[1-(2-메틸프로필)-3-피페리딘일]메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (2-methylpropyl) -3-piperidinyl] methyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{[1-(3-메틸부틸)-3-피페리딘일]메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (3-methylbutyl) -3-piperidinyl] methyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[(1-싸이클로펜틸-3-피페리딘일)메틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [(1-cyclopentyl-3-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-에틸-3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-ethyl-3-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-프로필-3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-propyl-3-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(1-메틸에틸)-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (1-methylethyl) -3-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-부틸-3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-butyl-3-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(2-메틸프로필)-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (2-methylpropyl) -3-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(1-에틸프로필)-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (1-ethylpropyl) -3-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-싸이클로펜틸-3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-cyclopentyl-3-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(싸이클로펜틸메틸)-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (cyclopentylmethyl) -3-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-싸이클로헥실-3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-cyclohexyl-3-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(2-싸이클로헥실에틸)-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one (Compound No. 6-amino-2- ;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-9-[2-(1-에틸-3-피페리딘일)에틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Ethyl] -2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -7,9-dihydro-8H-purin- 8-one;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-{2-[1-(1-메틸에틸)-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Ethyl} -7,9-dihydroxy-6-amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-에틸-3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-ethyl-3-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-프로필-3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-propyl-3-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(1-메틸에틸)-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (1-methylethyl) -3-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-부틸-3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-butyl-3-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(2-메틸프로필)-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (2-methylpropyl) -3-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(3-메틸부틸)-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (3-methylbutyl) -3-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-싸이클로펜틸-3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-cyclopentyl-3-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(싸이클로펜틸메틸)-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (cyclopentylmethyl) -3-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(2-싸이클로헥실에틸)-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one (Compound No. 6-amino- ;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-9-[3-(1-에틸-3-피페리딘일)프로필]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Propyl] -2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -7,9-dihydro-8H-purine- 8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(1-에틸-3-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-ethyl-3-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(1-프로필-3-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-propyl-3-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(1-메틸에틸)-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (1-methylethyl) -3-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(1-부틸-3-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-butyl-3-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(2-메틸프로필)-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (2-methylpropyl) -3-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(3-메틸부틸)-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (3-methylbutyl) -3-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(1-싸이클로펜틸-3-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-cyclopentyl-3-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(싸이클로펜틸메틸)-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (cyclopentylmethyl) -3-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(2-싸이클로헥실에틸)-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;8-dihydro-8H-purin-8-one (10 g) was added to a solution of 6-amino-2- (butyloxy) ;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-9-[4-(1-에틸-3-피페리딘일)부틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -7,9-dihydro-8H-purin- 8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[5-(3-피페리딘일)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [5- (3-piperidinyl) pentyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[5-(1-에틸-3-피페리딘일)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [5- (1-ethyl-3-piperidinyl) pentyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{5-[1-(1-메틸에틸)-3-피페리딘일]펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {5- [1- (1-methylethyl) -3-piperidinyl] pentyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[(1-프로필-4-피페리딘일)메틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [(1-propyl-4-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] methyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[(1-부틸-4-피페리딘일)메틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9 - [(1-butyl-4-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{[1-(2-메틸프로필)-4-피페리딘일]메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (2-methylpropyl) -4-piperidinyl] methyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{[1-(3-메틸부틸)-4-피페리딘일]메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (3-methylbutyl) -4-piperidinyl] methyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[(1-싸이클로펜틸-4-피페리딘일)메틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [(1-cyclopentyl-4-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[(1-싸이클로헥실-4-피페리딘일)메틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [(1-cyclohexyl-4-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-(4-피페리딘일메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -9- (4-piperidinemethyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-9-[(1-에틸-4-피페리딘일)메틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;8 - [(1S) -1-methylbutyl] oxy} -7,9-dihydro-8H-purin-8- On;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Methyl} -4-piperidinyl] methyl} -7,9-dihydro-8H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- - purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-프로필-4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-propyl-4-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-부틸-4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-butyl-4-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(2-메틸프로필)-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (2-methylpropyl) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(1-에틸프로필)-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (1-ethylpropyl) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(3-메틸부틸)-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (3-methylbutyl) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-싸이클로펜틸-4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(싸이클로펜틸메틸)-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (cyclopentylmethyl) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(1-싸이클로헥실-4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-cyclohexyl-4-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(2-싸이클로헥실에틸)-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Ethyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one obtained in the method described in Example 1 was used in place of 6-amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (2-cyclohexylethyl) ;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-9-[2-(1-에틸-4-피페리딘일)에틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -7,9-dihydro-8H-purin- 8-one;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-{2-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Methyl-ethyl) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydroxy-9- {2- [ -8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-프로필-4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-propyl-4-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-부틸-4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-butyl-4-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(2-메틸프로필)-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (2-methylpropyl) -4-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(1-에틸프로필)-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (1-ethylpropyl) -4-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(3-메틸부틸)-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (3-methylbutyl) -4-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-싸이클로펜틸-4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(싸이클로펜틸메틸)-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (cyclopentylmethyl) -4-piperidinyl] propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[3-(1-싸이클로헥실-4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-cyclohexyl-4-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{3-[1-(2-싸이클로헥실에틸)-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Propyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one (Compound No. 6-amino-2- ;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-9-[3-(1-에틸-4-피페리딘일)프로필]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;Propyl] -2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -7,9-dihydro-8H-purin- 8-one;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-{3-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -9- {3- [1- (1- methylethyl) -4-piperidinyl] propyl} -8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(1-프로필-4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-propyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(1-부틸-4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-butyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(2-메틸프로필)-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (2-methylpropyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(1-에틸프로필)-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (1-ethylpropyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(3-메틸부틸)-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (3-methylbutyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(1-싸이클로펜틸-4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(싸이클로펜틸메틸)-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (cyclopentylmethyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[4-(1-싸이클로헥실-4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-cyclohexyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{4-[1-(2-싸이클로헥실에틸)-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;(6-amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (2-cyclohexylethyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purin- ;

6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -7,9-dihydro-8H-purin- 8-one;

6-아미노-2-(부틸아미노)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butylamino) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸아미노)-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butylamino) -9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[5-(1-에틸-4-피페리딘일)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [5- (1-ethyl-4-piperidinyl) pentyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[5-(1-프로필-4-피페리딘일)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [5- (1-propyl-4-piperidinyl) pentyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{5-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {5- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] pentyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[5-(1-부틸-4-피페리딘일)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [5- (1-butyl-4-piperidinyl) pentyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{5-[1-(2-메틸프로필)-4-피페리딘일]펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {5- [1- (2-methylpropyl) -4-piperidinyl] pentyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{5-[1-(3-메틸부틸)-4-피페리딘일]펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {5- [1- (3-methylbutyl) -4-piperidinyl] pentyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[5-(1-싸이클로펜틸-4-피페리딘일)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [5- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) pentyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{5-[1-(싸이클로펜틸메틸)-4-피페리딘일]펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- {5- [1- (cyclopentylmethyl) -4-piperidinyl] pentyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{5-[1-(2-싸이클로헥실에틸)-4-피페리딘일]펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6- (2-cyclohexylethyl) -4-piperidinyl] pentyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one ;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[6-(4-피페리딘일)헥실]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [6- (4-piperidinyl) hexyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[6-(1-에틸-4-피페리딘일)헥실]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온;6-Amino-2- (butyloxy) -9- [6- (1-ethyl-4-piperidinyl) hexyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one;

6-아미노-2-(부틸옥시)-9-{6-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]헥실}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온, 및;Hexyl} -7,9-dihydro-8H-purin-8-one, 6-amino-2- (butyloxy) -9- {6- [ And;

6-아미노-2-[(1-메틸에틸)옥시]-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온.6-Amino-2 - [(1-methylethyl) oxy] -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one.

이에 따라, 본 발명의 다른 양태로서 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.Accordingly, there is provided a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in therapy as another aspect of the present invention.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료에서 사용될 때, 이는 활성 치료제로서 사용된다는 것으로 인식될 것이다.It will be appreciated that when a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in therapy, it is used as an active therapeutic agent.

이에 따라, 또한 알레르기성 질환 및 다른 염증성 질환, 감염성 질환, 및 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.There is thus also provided a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of allergic diseases and other inflammatory diseases, infectious diseases, and cancer.

이에 따라, 또한 알레르기성 비염의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.There is thus also provided a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of allergic rhinitis.

이에 따라, 또한 천식의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.There is thus also provided a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of asthma.

이에 따라, 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 어주번트가 제공된다.There is thus also provided a vaccine adenovirus comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

항원 또는 항원 조성물, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물이 또한 제공된다.An immunogenic composition comprising an antigen or antigenic composition, and a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is also provided.

항원 또는 항원 조성물, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 조성물이 또한 제공된다.A vaccine composition comprising an antigen or antigenic composition, and a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is also provided.

질환으로 고통당하거나 질환에 걸리기 쉬운 인간 피검체에 항원 또는 항원 조성물, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물을 투여함을 포함하여, 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 또한 제공된다.Comprising administering to a human subject suffering from or susceptible to the disease an antigen or antigenic composition and an immunogenic composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, A method of prevention is also provided.

질환으로 고통당하거나 질환에 걸리기 쉬운 인간 피검체에 항원 또는 항원 조성물, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 조성물을 투여함을 포함하여, 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 또한 제공된다.Comprising administering to a human subject suffering from or susceptible to a disease an antigen or antigenic composition and a vaccine composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Is also provided.

질환의 치료 또는 예방을 위한, 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 면역원성 조성물의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.Use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of an immunogenic composition comprising an antigen or antigenic composition for the treatment or prevention of a disease is also provided.

질환의 치료 또는 예방을 위한, 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.Use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a vaccine composition comprising an antigen or antigenic composition for the treatment or prevention of a disease is also provided.

알레르기성 질환 및 다른 염증성 질환, 감염성 질환, 및 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.Also provided are the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of allergic diseases and other inflammatory diseases, infectious diseases, and cancers.

알레르기성 비염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.Use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of allergic rhinitis is also provided.

천식의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.Use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma is also provided.

알레르기성 질환 및 다른 염증성 질환, 감염성 질환, 및 암의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 알레르기성 질환 및 다른 염증성 질환, 감염성 질환, 및 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다.Comprising administering to a human subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of allergic diseases and other inflammatory diseases, infectious diseases, and cancers, Methods for treating sexual and other inflammatory diseases, infectious diseases, and cancers are also provided.

알레르기성 비염의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 알레르기성 비염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.There is also provided a method of treating allergic rhinitis comprising administering to a human subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of allergic rhinitis .

천식의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 천식을 치료하는 방법이 또한 제공된다.Also provided is a method of treating asthma, comprising administering to a human subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명은 다른 양태에서, 적어도 하나의 다른 치료학적 활성제와 함께, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.The present invention, in another aspect, provides a combination comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with at least one other therapeutically active agent.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 또한 제공된다.Also provided are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 혼합함을 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.Also provided is a method for preparing a pharmaceutical composition comprising admixing a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers.

화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염은 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는 본 발명의 다른 양태를 구성한다.The compounds of formula (I), and salts thereof, can be prepared by the methods described herein, which constitutes another aspect of the invention.

이에 따라, 하기 화학식 (II)의 화합물의 탈보호화, 및 이후 요망되는 경우에, 하기의 임의적 단계 중 적어도 하나를 수행함을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:Accordingly, there is provided a method for the preparation of a compound of formula (I), which comprises deprotecting a compound of formula (II) and, if desired, carrying out at least one of the following optional steps:

(i) 임의의 필수적인 보호기를 제거;(i) removing any necessary protecting groups;

(ii) 이에 따라 형성된 화합물의 염을 제조.(ii) preparing a salt of the compound thus formed.

Figure 112015125307097-pat00005
Figure 112015125307097-pat00005

상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같으며, R4는 C1- 6알킬이다.Wherein R, R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I), R 4 is C 1- 6 alkyl.

화학식 (I)의 한 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시킨 후에, 요망되는 경우에 하기 임의적 단계들 중 하나 이상을 수행함을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 또한 제공된다:There is also provided a process for the preparation of a compound of formula (I), comprising, after conversion of a compound of formula (I) to another compound of formula (I), if desired one or more of the following optional steps: do:

(i) 임의의 필수적인 보호기를 제거;(i) removing any necessary protecting groups;

(ii) 이에 따라 형성된 화합물의 염을 제조.(ii) preparing a salt of the compound thus formed.

추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIP)의 화합물의 탈보호화에 의해 제조될 수도 있다:In a further embodiment, the compounds of formula (I) may be prepared by deprotection of compounds of formula (IIP): < EMI ID =

Figure 112015125307097-pat00006
Figure 112015125307097-pat00006

여기서, R1은 이전에 화학식 (I)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고, R4는 화학식 (II)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고, R2P는 보호된 R2 기이며 여기서, 보호기는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카보닐 기 또는 카보벤질옥시 기이고, 이후, 요망되는 경우, 하나 이상의 아래의 선택적 단계가 수행된다:Wherein R 1 is as previously defined for a compound of formula (I), R 4 is as previously defined for a compound of formula (II), R 2P is a protected R 2 group , The protecting group is a suitable protecting group, for example a tert-butoxycarbonyl group or a carbobenzyloxy group, and then, if desired, one or more of the following optional steps are carried out:

(i) 임의의 필수적인 보호기를 제거;(i) removing any necessary protecting groups;

(ii) 이에 따라 형성된 화합물의 염을 제조.(ii) preparing a salt of the compound thus formed.

본 발명은 본원에 기술된 구체예 및 양태의 모든 조합을 포함한다.The present invention includes all combinations of embodiments and aspects described herein.

본 발명은 당업자에게 공지되고 이해되는 용어로 기술된다. 참고의 용이함을 위해, 특정 용어가 이후에 정의된다. 그러나, 특정 용어가 정의되는 사실은 정의된 용어가 통상적인 의미와 일치되지 않는 방식으로 사용되거나, 다르게는 정의되지 않은 임의의 용어가 불명확하거나 통상적이며 허용되는 의미 내에서 사용되지 않음을 나타내는 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 본원에 사용된 모든 용어는 당업자가 본 발명의 범위를 이해할 수 있도록 본 발명을 설명하는 것으로 간주된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명확히 하기 위한 것으로 제한하려는 것이 아니다.The invention is described in terms that are known and understood by those skilled in the art. For ease of reference, certain terms are defined later. However, the fact that a particular term is defined means that the defined term is used in a manner inconsistent with its ordinary meaning, or any term not otherwise defined is considered unclear or is used in its ordinary and accepted meaning . Rather, all terms used herein are to be understood as describing the invention so as to enable those skilled in the art to understand the scope of the invention. The following definitions are not intended to limit the defined terms to an explicit one.

'알킬'은 최대 8개의 탄소 원자, 예를 들어 최대 6개의 탄소 원자, 최대 4개의 탄소 원자, 최대 2개의 탄소 원자, 또는 하나의 탄소 원자를 함유한 상응하는 알킬의 직쇄 및 분지쇄 지방족 이성질체 모두를 포함한다. 이러한 '알킬'은 또한 알킬기가 다른 기, 예를 들어 알킬아미노 또는 알콕시기의 일부일 때 적용가능하다. 이러한 알킬기 및 알킬기를 함유한 기들의 예에는 C1- 8알킬, C1- 6알킬, C1- 6알킬아미노, 및 C1- 6알콕시가 있다.&Quot; Alkyl " refers to both straight and branched chain aliphatic isomers of up to 8 carbon atoms, for example up to 6 carbon atoms, up to 4 carbon atoms, up to 2 carbon atoms, or the corresponding alkyl containing one carbon atom . This "alkyl" is also applicable when the alkyl group is part of another group, such as an alkylamino or alkoxy group. Examples of the group containing these alkyl group and the alkyl group has a C 1- 8 alkyl, C 1- 6 alkyl, C 1- 6 alkylamino, and C 1- 6 alkoxy.

'시클로알킬'은 3개 내지 7개의 탄소 원자, 예를 들어 3개의 탄소 원자, 또는 5개의 탄소 원자, 또는 6개의 탄소 원자를 함유한 모노시크릭 알킬기를 의미한다. 이러한 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 있다.'Cycloalkyl' means a monocyclic alkyl group containing from 3 to 7 carbon atoms, for example 3 carbon atoms, or 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. Examples of such cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

'헤테로싸이클' 또는 '헤테로씨클릴'은 6개의 탄소 원자 및 질소인 하나의 헤테로원자를 함유한 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 지방족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로시클릭 고리에는 피페리딘 또는 피페리딘일이 있다.&Quot; Heterocycle " or " heterocyclyl " means a monocyclic saturated heterocyclic aliphatic ring containing one heteroatom of 6 carbon atoms and nitrogen. Such heterocyclic rings include piperidine or piperidinyl.

'할로겐'은 아이오딘, 브롬, 클로린 또는 플루오린, 통상적으로 브롬, 클로린, 또는 플루오린을 의미한다. '할로'는 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로, 통상적으로 브로모, 클로로, 또는 플루오로를 의미한다."Halogen" means iodine, bromine, chlorine or fluorine, typically bromine, chlorine, or fluorine. "Halo" means iodo, bromo, chloro, or fluoro, typically bromo, chloro, or fluoro.

본원에서 본 발명의 화합물은 자유 염기로서, 또는 염, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 화합물을 의미하는 것으로 이해될 것이다.The compounds of the present invention herein will be understood as meaning a compound of formula (I) as a free base or as a salt, e.g. as a pharmaceutically acceptable salt.

화학식 (I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로는 허용되지 않을 수 있지만 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에서 유용할 수 있는 염을 포함한다. 염들은 특정 무기산 또는 유기산, 또는 특정 무기염기 또는 유기염기로부터 유도될 수 있다.Salts of the compounds of formula (I) include pharmaceutically acceptable salts and salts which, although not pharmaceutically acceptable, may be useful in the preparation of compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts . Salts may be derived from certain inorganic or organic acids, or certain inorganic or organic bases.

본 발명은 이의 범위내에서 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 가능한 입체이성질체 및 비-입체이성질체 형태를 포함한다.The present invention includes within its scope all possible stereoisomeric and non-stereoisomeric forms of the salts of the compounds of formula (I).

염의 예로는 약제학적으로 허용되는 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 산부가염 및 염기부가염을 포함한다. 적합한 염을 검토하기 위해서는 하기 문헌을 참조한다[Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)].An example of a salt is a pharmaceutically acceptable salt. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts. For a review of suitable salts, see Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977)].

화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 예는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 및 페닐설포네이트 염을 포함한다.Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I) include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, naphthalenesulfonate, and phenylsulfonate salts.

약제학적으로 허용되는 염기 염의 예는 알칼리 금속염 예컨대 소듐 및 포타슘의 염, 및 알칼리 토금속염 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염을 포함한다.Examples of pharmaceutically acceptable base salts include alkali metal salts such as salts of sodium and potassium, and salts of alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium.

염은 당해 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여, 예를 들어 용액으로부터의 침전 후 여과에 의해, 또는 용매의 증발에 의해 형성될 수 있다.Salts can be formed using techniques well known in the art, for example, by filtration after precipitation from a solution, or by evaporation of a solvent.

통상적으로, 약제학적으로 허용되는 산부가염은 임의적으로 적합한 용매, 예를 들어 유기 용매 중에서 화학식 (I)의 화합물을 적합한 강산 (예를 들어, 브롬화수소산, 염산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산)과 반응시켜 염을 수득하고, 이를 대개 예를 들어 결정화 및 여과로 분리시킴으로써 형성될 수 있다.Typically, the pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed by reacting a compound of formula (I) with a suitable strong acid (e.g., hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methane Sulfonic acid or naphthalenesulfonic acid) to obtain a salt, which is usually formed, for example, by crystallization and filtration.

여러 유기 화합물들은 반응되거나 이로부터 침전되거나 결정화되는 용매와의 착물을 형성할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 이러한 착물들은 "용매화물"로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로서 알려져 있다. 고비등점의 갖는 용매 및/또는 물, 에탄올, 이소-프로필 알코올 및 N-메틸 피롤리디논과 같은 수소 결합을 형성하는데 높은 경향을 갖는 용매는 용매화물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 용매화물을 확인하는 방법은 NMR 및 마이크로분석을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위내에 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 용매화물은 자유 염기 화합물 뿐만 아니라 이들의 임의의 염 모두의 용매화물을 포함한다.It will be appreciated that various organic compounds may form complexes with a solvent that is reacted or precipitated or crystallized therefrom. These complexes are known as "solvates ". For example, complexes with water are known as "hydrates ". Solvents having a high boiling point and / or a high tendency to form hydrogen bonds such as water, ethanol, iso-propyl alcohol and N-methyl pyrrolidinone can be used to form solvates. Methods for identifying solvates include, but are not limited to, NMR and microanalysis. Solvates of the compounds of formula (I) are within the scope of the present invention. The term solvate as used herein includes solvates of both the free base compounds as well as any salts thereof.

본 발명의 특정 화합물은 키랄 원자 및/또는 다중 결합을 함유할 수 있으며, 이에 따라 이는 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개 입체이성질체로서 또는 라세미체 변형을 포함하는 이들의 혼합물로서 이든지 간에 광학적 이성질체를 포함하는, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 임의의 입체이성질체는 10 중량% 미만, 예를 들어 5 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 임의의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 임의의 광학적 이성질체는 10 중량% 미만, 예를 들어 5 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 이의 반대 이성질체(antipode)를 함유할 수 있다.Certain compounds of the present invention may contain chiral atoms and / or multiple bonds, and thus may exist in one or more stereoisomeric forms. The present invention includes all stereoisomers of the compounds of the present invention, including optical isomers, whether as individual stereoisomers or as mixtures thereof including racemate modifications. Any stereoisomer may contain less than 10% by weight, for example less than 5% by weight, or less than 0.5% by weight of any other stereoisomer. For example, any optical isomer may contain less than 10% by weight, for example less than 5% by weight, or less than 0.5% by weight of its counter-isomer.

본 발명의 특정 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개 토토머로서 또는 이들의 혼합물로서 이든지 간에 화합물의 모든 토토머를 포함하는 것으로 이해될 것이다.Certain compounds of the present invention may exist in the tautomeric form. It will be understood that the present invention encompasses all tautomers of the compound, whether as individual tautomers or as mixtures thereof.

본 발명의 화합물은 결정상 또는 무정형일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 결정상 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 가장 열역학적으로 안정한 다형체 또는 다형체들은 특별한 관심을 갖는다.The compounds of the present invention may be crystalline or amorphous. In addition, some of the crystalline phases of the compounds of the present invention may exist as polymorphs, all of which are included within the scope of the present invention. The most thermodynamically stable polymorphs or polymorphs of the compounds of the present invention have particular interest.

본 발명의 화합물의 다형체는 X-선 분말 회절 (XRPD), 적외선 분광법 (IR), 라만 분광법, 시차 주사 열량계 (DSC), 열무게 분석 (TGA) 및 고상 핵자기공명 (ssNMR)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 통상적인 분석 기술을 이용하여 특징 분석되거나 구별될 수 있다.Polymorphs of the compounds of the present invention include X-ray powder diffraction (XRPD), infrared spectroscopy (IR), Raman spectroscopy, differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and solid state nuclear magnetic resonance (ssNMR) But can be characterized or distinguished using a number of conventional analytical techniques that are not limited thereto.

본 발명의 범위내에 포함되는 상기 화합물이 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 수화물, 이성질체 및 다형체, 및 이들의 염인 것으로 인식될 것이다.It will be appreciated that such compounds falling within the scope of the present invention are solvates, hydrates, isomers and polymorphs of the compounds of formula (I), and salts thereof.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 잠재적으로 유익한 효과를 갖는 질환 상태의 예는 알레르기성 질환 및 다른 염증성 질환, 예를 들어 알레르기성 비염 및 천식, 감염성 질환, 및 암을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 백신 어주번트로서 잠재적으로 사용된다.Examples of disease states in which the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts have potentially beneficial effects include allergic diseases and other inflammatory diseases such as allergic rhinitis and asthma, infectious diseases, and cancer do. The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are also potentially used as vaccine adjuvants.

이에 따라, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 면역 반응 조절제는 단독으로 또는 어주번트로서 조합하여 염증성 또는 알레르기성 질환, 예를 들어 천식, 알레르기성 비염 및 결막염, 식품 알레르기, 과민성 폐질환, 호산구성 폐렴, 지연형 과민성 장애, 죽상 경화증, 췌장염, 위염, 대장염, 골관절염, 건선, 유육종증, 폐 섬유증, 호흡 곤란 증후군, 세기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 부비동염, 낭포성 섬유증, 광선 각화증, 피부 형성 이상, 만성 두드러기, 습진 및 모든 형태의 피부염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역-매개 질환의 치료 및/또는 예방에서 유용할 수 있다.Accordingly, the immune response modifiers of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be used alone or in combination as an adjuvant to treat inflammatory or allergic diseases such as asthma, allergic rhinitis and conjunctivitis, food allergies, Wherein the disease is selected from the group consisting of pulmonary disease, eosinophilic pneumonia, delayed type hypersensitivity disorder, atherosclerosis, pancreatitis, gastritis, colitis, osteoarthritis, psoriasis, sarcoidosis, pulmonary fibrosis, respiratory distress syndrome, bronchiolar, chronic obstructive pulmonary disease, Such as, but not limited to, dermatological disorders, chronic urticaria, eczema, and all forms of dermatitis.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 기도 바이러스 악화(airways viral exacerbation) 및 편도선염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 호흡기 감염증에 대한 반응의 치료 및/또는 예방에서 유용할 수 있다. 본 화합물들은 또한 류머티즘성 관절염, 건선형 관절염, 전신 홍반성 루프스, 쇼그렌 질환, 강직성 척추염, 경피증, 피부근염, 당뇨병, 이식편 대 숙주 반응(graft-versus-host disease)을 포함하는 이식 거부, 크론 질환 및 궤양성 대장염을 포함하지만 이에 제한되는 않는 염증성 장 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 자가 면역 질환의 치료 및/또는 예방에서 유용할 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may also be useful in the treatment and / or prevention of a response to respiratory infections, including but not limited to airways viral exacerbation and tonsillitis. The compounds may also be used in the treatment of transplant rejection, including graft-versus-host disease, Crohn's disease, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus, Sjogren's disease, ankylosing spondylitis, Including but not limited to, inflammatory bowel disease including, but not limited to, ulcerative colitis, and ulcerative colitis.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 간염 바이러스 (예를 들어, B형 간염 바이럿, C형 간염 바이러스), 인간면역결핍 바이러스, 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 호흡기 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스, 메타뉴모바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, SARS), 및 웨스트 나일 바이러스에 의해 야기되는 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 감염성 질환의 치료에서 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 예를 들어 박테리아, 균류, 또는 원생 동물에 의해 야기된 미생물 감염증의 치료에서 유용할 수 있다. 이러한 것들은 결핵, 세균성 폐렴, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 칸디다증, 폐포자충증, 나병, 클라미디아, 크립토콕쿠스 질환(cryptococcal disease), 크립토포리디아증(cryptosporidosis), 톡소 플라즈마증(toxoplasmosis), 리슈마니아(leishmania), 말라리아, 및 트리파노소마증(trypanosomiasis)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can also be used in the treatment of hepatitis B virus (e.g. hepatitis B, hepatitis C virus), human immunodeficiency virus, papillomavirus, herpes virus, But are not limited to, diseases caused by influenza virus, respiratory syncytial virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, metaemnomavirus, parainfluenza virus, SARS), and West Nile virus . The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may also be useful in the treatment of microbial infections caused, for example, by bacteria, fungi, or protozoa. These include, but are not limited to, tuberculosis, bacterial pneumonia, aspergillosis, histoplasmosis, candidiasis, pulmonary pathogenesis, leprosy, chlamydia, cryptococcal disease, cryptosporidosis, toxoplasmosis ), Leishmania, malaria, and trypanosomiasis.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 다양한 암의치료, 특히 면역요법에 반응하는 것으로 알려지고 신장 세포 암종, 폐암, 유방암, 결장암, 방광암, 흑생종, 백혈병, 림프종 및 난소암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 암의 치료에서 유용할 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are also known to respond to the treatment of various cancers, in particular immunotherapy, and are useful for the treatment of renal cell carcinoma, lung cancer, breast cancer, colon cancer, bladder cancer, ≪ RTI ID = 0.0 > cancer, < / RTI > including but not limited to cancer.

당업자에 의해 본원에서 치료 또는 치료법은 병태에 따라 예방, 뿐만 아니라 확정된 병태의 치료로 확장할 수 있는 것으로 인식될 것이다.It will be appreciated by those of skill in the art that treatment or therapy herein may prove to be prophylactic, as well as extendable to the treatment of established conditions, depending on the condition.

본원에서 언급된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료제로서 유용할 수 있다.As mentioned herein, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts may be useful as therapeutic agents.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may be formulated for administration in any convenient manner.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 경구, 국소, 흡입, 비강내, 협측, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 피부내, 또는 근육내) 또는 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여를 위해 제형화된다. 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 국소 투여, 예를 들어 비강내 또는 흡입 투여를 위해 제형화된다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may be administered orally or parenterally, for example, orally, topically, inhalation, intranasally, buccally, parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intradermally, May be formulated for rectal administration. In one embodiment, the compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are formulated for oral administration. In another embodiment, the compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are formulated for topical administration, for example intranasal or inhalation administration.

경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 전분장, 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 크로스카르멜로오스 소듐 또는 소듐 전분 글리콜레이트; 또는 습윤제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 상기 정제는 당 분야에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.Tablets and capsules for oral administration may contain conventional excipients such as binders, for example syrups, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth, pregelatinized, cellulose or polyvinylpyrrolidone; Fillers such as lactose, microcrystalline cellulose, sugars, corn starch, calcium phosphate or sorbitol; Lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, polyethylene glycol or silica; Disintegrants such as potato starch, croscarmellose sodium or sodium starch glycolate; Or wetting agents, for example, sodium lauryl sulfate. The tablets may be coated according to methods well known in the art.

구강용 액제는, 예를 들어 수성 또는 오일 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전 물 또는 기타 적절한 비히클을 사용하여 조성하기 위한 건조 제품으로 존재할 수 있다. 상기 액제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 현탁화제, 예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수소화된 식용 지방; 에멀션화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노-올레이트 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분획된 코코넛 오일, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 또는 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산을 함유할 수 있다. 또한 상기 제제는 완충염, 착향제, 착색제 및/또는 감미제(예를 들어, 만니톨)를 적절하게 함유할 수 있다.Oral solutions may be in the form of, for example, aqueous or oil suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or they may be presented as a dry product for constitution with water or other suitable vehicle before use. The liquid preparation may contain conventional additives such as suspending agents, for example, sorbitol syrup, methylcellulose, glucose / sugar syrup, gelatin, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats; Emulsifiers such as lecithin, sorbitan mono-oleate or acacia; Non-aqueous vehicles (which may include edible oils), such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters, propylene glycol or ethyl alcohol; Or a preservative such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid. In addition, the preparation may suitably contain buffer salts, flavoring agents, coloring agents and / or sweeteners (for example, mannitol).

비내 투여(intranasal administration)를 위한 조성물은 방울에 의해 또는 가압 펌프에 의해 코로 투여되는 수성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코로 투여하기 위한 조성물은 하나 이상이 부형제, 예를 들어 하나 이상의 현탁제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 삼투압 조절제, 하나 이상의 보조-용매를 함유할 수 있고, 조성물의 pH를 조절하기 위한 성분들, 예를 들어 완충제 시스템을 포함할 수 있다. 또한, 본 조성물은 항산화제와 같은 다른 부형제, 예를 들어 소듐 메타비설피트, 및 맛차폐제(taste-masking agent)를 함유할 수 있다. 조성물들은 또한 분무화(nebulisation)에 의해 코 또는 기도의 다른 영역으로 투여될 수 있다.Compositions for intranasal administration include aqueous compositions which are administered by nasal drops or by a pressurized pump into the nose. Suitable compositions contain water as a diluent or carrier for this purpose. The compositions for administration by the pulmonary or nasal route may contain one or more excipients such as one or more suspending agents, one or more preservatives, one or more surfactants, one or more osmo-regulators, one or more co-solvents, For example, a buffer system. In addition, the compositions may contain other excipients such as antioxidants, for example sodium metabisulfite, and taste-masking agents. The compositions may also be administered to the nose or other area of the airway by nebulization.

비내 조성물(intranasal composition)은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)을 비강의 모든 구역(타겟 조직)에 전달되게 할 수 있고, 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)을 보다 긴 시간 동안 타겟 조직과 접촉을 유지하게 할 수 있다. 비내 조성물에 대한 적합한 투약 요법은 환자가 코를 통해 서서히 흡인한 후에 세척된 비강으로 흡입하게 될 것이다. 흡입 동안에, 본 조성물은 하나의 코구멍으로 투여될 것이고 그동안 다른 콧구멍은 손으로 가압된다. 이러한 절차는 다른 콧구멍에 대해 반복될 것이다. 통상적으로, 콧구멍 당 하나 또는 두개의 스프레이가 상기 절차에 의해 하루에 1회, 2회 또는 3회, 이상적으로 하루에 1회 투여될 것이다. 특히 하루에 1회 투여를 위해 적합한 비내 조성물이 고려된다.The intranasal composition may allow the compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt (s) to be delivered to all areas of the nasal cavity (target tissues) and also to the compound of formula (I) Allowing the pharmaceutically acceptable salt (s) to remain in contact with the target tissue for a longer period of time. Appropriate dosing regimens for intranasal compositions will be inhaled into the washed nasal cavity after the patient has slowly aspirated through the nose. During inhalation, the composition will be administered in one nostril while the other nostril is manually pressed. This procedure will be repeated for the other nostrils. Typically, one or two sprays per nostril will be administered once a day, twice or three times a day, ideally once a day by the above procedure. Intranasal compositions suitable for once-a-day administration are contemplated.

현탁제(들)은 포함되는 경우에, 조성물이 전체 중량을 기준으로 하여, 통상적으로 0.1 내지 5% (w/w), 예를 들어 1.5% 내지 2.4% (w/w)의 양으로 존재할 것이다. 약제학적으로 허용되는 현탁제의 예는 Avicel® (미세결정상 셀룰로즈 및 카르복시메틸셀룰로즈 소듐), 카르복시메틸셀룰로즈 소듐, 비검(veegum), 트래거캔스, 벤토나이트, 메틸셀룰로즈, 크산탄 검, 카르보폴, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.The suspension (s), when included, will be present in an amount of from 0.1 to 5% (w / w), such as from 1.5% to 2.4% (w / w), based on the total weight of the composition . Examples of pharmaceutically acceptable suspending agents are Avicel (microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose sodium), carboxymethylcellulose sodium, veegum, tragacanth, bentonite, methylcellulose, xanthan gum, carbopol, and But are not limited to, polyethylene glycol.

폐 또는 코로 투여하기 위한 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있으며, 이는 미생물 또는 균류 오염 및 성장으로부터 하나 이상의 보존제의 포함에 의해 보호될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 항생제 또는 보존제의 예는 4차 암모늄 화합물 (예를 들어, 벤조알코늄 클로라이드, 벤조토늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 수은제(mercurial agent)(예를 들어, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 및 티메로살), 알코올제 (예를 들어, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 및 벤질 알코올), 항박테리아제 (예를 들어, 파라-히드록시벤조산의 에스테르), 킬레이트제, 예를 들어 디소듐 에데테이트 (EDTA) 및 다른 항생제, 예를 들어 클로르헥시딘, 크로로크레졸, 소르브산 및 이의 염 (예를 들어, 칼륨 소르베이트) 및 폴리믹신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 항균제 또는 보존제의 예는 소듐 벤조에이트, 소르브산, 소듐 프로피오네이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 보존제(들)는 포함되는 경우에, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 1% (w/w), 예를 들어 0.015% 내지 0.5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.A composition for administration by the pulmonary or nasal route may contain one or more excipients which may be protected by the inclusion of one or more preservatives from microbial or fungal contamination and growth. Examples of pharmaceutically acceptable antibiotics or preservatives include, but are not limited to, quaternary ammonium compounds (for example, benzoalconium chloride, benzotonium chloride, cetrimide, cetylpyridinium chloride, laurylalkonium chloride and myristyl picolinium chloride ), Mercurial agents (e.g., phenyl mercury nitrate, phenyl mercury acetate, and thimerosal), alcohols (e.g., chlorobutanol, phenylethyl alcohol and benzyl alcohol), antibacterial agents (For example, esters of para-hydroxybenzoic acid), chelating agents such as disodium edetate (EDTA) and other antibiotics such as chlorhexidine, chromocresol, sorbic acid and salts thereof ≪ / RTI > bait), and polychromosin. Examples of pharmaceutically acceptable antimicrobial agents or preservatives include, but are not limited to, sodium benzoate, sorbic acid, sodium propionate, methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben. The preservative (s), if included, may be present in an amount of from 0.001 to 1% (w / w), such as from 0.015% to 0.5% (w / w), based on the total weight of the composition.

조성물 (예를 들어, 여기서 적어도 하나의 화합물이 현탁액에 존재함)은 조성물의 수성상 중에 약제 입자의 용해를 촉진시키는 기능을 하는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용되는 계면활성제의 양은 혼합 동안에 포밍(foaming)을 야기시키지 않는 양이다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 양은 지방 알코올, 에스테르 및 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트(Polysorbate 80), 마크로골 에테르, 및 폴록사머를 포함한다. 계면활성제는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 10% (w/w), 예를 들어 0.01 내지 0.75% (w/w), 예를 들어 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.A composition (e. G., Wherein at least one compound is present in the suspension) may comprise one or more surfactants that serve to promote dissolution of the drug particles in the aqueous phase of the composition. For example, the amount of surfactant used is an amount that does not cause foaming during mixing. The amount of pharmaceutically acceptable surfactant includes fatty alcohols, esters and ethers such as polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Polysorbate 80), macrogol ether, and poloxamer. Surfactants may be present in an amount of from about 0.01 to 10% (w / w), such as from 0.01 to 0.75% (w / w), such as about 0.5% (w / w), based on the total weight of the composition Can exist.

하나 이상의 삼투압 조절제(들)는 신체 유체, 예를 들어 비강의 유체에 삼투압을 달성하기 위해 포함될 수 있으며, 이는 감소된 수준의 자극성을 야기시킨다. 약제학적으로 허용되는 삼투압 조절제의 예는 소듐 클로라이드, 덱스트로즈, 자일리톨, 칼슘 클로라이드, 글루코즈, 글리세린 및 소르비톨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 삼투압 조절제는 존재하는 경우에, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10% (w/w), 예를 들어 4.5 내지 5.5% (w/w), 예를 들어 약 5.0% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.One or more osmotic regulator (s) may be included to achieve osmotic pressure in a body fluid, such as a fluid in the nasal cavity, which causes a reduced level of irritation. Examples of pharmaceutically acceptable osmo-regulators include, but are not limited to, sodium chloride, dextrose, xylitol, calcium chloride, glucose, glycerin and sorbitol. The osmotic regulator, when present, may be present in an amount of from 0.1 to 10% (w / w), such as from 4.5 to 5.5% (w / w), such as from about 5.0% (w / As shown in FIG.

본 발명의 조성물은 적합한 완충제, 예를 들어 소듐 시트레이트, 시트르산, 트로메타몰, 포스페이트, 예를 들어 디소듐 포스페이트 (예를 들어, 도데카수화물, 헵타수화물, 디수화물 및 무수물 형태), 또는 소듐 포스페이트, 및 이들의 혼합물의 첨가제 의해 완충될 수 있다.Compositions of the present invention may contain suitable buffering agents such as sodium citrate, citric acid, trometamol, phosphates such as disodium phosphate (e.g., dodecahydrate, heptahydrate, dihydrate and anhydrous forms) Sodium phosphate, and mixtures thereof.

완충제는 존재하는 경우에 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 5% (w/w), 예를 들어 1 내지 3% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.The buffer, if present, may be included in an amount of 0.1 to 5% (w / w), such as 1 to 3% (w / w), based on the total weight of the composition.

맛차폐제의 예는 수크랄로즈, 수크로즈, 사카린 또는 이의 염, 프룩토즈, 덱스트로즈, 글리세롤, 옥수수 시럽, 아스파르탐, 아세설팜-K, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 암모늄 글리시르히지네이트, 타우마틴, 네오탐, 만니톨, 멘톨, 에우칼립투스 오일, 캄포르, 천연 착향제, 인공 착향제, 및 이들의 조합물을 포함한다.Examples of taste masking agents are sucralose, sucrose, saccharin or its salts, fructose, dextrose, glycerol, corn syrup, aspartame, acesulfame-K, xylitol, sorbitol, erythritol, ammonium glycyrrhizae Mannitol, menthol, eucalyptus oil, camphor, natural flavoring agent, artificial flavoring agent, and combinations thereof.

하나 이상의 보조 용매(들)는 약제 화합물(들) 및/또는 다른 부형제의 가용성을 보조하기 위해 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 보조 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG300 또는 PEG400), 및 메탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 보조 용매는 프로필렌 글리콜이다.One or more co-solvent (s) may be included to assist in the solubility of the drug compound (s) and / or other excipients. Examples of pharmaceutically acceptable co-solvents include but are not limited to propylene glycol, dipropylene glycol, ethylene glycol, glycerol, ethanol, polyethylene glycol (e.g., PEG300 or PEG400), and methanol. In one embodiment, the co-solvent is propylene glycol.

보조 용매(들)는, 존재하는 경우에 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.05 내지 30% (w/w), 예를 들어 1 내지 25% (w/w), 예를 들어 1 내지 10% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.The co-solvent (s) may be present in the composition in an amount of from 0.05 to 30% (w / w), such as from 1 to 25% (w / w), such as from 1 to 10% (w / w).

흡입 투여를 위한 조성물은 가압 펌프 또는 흡입기, 예를 들어 저장소 건조 분말 흡입기, 단일-용량 건조 분말 흡입기, 사전 계량된 다중 용량 건조 분말 흡입기, 비강 흡입기 또는 가압 에어로졸 흡입기, 네불라이저 또는 취분기에 의해 기도로 투여되는 수성, 유기 또는 수성/유기 혼합물, 건조 분말, 또는 결정상 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유하고, 통상적인 부형제, 예를 들어 완충제, 삼투압 조절제 등가 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 분무화에 의해 코 및 기도의 다른 영역에 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 액화된 추진제의 사용과 함께, 계량된 용량 흡입기와 같은 가압 팩으로부터 유도된 수성 용액 또는 현탁액 또는 에어로졸일 수 있다.Compositions for inhalation administration may be delivered by a pressurized pump or inhaler, for example a storage dry powder inhaler, a single-dose dry powder inhaler, a pre-metered multidose dry powder inhaler, a nasal aspirator or pressurized aerosol inhaler, Aqueous or organic / aqueous / organic mixture, dry powder, or a crystalline composition. Suitable compositions may contain water as a diluent or carrier for this purpose, and conventional excipients such as buffers, osmotic pressure regulators and the like may be provided. The aqueous compositions may also be administered by nasal spray to other areas of the nose and airways. Such a composition may be an aqueous solution or suspension or aerosol derived from a pressurized pack, such as a metered dose inhaler, with the use of a suitable liquefied propellant.

코 (예를 들어, 비염의 치료의 경우), 또는 폐에 국소적으로 투여하기 위한 조성물은 가압 펌프에 의해 비강으로 전달되는 가압 에어로졸 조성물 및 수성 조성물을 포함한다. 비가압되고 비강으로 국소적으로 투여하기에 적합한 조성물이 특히 고려된다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위하여 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코로 투여하기 위한 수성 조성물에는 통상적인 부형제, 예를 들어 완충제, 삼투압-조절제 등이 제공된다. 수성 조성물은 또한 분무화에 의해 코로 전달될 수 있다.Compositions for topical administration to the nose (e.g., in the case of rhinitis) or topically to the lung include a pressurized aerosol composition and an aqueous composition delivered to the nasal cavity by a pressurized pump. Compositions suitable for non-pressurized and topical administration to the nasal cavity are particularly contemplated. Suitable compositions contain water as a diluent or carrier for this purpose. The aqueous compositions for administration to the lungs or nose are provided with conventional excipients such as buffers, osmotic-modulating agents and the like. The aqueous composition may also be delivered to the nose by atomization.

유체 디스펜서는 통상적으로 유체 조성물을 비강으로 전달하기 위해 사용될 수 있다. 유체 조성물은 수성 또는 비수성일 수 있지만 통상적으로 수성이다. 이러한 유체 디스펜서는 계량된 용량의 유체 조성물이 유체 디스펜서의 펌프 메카니즘에 사용자-적용된 힘을 가할 시에 분배되는 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 가질 수 있다. 이러한 유체 디스펜서에는 일반적으로 다중 계량 용량이 유체 조성물의 저장소가 제공되며, 이러한 용량은 후속 펌프 작동 시에 분배될 수 있다. 분배 노즐 또는 오리피스는 유체 조성물을 비강으로 스프레이 분무하기 위해 사용자의 콧구멍으로 삽입하도록 배열될 수 있다. 상술된 타입의 유체 디스펜서는 국제특허출원 공개번호 WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited)에 기술되고 예시되어 있다. 디스펜서는 유체 조성물을 함유하기 위한 용기 상에 탑재된 압축 펌프를 구비한 유체-배출 장치를 하우징하는 하우징을 갖는다. 이러한 하우징은, 펌프가 하우징의 비강 노즐을 통해 펌프 스탬(pump stem) 밖으로 계량된 용량의 조성물을 가압하고 펌핑하게 하기 위해 캠(cam)에 의해 하우징에서 용기를 상향으로 이동하도록 하우징에 대해 하향으로 이동가능한 적어도 하나의 손가락-작동가능한 측면 레버를 갖는다. 일 구체예에서, 유체 디스펜서는 WO 2005/044354호의 도 30-40에 예시된 일반적인 타입이다.Fluid dispensers can typically be used to deliver the fluid composition to the nasal cavity. The fluid composition may be aqueous or non-aqueous, but is typically aqueous. Such a fluid dispenser may have a dispensing nozzle or dispensing orifice in which a metered dose of the fluid composition is dispensed when applying a user-applied force to the pump mechanism of the fluid dispenser. Such fluid dispensers are typically provided with multiple metered doses of reservoir of fluid composition, which may be dispensed during subsequent pump operation. The dispensing nozzle or orifice may be arranged to insert into the nostril of the user for spraying the fluid composition into the nasal cavity. A fluid dispenser of the type described above is described and illustrated in International Patent Application Publication No. WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). The dispenser has a housing housing a fluid-ejection device with a compression pump mounted on a container for containing the fluid composition. The housing is adapted to be movable downwardly relative to the housing to move the container upwardly in the housing by a cam to pump and pump the metered dose of the composition out of the pump stem through the nasal nozzle of the housing. And at least one finger-actuable side lever movable. In one embodiment, the fluid dispenser is of the general type illustrated in Figures 30-40 of WO 2005/044354.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 수성 조성물은 또한 국제특허출원 공개번호 WO2007/138084 (Glaxo Group Limited)에 기술되어 있는, 예를 들어 이의 도 22-46을 참조로 하여 기술되어 있거나 영국특허출원번호 GB0723418.0 (Glaxo Group Limited)에 기술되어 있는, 예를 들어 이의 도 7-32를 참조로 하여 기술되어 있는 바와 같이 펌프에 의해 전달될 수 있다. 펌프는 GB0723418.0의 도 1-6에 기술된 바와 같은 작동기에 의해 작동될 수 있다.An aqueous composition containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also described in International Patent Application Publication No. WO2007 / 138084 (Glaxo Group Limited), see for example Figs. 22-46 Or as described in British Patent Application No. GB0723418.0 (Glaxo Group Limited), for example, as described with reference to FIGS. 7-32. The pump may be operated by an actuator as described in Figures 1-6 of GB0723418.0.

흡입에 의해 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 취분기에서 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 라미네이팅된 알루미늄 호일의 발포제에 존재할 수 있다. 분말 블랜드 조성물은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적합한 분말 베이스 (담체/희석제/부형제 물질), 예를 들어, 모노-, 디- 또는 폴리사카라이드 (예를 들어, 락토즈 또는 전분)의 흡입을 위한 분말 믹스(powder mix) 를 함유한다. 건조 분말 조성물은 또한 약물 및 담체 이외에, 추가 부형제 (예를 들어, 삼원 제제(ternary agent), 예를 들어 당 에스테르, 예를 들어 셀로비오즈 옥타아세테이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다.Dry powder compositions for local delivery to the lungs by inhalation may be present in the foams of, for example, capsules and cartridges of, for example, gelatin or laminating aluminum foil for use in an inhaler or insufflator. Powder blend compositions generally comprise a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a suitable powder base (carrier / diluent / excipient material), for example a mono-, di- or polysaccharide , Lactose, or starch). ≪ / RTI > The dry powder composition may also contain, in addition to the drug and carrier, additional excipients such as, for example, ternary agents such as sugar esters such as cellobiose octaacetate, calcium stearate, or magnesium stearate .

일 구체예에서, 흡입 투여를 위해 적합한 조성물은 적합한 흡입 장치 내측에 탑재된 약제 팩(들) 상에 제공된 복수의 밀봉된 용량 용기로 도입될 수 있다. 용기는 차례로 파열될 수 있거나 벗겨질 수 있거나, 달리 개방될 수 있으며, 건조 분말 조성물의 용량은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 흡입 장치의 마우스피스 상에서의 흡입에 의해 투여된다. 약제 팩은 다수의 상이한 형태, 예를 들어 디스크 형태 도는 긴 스트립을 가질 수 있다. 대표적인 흡입 장치는 DISKHALER™ 및 DISKUSTM 장치로서, 이는 GlaxoSmithKline에 의해 시판된다.In one embodiment, a composition suitable for inhalation administration may be introduced into a plurality of sealed dose containers provided on the medicament pack (s) mounted inside the appropriate inhalation device. The container may in turn be ruptured or peeled off or otherwise opened and the dose of the dry powder composition is administered by inhalation on the mouthpiece of the inhalation device as is known in the art. The pharmaceutical pack may have a number of different forms, for example disc-shaped or long strips. Representative suction devices are DISKHALER < (R) > and DISKUS TM devices, which are marketed by GlaxoSmithKline.

건조 분말 흡입가능한 조성물은 또한 흡입 장치에서 벌크 저장소로서 제공될 수 있으며, 이러한 장치에는 저장소에서 흡입 채널로 조성물의 용량을 계량하기 위한 계량 메카니즘이 제공되며, 여기서 계량된 용량은 장치의 마우스피스에서 흡입하는 환자에 의해 흡입될 수 있다. 이러한 타입의 판매되는 예시적인 장치는 TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) 및 CLICKHALER™ (Innovata)이다.The dry powder inhalable composition may also be provided as a bulk reservoir in an inhalation device which is provided with a metering mechanism for metering the volume of the composition from the reservoir into the inhalation channel wherein the metered dose is inhaled The patient may be inhaled. Exemplary devices sold on this type are TURBUHALER (TM) (AstraZeneca), TWISTHALER (TM) (Schering) and CLICKHALER (TM) Innovata.

건조 분말 흡입가능한 조성물을 위한 다른 전달 방법은 계량 용량의 조성물을 요구시에 통상적으로 환자에 의해 흡입 장치로 로딩되는 캡슐에 제공하는 것이다 (캡슐 당 1회 용량). 이러한 장치는 장치 마우스피스에서 흡입할 때 용량이 환자의 폐로 동반될 수 있도록 캡슐을 파열시키거나 관통시키거나 달리 개방하기 위한 수단을 갖는다. 이러한 장치의 시판되는 예로서, ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) 및 HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim.)이 언급될 수 있다.Another delivery method for dry powder inhalable compositions is to provide a composition of metered dose to a capsule that is typically loaded into the inhalation device by the patient on demand (capacity per capsule). Such devices have means for rupturing, penetrating, or otherwise opening the capsules so that when the device is inhaled from the mouthpiece, the dose will be accompanied by the patient ' s lungs. As a commercially available example of such a device, ROTAHALER (TM) (GlaxoSmithKline) and HANDIHALER (TM) (Boehringer Ingelheim.) Can be mentioned.

흡입을 위한 가압된 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적합한 추진제, 예를 들어 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 임의적으로 당해 분야에 널리 공지된 추가적인 조성 부형제, 예를 들어 계면활성제, 예를 들어 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 또는 이들의 유도체, 예를 들어 WO 94/21229 및 WO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company)에 기술된 계면활성제, 및 보조 용매, 예를 들어 에탄올을 함유할 수 있다. 가압 조성물은 일반적으로 밸브 (예를 들어, 계량 밸브)로 닫혀지고 마우스피스가 제공된 작동기에 장착된 캐니스터 (예를 들어, 알루미늄 캐니스터)에 유지될 것이다.The pressurized aerosol composition for inhalation may be a suspension or a solution and may contain a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a suitable propellant, such as a fluorocarbon or hydrogen containing chlorofluorocarbon, Mixtures, especially hydrofluoroalkanes, especially 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane, or mixtures thereof can do. The aerosol composition may optionally comprise further composition excipients well known in the art, for example, surfactants such as oleic acid, lecithin or oligolactic acid or derivatives thereof such as those described in WO 94/21229 and WO 98/34596 and Manufacturing Company, and co-solvents such as ethanol. The pressurized composition will typically be closed with a valve (e. G., A metering valve) and held in a canister (e. G., An aluminum canister) mounted to an actuator provided with a mouthpiece.

연고, 크림, 및 겔은 예를 들어 적합한 증점 및/또는 겔화제 및/또는 용매의 첨가와 함께 수성 또는 오일성 베이스로 제형화될 수 있다. 이에 따라, 이러한 베이스는 예를 들어 물 및/또는 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일 또는 캐스터 오일, 또는 용매, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 베이스의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에티렌 글리콜, 울-지방, 밀랍, 카복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 에멀젼화제를 포함한다.Ointments, creams, and gels may be formulated with an aqueous or oily base, for example, with the addition of suitable thickening and / or gelling agents and / or solvents. Thus, such a base may comprise, for example, water and / or oil, for example liquid paraffin, or vegetable oil, such as arachis oil or castor oil, or a solvent, for example polyethylene glycol. The thickeners and gelling agents which can be used according to the characteristics of the base are soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, polyethene glycol, wool-fat, beeswax, carboxypolymethylene and cellulose derivatives, and / or glyceryl monostearate And / or non-ionic emulsifying agents.

로션은 수성 또는 오일성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 함유할 것이다.Lotions may be formulated as an aqueous or oily base and will generally contain one or more emulsifying, stabilizing, dispersing, suspending or thickening agents.

외부 적용을 위한 분말은 임의의 적합한 분말 베이스, 예를 들어 탈크, 락토즈 또는 전분과 함께 형성될 수 있다. 점적약(Drop)은 하나 이상의 분산제, 가용화제, 현탁제 또는 보존제를 포함하는 수성 또는 비수성 베이스로 제형화될 수 있다.Powders for external application may be formed with any suitable powder base, for example talc, lactose or starch. Drops can be formulated into an aqueous or non-aqueous base comprising one or more dispersing agents, solubilizing agents, suspending agents or preservatives.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 피부로 활성 성분을 전달하는 패치 또는 다른 장치 (예를 들어, 가압 가스 장치)에 조성물에 의한 경피 전달을 위해 제형화될 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be formulated for transdermal delivery by, for example, to a patch or other device (e. G., Pressurized gas device) that delivers the active ingredient to the skin have.

협측 투여를 위하여, 본 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 지닐 수 있다.For buccal administration, the compositions may be in the form of tablets or lozenges formulated in conventional manner.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유한 좌제로서 제형화될 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may also be formulated as suppositories containing conventional suppository bases such as, for example, cocoa butter or other glycerides.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 협측 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있고, 단일 용량 형태로, 예를 들어, 앰플, 바이알, 적은 용량의 흡입 또는 사전충전된 시린지, 또는 보존제가 첨가된 다용량 용기로 존재할 수 있다. 본 조성물은 수성 또는 비수성 비히클 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서의 형태를 가질 수 있고, 제형화 제제, 예를 들어 항산화제, 완충제, 항생제, 및/또는 삽투압 조절제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원 부재수와 구성시키기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다. 건조 고체형은 개개 멸균 용기에 무균적으로 멸균 분말을 충전시키거나 각 용기에 무균적으로 멸균 용액을 충전하고 냉동 건조시킴으로써 제조될 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may also be formulated for parenteral administration by buccal or continuous infusion and may be presented in unit dose form, for example, as ampoules, vials, An inhalation or pre-filled syringe, or a multi-dose container to which a preservative has been added. The compositions may take the form of solutions, suspensions or emulsions in aqueous or non-aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as antioxidants, buffers, antibiotics, and / or emollients. Alternatively, the active ingredient may be present in powder form for constitution with a suitable vehicle, e. G. Sterile, pyrogenic number, prior to use. Dry solid forms can be prepared by aseptically filling sterilized powder into individual sterilized containers or by aseptically filling sterilized solutions in each container and freeze drying.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 이들의 활성을 조절하기 위해 어주번트로서 백신과 함께 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 단백질, DNA, 살아있거나 죽은 박테리아 및/또는 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 항체(들) 또는 항체 분획(들) 또는 항원성 성분을, 알루미늄 염, 오일 또는 수 에멀젼, 열 쇼크 단백질, 지질 A 제조물 및 유도체, 글리코지질, 다른 TLR 효능제, 예를 들어 CpG DNA 또는 유사한 제제, 시토카인, 예를 들어 GM-CSF 또는 IL-12 또는 유사한 제제를 포함하지만 이에 제한되는 않는 어주번트 활성을 갖는 하나 이상의 성분들과 함께 함유할 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may also be formulated together with the vaccine as an adjuvant to modulate their activity. Such compositions may be prepared by dissolving the antibody (s) or antibody fraction (s), or antigenic components, including but not limited to proteins, DNA, live or dead bacteria and / or viruses or virus- , Heat shock proteins, lipid A products and derivatives, glycoproteins, other TLR agonists such as CpG DNA or similar agents, cytokines such as GM-CSF or IL-12 or similar agents Lt; / RTI > together with one or more ingredients having an anti-adenoviral activity.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 약제학적 활성제(들)는 함께 또는 별도로 투여될 수 있으며, 별도로 투여될 때, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(들), 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양, 및 상대적인 투여 타이밍은 요망되는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 다른 치료제와의 조합물의 투여는 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일 약제 조성물, 또는 화합물들 중 하나를 포함하는 별도의 각 약제 조성물로 동시 투여에 의해 조합될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 순차 방식으로 별도로 투여될 수 있으며, 여기서 하나의 치료제가 먼저 투여되고 다른 하나의 치료제가 투여되거나 반대 순서로 투여된다. 이러한 순차적 투여는 시간적으로 가깝게 또는 시간적으로 떨어지게 일어날 수 있다.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts may be used alone or in combination with other therapeutic agents. The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and other pharmacologically active agents (s) may be administered together or separately and, when administered separately, administration may occur simultaneously or sequentially in any order. The amount of the compound (s) of the formula (I) or pharmaceutically acceptable salt (s) thereof, and the other pharmacologically active agent (s), and the relative timing of administration will be selected to achieve the desired combination therapeutic effect. Administration of a combination of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and another therapeutic agent may be effected by simultaneous administration of a single pharmaceutical composition comprising both compounds, or a separate pharmaceutical composition comprising one of the compounds Lt; / RTI > Alternatively, the combination may be administered separately in a sequential manner, wherein one therapeutic agent is administered first and the other therapeutic agent is administered or administered in the reverse order. Such sequential administration may occur in close proximity to time or in time.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 감염증의 예방 또는 치료에서 유용한 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 제제의 예는 폴리머라제 억제제, 예를 들어 WO 2004/037818-A1에 기술된 제제, 뿐만 아니라 WO 2004/037818 및 WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626에 기술된 제제, WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245에 기술된 제제 및 유사한 제제; 복제 억제제, 예를 들어 아시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 라미부딘, 및 유사한 제제; 프로테아제 억제제, 예를 들어 HIV 프로테아제 억제제 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 및 HCV 프로테아제 억제제 BILN2061, VX-950, SCH503034; 및 유사한 제제; 누클레오시드 및 누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들어 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타비딘, 아데포비르, 아데포비르, 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 및 유사한 제제; 비-누클레오시드 역전사효소 억제제 (항산화 활성을 갖는 제제, 예를 들어 이무노칼, 올티프라즈 등), 예를 들어 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이무노칼, 올티프라즈, 카프라비린, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 및 유사한 제제; 유입 억제제, 예를 들어 엔푸비르티드 (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스, 및 유사한 제제; 인테그라제 억제제, 예를 들어 L-870,180 및 유사한 제제; 신진 억제제, 예를 들어 PA-344 및 PA-457, 및 유사한 제제; 케모카인 수용체 억제제, 예를 들어 비크리비로크 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비로크 (UK-427,857), TAK449, 뿐만 아니라, WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011, 및 WO 2004/054581에 기술된 제제, 및 유사한 제제; 뉴라미니다제 억제제, 예를 들어 CS-8958, 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르 및 유사한 제제; 이온채널 차단제, 예를 들어 아만타딘 또는 리만타딘 및 유사한 제제; 및 간섭 RNA 및 안티센스 올리고누클레오티드, 및 예를 들어 ISIS-14803 및 유사한 제제; 결정되지 않은 작용 메카니즘의 항생제, 예를 들어 WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011에 기술된 제제, 리바비린, 및 유사한 제제을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 바이러스 감염증의 예방 또는 치료에서 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 제제, 예를 들어 면역 치료 (예를 들어, 인터페론 또는 다른 시토카인/케모카인, 시토카인/케모카인 수용체 조절제, 시토카인 효능제 또는 길항제 및 유사한 제제); 및 치료 백신, 항섬유화제, 항염증제, 예를 들어 코르티코스테로이드 또는 비-스테로이드 항염증제 (NSAID) 및 유사한 제제와 조합하여 사용될 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may be used in combination with one or more agents useful in the prevention or treatment of viral infections. Examples of such agents are polymerase inhibitors, for example those described in WO 2004/037818-A1, as well as in WO 2004/037818 and WO 2006/045613; WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005 / 0176701, WO 2006/017702, WO2005 / 0176701, WO2006 / 020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, The formulations and similar formulations described in WO 2002/057245; Replication inhibitors such as, for example, acyclovir, palmcyclovir, gancyclovir, cidofovir, lamivudine, and similar preparations; Protease inhibitors such as the HIV protease inhibitors saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanabiner, atazanavir, tifranavir, NAVARR, and the HCV protease inhibitors BILN2061, VX-950, SCH503034; And similar formulations; Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors such as zidovudine, didanosine, lamivudine, zalcitabine, avacavir, stavidin, adefovir, adefovir, dipiphylvic, fosfudidine, todysyl, emtricitabine, Allobudin, cancer toxin birr, elbucitabine, and similar agents; Such as, for example, nevirapine, delavirdine, epibatidine, lobidolide, imunocar, orthoprazole, and the like, as well as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors , Caprabilin, TMC-278, TMC-125, etravirine, and similar formulations; Influenza inhibitors such as Enfuviride (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-helix, and similar agents; Integrase inhibitors such as L-870,180 and similar agents; Anti-neoplastic agents such as PA-344 and PA-457, and similar agents; (UK-427, 857), TAK449, as well as WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004 / 055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011, and WO 2004/054581, and similar agents; Neuraminidase inhibitors such as CS-8958, zanamivir, oseltamivir, ferramivir and similar agents; Ion channel blockers such as amantadine or rimantadine and similar agents; And interfering RNA and antisense oligonucleotides, such as ISIS-14803 and similar agents; But are not limited to, antibiotics of undetermined mechanism of action, such as those described in WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, ribavirin, and similar agents. The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may also be used in combination with one or more other agents that may be useful in the prevention or treatment of viral infections, such as immunotherapy (e.g., interferon or other cytokine / chemokine, cytokine / Chemokine receptor modulators, cytokine agonists or antagonists and similar agents); And therapeutic vaccines, anti-fibrotic agents, anti-inflammatory agents such as corticosteroids or non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) and similar agents.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알레르기성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환에서 유용한 하나 이상의 제제, 즉 항원 면역치료제, 항히스타민, 스테로이드, NSAID, 기관지확장제 (예를 들어, 베타-2-효능제, 아드레날린 효능제, 항콜린 효능제, 테오필린), 메토트렉세이트, 루코트리엔 조절제 및 유사한 제제; 모노클론 항체 치료제, 예를 들어 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 제제; 수용체 치료제, 예를 들어 엔타너셉트(entanercept) 및 유사한 제제; 항원 비특이적 면역치료제 (예를 들어, 인터페론 또는 다른 시토카인/케모카인, 시토카인/케모카인 수용체 조절제, 시토카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 제제)와 조합하여 사용될 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may be used in combination with one or more agents useful in allergic diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, such as antihypertensive agents, antihistamines, steroids, NSAIDs, bronchodilators -2-agonists, adrenergic agonists, anticholinergics, theophylline), methotrexate, rucotriene modulators and similar agents; Monoclonal antibody therapeutic agents such as anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 and similar agents; Receptor therapeutic agents such as entanercept and similar agents; Antigenic nonspecific immunotherapeutic agents (e. G., Interferon or other cytokine / chemokine, cytokine / chemokine receptor modulators, cytokine agonists or antagonists, TLR agonists and similar agents).

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 암의 예방 또는 치료에서 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 제제, 예를 들어 화학치료제, 예를 들어 알칼화제, 토포이소머라제 억제제, 항대사제, 항유사분열제, 키나제 억제제 및 유사한 제제; 모노클론 항체 치료제, 예를 들어 트라스투주마브, 겜투주마브 및 다른 유사한 제제; 및 호르몬 치료제, 예를 들어 타목시펜, 고세렐린 및 유사한 제제와 조합하여 사용될 수 있다.The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may be used in combination with one or more other agents which may be useful in the prevention or treatment of cancer, for example, chemotherapeutic agents such as alkalizing agents, topoisomerase inhibitors, , Anti-mitotic agents, kinase inhibitors and similar agents; Monoclonal antibody therapeutics such as Trastuzumab, gemtuzumab and other similar agents; And hormone therapy agents such as tamoxifen, goserelin and similar agents.

본 발명에 따른 약제 조성물은 또한 단독으로 또는 다른 치료 영역, 예를 들어 위장 질환에서의 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 유전 대체 치료법과 조합하여 사용될 수 있다.The pharmaceutical compositions according to the present invention may also be used alone or in combination with at least one other therapeutic agent in another therapeutic area, e.g. gastrointestinal disease. The compositions according to the invention may also be used in combination with genetic alternative therapies.

본 발명은 다른 양태에서, 적어도 하나의 다른 치료학적 활성제와 함께, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 포함한다.The invention in another aspect comprises a combination comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with at least one other therapeutically active agent.

상기에서 언급된 조합물은 편리하게 약제 조성물의 형태로 사용하기 위한 것으로 제시될 것이며, 이에 따라 이의 적어도 하나의 약제하적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 조합물을 포함하는 약제 조성물은 본 발명의 다른 양태이다.The above-mentioned combination will conveniently be presented for use in the form of a pharmaceutical composition, whereby the pharmaceutical composition comprising a combination as defined above together with a diluent or carrier which is acceptable for at least one of its pharmaceutical sub- It is another aspect of the invention.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량은 다수의 인자들에 따를 것이다. 예를 들어, 수용체의 종, 나이, 및 체중, 치료를 요구하는 정학한 상태 및 이의 중증도, 조성물의 특성, 및 투여 경로는 고려되어야 할 모든 인자들이다. 치료학적 유효량은 궁극적으로 수행 의사의 재량에 따를 것이다. 여하튼, 허약함(frailty)으로부터 고통당하는 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 매일 수용체 체중 1kg 당 0.0001 내지 100 mg 범위일 것이다. 보다 일반적으로, 유효량은 매일 체중 1kg 당 0.001 내지 10 mg의 범위일 것이다. 이에 따라, 70 kg 성인의 경우에 매일 실제 양의 일 예는 대개 7 내지 700 mg일 것이다. 비강 및 흡입 투여 경로의 경우에, 70 kg 성인에 대한 통상적인 용량은 매일 1 마이크로그램 내지 1mg의 범위일 것이다. 이러한 양은 하루에 1회 용량 또는 전체 일일 용량이 동일하도록 할 수 있도록 하루에 여러번 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상)의 서브 용량으로 제공될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 본질적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 용량은 본원에서 언급된 다른 병태의 치료를 위해 적절하게 될 수 있다.A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will depend upon a number of factors. For example, the species, age, and weight of the receptor, the state of suspension requiring treatment and its severity, the nature of the composition, and the route of administration are all factors to be considered. The therapeutically effective amount will ultimately be at the discretion of the practicing physician. In any event, an effective amount of a compound of the present invention for the treatment of humans suffering from frailty will generally range from 0.0001 to 100 mg per kg body weight of the recipient daily. More generally, an effective amount will be in the range of 0.001 to 10 mg per kg body weight daily. Thus, in the case of a 70 kg adult, an actual daily dose will usually be 7 to 700 mg. In the case of nasal and inhalation routes of administration, the typical dose for a 70 kg adult will range from 1 microgram to 1 mg daily. This amount may be provided several times per day (e.g., 2, 3, 4, 5, or more) in sub-doses so that one dose per day or the total daily dose is the same. An effective amount of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) may be determined essentially as a ratio of an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Similar doses may be appropriate for the treatment of other conditions referred to herein.

화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 임의의 적절한 횟수, 예를 들어 1주일에 1 내지 7회 투여될 수 있다. 정확한 투약 요법은 물론 치료학적 적응(therapeutic indication), 환자의 나이 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로와 같은 인자에 따를 것이다.The compounds of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be administered at any suitable number of times, for example, 1 to 7 times per week. The exact dosage regimen will, of course, be dependent on factors such as the therapeutic indication, the age and condition of the patient, and the particular route of administration selected.

약제 조성물은 단위 용량 당 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위-용량 형태로 존재할 수 있다. 이러한 단위는 비제한적인 예로서 치료될 병태, 투여 경로, 및 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라 0.5 mg 내지 1g의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 바람직한 단위-투약 조성물은 본원에서 상술된 바와 같이 일일 용량 또는 서브 용량, 또는 이의 적절한 분획량의 활성 성분을 함유하는 조성물이다. 이러한 약제 조성물은 약제 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.The pharmaceutical compositions may be in unit-dose form containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Such units may contain from 0.5 mg to 1 g of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, depending on the condition to be treated, the route of administration, and the age, weight and condition of the patient, as a non-limiting example. Preferred unit-dose compositions are compositions containing daily doses or sub-doses, or a suitable fraction thereof, of the active ingredient as described herein. Such pharmaceutical compositions can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical field.

이에 따라, 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.There is thus also provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합함을 포함하는, 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.Also provided is a method of preparing a pharmaceutical composition comprising admixing a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers.

명세서 및 하기 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단어 '포함하다' 및 변형예, '포함하는'은 기술된 완전체(integer) 또는 완전체의 단계 또는 그룹의 포함을 내포하는 것으로서 임의의 다른 완전체 또는 완전체의 단계 또는 그룹 또는 그룹들의 배제시키지 않는 것으로 이해될 것이다. Throughout the specification and the claims below, the words 'comprise' and variations, including 'comprising', unless the context requires otherwise, are intended to encompass the inclusion of a step or group of integers or integers, Quot; does not exclude the step or group or group of other integers or integers.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 다른 양태를 구성하는 하기에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.The compounds of formula (I) and salts thereof may be prepared by the methods described below which constitute another aspect of the present invention.

이에 따라, 화학식 (II)의 화합물을 탈보호화 후에 요망되는 경우에 하기 임의적 단계들 중 하나 이상을 수행함을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:Accordingly, there is provided a process for preparing a compound of formula (I) which comprises, after deprotection, a compound of formula (II), if desired, carrying out one or more of the following optional steps:

(i) 임의의 필수적인 보호기를 제거;(i) removing any necessary protecting groups;

(ii) 이에 따라 형성된 화합물의 염을 제조:(ii) preparing a salt of the compound thus formed:

Figure 112015125307097-pat00007
Figure 112015125307097-pat00007

상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같으며, R4는 C1- 6알킬이다.Wherein R, R 1 and R 2 are as previously defined for a compound of formula (I), R 4 is C 1- 6 alkyl.

또한 화학식 (I)의 일 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 변환시킨 후에, 하기 임의 단계들 중 하나 이상을 수행함을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:Also provided is a method for preparing a compound of formula (I) which comprises converting one compound of formula (I) to another compound of formula (I) and then carrying out one or more of the following optional steps:

(i) 임의의 필수적인 보호기를 제거;(i) removing any necessary protecting groups;

(ii) 이에 따라 형성된 화합물의 염을 제조:(ii) preparing a salt of the compound thus formed:

예를 들어, 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에 용해시키고, 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 중 염산의 4N 용액으로 처리하였다. 반응물을 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 시간의 주기, 예를 들어 4-6시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하여 물질을 얻었으며 이를 물에 현탁시켰다. 적합한 수용성 염기, 예를 들어 1M 포타슘 카보네이트 수용액을 첨가하고 얻은 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜 화학식 (I)의 화합물의 얻었다. 택일적으로, 감압하에 용매의 제거 후, 물질을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에 용해시키고, 적합한 이온-교환 컬럼, 예를 들어 아미노프로필 SPE 컬럼을 통해 용리시키고, 및 용매를 감압하에 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 얻었다.For example, the compound of formula (II) is dissolved in a suitable solvent such as methanol and treated with a 4N solution of hydrochloric acid in a suitable solvent, for example 1,4-dioxane. The reaction was stirred at a suitable temperature, for example at room temperature, for a suitable period of time, for example 4-6 hours, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the material, which was suspended in water. A suitable aqueous base, for example 1M potassium carbonate aqueous solution, was added and the resulting solid was filtered, washed with water and dried to give the compound of formula (I). Alternatively, after removal of the solvent under reduced pressure, the material is dissolved in a suitable solvent, such as methanol, eluted through a suitable ion-exchange column, such as an aminopropyl SPE column, and the solvent is removed under reduced pressure, (I).

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIP)의 화합물의 탈보호화에 의해 제조될 수도 있다:Compounds of formula (I) may also be prepared by deprotection of a compound of formula (IIP): < EMI ID =

Figure 112015125307097-pat00008
Figure 112015125307097-pat00008

여기서, R1은 이전에 화학식 (I)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고, R4는 화학식 (II)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고, R2P는 보호된 R2 기이며 여기서, 보호기는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카보닐 기 또는 카보벤질옥시 기이고, 이후, 요망되는 경우, 하나 이상의 아래의 선택적 단계가 수행된다:Wherein R 1 is as previously defined for a compound of formula (I), R 4 is as previously defined for a compound of formula (II), R 2P is a protected R 2 group , The protecting group is a suitable protecting group, for example a tert-butoxycarbonyl group or a carbobenzyloxy group, and then, if desired, one or more of the following optional steps are carried out:

(i) 임의의 필수적인 보호기를 제거;(i) removing any necessary protecting groups;

(ii) 이에 따라 형성된 화합물의 염을 제조.(ii) preparing a salt of the compound thus formed.

예를 들어, 디옥산 중 4N 염산의 용액을 디옥산을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중 화학식 (IIP)의 화합물의 용액에 첨가하였다. 적합한 시간의 주기, 예를 들어 4-5시간 후, 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도에서, 반응 혼합물을 고 진공하에 농축하고 건조시켰다. 정제하지 않은 생성물을 예를 들어, 크로마토그래피로 정제하였다.For example, a solution of 4N hydrochloric acid in dioxane is added to a solution of the compound of formula (IIP) in a suitable solvent, such as methanol. After a suitable period of time, for example 4-5 hours, at a suitable temperature, for example ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under high vacuum and dried. The crude product was purified, for example, by chromatography.

화학식 (II)의 화합물은 적합한 반응 매개자 예컨대 1,1-(아조디카보닐)디피페리딘 및 트리부틸포스핀의 존재하에 미쯔노부 조건하에서 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:The compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (X) and a compound of formula (III) under mitsunobu conditions in the presence of a suitable reaction medium such as 1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine and tributylphosphine Can be prepared by:

Figure 112015125307097-pat00009
Figure 112015125307097-pat00009

R2-OH(X)R 2 -OH (X)

여기서, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고, R4는 화학식 (II)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고, 여기서, R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같다.Wherein R 1 is as previously defined for a compound of formula (I) and R 4 is as previously defined for a compound of formula (II), wherein R 2 is Lt; / RTI >

예를 들어, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (X)의 화합물, 및 트리부틸포스핀을 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도에서 적합한 시간의 주기, 예를 들어 12-18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.For example, a compound of formula (III), a compound of formula (X), and tributylphosphine are dissolved in a suitable solvent such as tetrahydrofuran. 1,1 '- (Azodicarbonyl) dipiperidine is added and the reaction mixture is stirred at a suitable temperature, for example at ambient temperature for a suitable period of time, for example 12-18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by, for example, column chromatography.

화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 예를 들어 화학식 (III)의 화합물의 염, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염과 하기 화학식 화학식 (XI)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:Compounds of formula (II) may be prepared by reaction of a compound of formula (III), for example a salt of a compound of formula (III), such as a trifluoroacetate salt, with a compound of formula (XI)

R2-L(XI)R 2 -L (XI)

여기서, R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고, L은 적합한 이탈기, 예를 들어 할로젠 원자, 예를 들어 브롬 원자이다.Wherein R 2 is as previously defined for a compound of formula (I) and L is a suitable leaving group, such as a halogen atom, such as a bromine atom.

예를 들어, 적합한 건조된 용매, 예를 들어 건조된 N,N-디메틸포름아미드 중의 화학식 (III)의 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 및 적합한 염기, 예를 들어 포타슘 카보네이트의 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 55-65℃에서 적합한 시간의 주기, 예를 들어 1-1.5시간 동안 교반과 함께 가열하였다. 화학식 (XI)의 화합물을 첨가하고, 교반 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어, 45-55℃에서 적합한 시간의 주기, 예를 들어 2.5-3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 온도를 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도로 저하시키고, 교반을 적합한 시간의 주기, 예를 들어 15-72시간 동안 지속시켰다. 이후, 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 50-60℃로 가열하고, 반응을 추가 3-6시간 동안 지속시켰다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 추출물을 물, 및 이후에 염수로 세척하고, 예를 들어, 상 분리 카트리지를 통해 통과시켜 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이러한 정제하지 않은 생성물을, 예를 들어 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔여 수성 혼합물을 적합한 염기, 예를 들어 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트 수용액으로 염기성이 되도록 만들고, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 추출물을, 예를 들어 상 분리 카트리지를 통해 통과시켜 건조시키고, 용매를 제거하였다.For example, a trifluoroacetate salt of the compound of formula (III) in a suitable dry solvent, for example N, N-dimethylformamide, and a mixture of a suitable base, such as potassium carbonate, Lt; RTI ID = 0.0 > 55-65 C < / RTI > for a suitable period of time, for example 1-1.5 hours. The compound of formula (XI) is added and the stirred mixture is heated at a suitable temperature, for example 45-55 C, for a suitable period of time, for example 2.5-3.5 hours. The temperature of the reaction mixture is lowered to a suitable temperature, for example ambient temperature, and stirring is continued for a suitable period of time, for example 15-72 hours. The reaction mixture is then heated to a suitable temperature, for example 50-60 < 0 > C, and the reaction is continued for an additional 3-6 hours. Water is then added and the mixture is extracted with a suitable solvent, for example ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, and then with brine, dried, for example, through a phase separation cartridge, and the solvent was removed under reduced pressure. This crude product was purified, for example, by reverse phase chromatography. The residual aqueous mixture is made basic with a suitable base, e. G., Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with a suitable solvent, e. G. Dichloromethane, and the combined extract is passed, Dried, and the solvent removed.

화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 R3 기가 C1- 8알킬 또는 C3- 7싸이클로알킬C0 -6알킬인 화학식 (II)의 화합물은, 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 R3 기가 하이드로젠인 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식 (XIX)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:The compounds of formula (I) R 3 group is C 1- 8 alkyl, C 3- C 7 alkyl, cyclo 0 -6 alkyl of the formula (II) as defined for the compounds of is defined for a compound of formula (I) Can be prepared by the reaction of a compound of formula (II) wherein R < 3 > is hydrogen with a compound of formula (XIX)

R3-X(XIX)R 3 -X (XIX)

여기서, R3는 C1- 8알킬, 또는 C3- 7싸이클로알킬C0 - 6알킬이고, X는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로기, 예컨대 아이오도기이다.Where, R 3 is C 1- 8 alkyl, or C 3- 7 cyclo alkyl, C 0 - 6 is alkyl, X is a suitable leaving group, is for example a halo group such as iodo ceramics.

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 R3 기가 하이드로젠인 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 DMF에 현탁시키고, 예를 들어 히트 건으로 간단히 가열하여 용액을 얻었다. 여기에 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중의 화학식 (XIX)의 화합물 및 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA를 첨가하였다. 반응물을 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 화학식 (XIX)의 추가 화합물을 첨가하고, 교반을 추가의 시간 주기, 예를 들어 18-30시간 동안 지속시킨 후, 화학식 (XIX)의 추가 화합물을 첨가하고, 교반을 적합한 시간의 주기, 예를 들어 72시간 동안 지속시켰다. 이후, 용매를, 예를 들어 질소 흐름 하에서 제거하여, 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 R3 기가 C1- 8알킬 또는 C3-7싸이클로알킬C0-6알킬인 화학식 (II)의 화합물을 얻었다.For example, a compound of formula (II) wherein R < 3 > is hydrogen as defined for a compound of formula (I) is suspended in a suitable solvent such as DMF and heated briefly, . A suitable solvent, for example a compound of formula (XIX) in DMF and a suitable base such as DIPEA is added thereto. The reaction was stirred overnight at an appropriate temperature, e. G. Ambient temperature. Additional compounds of formula (XIX) may be added and stirring may be continued for an additional period of time, e. G. 18-30 hours, followed by the addition of a further compound of formula (XIX) For 72 hours. Thereafter, the solvent, for instance by removing a nitrogen flow, the group R 3 as defined for a compound of formula (I) C 1- 8 alkyl, or C 3-7 alkyl, cyclo C 0-6 alkyl, of the formula (II ).

화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 R3 기가 하이드로젠인 화학식 (II)의 화합물은, 예를 들어 이전에 정의된 화학식 (IIP)의 화합물의 환원, 예를 들어 수소화에 의해 제조될 수 있다.Compounds of formula (II) wherein R 3 group is hydrogen as defined for a compound of formula (I) may be prepared, for example, by reduction of a compound of formula (IIP) as previously defined, .

예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 중의 화학식 (IIP)의 화합물을 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도에서 적합한 시간의 주기, 예를 들어 12-18시간 동안 10% 팔라듐 온 탄소 상에서 수소화시켰다. 이후, 혼합물을 적합한 분위기, 예를 들어 질소 분위기 하에서, 예를 들어 셀라이트를 통해 여과시키고, 적합한 용매, 예를 들어 에탄올로 세척하고, 진공하에서의 증발에 의해 용매를 제거하여, 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 R3 기가 하이드로젠인 화학식 (II)의 화합물을 얻었다.For example, a compound of formula (IIP) in a suitable solvent, for example ethanol, is hydrogenated at a suitable temperature, for example at ambient temperature, for a suitable period of time, for example 12 to 18 hours, over 10% palladium on carbon. The mixture is then filtered, for example, through celite, in a suitable atmosphere, such as a nitrogen atmosphere, washing with a suitable solvent such as ethanol, and removal of the solvent by evaporation under vacuum to give the compound of formula (I) (II) wherein R < 3 > is hydrogen as defined for the compound.

화학식 (IIP)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 예를 들어 화학식 (III)의 화합물의 염, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염과 하기 화학식 (XII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:Compounds of formula (IIP) may be prepared by reaction of a compound of formula (III), for example a salt of a compound of formula (III), such as a trifluoroacetate salt, with a compound of formula (XII)

R2P-U (XII)R 2P- U (XII)

여기서, R2P는 화학식 (IIP)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고, U는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로젠 원자, 예를 들어 브롬 원자이다.Wherein R 2P is as previously defined for a compound of formula (IIP) and U is a suitable leaving group, such as a halogen atom, for example a bromine atom.

예를 들어, 적합한 염기, 예를 들어 포타슘 카보네이트를 적합한 건조된 용매, 예를 들어 건조된 N,N-디메틸포름아미드 중의 화학식 (III)의 화합물의 트리플루오로아세테이트 염의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 55-65℃에서 적합한 시간의 주기, 예를 들어 1-1.5시간 동안 가열하였다. 화학식 (XII)의 화합물을, 화학식 (XII)의 화합물의 완전한 전환을 보장하는 추가적인 건조된 용매를 이용하여 첨가하고, 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 50-60℃에서 적합한 시간의 주기, 예를 들어 3-4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물의 온도를 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도로 저하시키고, 교반을 적합한 시간의 주기, 예를 들어 15-24시간 동안 지속시켰다. 이후, 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 45-55℃에서 가열하고, 교반을 추가 4.5-5.5시간 동안 지속시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 예를 들어 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 감압하에서 건조시켰다. 이후, 정제하지 않은 생성물을, 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 정제하였다.For example, a suitable base, such as potassium carbonate, is added to a solution of the trifluoroacetate salt of the compound of formula (III) in a suitable dry solvent, such as dried N, N-dimethylformamide, Is heated at a suitable temperature, for example 55-65 < 0 > C, for a suitable period of time, for example 1-1.5 hours. The compound of formula (XII) is added using an additional dried solvent which ensures complete conversion of the compound of formula (XII) and the reaction mixture is heated to a suitable temperature, for example 50-60 C, And the mixture was stirred for 3-4 hours. The temperature of the reaction mixture is then lowered to a suitable temperature, for example ambient temperature, and stirring is continued for a suitable period of time, for example 15-24 hours. The reaction mixture is then heated at a suitable temperature, for example 45-55 DEG C, and stirring is continued for an additional 4.5-5.5 hours. Water is added and the reaction mixture is extracted with a suitable solvent, such as ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, dried over, for example, anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and dried under reduced pressure. The crude product was then purified, for example, by chromatography.

화학식 (III)의 화합물은 이온-교환 컬럼을 통해 화학식 (III)의 화합물의 염의 용액을 통과시켜 화학식 (III)의 화합물의 염, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 염으로부터 제조될 수 있다.The compound of formula (III) may be prepared from a salt of a compound of formula (III), for example a trifluoroacetate salt, by passing through a solution of a salt of a compound of formula (III) via an ion-exchange column.

예를 들어, 화학식 (III)의 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시키고, 전처리된 아미노프로필 SPE 카트리지에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물로 용리시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 화학식 (III)의 화합물을 얻었다.For example, the trifluoroacetate salt of the compound of formula (III) is dissolved in a suitable solvent such as a mixture of methanol and dichloromethane and loaded into the pretreated aminopropyl SPE cartridge. The cartridge was eluted with a mixture of methanol and dichloromethane and the solvent was removed under reduced pressure to give the compound of formula (III).

화학식 (III)의 화합물의 염은 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재하에 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호화함으로써 제조될 수 있다:Salts of compounds of formula (III) may be prepared by deprotecting compounds of formula (IV) in the presence of a suitable acid, for example trifluoroacetic acid:

Figure 112015125307097-pat00010
Figure 112015125307097-pat00010

상기 식에서, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, R4는 화학식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, P는 보호기, 예를 들어 테트라히드로-2H-피란-2-일기이다.Wherein R 1 is as defined for a compound of formula (I), R 4 is as defined for a compound of formula (II), and P is a protecting group such as tetrahydro-2H-pyran Yl group.

예를 들어, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중의 화학식 (IV)의 화합물의 용액에 첨가된다. 혼합물은 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도에서 적합한 시간, 예를 들어 48-72시간 동안 교반되어 현탁액을 수득한다. 반응 혼합물은 이후에 감압하에서 농축된 후에 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 희석된다. 얻어진 혼합물은 여과되고 소량의 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 여액이 무색이 될 때까지 세척된다. 잔류물은 공기 중에 건조된 후에 감압하에서 건조되어 화학식 (III)의 화합물의 염을 수득한다. 여액은 농축될 수 있고, 농축물은 소량의 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 희석되고, 이후에 여과되고 건조되어 화학식 (III)의 화합물의 염의 제 2 수확물을 수득한다.For example, a suitable acid, such as trifluoroacetic acid, is added to a solution of the compound of formula (IV) in a suitable solvent, e.g. methanol. The mixture is stirred at a suitable temperature, for example ambient temperature, for a suitable time, for example 48-72 hours, to obtain a suspension. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and then diluted with a suitable solvent, for example ethyl acetate. The resulting mixture is filtered and washed with a small amount of a suitable solvent, for example ethyl acetate, until the filtrate becomes colorless. The residue is dried in air and then dried under reduced pressure to give a salt of the compound of formula (III). The filtrate can be concentrated and the concentrate is diluted with a small amount of a suitable solvent, such as ethyl acetate, which is then filtered and dried to yield a second crop of a salt of the compound of formula (III).

화학식 (III)의 화합물의 염, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 염은 또한 화학식 (VI)의 화합물을 적합한 할로겐화 제제, 예를 들어 N-브로모숙신이미드와 반응시킨 후에, 알콕사이드 음이온, 예를 들어, 메톡사이드 음이온과 반응시키고, 이후에 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재하에 분리함으로써 제조될 수 있다:Salts of compounds of formula (III), such as trifluoroacetate salts, can also be prepared by reacting a compound of formula (VI) with a suitable halogenated agent, for example N-bromosuccinimide, followed by an alkoxide anion, For example, by reacting with a methoxide anion and subsequently separating in the presence of a suitable acid, such as trifluoroacetic acid:

Figure 112015125307097-pat00011
Figure 112015125307097-pat00011

상기 식에서, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, P는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.Wherein R 1 is as defined for a compound of formula (I), and P is as defined for a compound of formula (IV).

예를 들어, 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도에서 적합한 건조 용매, 예를 들어 건조 클로로포름 중의 화학식 (VI)의 미정제 화합물의 용액에, 적합한 할로겐화 제제, 예를 들어, N-브로모숙신이미드가 적합한 시간, 예를 들어 5분에 걸쳐 일부씩 첨가된다. 이러한 용액은 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도에서 적합한 시간, 예를 들어 25-35분 동안에 교반된다. 반응 혼합물은 이후에 물로 세척되고, 유기상을 예를 들어 소수성 프릿으로 통과시킴으로써 건조되고, 감압하에서 농축된다. 얻어진 고체는 적합한 건조 용매, 예를 들어 건조 메탄올에 용해되고, 적합한 알콕사이드, 예를 들어 메탄올 중 소듐 메톡사이드의 용액이 불활성 분위기, 예를 들어 질소의 분위기하에, 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도에서 첨가된다. 반응 혼합물은 적합한 온도, 예를 들어 60-70℃에서 부착된 콘덴서와 함께 적합한 시간, 예를 들어 12-18시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 이후에 냉각되고 감압하에 농축된다. 잔류물은 이후에 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트에 용해되고, 적합한 수성 매질, 예를 들어 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 부어진다. 유기층은 분리되고 물로 추가로 세척되고, 예를 들어 마그네슘 설페이트 상에서 건조되고, 여과되고 감압하에서 농축된다. 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도에서 적합한 건조 용매, 예를 들어 건조 메탄올 중의 이러한 물질의 용액에 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산이 첨가된다. 반응물은 적합한 시간, 예를 들어 25-35시간 동안 교반되고, 감압하에서 농축하였다.To a solution of the crude compound of formula (VI) in a suitable drying solvent, for example dry chloroform, at a suitable temperature, for example ambient temperature, a suitable halogenated preparation, for example N-bromosuccinimide Is added in portions over a suitable period of time, for example 5 minutes. This solution is stirred at a suitable temperature, for example ambient temperature, for a suitable period of time, for example 25-35 minutes. The reaction mixture is then washed with water, dried by passing the organic phase through, for example, a hydrophobic frit, and concentrated under reduced pressure. The resulting solid is dissolved in a suitable dry solvent such as dry methanol and a suitable alkoxide, for example a solution of sodium methoxide in methanol, is added in an inert atmosphere, for example under an atmosphere of nitrogen, at a suitable temperature, for example at ambient temperature . The reaction mixture is heated at a suitable temperature, for example 60-70 DEG C, for a suitable time, for example 12-18 hours, with the attached condenser. The reaction mixture is then cooled and concentrated under reduced pressure. The residue is then dissolved in a suitable solvent, for example ethyl acetate, and poured into a suitable aqueous medium, for example a saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer is separated and further washed with water, dried over, for example, magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. A suitable acid, for example trifluoroacetic acid, is added to a solution of this material in a suitable drying solvent, for example dry methanol, at a suitable temperature, for example ambient temperature. The reaction was stirred for a suitable time, for example 25-35 hours, and concentrated under reduced pressure.

화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 알콕사이드 음이온, 예를 들어 메톡사이드 음이온과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:Compounds of formula (IV) may be prepared by reacting a compound of formula (V) with an alkoxide anion, for example, a methoxide anion:

Figure 112015125307097-pat00012
Figure 112015125307097-pat00012

상기 식에서, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, P는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, Q는 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 원자이다.Wherein R 1 is as defined for a compound of formula (I), P is as defined for a compound of formula (IV), and Q is a halogen atom, for example a bromine atom.

예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중의 화학식 (V)의 화합물의 용액은 적합한 시간, 예를 들어 4-5시간 동안 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중의 적합한 알콕사이드, 예를 들어 소듐 메톡사이드의 용액과 함께 환류하에서 가열된다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 적합한 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트와 적합한 수성 매질, 예를 들어 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 사이로 분별된다. 유기상은 분리되고, 예를 들어 염수로 세척되고 예를 들어 소수성 프릿으로 통과시킴으로써 건조된다. 용매는 감압하에서 제거하였다.For example, a solution of the compound of formula (V) in a suitable solvent, e.g. methanol, for a suitable period of time, for example 4-5 hours, is reacted with a suitable alkoxide, for example sodium methoxide, Solution under reflux. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and fractionated between a suitable organic solvent, for example ethyl acetate, and a suitable aqueous medium, for example a saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic phase is separated, washed, for example, with brine and dried, for example, by passing through a hydrophobic frit. The solvent was removed under reduced pressure.

화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 적합한 할로겐화 제제, 예를 들어, N-브로모숙신이미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.Compounds of formula (V) may be prepared by reacting a compound of formula (VI) with a suitable halogenated agent, for example, N-bromosuccinimide.

예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 클로로포름에 용해되고, 적합한 온도, 예를 들어 0-0.5℃로 냉각된다. 온도를 약 3℃ 미만으로 유지시키면서, 이러한 용액에 적합한 할로겐화 제제, 예를 들어 N-브로모숙신이미드가 첨가된다. 용액은 적합한 온도, 예를 들어 2-3℃에서 적합한 시간, 예를 들어 30-45분 동안 교반된 후에, 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도로 가온되고, 적합한 시간, 예를 들어 5-7시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 이후에 물로 세척되고, 유기상은 건조되고, 예를 들어 소수성 프릿을 이용하여 수성상으로부터 분리된다. 유기 용매는 이후에 제거되고, 미정제 생성물은 예를 들어 크로마토그래피에 의해 정제하였다.For example, the compound of formula (VI) is dissolved in a suitable solvent, for example chloroform, and cooled to a suitable temperature, for example 0-0.5 ° C. A suitable halogenated agent, such as N-bromosuccinimide, is added to this solution, while keeping the temperature below about 3 ° C. The solution is stirred at an appropriate temperature, for example 2-3 ° C, for a suitable time, for example 30-45 minutes, then heated to a suitable temperature, for example ambient temperature, Lt; / RTI > The reaction mixture is subsequently washed with water, the organic phase is dried and separated from the aqueous phase, for example, using a hydrophobic frit. The organic solvent is then removed, and the crude product is purified, for example, by chromatography.

R1이 C1- 6알콕시인 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (XIIIS)의 용매 중에서 제조된 화학식 (XIII)의 화합물의 용액과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:R 1 is C 1- 6 alkoxy compounds of formula (VI) can be prepared by reacting a solution of a compound of formula (XIII) prepared in a solvent of formula (XIIIS) a compound of formula (VII):

Figure 112015125307097-pat00013
Figure 112015125307097-pat00013

상기 식에서, P는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, T는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자 또는 불소 원자이다.Wherein P is as defined for a compound of formula (IV) and T is a suitable leaving group such as a halogen atom, such as a chlorine atom or a fluorine atom.

Figure 112015125307097-pat00014
Figure 112015125307097-pat00014

상기 식에서, R1은 C1- 6알콕시이며, m은 적합한 알칼리 금속 리간드, 예를 들어 소듐이다.Wherein, R 1 is a C 1- 6 alkoxy, m is a sodium a suitable alkali metal ligand, e.

Figure 112015125307097-pat00015
Figure 112015125307097-pat00015

상기 식에서, 화학식 (XIII)의 화합물에서 R1 기는 화학식 (XIIIS)의 용매에서 R1 기와 동일하다.In the above formula, the R 1 group in the compound of the formula (XIII) is the same as the R 1 group in the solvent of the formula (XIII).

예를 들어, 화학식 (XIII)의 화합물, 예를 들어 소듐 t-부톡사이드는 화학식 (XIIIS)의 용매에 첨가된다. 혼합물은 균질할 때까지 교반되고, 이후에 화학식 (VII)의 화합물이 첨가된다. 반응 혼합물은 적합한 온도, 예를 들어 100℃로, 적합한 시간, 예를 들어 12-18시간 동안 가열된다. 용매는 실질적으로 감압하에서 제거되고, 적합한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르와 물 사이로 분별된다. 유기상은 분리되고, 수성상은 추가 용매로 다시 추출된다. 유기상은 이후에 분리되고, 합쳐지고, 적합한 건조제, 예를 들어 무수 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조된다. 건조제는 여과에 의해 제거되고, 용매는 감압에서 생성물로부터 제거되었다.For example, a compound of formula (XIII), for example sodium t-butoxide, is added to the solvent of formula (XIII). The mixture is stirred until homogeneous, and then the compound of formula (VII) is added. The reaction mixture is heated to a suitable temperature, for example 100 DEG C, for a suitable time, for example 12-18 hours. The solvent is removed substantially under reduced pressure and is partitioned between a suitable solvent, for example diethyl ether and water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted again with additional solvent. The organic phase is then separated, combined and dried using a suitable drying agent, such as anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration and the solvent was removed from the product under reduced pressure.

R1은 C1- 6알킬아미노인 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:R 1 is a compound of C 1- 6 alkyl amino of the formula (VI) can be prepared by reacting a compound of formula (XIV) the compound of formula (VII):

Figure 112015125307097-pat00016
Figure 112015125307097-pat00016

상기 식에서, R1은 C1- 6알킬아미노이다.Wherein, R 1 is a C 1- 6 alkylamino.

예를 들어, 화학식 (XIV)의 화합물은 적합한 건조 용매, 예를 들어 건조 에틸렌 글리콜 중의 화학식 (VII)의 화합물의 용액에 적합한 불활성 분위기, 예를 들어 질소의 분위기하, 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도에서, 첨가된다. 반응 혼합물은 적합한 온도, 예를 들어 110-130℃에서 적합한 시간, 예를 들어 12-18시간 동안 가열된다. 반응물은 이후에 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도로 냉각되고, 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척된다. 유기층은 적합한 건조제, 예를 들어 무수 마그네슘 설페이트로 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축되어 R1이 C1- 6알킬아미노인 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다.For example, the compound of formula (XIV) may be treated with an appropriate inert solvent such as, for example, acetic anhydride in a suitable inert solvent such as, for example, Lt; / RTI > The reaction mixture is heated at a suitable temperature, for example 110-130 < 0 > C, for a suitable period of time, for example 12-18 hours. The reaction is then cooled to a suitable temperature, for example ambient temperature, diluted with a suitable solvent, for example ethyl acetate, and washed with water. The organic layer was a suitable drying agent, for example, and dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and, concentrated under reduced pressure to obtain a compound of the R 1 C 1- 6 alkyl amino of the formula (VI).

화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물을 암모니아의 알코올성 용액, 예를 들어 이소-프로필 알코올 중 암모니아의 용액과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:Compounds of formula (VII) may be prepared by reacting a compound of formula (VIII) with a solution of ammonia in an alcoholic solution of ammonia, for example iso-propyl alcohol:

Figure 112015125307097-pat00017
Figure 112015125307097-pat00017

상기 식에서, P는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, T는 화학식 (VII)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, V는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자이다.T is as defined for a compound of formula (VII), and V is a suitable leaving group, for example a halogen atom, such as, for example, Chlorine atom.

예를 들어, 화학식 (VIII)의 화합물은 적합한 온도, 예를 들어 50-60℃에서 적합한 시간, 예를 들어 5-6시간 동안에 암모니아의 알코올성 용액, 예를 들어 이소-프로필 알코올 중 암모니아의 2M 용액과 함께 가열된다. 반응 혼합물을 이후에 적합한 온도, 예를 들어 주변 온도에서 적합한 시간, 예를 들어 12-18시간 동안 정치된다. 추가 양의 암모니아의 알코올성 용액, 예를 들어 이소-프로필 알코올 중 암모니아의 2M 용액이 첨가되어 얻어진 케이크를 분쇄하고, 얻어진 혼합물은 추가 시간, 예를 들어 8-10시간 동안에 반응이 완결될 때까지 가열된다. 물은 반응 혼합물에 첨가되고, 고체는 여과에 의해 제거되고, 적합한 세척 매질, 예를 들어 이소-프로필 알코올과 물의 혼합물로 세척되고, 이후에 예를 들어 흡입하에 공기-건조에 의해 건조되어 화학식 (VII)의 화합물의 제 1 수확물을 수득한다. 여액은 추가 시간, 예를 들어 12-18시간 동안 정치되고, 화학식 (VII)의 화합물의 얻어진 제 2 수확물은 여과에 의해 분리되고, 건조된다.For example, the compound of formula (VIII) may be treated with a 2M solution of ammonia in an alcoholic solution of ammonia, for example iso-propyl alcohol, at a suitable temperature, for example 50-60 C, Lt; / RTI > The reaction mixture is then allowed to stand at a suitable temperature, for example, ambient temperature for a suitable time, for example 12-18 hours. An alcoholic solution of an additional amount of ammonia, for example a 2M solution of ammonia in iso-propyl alcohol, is added to crush the resulting cake and the resulting mixture is heated for an additional time, e.g. 8-10 hours, do. Water is added to the reaction mixture and the solid is removed by filtration and washed with a suitable washing medium, for example a mixture of iso-propyl alcohol and water, followed by air-drying, for example under suction, VII). ≪ / RTI > The filtrate is allowed to stand for an additional time, for example 12-18 hours, and the resulting second crop of compound of formula (VII) is separated by filtration and dried.

화학식 (VII)의 화합물은, 암모니아의 알코올성 용액, 예를 들어 이소-프로필 알코올 중 암모니아의 용액과 반응시키는, 화학식 (IX)의 화합물과의 반응에 의해서도 제조될 수 있다:The compound of formula (VII) may also be prepared by reaction with a compound of formula (IX), which is reacted with a solution of ammonia in an alcoholic solution of ammonia, for example iso-propyl alcohol:

Figure 112015125307097-pat00018
Figure 112015125307097-pat00018

PU-H (XV)P U -H (XV)

여기서, T는 이전에 화학식 (VII)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 및 V는 화학식 (XV)의 화합물과 함께, 화학식 (VIII)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고,Wherein T is as previously defined for a compound of formula (VII), and V is, together with the compound of formula (XV), as previously defined for a compound of formula (VIII)

여기서, PU는 보호기 P, 예를 들어 3,4-디하이드로-2H-피란일 기에 대한 적합한 전구체이다.Where P U is a suitable precursor for the protecting group P, for example the 3,4-dihydro-2H-pyranyl group.

예를 들어, p-톨루엔설폰산 일수화물을 적합한 건조된 용매, 예를 들어 건조된 에틸 아세테이트 중 화학식 (IX)의 화합물의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 50-60℃로 가열하고, 화학식 (XV)의 화합물을 첨가한다. 반응물을 적합한 온도, 예를 들어 50-60℃에서 적합한 시간의 주기, 예를 들어 1-2시간 동안 교반하고, 및 용매를 감압하에 제거하였다. 암모니아의 알코올성 용액, 예를 들어 이소-프로필 알코올 중 암모니아의 2M 용액 중의 생성된 고체의 현탁액을 적합한 불활성 대기, 예를 들어 질소의 대기하에, 적합한 온도, 예를 들어 60-70℃에서, 적합한 시간의 주기, 예를 들어 4-5시간 동안 부착된 콘덴서와 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 적합한 시간의 주기, 예를 들어 12-18시간 동안 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 분리하고 건조시켰다.For example, p-toluenesulfonic acid monohydrate is added to a solution of the compound of formula (IX) in a suitable dry solvent, for example, dried ethyl acetate. The reaction mixture is heated to a suitable temperature, for example 50-60 < 0 > C, and the compound of formula (XV) is added. The reaction is stirred at a suitable temperature, e. G. 50-60 C, for a suitable period of time, e. G. 1-2 hours, and the solvent is removed under reduced pressure. A suspension of the resulting solid in an alcoholic solution of ammonia, for example in a 2M solution of ammonia in iso-propyl alcohol, in an appropriate inert atmosphere, such as an atmosphere of nitrogen, at a suitable temperature, for example 60-70 C, Lt; / RTI > for a period of, for example, 4-5 hours. The reaction mixture was poured into water and cooled for a suitable period of time, for example 12-18 hours. The resulting precipitate was separated by filtration and dried.

화학식 (VII)의 화합물은, 적합한 보호 시약, 예를 들어 실릴화제 예컨대 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 함께, 화학식 (XVE)의 화합물과 보호된 화학식 (IXA)의 화합물의 반응에 의한, 화학식 (IXA)의 화합물의 반응에 의해서도 제조될 수 있다:Compounds of formula (VII) may be prepared by reaction of a compound of formula (XVE) with a protected compound of formula (IXA), in the presence of a suitable protecting reagent such as a silylating agent such as N, O-bis (trimethylsilyl) , By reaction of a compound of formula (IXA): < RTI ID = 0.0 >

Figure 112015125307097-pat00019
Figure 112015125307097-pat00019

PU-E (XVE)P U -E (XVE)

여기서, T는 플루오린 원자이고, Wherein T is a fluorine atom,

여기서, PU는 보호기 P, 예를 들어 3,4-디하이드로-2H-피란일 기에 대한 적합한 전구체이고 E는 아실옥시 기, 예를 들어 아세테이트 기이다.Where P U is a suitable precursor to the protecting group P, for example a 3,4-dihydro-2H-pyranyl group, and E is an acyloxy group, such as an acetate group.

예를 들어, 적합한 보호 시약, 예를 들어 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 적합한 무수 용매, 예를 들어 무수 아세토니트릴 중 화학식 (IXA)의 화합물의 교반되는 현탁액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 가열하여 환류시키고 적합한 시간의 주기, 예를 들어 2-4시간 동안 이 온도에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 0-5℃로 냉각시켰다. 이후 적합한 무수 용매, 예를 들어 무수 아세토니트릴 중 화학식 (XVE)의 화합물을 드랍핑 펀넬을 통해 천천히 적가하고 루이스산, 예를 들어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트을 방울로 적가하였다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 8-12℃로 가열하고 적합한 시간의 주기, 예를 들어 1-2시간 동안 교반을 유지하였다. 혼합물을 1M 소듐 카보네이트의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 유기층을 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 예를 들어, 여과 및 건조에 의해 수집하였다.For example, a suitable protecting reagent, for example N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, is added to a stirred suspension of the compound of formula (IXA) in a suitable anhydrous solvent such as anhydrous acetonitrile, Was heated to reflux and maintained at this temperature for a suitable period of time, for example 2-4 hours. The reaction mixture was cooled to a suitable temperature, for example 0-5 < 0 > C. The compound of formula (XVE) in a suitable anhydrous solvent, such as anhydrous acetonitrile, is then slowly added dropwise via a dropping funnel and the Lewis acid, for example trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, is added dropwise. The reaction mixture is heated to a suitable temperature, for example 8-12 C, and stirring is maintained for a suitable period of time, for example 1-2 hours. The mixture was quenched by the addition of 1 M sodium carbonate. The organic layer was cooled to 0 < 0 > C with stirring. The precipitated solid was collected, for example, by filtration and drying.

화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.Compounds of formula (VIII) may be prepared by reaction of compounds of formula (XV) with compounds of formula (IX).

예를 들어, 화학식 (IX)의 화합물에 적합한 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트를 첨가하고, p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 50-60℃로 가열한 후 화학식 (XV)의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 50-60℃에서 적합한 시간의 주기, 예를 들어 4-5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 반응 혼합물로부터 제거하여 화학식 (VIII)의 화합물을 얻었다.For example, an appropriate organic solvent such as ethyl acetate is added to the compound of formula (IX) and p-toluenesulfonic acid is added. The mixture is heated to a suitable temperature, for example 50-60 < 0 > C and then the compound of formula (XV) is added. The reaction mixture is heated at a suitable temperature, for example 50-60 < 0 > C, for a suitable period of time, for example 4-5 hours. The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure to give the compound of formula (VIII).

화학식 (X)의 화합물 (여기서, R3은 C1- 8알킬이고 R3기가 헤테로싸이클의 질소 원자에 부착됨)은 화학식 (XVI)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 (여기서, R3기가 수소 원자임)의 반응에 의해 제조될 수 있다:Formula (X) compound of formula (wherein, R 3 is attached to the nitrogen atom of the C 1- 8 alkyl group R 3 hetero cycle) is a compound (wherein, R 3 groups of compounds of formula (X) of the formula (XVI) Hydrogen atom): < RTI ID = 0.0 >

R3-W (XVI)R 3 -W (XVI)

여기서, W는 이탈기, 예를 들어 할로젠 원자, 예를 들어 아이오딘 원자이다.Wherein W is a leaving group, for example a halogen atom, such as an iodine atom.

예를 들어, 적합한 건조된 용매, 예를 들어 건조된 N,N-디메틸포름아미드 중 화학식 (X)의 화합물 및 적합한 염기, 예를 들어 포타슘 카보네이트의 교반되는 용액에 화학식 (XVI)의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도에서, 적합한 시간의 주기, 예를 들어 10-15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 부분적으로 제거하고 잔여물을 물 및 적합한 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수용액층을 추가의 유기 용매로 세척하고, 모은 유기상을 예를 들어 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고 감압하에 농축하여 화학식 (X)의 화합물 (여기서, R3은 C1- 8알킬이고 R3기가 헤테로싸이클의 질소 원자에 부착됨)을 얻었다.For example, the compound of formula (XVI) is added to a stirred solution of a compound of formula (X) and a suitable base such as potassium carbonate in a suitable dry solvent such as dried N, N-dimethylformamide. Respectively. The reaction mixture is stirred at a suitable temperature, for example ambient temperature, for a suitable period of time, for example 10-15 hours. The solvent was partially removed under reduced pressure and the residue was partitioned between water and a suitable organic solvent, for example ethyl acetate. The organic phase was washed with aqueous layer was added an organic solvent, and collected, for example by drying by using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure to give the compound of formula (X) (wherein, R 3 is C 1- 8 alkyl and R 3 heterocyclic group Attached to the nitrogen atom of the cycle).

택일적으로, 적합한 건조된 용매, 예를 들어 건조된 아세토니트릴 중 화학식 (X)의 화합물의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염, 및 적합한 염기, 예를 들어 포타슘 카보네이트의 교반되는 용액에 화학식 (XVI)의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도에서, 적합한 시간의 주기, 예를 들어 3-6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 부분적으로 제거하고 잔여물을 물 및 적합한 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수용액층을 추가의 유기 용매로 세척하고, 모은 유기상을 예를 들어 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고 감압하에 농축하여 화학식 (X)의 화합물 (여기서, R3은 C1- 8알킬이고 R3기가 헤테로싸이클의 질소 원자에 부착됨)을 얻었다.Alternatively, to a stirred solution of a salt of a compound of formula (X), for example a hydrochloride salt, and a suitable base, such as potassium carbonate, in a suitable dry solvent, for example acetonitrile, ) Was added. The reaction mixture is stirred at a suitable temperature, for example ambient temperature, for a suitable period of time, for example 3-6 hours. The solvent was partially removed under reduced pressure and the residue was partitioned between water and a suitable organic solvent, for example ethyl acetate. The organic phase was washed with aqueous layer was added an organic solvent, and collected, for example by drying by using a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure to give the compound of formula (X) (wherein, R 3 is C 1- 8 alkyl and R 3 heterocyclic group Attached to the nitrogen atom of the cycle).

택일적으로, 적합한 건조된 용매, 예를 들어 건조된 N,N-디메틸포름아미드 중 화학식 (X)의 화합물 및 적합한 염기, 예를 들어 포타슘 카보네이트의 교반되는 혼합물에 화학식 (XVI)의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 따뜻하게 하고, 예를 들어 차가운 물 중탕을 사용하여 주위 온도로 냉각시켰다. 적합한 시간의 주기, 예를 들어 1-3시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물로 처리하고 적합한 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 물 다음에 브라인으로 세척하고, 예를 들어 상 분리 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 화학식 (X)의 화합물 (여기서, R3은 C1- 8알킬이고 R3기가 헤테로싸이클의 질소 원자에 부착됨)을 얻었다.Alternatively, the compound of formula (XVI) may be added to a stirred mixture of a compound of formula (X) and a suitable base such as potassium carbonate in a suitable dry solvent, for example N, N-dimethylformamide, Respectively. The reaction mixture was warmed and cooled to ambient temperature, for example, using a cold water bath. After a suitable period of time, for example 1-3 hours, the solvent is removed under reduced pressure, the residue is treated with water and extracted three times with a suitable organic solvent, for example ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine and then with water, and dried, for example by passing through a phase separation cartridge, the compounds of formula (X) by removal of the solvent under reduced pressure (where, R 3 is C 1- 8 alkyl and R 3 Attached to the nitrogen atom of the gaseous heterocycle).

화학식 (XI)의 화합물 (여기서, R3은 C1- 8알킬이고 R3기가 헤테로싸이클의 질소 원자에 부착됨)은 화학식 (XVII)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 (여기서, R3은 C1-8알킬이고 R3기가 헤테로싸이클의 질소 원자에 부착됨)의 반응에 의해 제조될 수 있다:The compounds of formula (XI) (wherein, R 3 is attached to the nitrogen atom of the C 1- 8 alkyl group R 3 hetero cycle) is a compound with a compound of formula (X) of the formula (XVII) (wherein, R 3 is C 1-8 alkyl and the R 3 group is attached to the nitrogen atom of the heterocycle):

H-X (XVII)H-X (XVII)

여기서, X는 할로젠 원자, 예를 들어 브롬 원자이다.Where X is a halogen atom, such as a bromine atom.

예를 들어, 화학식 (XVII)의 화합물의 48% 수용액을 화학식 (X)의 화합물 (여기서, R3은 C1- 8알킬이고 R3기가 헤테로싸이클의 질소 원자에 부착됨)에 첨가하고 교반되는 혼합물을 적합한 시간의 주기, 예를 들어 5-7시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물로 처리하고, 적합한 염기, 예를 들어 1M 포타슘 카보네이트 수용액의 첨가에 의해 염기성으로 만들었다. 혼합물을 적합한 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄과 함께 흔들고, 원치않는 고체를 여과하고, 여과액을 분리하였다. 수용액층을 추가의 유기 용매로 추출하고 모은 추출물을 희석된 브라인으로 세척하고, 예를 들어, 상 분리 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다.For example, the compound of formula (XVII), formula (X) the 48% aqueous solution of a compound of to be added (where, R 3 is C 1- 8 alkyl and the R 3 group is attached to the nitrogen atom of the hetero cycles) and stirred The mixture was heated to reflux for a suitable period of time, for example 5-7 hours. After cooling, the solvent is removed under reduced pressure, the residue is treated with water and made basic by addition of a suitable base, for example 1M potassium carbonate aqueous solution. The mixture was shaken with a suitable organic solvent, for example dichloromethane, the undesired solid was filtered off and the filtrate was separated. The aqueous layer was extracted with additional organic solvent and the combined extracts were washed with diluted brine, dried, for example, through a phase separation cartridge, and the solvent was removed under reduced pressure.

화학식 (XII)의 화합물은 테트라브로모메탄과 화학식 (XVIII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:Compounds of formula (XII) may be prepared by reaction of tetrabromomethane with a compound of formula (XVIII): < EMI ID =

R2P-OH (XVIII)R 2P -OH (XVIII)

여기서, R2P는 화학식 (IIP)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같다.Wherein R 2P is as previously defined for a compound of formula (IIP).

예를 들어, 테트라브로모메탄을 적합한 유기 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중 화학식 (XVIII)의 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 0℃로 냉각시키고 적합한 유기 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중 트리페닐포스핀의 용액을 첨가하였다. 적합한 주기 만약 시간이면, 예를 들어 0.5-2시간 후 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 예를 들어 크로마토그래피에 의해 정제하였다.For example, tetrabromomethane is added to a solution of the compound of formula (XVIII) in a suitable organic solvent, such as methylene chloride. The reaction mixture is cooled to a suitable temperature, for example 0 < 0 > C and a solution of triphenylphosphine in a suitable organic solvent such as methylene chloride is added. Suitable cycles If time is concerned, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified, for example, by chromatography, for example at 0.5-2 hours at a suitable temperature, for example 0 ° C.

약어Abbreviation

아래의 목록은 여기에 사용된 바와 같은 소정의 약어의 정의를 제공한다. 본 목록은 완전하지 않음이 인식될 것이며, 여기 아래에 정의된 이들 약어들의 의미는 당업자에게 이미 잘 알려져 있다.The following list provides definitions of certain abbreviations as used herein. It will be appreciated that this list is incomplete and the meanings of these abbreviations defined herein below are well known to those skilled in the art.

DCM 디클로로메탄DCM dichloromethane

DME 1,2-디메톡시에탄DME 1,2-dimethoxyethane

DMF N,N-디메틸포름아미드DMF N, N-dimethylformamide

EtOAc 에틸 아세테이트EtOAc ethyl acetate

Et2O 디에틸 에테르Et 2 O diethyl ether

h 시간h Time

HCl 염산HCl hydrochloric acid

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피HPLC High Performance Liquid Chromatography

ISCO Companion Presearch Limited, Basingstoke, Hants., RG24 ISCO Companion Presearch Limited, Basingstoke, Hants., RG24

8PZ, UK로부터 구매 가능한 UV 흡수에 의한 분취8PZ, < RTI ID = 0.0 > UK < / RTI >

물 분석 기능이 있는 자동화된 플래쉬 크로마토Automated flash chromatography with water analysis

그래피 장치Graphical device

MDAP HPLC 용리액으로서 (A) 포름산 (0.1%) 함유 물 및 (B) MDAP HPLC eluant (A) Formic acid (0.1%) containing water and (B)

포름산 (0.05%) 함유 아세토니트릴-물(95:5 v/v)Acetonitrile-water containing formic acid (0.05%) (95: 5 v / v)

을 갖는 이중-용매 구배, 및 전자스프레이 질량 Solvent gradient with an electron spray mass < RTI ID = 0.0 >

분석기에 의한 분취물 분석을 사용하는 C18 컬럼 C 18 column using an aliquot analysis by an analyzer

상의 역상 HPLCReversed phase HPLC

MeOH 메탄올MeOH Methanol

mins 분mins min

NBS N-브로모석신이미드NBS N-bromosuccinimide

Stripped 감압하에 용매 제거Stripped solvent removal under reduced pressure

TBME 터셔리 부틸 메틸 에테르TBME tertiary butyl methyl ether

TFA 트리플루오로아세트산TFA Trifluoroacetic acid

iPr 이소-프로필iPr Iso - Profile

t-Bu tert-부틸t-Bu tert-butyl

Ms 메실Ms Messil

Ac 아세틸Ac Acetyl

n-Bu n-부틸n-Bu n-butyl

Ph 페닐Ph phenyl

rt 실온rt room temperature

상술한 합성 공정을 도식 1에 요약하였다.The synthesis process described above is summarized in Scheme 1.

도식 1Scheme 1

Figure 112015125307097-pat00020
Figure 112015125307097-pat00020

도식 1의 각각의 합성 단계에 대한 일반적인 반응 조건을 아래에 기재하였다:The general reaction conditions for each synthesis step of Scheme 1 are described below:

A 디하이드로피란/파라톨루엔 설폰산, 예를 들어 50℃에서 3-6시간.A dihydropyran / paratoluenesulfonic acid, for example 3-6 hours at 50 < 0 > C.

A1 디하이드로피란/파라톨루엔 설폰산, 예를 들어 50℃에서 1시간, 이후 암모니아/iPrOH, 예를 들어 60℃에서 4시간, 이후 물을 첨가하고 주위 온도로 12-18시간에 걸쳐 냉각.Al dihydropyran / para toluenesulfonic acid, for example 1 hour at 50 ° C, then 4 hours at ammonia / iPrOH, for example 60 ° C, followed by cooling to ambient temperature over 12-18 hours.

A2 MeCN 중 BSA, 환류, 0℃로 냉각, 이후 MeCN 중 THP 아세테이트, 10℃로 가온, 이후 NaHCO3 (aq.)A2 BSA in MeCN, reflux, cool to 0 ℃, after heating to THP acetate, 10 ℃ of MeCN, since NaHCO 3 (aq.)

B 암모니아/iPrOH, 예를 들어 50℃에서 5시간, 이후 주위 온도에서 12-18시간, 이후 50℃에서 9시간.B ammonia / iPrOH, for example 5 hours at 50 占 폚, then 12-18 hours at ambient temperature, then 9 hours at 50 占 폚.

C X = NH에 대해, RA = C1- 6알킬: RANH2/에틸렌 글리콜 예를 들어 120℃에서 12-18시간.For C X = NH, R A = C 1- 6 alkyl: R A NH 2 / ethylene glycol e.g. 12-18 hours at 120 ℃.

Z = O에 대해, RA = C1- 6알킬: RAONa/BuOH/디메톡시에탄 예를 들어 93-110℃에서 12-18시간.For Z = O, R A = C 1- 6 alkyl: R A ONa / BuOH / dimethoxyethane e.g. 12-18 hours at 93-110 ℃.

C1 CHCl3 중 NBS 예를 들어 0-5℃에서 30분 이후 주위 온도에서 0.5-1시간, 이후 예를 들어 NaOMe/메탄올 N2하/60-70℃/12-18시간, 이후 TFA/MeOH 예를 들어 주위 온도에서 18-65시간.For example, NaCI / methanol in N 2 / 60-70 ° C / 12-18 h, then TFA / MeOH in an excess of NBS in CHCl 3 , for example at 0-5 ° C for 30 minutes then at ambient temperature for 0.5-1 hours, Take 18-65 hours at ambient temperature.

D CHCl3 중 NBS 예를 들어 0-5℃에서 30분 이후 주위 온도에서 36-48시간.D NBS in CHCl 3 for 36-48 hours at ambient temperature after 30 minutes at 0-5 ° C, for example.

E NaOMe/MeOH 예를 들어 환류 4-6시간.E NaOMe / MeOH for example 4-6 hours with reflux.

F TFA/MeOH 예를 들어 주위 온도에서 18-65시간.F TFA / MeOH for example, 18-65 hours at ambient temperature.

G K2CO3/DMF 이후 R2Br 예를 들어 60℃에서 1-1.5시간, 이후 50℃에서 3-6시간, 이후 주위 온도에서 12-72시간 이후 50℃에서 3-6시간.G K 2 CO 3 / DMF then R 2 Br for example 1-1.5 hours at 60 ° C, then 3-6 hours at 50 ° C, then 3-6 hours at 50 ° C after 12-72 hours at ambient temperature.

G1 K2CO3/DMF, 이후 BOC-R2-Br/DMF, 이후 50℃에서 3시간, 이후 주위 온도에서 16시간, 이후 50℃에서 5시간.G1 K 2 CO 3 / DMF, then BOC-R 2 -Br / DMF, then 3 hours at 50 ° C, then 16 hours at ambient temperature, then 5 hours at 50 ° C.

G2 MeOH/DCM 중 용액을 MeOH/DCM으로 아미노프로필 SPE 카트리지를 통과시켜 용리G2 The solution in MeOH / DCM was passed through an aminopropyl SPE cartridge with MeOH / DCM to elute

G3 THF/1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘/트리부틸포스핀. 주위 온도에서 12-18시간.G3 THF / 1,1 '- (Azodicarbonyl) dipiperidine / tributylphosphine. 12-18 hours at ambient temperature.

G4 R2P-Br, K2CO3/DMF, 이후 H2, Pd/C 주위 온도에서 18시간, 이후 R2-Br, DIPEA/DMF 50℃에서 15-24시간.G4 R 2 P-Br, K 2 CO 3 / DMF, then H 2 , Pd / C 18 h at ambient temperature, then R 2 -Br, DIPEA / DMF 15-24 h at 50 ° C.

H HCl/메탄올, 이후 주위 온도에서 5시간.H HCl / methanol, then 5 hours at ambient temperature.

H1 HCl/디옥산, 이후 주위 온도에서 4.5시간.H1 HCl / dioxane, then 4.5 hours at ambient temperature.

화학식 (IX), (IXA), (X), (XI), (XII), (XIII), (IXA), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), 및 (XIX)의 화합물들은 예를 들어 시그마 알드리치, UK로부터 상업적으로 구매가능하거나, 또는 예를 들어, 합성 방법 예컨대 이러한 공정과 관련하여 여기에 참조로 포함되는, J. March, Advanced Organic Chemistry, 6th Edition (2007), WileyBlackwell, 또는 Comprehensive Organic Synthesis (Trost B.M. and Fleming I., (Eds.), Pergamon Press, 1991)의 표준 참조 문헌에 공지된 공정과 유사하게 제조될 수 있다.(XIV), (XIV), (XVII), (XVIII), and (XVIII) (XIX) are commercially available from, for example, Sigma Aldrich, UK, or can be prepared according to methods described in, for example, J. March, Advanced Organic Chemistry, 6th Edition (2007), Wiley Blackwell, or Comprehensive Organic Synthesis (Trost BM and Fleming I., (Eds.), Pergamon Press, 1991).

여기에 기재된 합성 경로에서 사용될 수 있는 다른 보호기의 실시예 및 이들의 제거 수단은, 이러한 공정과 관련하여 여기에 참조로 포함되는, T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006에서 찾아볼 수 있다.Examples of other protecting groups that may be used in the synthetic pathways described herein and their removal means are described in TW Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis', 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006.

소정의 이전에 기재된 반응 또는 공정에 대해, 가열 및 냉각의 일반적인 방법, 예를 들어 온도-조절 오일 중탕 또는 온도-조절 핫-블럭, 및 얼음/염 중탕 또는 건조된 얼음/아세톤 중탕이 각각 사용될 수 있다. 분리의 일반적인 방법은, 예를 들어 수용성 또는 비수용성 용매로부터 또는 용매로 추출하는 방법이 사용될 수 있다. 유기 용매, 용액, 또는 추출물을 건조하는 일반적인 방법은, 예컨대 무수 마그네슘 설페이트, 또는 무수 소듐 설페이트와 함께 흔들어주거나, 소수성 프릿을 통과시키는 방법이 사용될 수 있다. 정제의 일반적인 방법은, 예를 들어 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 실리카 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피가 필요한 대로 사용될 수 있다. 결정화는 일반적인 용매 예컨대 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올, 또는 이들의 수용성 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 반응 시간, 온도는 일반적으로 반응-모니터링 기술, 예를 들어 박막 크로마토그래피 및 LC-MS에 의해 결정될 수 있음을 인식하여야 한다.For any of the previously described reactions or processes, common methods of heating and cooling can be used, such as temperature-controlled oil baths or temperature-controlled hot-blocs, and ice / salt baths or dried ice / have. As a general method of separation, for example, a method of extracting from a water-soluble or non-water-soluble solvent or with a solvent may be used. A common method of drying the organic solvent, solution, or extract may be, for example, shaking with anhydrous magnesium sulfate, or anhydrous sodium sulfate, or passing through a hydrophobic frit. Common methods of purification can be used, for example, crystallization and chromatography, such as silica chromatography or reverse phase chromatography, as needed. Crystallization may be carried out using general solvents such as ethyl acetate, methanol, ethanol, or butanol, or a water-soluble mixture thereof. It should be appreciated that the specific reaction time, temperature, can generally be determined by reaction-monitoring techniques, such as thin-layer chromatography and LC-MS.

본 발명의 화합물의 적절한 각각의 이성질체 형태는 일반적인 공정 예컨대 부분입체이성질체 유도체의 부분적 결정화 또는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (키랄 HPLC)를 사용하여 개개의 이성질체로서 제조될 수 있다.Suitable individual isomeric forms of the compounds of the present invention may be prepared as individual isomers using general procedures such as partial crystallization of diastereomeric derivatives or chiral high performance liquid chromatography (chiral HPLC).

화합물의 완전한 입체화학은 일반적인 방법, 예컨대 X-레이 결정학을 사용하여 결정될 수 있다.The complete stereochemistry of the compound can be determined using general methods, such as X-ray crystallography.

본 발명의 양태는 아래의 실시예를 참고로 설명되지만, 어떤 방식으로든 이들로 제한되지 않는다.Aspects of the present invention are described with reference to the following embodiments, but are not limited thereto in any way.

일반적인 실험적 세부사항General experimental details

화합물은 Advanced Chemistry Developments Inc. (토론토, 온타리오, M5H2L3, 캐나다)의 ACD/Name PRO 6.02 화학적 명명 소프트웨어를 사용하여 명명하였다. The compound is available from Advanced Chemistry Developments Inc. Name PRO 6.02 chemical naming software from the National Institutes of Health (Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada).

여기서 나타낸 바와 같은 LCMS 시스템 A-D의 실험적 세부사항은 아래와 같다:The experimental details of the LCMS systems A-D as shown here are as follows:

시스템 ASystem A

컬럼: 50mm × 2.1mm ID, 1.7㎛ Acquity UPLC BEH C18 Column: 50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 mu m Acquity UPLC BEH C 18

흐름 속도: 1mL/분Flow rate: 1 mL / min

온도: 40℃Temperature: 40 ° C

UV 검출 영역: 210 내지 350nmUV detection area: 210 to 350 nm

질량 스펙트럼: 택일적-스캔 포지티브 및 네거티브 모드 전자스프레이 이온화를 사용한 질량 분광기상에서 기록Mass spectrum: alternate-scan recording on a mass spectrometer using positive and negative mode electron spray ionization

용매: A = 물 중 포름산의 0.1% v/v 용액Solvent: A = 0.1% v / v solution of formic acid in water

B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액      B = 0.1% v / v solution of formic acid in acetonitrile

구배: 시간 ( 분) A% B% Grade: Time ( minutes) A% B%

0 97 30 97 3

1.5 0 1001.5 0 100

1.9 0 1001.9 0 100

2.0 97 32.0 97 3

시스템 BSystem B

컬럼: 30mm × 4.6mm ID, 3.5㎛ Sunfire C18 컬럼Column: 30 mm x 4.6 mm ID, 3.5 um Sunfire C 18 column

흐름 속도: 3mL/분Flow rate: 3 mL / min

온도: 30℃Temperature: 30 ℃

UV 검출 영역: 210 내지 350nmUV detection area: 210 to 350 nm

질량 스펙트럼: 택일적-스캔 포지티브 및 네거티브 모드 전자스프레이 이온화를 사용한 질량 분광기상에서 기록Mass spectrum: alternate-scan recording on a mass spectrometer using positive and negative mode electron spray ionization

용매: A = 물 중 포름산의 0.1% v/v 용액Solvent: A = 0.1% v / v solution of formic acid in water

B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액      B = 0.1% v / v solution of formic acid in acetonitrile

구배: 시간 ( 분) A% B% Grade: Time ( minutes) A% B%

0 97 30 97 3

0.1 97 30.1 97 3

4.2 0 1004.2 0 100

4.8 0 1004.8 0 100

4.9 97 34.9 97 3

5.0 97 35.0 97 3

시스템 CSystem C

컬럼: 50mm × 2.1mm ID, 1.7㎛ Acquity UPLC BEH C18 Column: 50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 mu m Acquity UPLC BEH C 18

흐름 속도: 1mL/분Flow rate: 1 mL / min

온도: 40℃Temperature: 40 ° C

UV 검출 영역: 210 내지 350nmUV detection area: 210 to 350 nm

질량 스펙트럼: 택일적-스캔 포지티브 및 네거티브 모드 전자스프레이 이온화를 사용한 질량 분광기상에서 기록Mass spectrum: alternate-scan recording on a mass spectrometer using positive and negative mode electron spray ionization

용매: A = 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 10 mM 암모늄 바이카보네이트 수용액Solvent: A = 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution adjusted to pH 10 with ammonia solution

B = 아세토니트릴      B = acetonitrile

구배: 시간 ( 분) A% B% Grade: Time ( minutes) A% B%

0 99 10 99 1

1.5 3 971.5 3 97

1.9 3 971.9 3 97

2.0 0 1002.0 0 100

시스템 DSystem D

컬럼: 50mm × 4.6mm ID, 3.5㎛ XBridge C18 컬럼Column: 50 mm x 4.6 mm ID, 3.5 m XBridge C 18 column

흐름 속도: 3mL/분Flow rate: 3 mL / min

온도: 30℃Temperature: 30 ℃

UV 검출 영역: 210 내지 350nmUV detection area: 210 to 350 nm

질량 스펙트럼: 택일적-스캔 포지티브 및 네거티브 모드 전자스프레이 이온화를 사용한 질량 분광기상에서 기록Mass spectrum: alternate-scan recording on a mass spectrometer using positive and negative mode electron spray ionization

용매: A = 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 10 mM 암모늄 바이카보네이트 수용액Solvent: A = 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution adjusted to pH 10 with ammonia solution

B = 아세토니트릴      B = acetonitrile

구배: 시간 ( 분) A% B% Grade: Time ( minutes) A% B%

0 99 10 99 1

0.1 99 10.1 99 1

4.0 3 974.0 3 97

5.0 3 975.0 3 97

질량 스펙트럼은 플로인젝트 분석을 사용하여 얻었으며 아래의 조건을 사용하여 얻었다:Mass spectra were obtained using flow object analysis and were obtained using the following conditions:

플로인젝트 분석은 질량 분광기에 직접 주입함에 의해 수행되었다.Flow project analysis was performed by direct injection into a mass spectrometer.

섭씨 30도에서 용매.Solvent at 30 degrees Celsius.

사용된 용매는 다음과 같다:The solvents used are as follows:

A = 물 중 포름산의 0.1% v/v 용액A = 0.1% v / v solution of formic acid in water

B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액B = 0.1% v / v solution of formic acid in acetonitrile

사용된 등용매 구배는 다음과 같다:The isocratic gradient used is as follows:

시간 (분)Time (minutes) 흐름 속도 (Flow rate ( mlml // min)min) %% A A %% B B

0 1.5 30 700 1.5 30 70

1.5 1.5 30 701.5 1.5 30 70

질량 스펙트럼은 택일적-스캔 포지티브 및 네거티브 모드 전자스프레이 이온화를 사용한 질량 분광기상에서 0.3분에 기록하였다.Mass spectra were recorded at 0.3 min on a mass spectrometer using alternative-scan positive and negative mode electron spray ionization.

크로마토그래피 정제는 일반적으로 사전 포장된 실리카겔 카트리지를 사용하여 수행하였다. 플래쉬마스터 II는 일회용, 정상 (normal phase), 고체상 추출 (SPE) 카트리지 (2 g 내지 100 g)로 활용하는 Argonaut Technologies Ltd로부터 구매가능한 자동화 멀티-유저 플래쉬 크로마토그래피 시스템이다. 이는 구동하기 위한 구배 방법을 가능하게 하는 사차 온-라인 용매 믹싱을 제공한다. 샘플은 용매, 흐름 속도, 구배 프로파일 및 수집 조건을 관리하는 다기능 오픈 액서스 소프트웨어를 사용하여 열을 지었다. 시스템은 Knauer 가변성 파장 UV-검출기 및 자동화된 피크-커팅, 수집 및 트레킹이 가능한 두 대의 Gilson FC204 프랙션-콜렉터를 구비한다.Chromatographic purification was generally carried out using a pre-packed silica gel cartridge. Flash Master II is an automated multi-user flash chromatography system available from Argonaut Technologies Ltd which utilizes disposable, normal phase, solid phase extraction (SPE) cartridges (2 g to 100 g). This provides quadrature on-line solvent mixing which enables a gradient method to drive. Samples were heated using multifunctional open access software to manage solvent, flow rate, gradient profile and collection conditions. The system is equipped with a Knauer variable wavelength UV detector and two Gilson FC204 fraction-collectors capable of automated peak-cutting, acquisition and trekking.

질소의 흐름을 사용한 용매 제거는 30-40℃에서 Radleys Discovery Technologies (Saffron Walden, Essex, CB11 3AZ. UK)로부터 구매가능한 GreenHouse Blowdown 시스템상에서 수행하였다.Solvent removal using a nitrogen stream was performed on a Greenhouse Blowdown system available from Radleys Discovery Technologies (Saffron Walden, Essex, CB11 3AZ. UK) at 30-40 ° C.

1H NMR 스펙트럼은 모두 400 MHz에서 작동하는 Bruker DPX 400 또는 Bruker Avance DRX 또는 Varian Unity 400 분광기상에서 CDCl3 또는 DMSO-d6에서 기록되었다. 사용된 내부 표준물질은 테트라메틸실란 또는 CDCl3에 대해 7.25 ppm 또는 DMSO-d6에 대해 2.50 ppm에서 잔류 양성자화된 용매이다. 1 H NMR spectra were recorded in CDCl 3 or DMSO-d 6 on a Bruker DPX 400 or Bruker Avance DRX or Varian Unity 400 spectrometer, all operating at 400 MHz. The internal standard used is a solvent that is residual protonated at 7.25 ppm for tetramethylsilane or CDCl 3 or at 2.50 ppm for DMSO-d 6 .

고해상도 질량 스펙트럼은 Waters Micromass (자회사) Q-Tof (사중 극자 비행 시간차) ultima API instrument상에서 기록하였다.High resolution mass spectra were recorded on a Waters Micromass (subsidiary) Q-Tof (quadrupole time-of-flight) ultima API instrument.

질량에 의한 자동분취형 (Mass directed autopreparative) HPLC는 아래에 주어진 조건하에서 수행하였다. UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균된 신호이고 질량 스펙트럼은 택일적-스캔 포지티브 및 네거티브 모드 전자스프레이 이온화를 사용한 질량 분광기상에서 기록하였다.Mass directed autopreparative HPLC was performed under the conditions given below. The UV detection was an averaged signal from a wavelength of 210 nm to 350 nm and the mass spectra were recorded on a mass spectrometer using alternative-scan positive and negative mode electron spray ionization.

방법 A:Method A:

방법 A를 주위 온도에서 XBridge C18 컬럼 (일반적으로 150mm × 19mm i.d. 5㎛ 패킹 직경) 상에서 수행하였다. 사용된 용매들은 다음과 같다:Method A was performed on an XBridge C 18 column (typically 150 mm x 19 mm id 5 um packing diameter) at ambient temperature. The solvents used are:

A = 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 10 mM 암모늄 바이카보네이트 수용액.A = 10 mM ammonium bicarbonate aqueous solution adjusted to pH 10 with ammonia solution.

B = 아세토니트릴.B = acetonitrile.

방법 B:Method B:

방법 B를 주위 온도에서 Sunfire C18 컬럼 (일반적으로 150mm × 30mm i.d. 5㎛ 패킹 직경) 상에서 수행하였다. 사용된 용매들은 다음과 같다:Method B was performed on a Sunfire C 18 column (typically 150 mm x 30 mm id 5 um packing diameter) at ambient temperature. The solvents used are:

A = 물 중 포름산의 0.1% v/v 용액.A = 0.1% v / v solution of formic acid in water.

B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액.B = 0.1% v / v solution of formic acid in acetonitrile.

방법 C:Method C:

방법 C를 주위 온도에서 Sunfire C18 컬럼 (일반적으로 150mm × 30mm i.d. 5㎛ 패킹 직경) 상에서 수행하였다. 사용된 용매들은 다음과 같다:Method C was performed on a Sunfire C 18 column (typically 150 mm x 30 mm id 5 um packing diameter) at ambient temperature. The solvents used are:

A = 물 중 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액.A = 0.1% v / v solution of trifluoroacetic acid in water.

B = 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액.B = 0.1% v / v solution of trifluoroacetic acid in acetonitrile.

방법 D:Method D:

방법 B를 주위 온도에서 Atlantis C18 컬럼 (일반적으로 100mm × 30mm i.d. 5㎛ 패킹 직경) 상에서 수행하였다. 사용된 용매들은 다음과 같다:Method B was performed on an Atlantis C 18 column (typically 100 mm x 30 mm id 5 um packing diameter) at ambient temperature. The solvents used are:

A = 물 중 포름산의 0.1% v/v 용액.A = 0.1% v / v solution of formic acid in water.

B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액.B = 0.1% v / v solution of formic acid in acetonitrile.

실시예Example

중간체 Intermediate 1: 21: 2 ,6-, 6- 디클로로Dichloro -9-(-9- ( 테트라하이드로Tetrahydro -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2H-pyran-2-yl) -9H-purine

Figure 112015125307097-pat00021
Figure 112015125307097-pat00021

2,6-디클로로퓨린 (25.0 g) (예를 들어, Aldrich, UK로부터 구매가능한)에 에틸 아세테이트 (260 mL)를 첨가하고, p-톨루엔설폰산 (0.253 g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 후 3,4-디하이드로-2H-피란 (16.8 g)을 첨가하였다. 후에 반응 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (36.9g).Ethyl acetate (260 mL) was added to 2,6-dichloropurine (25.0 g) (available from Aldrich, UK for example) and p-toluenesulfonic acid (0.253 g) was added. The mixture was heated to 50 < 0 > C and 3,4-dihydro-2H-pyran (16.8 g) was added. The reaction mixture was then heated to 50 < 0 > C for 4 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo to give the title compound as a yellow solid (36.9 g).

1H NMR (CDCl3): 8.35 (1H, s), 5.77 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.20-1.65 (6H, m). 1 H NMR (CDCl 3 ): 8.35 (IH, s), 5.77 (IH, dd), 4.20 (IH, m), 3.79 (IH, m), 2.20-1.65 (6H, m).

중간체 Intermediate 2: 22: 2 -- 클로로Chloro -9-(-9- ( 테트라하이드로Tetrahydro -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6--2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6- 아민Amine

Figure 112015125307097-pat00022
Figure 112015125307097-pat00022

2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (36.9 g)을 이소프로판올 (250 mL) 중 2M 암모니아와 함께 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 주위 온도에서 밤새도록 방치한 후, 추가량의 이소프로판올 (100 mL) 중 2M 암모니아를 첨가하여 결과적으로 얻은 케이크를 부수고 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 추가로 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 (70 mL)을 첨가하고 황색 고체를 여과하였다. 고체를 이소프로필 알코올:물 (5:1 (v/v), 60 mL)로 세척한 후 석션하에 공기 건조시켜 일차 생성물을 얻었다. 여과액을 재여과한 후 밤새도록 방치하여 침전물을 분리하고 양쪽의 고체를 진공하에 건조시켰다. 일차 생성물을 동일한 부분을 제외하면 매우 미량의 불순물 (일차 생성물에 볼 수 없는 3.5 ppm에서 분리된 넓은 시그널)을 보여주는 이차 생성물과 함께 정제하였다. 고체 일차 생성물 (28.4g), 고체 이차 생성물 (3.42g).(36.9 g) was heated with 2M ammonia in isopropanol (250 mL) for 5 hours at 50 < 0 > C. After standing overnight at ambient temperature, the reaction mixture was further heated for 9 hours until the resulting cake was broken by adding 2M ammonia in an additional amount of isopropanol (100 mL) and the reaction was complete. To the reaction mixture was added water (70 mL) and the yellow solid was filtered. The solid was washed with isopropyl alcohol: water (5: 1 (v / v), 60 mL) and air-dried under suction to obtain the primary product. The filtrate was re-filtered and allowed to stand overnight to separate the precipitate and dry both solids under vacuum. The primary product was purified with a secondary product showing very little impurities (a broad signal separated at 3.5 ppm which is not visible in the primary product) except for the same portion. The solid primary product (28.4 g), the solid secondary product (3.42 g).

1H NMR (CDCl3): 8.01 (1H, s), 5.98 (2H, broad s), 5.70 (1H, dd), 4.16 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.15-1.60 (6H, overlapping m). 1 H NMR (CDCl 3): 8.01 (1H, s), 5.98 (2H, broad s), 5.70 (1H, dd), 4.16 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.15-1.60 (6H, overlapping m).

중간체 2 (택일적인 방법): 2- 클로로 -9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 2 (Alternative method): 2 -Chloro- 9- ( tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) -9H- purin-

Figure 112015125307097-pat00023
Figure 112015125307097-pat00023

건조된 에틸 아세테이트 (200 ml) 중 2,6-디클로로퓨린 (25 g) (예를 들어, Aldrich, UK로부터 구매가능한)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (235 mg)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고 3,4-디하이드로-2H-피란 (18.1 ml)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 용매를 제거하였다. 황색 고체를 얻었다. 이소프로판올 (460 ml) 중 2.0M 암모니아에서 이 고체 (~36 g)의 현탁액을 질소하에 60℃에서 4시간 동안 부착된 콘덴서와 함께 가열하였다. 반응물을 물 (50 ml)에 붓고 밤새도록 방치하여 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 회전식 증발기 (60℃)에서 30분간 건조시켜 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다, 31g (93%, 2 단계).To a solution of 2,6-dichloropurine (25 g) (for example, available from Aldrich, UK) in dry ethyl acetate (200 ml) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (235 mg). The reaction was heated to 50 < 0 > C and 3,4-dihydro-2H-pyran (18.1 ml) was added in one portion. The reaction was stirred at 50 < 0 > C for 1 h and the solvent was removed under reduced pressure. A yellow solid was obtained. The suspension of this solid (~36 g) in 2.0M ammonia in isopropanol (460 ml) was heated with attached condenser at 60 占 폚 under nitrogen for 4 hours. The reaction was poured into water (50 ml) and allowed to cool overnight. The precipitate was filtered and dried in a rotary evaporator (60 ° C) for 30 min to give the title compound as a yellowish white solid, 31 g (93%, step 2).

계산된 MS (C10H12ClN5O)+ = 254, 256MS (C 10 H 12 ClN 5 O) + = 254, 256

검출된 MS (전자스프레이): (M)+ = 254, 256 (3:1)The detected MS (electrospray): (M) + = 254, 256 (3: 1)

1H NMR ((CD3)2SO): δ 8.43 (1H, s), 7.82 (2H, s), 5.55 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.69 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.56 (2H, m). 1 H NMR ((CD 3) 2 SO): δ 8.43 (1H, s), 7.82 (2H, s), 5.55 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.69 (1H, m), 2.21 ( 1H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.56 (2H, m).

중간체 Intermediate 3: 23: 2 -- 부톡시Butoxy -9-(-9- ( 테트라하이드로Tetrahydro -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6--2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6- 아민Amine

Figure 112015125307097-pat00024
Figure 112015125307097-pat00024

부탄-1-올 (76 mL)에 소듐 tert-부톡사이드 (15.2 g)를 일부씩 첨가하였다 (주: 반응 혼합물이 따뜻해졌다). 이를 균질화될 때까지 교반하고 (~ 15분) 2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (10.0 g)을 결과물인 엷은 황색 용액에 첨가하였다. 후에 반응 혼합물을 100℃로 밤새도록 가열하였다. 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배시키기 이전에 반응 혼합물로부터 가능한 많은 부탄-1-올을 제거하였다. 디에틸 에테르 상을 분리하고 수용액 층을 추가의 디에틸 에테르로 재추출하였다. 모은 유기층을 마그네슘 설페이트 (무수)로 건조시켰다. 마그네슘 설페이트를 여과하고 여과액을 톨루엔 (3시간)과 공비시켜 제거하여 갈색 점성 오일을 얻었고 고 진공하에 밤새도록 방치하고, 디클로로메탄과 함께 새로운 플라스크에 옮기고, 용매를 제거하고, 고 진공하에 방치하여 갈색 유리 결정으로서 표제화합물을 얻었다 (9.45g).To butan-1-ol (76 mL) was added sodium tert-butoxide (15.2 g) in portions (note: the reaction mixture became warm). This was stirred until homogeneous (~ 15 min) and 2-chloro-9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H- purin-6- amine (10.0 g) was added to the resulting pale yellow solution Respectively. The reaction mixture was then heated to 100 < 0 > C overnight. As much as possible butane-1-ol was removed from the reaction mixture prior to partitioning between diethyl ether and water. The diethyl ether phase was separated and the aqueous layer reextracted with additional diethyl ether. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate (anhydrous). The magnesium sulfate was filtered off and the filtrate was azeotroped with toluene (3 hours) to give a brown viscous oil, left under high vacuum overnight, transferred to a new flask with dichloromethane, the solvent was removed and left under high vacuum The title compound was obtained as brown glass crystals (9.45 g).

1H NMR (CDCl3): 7.85 (1H, s), 5.92 (2H, broad s), 5.64 (1H, d), 4.32 (2H, t), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.10-1.95 (3H, overlapping m), 1.81?1.58 (5H, overlapping m), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t). 1 H NMR (CDCl 3): 7.85 (1H, s), 5.92 (2H, broad s), 5.64 (1H, d), 4.32 (2H, t), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m) , 2.10-1.95 (3H, overlapping m), 1.81-1.58 (5H, overlapping m), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t).

중간체 4: 8 - 브로모 -2- 부톡시 -9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 4: 8 - Bromo- 2 -butoxy- 9- ( tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00025
Figure 112015125307097-pat00025

2-(부톡시)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (9.45 g)을 클로로포름 (50 mL)에 용해시키고 0℃ (얼음-중탕)로 냉각하였다. 이 용액에 온도를 3℃ 미만으로 유지하면서 N-브로모석신이미드 (6.07 g)를 일부씩 첨가하였다. 이 어두운 초록색의 용액을 2.5℃에서 30분간 교반하고 실온으로 가온한 후 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL, 2회)로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 건조/분리시키고 증발시켜 어두운 갈색 검을 얻었으며 이를 0-50% 에틸 아세테이트:싸이클로헥산의 구배 용리를 사용하는 실리카 크로마토그래피 (120 g) (ISCO)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (8.37g).Amine (9.45 g) was dissolved in chloroform (50 mL) and added dropwise at 0 ° C (ice-bath) to a solution of 2- (butoxy) -9- And cooled. To this solution was added N-bromosuccinimide (6.07 g) portionwise while maintaining the temperature below 3 < 0 > C. The dark green solution was stirred at 2.5 < 0 > C for 30 min, warmed to room temperature and stirred for 6 h. The reaction mixture was washed with water (100 mL, 2 times). The organic phase was dried / separated using a hydrophobic frit and evaporated to give a dark brown gum which was purified by silica chromatography (120 g) (ISCO) using a gradient elution of 0-50% ethyl acetate: cyclohexane to yield a pale yellow solid To give the title compound (8.37 g).

1H NMR (CDCl3): 5.61 (1H, dd), 5.49 (2H, broad s), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.11 (1H, broad d), 1.89-1.45 (6H, overlapping m), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t). 1 H NMR (CDCl 3): 5.61 (1H, dd), 5.49 (2H, broad s), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.04 (1H, m) , 2.11 (1H, broad d), 1.89-1.45 (6H, overlapping m), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t).

중간체 5: 2 - 부톡시 -8- 메톡시 -9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 5: 2 - Butoxy -8 -methoxy- 9- ( tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00026
Figure 112015125307097-pat00026

8-브로모-2-(부톡시)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (8.37 g)을 메탄올 (14.4 mL) 중 25% 소듐 메톡사이드 및 메탄올 (65 mL)에서 가열하여 4.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트 및 포화된 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하였다. 유기상을 모으고 브라인 (2회)으로 세척하였다. 수용액층을 분리하고 유기상은 소수성 프릿을 통과시키고 증발시켜 밝은 갈색 검을 얻었으며 이를 고 진공하에 방치하여 폼 (7.52g)을 얻었고 이는 주위 압력에서 검 (7.34g)으로 붕괴되고 밤새도록 고체화하여 황색 무정형 고체로서 표제 화합물을 얻었다.Amine (8.37 g) was added to a solution of 25% sodium methoxide in methanol (14.4 mL) and a solution of 8-bromo-2- (butoxy) -9- (tetrahydro- And methanol (65 mL) and refluxed for 4.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and saturated ammonium chloride solution. The organic phase was separated and extracted repeatedly with ethyl acetate. The organic phase was collected and washed with brine (2x). The aqueous layer was separated and the organic phase was passed through a hydrophobic frit and evaporated to give a light brown gum which was left under high vacuum to give the foam (7.52 g) which was disintegrated to gum (7.34 g) at ambient pressure and solidified overnight to yield a yellow amorphous The title compound was obtained as a solid.

계산된 MS (C15H23N5O3)+ = 321MS (C 15 H 23 N 5 O 3 ) + = 321

검출된 MS (전자스프레이): (M+H)+ = 322Detected MS (Electrospray): (M + H) < + & gt ; = 322

1H NMR (CDCl3): 5.50 (1H, dd), 5.17 (2H, broad s), 4.29 (2H, t), 4.12 (3H, s 및 1H, m), 3.70 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.82-1.63 (6H, overlapping m), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t). 1 H NMR (CDCl 3): 5.50 (1H, dd), 5.17 (2H, broad s), 4.29 (2H, t), 4.12 (3H, s and 1H, m), 3.70 (1H , m), 2.77 ( 1H, m), 2.05 (1H, m), 1.82-1.63 (6H, overlapping m), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t).

중간체 Intermediate 6: 26: 2 -- 부톡시Butoxy -8--8- 메톡시Methoxy -9H-퓨린-6--9H-purin-6- 아민Amine 트리플루오로아세테이트Trifluoroacetate 염 salt

Figure 112015125307097-pat00027
Figure 112015125307097-pat00027

메탄올 (100 mL) 중 2-(부톡시)-8-(메톡시)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(7.34 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 주말에 걸쳐 교반하여 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 적은 부피 (굵은 슬러리)로 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 얻은 슬러리를 여과하고 여과액이 무색이 될 때까지 적은 부피의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 잔여 고체를 공기 및 후에 진공으로 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (6.20g). 이전에 얻은 여과액을 농축시켜 슬러리를 얻고 이를 적은 부피의 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석한 후 이전에 여과하고 건조시켰다. 이 이차 생성물을 백색 고체 (0.276g)로서 분리하였다. NMR에 의할 때 두 생성물은 동일하였다.To a solution of 2- (butoxy) -8- (methoxy) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H- purin- 6- amine (7.34 g) in methanol (100 mL) Fluoroacetic acid (10 mL) was added. The mixture was stirred at ambient temperature over the weekend to give a suspension. The reaction mixture was concentrated to a small volume (coarse slurry) and diluted with ethyl acetate (50 mL). The resulting slurry was filtered and washed with a small volume of ethyl acetate until the filtrate became colorless. The residual solid was dried in air and then in vacuo to give the title compound as a white solid (6.20 g). The previously obtained filtrate was concentrated to obtain a slurry, which was diluted with a small volume of ethyl acetate (10 mL), then filtered and dried. This secondary product was isolated as a white solid (0.276 g). The two products were identical by NMR.

계산된 MS (C10H15N5O2)+ = 237MS (C 10 H 15 N 5 O 2 ) + = 237

검출된 MS (전자스프레이): (M+H)+ = 238Detected MS (Electrospray): (M + H) < + > = 238

1H NMR (CD3OD): 4.47 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.50 (2H, m), 0.99 (3H, t) (교환될 수 있는 NH2, NH 및 COOH 양성자는 관찰되지 않았다). 1 H NMR (CD 3 OD) : 4.47 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.50 (2H, m), 0.99 (3H, t) ( which can be exchanged NH 2 , NH and COOH protons were not observed).

중간체 7: NIntermediate 7: N 22 -부틸-9-(-Butyl-9- ( 테트라하이드로Tetrahydro -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6--2H-pyran-2-yl) -9H-purine-2,6- 디아민Diamine

Figure 112015125307097-pat00028
Figure 112015125307097-pat00028

실온에서 질소하에 건조된 에틸렌 글리콜 (50 ml) 중 2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (10 g)의 용액에 n-부틸아민 (16 ml)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고 물 (2 × 50 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 이로써 점성의 초록색 오일로서 표제 화합물을 얻었으며 (10.2g) 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.To a solution of 2-chloro-9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-amine (10 g) in ethylene glycol (50 ml) (16 ml) were added in one portion. The reaction was heated at 120 < 0 > C overnight. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (150 ml) and washed with water (2 x 50 ml). The organic layer is dried over MgSO 4, filtered and concentrated under vacuum. This gave the title compound as a viscous green oil (10.2 g) which was used in the next step without further purification.

계산된 MS (C14H22N6O)+ = 290MS (C 14 H 22 N 6 O ) + = 290

검출된 MS (전자스프레이): (M+H)+ = 291Detected MS (Electrospray): (M + H) < + & gt ; = 291

1H NMR ((CD3)2SO): δ 7.8 (1H, s), 6.6 (2H, s), 6.2 (1H, t), 5.4 (1H, dd), 4.0 (1H, m), 3.6 (1H, m), 3.2 (2H, m), 2.2 (1H, m), 1.9 (1H, m), 1.8 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (3H, t). 1 H NMR ((CD 3) 2 SO): δ 7.8 (1H, s), 6.6 (2H, s), 6.2 (1H, t), 5.4 (1H, dd), 4.0 (1H, m), 3.6 ( (1H, m), 3.2 (2H, m), 2.2 (1H, m), 1.9 , < / RTI > m), 1.3 (2H, m), 0.9 (3H, t).

중간체 8: NIntermediate 8: N 22 -부틸-8--Butyl-8- 메톡시Methoxy -9H-퓨린-2,6--9H-purine-2,6- 디아민Diamine 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

Figure 112015125307097-pat00029
Figure 112015125307097-pat00029

실온에서 건조된 클로로포름 (100 ml) 중 정제하지 않은 N2-부틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6-디아민 (~10.2 g)의 용액에 N-브로모석신이미드 (6.3 g)를 5분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 어두운 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고 진공하에 농축하였다. 이로써 베이지색 고체를 얻었으며 이를 건조된 메탄올 (100 ml)에 용해시키고 실온에서 질소하에 소듐 메톡사이드 용액 (메탄올 중 25 wt.%, 24 ml)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 부착된 콘덴서와 함께 65℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 얻은 오렌지색 잔여물을 에틸 아세테이트 (150 ml)에 취하고 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (50 ml)에 부었다. 유기층을 분리하고 추가의 물 (50 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 실온에서 건조된 메탄올 (70 ml) 중 상기 물질에 트리플루오로아세트산 (7 ml)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 30시간 동안 교반하고 진공하에 농축하여 어두운 갈색 고체을 얻었다. 이를 디에틸 에테르 (20 ml)에 취하고 분말화시켰다. 고체를 여과하여 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.3g, 35%, 4 단계).To a solution of the crude N 2 -butyl-9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-2,6-diamine (~ 10.2 g) in chloroform (100 ml) N-Bromosuccinimide (6.3 g) was added in portions over 5 minutes. The dark solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was washed with water (20 ml). The organic phase was passed through a hydrophobic frit and concentrated in vacuo. There was obtained a beige solid which was dissolved in dried methanol (100 ml) and sodium methoxide solution (25 wt.% In methanol, 24 ml) was added all at once under nitrogen at room temperature. The reaction was heated at 65 < 0 > C overnight with the attached condenser. The reaction was cooled and concentrated in vacuo. The orange residue obtained was taken up in ethyl acetate (150 ml) and poured into saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml). The organic layer was separated and washed with additional water (50 ml). The organic layer is dried over MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo. Trifluoroacetic acid (7 ml) was added all at once to the above material in methanol (70 ml) dried at room temperature. The reaction was stirred for 30 h and concentrated in vacuo to give a dark brown solid. This was taken up in diethyl ether (20 ml) and powdered. The solid was filtered to give the title compound as a beige solid (3.3 g, 35%, step 4).

계산된 MS (C10H16N6O)+ = 236MS (C 10 H 16 N 6 O) + = 236

검출된 MS (전자스프레이): (M+H)+ = 237Detected MS (Electrospray): (M + H) < + & gt ; = 237

1H NMR ((CD3)2SO): δ 13.3-12.3 (1H, br.m), 8.6-7.3 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.28 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t) (잔여 교환가능한 양성자는 명확하지 않다). 1 H NMR ((CD 3) 2 SO): δ 13.3-12.3 (1H, br.m), 8.6-7.3 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.28 (2H, m), 1.52 (2H , m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t) (the remaining exchangeable protons are not clear).

중간체 9: N-에틸-3-Intermediate 9: N-ethyl-3- 피페리딘메탄올Piperidine methanol

Figure 112015125307097-pat00030
Figure 112015125307097-pat00030

건조된 N,N-디메틸포름아미드 (15ml) 중 3-피페리딘메탄올 (2 g) 및 포타슘 카보네이트 (6g)의 교반되는 혼합물에 아이오도에탄 (1.53ml)을 첨가하였다. 반응물은 가온되었으며 차가운 물 중탕을 사용하여 주위 온도로 다시 냉각시켰다. 2시간 후, 용매를 제거하고, 잔여물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 3시간 동안 추출하였다. 모은 추출물을 물로 세척한 후 브라인으로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통과시켜 건조시키고 증발시켜 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.53g, 61%).Iodoethane (1.53 ml) was added to a stirred mixture of 3-piperidinemethanol (2 g) and potassium carbonate (6 g) in dry N, N-dimethylformamide (15 ml). The reaction was warmed and re-cooled to ambient temperature using a cold water bath. After 2 h, the solvent was removed and the residue was treated with water and extracted with ethyl acetate for 3 h. The combined extracts were washed with water, washed with brine, dried over a phase separation cartridge and evaporated to give the title compound as a clear oil (1.53 g, 61%).

계산된 MS (C8H17NO)+ = 143The calculated MS (C 8 H 17 NO) + = 143

검출된 MS (전자스프레이): (M+H)+ = 144Detected MS (Electrospray): (M + H) < + & gt ; = 144

1H NMR (CDCl3): δ 3.66 (1H, m), 3.54 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.15-2.05 (1H, m), 2.05-1.92 (1H, m), 1.8 (2H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.15 (1H, m), 1.08(3H, t) (OH는 명확하지 않다). 1 H NMR (CDCl 3): δ 3.66 (1H, m), 3.54 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.15-2.05 (1H, m), 2.05-1.92 (1H, m), 1.8 (2H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.66-1.55 (OH is not clear).

중간체 Intermediate 10: 310: 3 -(- ( 브로모메틸Bromomethyl )-1-)-One- 에틸피페리딘Ethyl piperidine

Figure 112015125307097-pat00031
Figure 112015125307097-pat00031

48% 하이드로젠 브로마이드 수용액 (16 ml)을 N-에틸-3-피페리딘메탄올 (1.53 g)에 첨가하고 6시간 동안 혼합물을 교반하면서 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 잔여물을 물로 처리하고 1M 포타슘 카보네이트 수용액의 첨가에 의해 염기성화 시켰다. 혼합물을 디클로로메탄과 함께 흔들고, 여과하여 원치않는 고체를 제거하고, 여과액을 분리하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하고 모은 추출물을 희석된 브라인으로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통과시켜 건조시키고 용매를 제거하여 엷은 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.4g).48% Hydrogen bromide aqueous solution (16 ml) was added to N-ethyl-3-piperidinemethanol (1.53 g) and the mixture was refluxed with stirring for 6 hours. After cooling, the solvent was removed and the residue was basified by treatment with water and addition of aqueous 1M potassium carbonate solution. The mixture was shaken with dichloromethane, filtered to remove undesired solids, and the filtrate was separated. The aqueous layer was further extracted with dichloromethane and the combined extracts were washed with dilute brine, dried over a phase separation cartridge, and the solvent removed to give the title compound as a pale oil (1.4 g).

1H NMR (CDCl3): δ 3.32 (2H, m), 3.0 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.02-1.53 (6H, m), 1.12-1.0 (4H, m). 1 H NMR (CDCl 3): δ 3.32 (2H, m), 3.0 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.02-1.53 (6H, m), 1.12-1.0 ( 4H, m).

중간체 11: 2 - 부톡시 -9-[(1-에틸-3-피페리딘일) 메틸 ]-8- 메톡시 -9H-퓨린-6- 아민 Intermediate 11: 2-butoxy-9 - [(1-ethyl-3-piperidinyl) methyl] -8-methoxy -9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00032
Figure 112015125307097-pat00032

건조된 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 (200 mg) 및 포타슘 카보네이트 (236 mg)의 교반되는 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하며 가열하였다. 3-(브로모메틸)-1-에틸피페리딘 (141 mg)을 첨가하고 교반하는 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도에서 16시간 후, 50℃의 가열을 추가로 3시간 동안 연장하여 반응을 완결하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3시간 동안 추출하였다. 모은 추출물을 물로 세척한 후 브라인으로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통과시켜 건조시키고 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 이를 용리액 (10-45%)으로서 물 (0.1% 포름산 함유)-아세토니트릴 (0.05% 포름산 함유)을 사용한 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 적당한 분취물을 모으고 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여 수용액 혼합물을 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3시간 동안 추출하고 모은 추출물을 상 분리 카트리지를 통과시켜 건조시킨 후 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (99mg).To a stirred solution of 2-butoxy-8-methoxy-9H-purin-6-amine trifluoroacetate salt (200 mg) and potassium carbonate (236 mg) in dry N, N-dimethylformamide The mixture was heated with stirring at 60 < 0 > C for 1 hour. 3- (Bromomethyl) -1-ethylpiperidine (141 mg) was added and the stirred mixture was heated at 50 < 0 > C for 3 hours. After 16 hours at ambient temperature, heating at 50 ° C was extended for an additional 3 hours to complete the reaction. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate for 3 hours. The collected extract was washed with water, washed with brine, dried by passing through a phase separation cartridge, and the solvent was removed to obtain a brown oil. This was purified by C 18 reverse phase chromatography using water (containing 0.1% formic acid) -acetonitrile (containing 0.05% formic acid) as the eluent (10-45%) and the appropriate aliquot was collected and evaporated to remove the acetonitrile. The remaining aqueous mixture was basified with saturated sodium hydrogencarbonate, extracted with dichloromethane for 3 hours, and the combined extracts were dried by passing through a phase separation cartridge and evaporated to give the title compound as a white solid (99mg).

계산된 MS (C18H30N6O2)+ = 362MS (C 18 H 30 N 6 O 2 ) + = 362

검출된 MS (전자스프레이): (M+H)+ = 363Detected MS (Electrospray): (M + H) < + & gt ; = 363

1H NMR (CDCl3): δ 5.09 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.09 (3H, s), 3.81 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.82-1.59 (5H, m), 1.50 (3H, m), 1.02(4H, m), 0.96 (3H, t). 1 H NMR (CDCl 3): δ 5.09 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.09 (3H, s), 3.81 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.73 (1H, m) , 2.36 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.82-1.59 (5H, m), 1.50 (3H, m), 1.02 ).

중간체 12: N2-부틸-9-[(1-에틸-3-피페리딘일) 메틸 ]-8- 메톡시 -9H-퓨린-2,6-디아민 Intermediate 12: N 2 -Butyl-9 - [(1-ethyl-3-piperidinyl) methyl ] -8 -methoxy- 9H-purine-2,6-

Figure 112015125307097-pat00033
Figure 112015125307097-pat00033

건조된 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 N2-부틸-8-메톡시-9H-퓨린-2,6-디아민 트리플루오로아세트산 염 (200 mg) 및 포타슘 카보네이트 (236 mg)의 교반되는 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하며 가열하였다. 3-(브로모메틸)-1-에틸피페리딘 (141 mg)을 첨가하고 교반하는 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 주위 온도에서 72시간 후, 50℃의 가열을 추가로 6시간 동안 연장하여 반응을 완결하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3시간 동안 추출하였다. 모은 추출물을 물로 세척한 후 브라인으로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통과시켜 건조시키고 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 이를 용리액 (5-35%)으로서 물 (0.1% 포름산 함유)-아세토니트릴 (0.05% 포름산 함유)을 사용한 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 적당한 분취물을 모으고 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여 수용액 혼합물을 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3시간 동안 추출하고 모은 추출물을 상 분리 카트리지를 통과시켜 건조시킨 후 증발시켜 맑은 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (120mg).To a solution of N 2 -butyl-8-methoxy-9H-purine-2,6-diamine trifluoroacetic acid salt (200 mg) and potassium carbonate (236 mg) in dry N, N-dimethylformamide The stirred mixture was heated with stirring at < RTI ID = 0.0 > 60 C < / RTI > 3- (Bromomethyl) -1-ethylpiperidine (141 mg) was added and the stirred mixture was heated at 5O < 0 > C for 6 hours. After 72 hours at ambient temperature, heating at 50 DEG C was continued for an additional 6 hours to complete the reaction. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate for 3 hours. The collected extract was washed with water, washed with brine, dried by passing through a phase separation cartridge, and the solvent was removed to obtain a brown oil. This was purified by C 18 reverse phase chromatography using water (containing 0.1% formic acid) -acetonitrile (containing 0.05% formic acid) as eluent (5-35%) and the appropriate aliquot was collected and evaporated to remove acetonitrile. The residual aqueous mixture was basified with saturated sodium hydrogencarbonate, extracted with dichloromethane for 3 hours, and the combined extracts were dried by passing through a phase separation cartridge and evaporated to give the title compound as a clear oil (120 mg).

계산된 MS (C18H31N7O)+ = 361MS (C 18 H 31 N 7 O) + = 361

검출된 MS (전자스프레이): (M+H)+ = 362Detected MS (Electrospray): (M + H) < + & gt ; = 362

1H NMR (CDCl3): δ 4.89 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.75 (2H, d), 3.36 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.17 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.81-1.50 (6H, m), 1.40 (2H, m), 1.03 (4H, m), 0.94 (3H, t). 1 H NMR (CDCl 3): δ 4.89 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.75 (2H, d), 3.36 (2H, m), 2.83 (1H, m) , 2.75 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.75 ), 0.94 (3H, t).

중간체 13: 1 ,1-디메틸에틸 4-{[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 13: Preparation of 1 , 1-dimethylethyl 4 - {[6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H -purin-

Figure 112015125307097-pat00034
Figure 112015125307097-pat00034

포타슘 카보네이트 (650 mg)를 건조된 N,N-디메틸포름아미드 (5.5 ml) 중 2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 (550 mg)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 1,1-디메틸에틸 4-(브로모메틸)-1-피페리딘카복실레이트 (500 mg)를 첨가하고 추가적인 DMF (1.5ml)를 사용하여 잔여 브로마이드를 옮기고 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도에서 16시간 후, 50℃의 가열을 추가로 5시간 동안 연장하여 반응을 완결하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3시간 동안 추출하였다. 모은 유기 추출물을 물로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하고 고 진공하에 건조시켰다. 클로로포름 중 1-2.5% 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (640 mg).Potassium carbonate (650 mg) was added to a solution of 2-butoxy-8-methoxy-9H-purin-6-amine trifluoroacetate salt (550 mg) in dry N, N-dimethylformamide And the reaction mixture was heated at 60 < 0 > C for 1 hour. The residual bromide was transferred using additional DMF (1.5 ml) and the reaction mixture was stirred at 50 < 0 > C for 3 h Lt; / RTI > After 16 hours at ambient temperature, heating at 50 DEG C was continued for an additional 5 hours to complete the reaction. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate for 3 hours. The combined organic extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and dried under high vacuum. Purification by chromatography on silica gel eluting with a gradient of 1-2.5% methanol in chloroform gave the title compound as a yellow solid (640 mg).

1H NMR (CDCl3): δ 5.14 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s) 3.81 (2H, d), 2.65 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.77 (3H, p), 1.57-1.45 (14H, m), 1.26-1.17 (2H, m), 0.97 (3H, t). 1 H NMR (CDCl 3): δ 5.14 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s) 3.81 (2H, d), 2.65 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.77 (3H, p), 1.57-1.45 (14H, m), 1.26-1.17 (2H, m), 0.97 (3H, t).

중간체 14: 1 ,1-디메틸에틸 (3R)-3-{[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 14: 1 , 1-Dimethylethyl (3R) -3 - {[6-Amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H- purin-9- yl] methyl} Dean carboxylate

Figure 112015125307097-pat00035
Figure 112015125307097-pat00035

2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(브로모메틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 13과 유사하게 제조하였다.2-butoxy-8-methoxy-9H-purine-6-amine trifluoroacetate salt and 1, 1-dimethylethyl (3S) -3- (bromomethyl) 13.

1H NMR (CDCl3): δ 5.13 (2H, s), 4.26 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 2.82 (1H, t), 2.68 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.41-1.54 (13H, m), 0.96 (3H, t). 1 H NMR (CDCl 3): δ 5.13 (2H, s), 4.26 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 2.82 (1H, t), 2.68 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.41-1.54 (13H, m), 0.96 (3H, t).

중간체 Intermediate 15: 115: 1 ,1-디메틸에틸 (3R)-3-(, 1-dimethylethyl (3R) -3- ( 브로모메틸Bromomethyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00036
Figure 112015125307097-pat00036

테트라브로모메탄 (1.23 g)을 메틸렌 클로라이드 (2.7 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)-1-피페리딘카복실레이트 (500 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 메틸렌 클로라이드 (2.7 mL) 중 트리페닐포스핀 (731 mg)의 용액을 천천히 첨가하였다. 1시간 후 0℃에서, 반응 혼합물을 농축시키고 헵탄/에틸 아세테이트 1:15 이후 1:10으로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 바로 정제하여 약한 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (627 mg).Tetrabromomethane (1.23 g) was added to a solution of 1,1-dimethylethyl (3R) -3- (hydroxymethyl) -1-piperidinecarboxylate (500 mg) in methylene chloride (2.7 mL) . The reaction mixture was cooled to 0 C and a solution of triphenylphosphine (731 mg) in methylene chloride (2.7 mL) was slowly added. After 1 hour at 0 C, the reaction mixture was concentrated and purified directly by chromatography on silica gel eluting with heptane / ethyl acetate 1: 15 then 1:10 to give the title compound as a light yellow oil (627 mg).

TLC 에틸 아세테이트/헵탄 1:2: Rf 0.55TLC ethyl acetate / heptane 1: 2: Rf 0.55

중간체 16: 1 ,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 16: 1,1,1-Dimethylethyl (3S) -3 - {[6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H- purin- Dean carboxylate

Figure 112015125307097-pat00037
Figure 112015125307097-pat00037

2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-(브로모메틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 13과 유사하게 제조하였다.2-butoxy-8-methoxy-9H-purin-6-amine trifluoroacetate salt and 1, 1-dimethylethyl (3R) -3- (bromomethyl) 13.

1H NMR (CDCl3): δ 5.46 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.79-3.88 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41-1.52 (13H, m), 0.96 (3H, t). 1 H NMR (CDCl 3): δ 5.46 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.79-3.88 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41-1.52 (13H, m), 0.96 (3H, t).

중간체 17: 1 ,1-디메틸에틸 4-{2-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 17: 1 , 1-Dimethylethyl 4- {2- [6-Amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H- purin-9- yl] ethyl} -1- Rate

Figure 112015125307097-pat00038
Figure 112015125307097-pat00038

2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 1,1-디메틸에틸 4-(2-브로모에틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 13과 유사하게 제조하였다.2-butoxy-8-methoxy-9H-purin-6-amine trifluoroacetate salt and 1,1-dimethylethyl 4- (2-bromoethyl) .

TLC 클로로포름/메탄올 9:1: Rf 0.81TLC Chloroform / methanol 9: 1: Rf 0.81

중간체 Intermediate 18: 218: 2 -(- ( 부틸옥시Butyloxy )-8-()-8-( 메틸옥시Methyloxy )-9H-퓨린-6-) -9H-purin-6- 아민Amine

Figure 112015125307097-pat00039
Figure 112015125307097-pat00039

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 (2.4g, 6.83 mmol)를 메탄올/디클로로메탄 (1:1, 20ml)에 용해시키고 전처리된 아미노프로필 SPE (50g)상에 로드하였다. 카트리지를 메탄올/디클로로메탄 (1:1, 200ml)으로 용리시키고 용매를 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.38g).6-Aminotrifluoroacetate (2.4 g, 6.83 mmol) was dissolved in methanol / dichloromethane (1: 1, 20 ml) and treated with pre-treated amino Propyl SPE (50 g). The cartridge was eluted with methanol / dichloromethane (1: 1, 200 ml) and the solvent was concentrated in vacuo to give the title compound as a white solid (1.38 g).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.65분; MH+ = 238LCMS (System A): t RET = 0.65 min; MH + = 238

중간체 19: 2 -( 부틸옥시 )-9-[(1-에틸-4-피페리딘일) 메틸 ]-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 19: 2- (butyloxy) -9 - [(1-ethyl-4-piperidinyl) methyl] -8- (methyloxy) -9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00040
Figure 112015125307097-pat00040

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-1H-퓨린-6-아민 (300mg, 1.264 mmol), (1-에틸-4-피페리딘일)메탄올 (362 mg, 2.53 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.624 ml, 2.53 mmol)을 THF (12ml)를 용해시켰다. 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (638 mg, 2.53 mmol)를 첨가시키고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 디클로로메탄에 로딩한 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 30분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 + 0-20% 메탄올 (+1% Et3N) 구배를 사용한 플래쉬마스터 II 실리카 (Si) 20g 상에서 정제하였다. 적당한 분취물을 모으고 진공하에 증발시켰다. 물질 (300mg)을 1:1 MeOH:DMSO 3ml에 용해시키고 Mass Directed AutoPrep (방법 A)에 의해 재정제하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치 (Radleys blowdown apparatus)에서 질소 흐름하에 건조시켜 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (60mg).(362 mg, 2.53 mmol) and tributyl (3-methylphenyl) -8- (methyloxy) Phosphine (0.624 ml, 2.53 mmol) was dissolved in THF (12 ml). 1,1 '- (Azodicarbonyl) dipiperidine (638 mg, 2.53 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by column chromatography eluting with dichloromethane and using 0-100% ethyl acetate + 0-20% methanol (+ 1% Et 3 N) gradient in cyclohexane over 30 min Purified on 20 g of Flash Master II silica (Si). The appropriate aliquot was collected and evaporated in vacuo. The material (300 mg) was dissolved in 3 ml of 1: 1 MeOH: DMSO and refiled by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was dried under a stream of nitrogen in a Radleys blowdown apparatus to give the title compound as a colorless gum (60 mg).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.57분; MH+ = 363LCMS (System A): t RET = 0.57 min; MH + = 363

중간체 Intermediate 20: 220: 2 -(1-에틸-4-피페리딘일)에탄올- (1-ethyl-4-piperidinyl) ethanol

Figure 112015125307097-pat00041
Figure 112015125307097-pat00041

건조된 DMF (10ml) 중 2-(4-피페리딘일)에탄올 (1g, 7.74 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (2.67 g, 19.35 mmol)의 교반되는 용액에 아이오도에탄 (0.687 ml, 8.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 부분적으로 제거하였고 잔여물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트 (20ml) 사이에 분배시켰다. 수용액층을 추가의 에틸 아세테이트로 세척하고 모은 유기층을 건조시키고 (소수성 프릿) 진공하에 농축하여 잔여 DMF와의 혼합물로서 무색 오일인 표제 화합물을 얻었다, 1.55g.Iodoethane (0.687 ml, 8.51 mmol) was added to a stirred solution of 2- (4-piperidinyl) ethanol (1 g, 7.74 mmol) and potassium carbonate (2.67 g, 19.35 mmol) in dry DMF Respectively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was partially removed in vacuo and the residue was partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (20 ml). The aqueous layer was washed with additional ethyl acetate and the combined organic layers were dried (hydrophobic frit) and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil as a mixture with residual DMF, 1.55 g.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.03-1.15 (m, 2H) 1.29-1.37 (m, 3H) 1.55-1.63 (m, 2H) 1.72-1.81 (m, 2H) 2.25 (q, J=7.3 Hz, 2H) 2.73 (s, 6H 잔여 DMF) 2.77-2.84 (m, 2H) 2.89 (s, 6H 잔여 DMF) 3.31 (s, 1H) 3.38-3.45 (m, 2H) 4.27-4.32 (m, 1H) 7.95 (s, 2 H 잔여 DMF). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )? Ppm 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 1.03-1.15 (m, 2H) 1.29-1.37 (m, 3H) 1.55-1.63 (M, 2H) 2.89 (s, 6H residual DMF) 3.31 (s, 1H) 3.38 (s, 6H residual DMF) 2.77 3.45 (m, 2 H) 4.27 - 4.32 (m, 1 H) 7.95 (s, 2 H residual DMF).

중간체 21: 2 -( 부틸옥시 )-9-[2-(1-에틸-4-피페리딘일)에틸]-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 21: 2- (butyloxy) -9- [2- (1-ethyl-4-piperidinyl) ethyl] -8- (methyloxy) - 9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00042
Figure 112015125307097-pat00042

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-1H-퓨린-6-아민 및 2-(1-에틸-4-피페리딘일)에탄올로부터 중간체 19와 유사하게 제조하였다.Prepared analogously to intermediate 19 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -1H-purin-6-amine and 2- (1-ethyl-4-piperidinyl) ethanol.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.61분; MH+ 377LCMS (System A): t RET = 0.61 min; MH + 377

중간체 Intermediate 22: 322: 3 -(1-에틸-4-피페리딘일)-1-프로판올- (1-ethyl-4-piperidyl) -1-propanol

Figure 112015125307097-pat00043
Figure 112015125307097-pat00043

3-(4-피페리딘일)-1-프로판올 하이드로클로라이드로부터 중간체 20과 유사하게 제조하였다.Prepared analogously to intermediate 20 from 3- (4-piperidinyl) -1-propanol hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.01-1.23 (m, 5H) 1.36-1.45 (m, 2H) 1.56-1.63 (m, 2H) 1.72-1.81 (m, 2H) 2.22-2.29 (m, 2H) 2.73 (s, 17H 잔여 DMF) 2.81 (d, J=11.54 Hz, 2H) 2.86-2.92 (m, 18H 잔여 DMF) 3.30-3.39 (m, 3H) 4.30-4.36 (m, 1H) 7.95 (s, 8 H 잔여 DMF) 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 1.01-1.23 (m, 5H) 1.36-1.45 (m, 2H) 1.56-1.63 (m, 2H) 1.72 2H) 2.86-2.92 (m, 18H residual DMF) 3.30-3.39 (m, 2H) 2.73 (s, 17H residual DMF) 2.81 (d, J = 11.54 Hz, 3H) 4.30 - 4.36 (m, 1H) 7.95 (s, 8H residual DMF)

중간체 23: 2 -( 부틸옥시 )-9-[3-(1-에틸-4-피페리딘일)프로필]-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 23: 2- ( Butyloxy ) -9- [3- (1-ethyl-4-piperidinyl) propyl] -8- ( methyloxy ) -9H- purin-

Figure 112015125307097-pat00044
Figure 112015125307097-pat00044

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-1H-퓨린-6-아민 및 2-(1-에틸-4-피페리딘일)-1-프로판올로부터 중간체 19와 유사하게 제조하였다.Prepared analogously to Intermediate 19 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -1H-purin-6-amine and 2- (1-ethyl-4-piperidinel) -1-propanol.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.31분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.31 min; MH + 391

중간체 Intermediate 24: 424: 4 -(1-에틸-4-피페리딘일)-1-부탄올- (1-ethyl-4-piperidinyl) -1-butanol

Figure 112015125307097-pat00045
Figure 112015125307097-pat00045

건조된 아세토니트릴 (60ml) 중 4-(4-피페리딘일)-1-부탄올 하이드로클로라이드 (4.51g, 23.28 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (8.04 g, 58.2 mmol)의 교반되는 용액에 아이오도에탄 (2.070 ml, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔여물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트 (30ml) 사이에 분배시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트 (1 × 30ml)로 재추출한 후 디클로로메탄 (1×30ml)으로 재추출하고, 유기층을 소수성 프릿을 통과시켜 건조시키고, 모으고 진공하에 농축하여 황색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (2.41g).To a stirred solution of 4- (4-piperidinel) -1-butanol hydrochloride (4.51 g, 23.28 mmol) and potassium carbonate (8.04 g, 58.2 mmol) in dry acetonitrile (60 ml) was added iodoethane ml, 25.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (30 ml). The aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (1 x 30 ml), re-extracted with dichloromethane (1 x 30 ml), and the organic layer was dried by passing through a hydrophobic frit, collected and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow gum g).

MS (플로인젝트): MH+ 186MS (flow object): MH + 186

중간체 25: 2 -( 부틸옥시 )-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 25: 2- ( Butyloxy ) -9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -8- ( methyloxy ) -9H- purin-

Figure 112015125307097-pat00046
Figure 112015125307097-pat00046

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-1H-퓨린-6-아민 및 2-(1-에틸-4-피페리딘일)-1-부탄올로부터 중간체 19와 유사하게 제조하였다.Prepared analogously to Intermediate 19 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -1H-purin-6-amine and 2- (l-ethyl-4-piperidinel) -1-butanol.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.45분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.45 min; MH + 405

중간체 26: Intermediate 26: 페닐메틸Phenylmethyl 2-(2- 2- (2- 브로모에틸Bromoethyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00047
Figure 112015125307097-pat00047

무수 디클로로메탄 (29 mL) 중 페닐메틸 2-(2-하이드록시에틸)-1-피페리딘카복실레이트 (1.76g, 6.70 mmol)의 용액에 카본 테트라브로마이드 (4.44 g, 13.39 mmol)를 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 얼음/물에서 냉각시켰다. 10ml 건조된 DCM 중 트리페닐포스핀 (1.76 g, 6.70 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 첨가 완료 후 반응물은 가온되었고 천천히 주위 온도와 같게 되도록 하고 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 <10ml (불투명)로 부피를 감소시키고 이를 100g 실리카 카트리지상에 로드하고 40분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 플래쉬마스터 2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.62g).Carbon tetrabromide (4.44 g, 13.39 mmol) was added to a solution of phenyl methyl 2- (2-hydroxyethyl) -1-piperidinecarboxylate (1.76 g, 6.70 mmol) in anhydrous dichloromethane (29 mL) . The resulting solution was cooled in ice / water. A solution of triphenylphosphine (1.76 g, 6.70 mmol) in 10 ml of dry DCM was added dropwise over 30 minutes. After the addition was complete, the reaction was allowed to warm, slowly warm to ambient temperature and stirred overnight. The reaction solution was reduced in volume to <10 ml (opaque) and loaded on a 100 g silica cartridge and purified by chromatography on Flash Master 2 using a gradient of 0-25% ethyl acetate in cyclohexane over 40 min. The product fractions were collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (1.62 g).

LCMS (시스템 B): tRET = 3.24분; MH+ 326/328LCMS (System B): t RET = 3.24 min; MH + 326/328

중간체 27: 페닐메틸 2-{2-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 27: Phenyl methyl 2- {2- [6-Amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H- purin-9- yl] ethyl} - 1- piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00048
Figure 112015125307097-pat00048

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 (1.346 g, 3.83 mmol)을 건조된 DMF (17 ml) 중 무수 포타슘 카보네이트 (2.118 g, 15.33 mmol)와 함께 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 페닐메틸 2-(2-브로모에틸)-1-피페리딘카복실레이트 (1.500 g, 4.60 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 밤새도록 가열하였다 (20시간). 반응 혼합물을 물(250ml) 및 에틸 아세테이트 (150ml) 사이에 분배시켰다. 수용액층을 2 × 100 ml 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 모은 유기층을 100 ml 브라인으로 세척하고 건조를 위해 소수성 프릿을 통과시킨 후 제거하여 건조시켰다(회전식 증발기). 잔여물을 DCM에 용해하고 70g 실리카 카트리지 상에 로드하고 0-100% 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 + 0-12% MeOH의 구배를 사용한 크로마토그래피로 정제하고 플래쉬마스터 2로 마무리하였다. 적당한 분취물을 모으고 진공하에 증발시켰다. 물질을 실리카 상의 크로마토그래피로 재정제하였다 (40분에 걸친 0-100% 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 후에 DCM 중 0-100% 에틸 아세테이트 + 0-20% MeOH의 플러쉬를 사용한 70g 카트리지). 생성물 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.342g).6-amine trifluoroacetate (1.346 g, 3.83 mmol) was dissolved in dry DMF (17 ml) with anhydrous potassium carbonate (2.118 g, 15.33 mmol ) At 60 &lt; 0 &gt; C for 1 hour. Phenyl methyl 2- (2-bromoethyl) -1-piperidinecarboxylate (1.500 g, 4.60 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 50 <0> C overnight (20 h). The reaction mixture was partitioned between water (250ml) and ethyl acetate (150ml). The aqueous layer was further extracted with 2 x 100 ml ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 100 ml brine, passed through a hydrophobic frit for drying, then removed and dried (rotary evaporator). The residue was dissolved in DCM and loaded onto a 70 g silica cartridge and purified by chromatography using a gradient of 0-100% ethyl acetate in dichloromethane + 0-12% MeOH and finishing with Flash Master 2. The appropriate aliquot was collected and evaporated in vacuo. The material was purified by chromatography on silica (70 g cartridge using a 0-100% ethyl acetate + 0-20% MeOH flush in DCM followed by a gradient of ethyl acetate in 0-100% dichloromethane over 40 min). The product fractions were collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (0.342 g).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.82분; MH+ 483LCMS (System B): t RET = 2.82 min; MH + 483

중간체 28: 2 -( 부틸옥시 )-9-[2-(1-에틸-2-피페리딘일)에틸]-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 28: 2- (butyloxy) -9- [2- (1-ethyl-2-piperidinyl) ethyl] -8- (methyloxy) - 9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00049
Figure 112015125307097-pat00049

주위 온도에서 에탄올 (50 ml) 중 페닐메틸 2-{2-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트 (425mg, 0.881 mmol)를 팔라듐 온 카본 (187mg, 0.176 mmol)상에서 주말에 걸쳐 수소화시켰다. 혼합물을 질소하에 셀라이트 카트리지를 통과시켜 여과하고, EtOH로 세척하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 MDAP (방법 A)로 정제하였으나 분취물은 두 생성물을 함유하였다. 분취물을 증발시키고 물질을 4ml 1:1 DMSO:MeOH에 용해시켰다.To a solution of phenylmethyl 2- {2- [6-amino-2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-9- yl] ethyl} (425 mg, 0.881 mmol) was hydrogenated on palladium on carbon (187 mg, 0.176 mmol) over the weekend. The mixture was filtered through a Celite cartridge under nitrogen, washed with EtOH and evaporated in vacuo. The residue was purified by MDAP (Method A), but the aliquots contained the two products. The aliquots were evaporated and the material was dissolved in 4 ml 1: 1 DMSO: MeOH.

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(2-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 (약 140 mg, 0.402 mmol)을 함유한 용액의 일부 (3ml)를 에틸 아이오다이드 (0.032 ml, 0.402 mmol) 및 DIPEA (0.140 ml, 0.804 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 반응물을 마개로 밀폐시킨 바이알에서 밤새도록 교반하였다. 메탄올을 용액에 첨가하고 이를 MDAP (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분취물을 레드레이즈 블로우 다운 유닛에서 질소하에 증발시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (103mg).A portion of a solution containing 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (2-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- (3 ml) was treated with ethyl iodide (0.032 ml, 0.402 mmol) and DIPEA (0.140 ml, 0.804 mmol). At ambient temperature, the reaction was stirred overnight in a capped vial. Methanol was added to the solution and it was purified by MDAP (Method A). The product fractions were evaporated under nitrogen in a Redraize blowdown unit. The title compound was obtained as a white solid (103 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.86분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 2.86 min; MH + 377

중간체 29: Intermediate 29: 페닐메틸Phenylmethyl 2-(3- 2- (3- 하이드록시프로필Hydroxypropyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00050
Figure 112015125307097-pat00050

3-(2-피페리딘일)-1-프로판올 (8.69 g, 60.7 mmol)을 N2하에 아세토니트릴 (90 ml)에서 트리에틸아민 (10.40 mL, 74.6 mmol)과 함께 교반시키고 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 벤질 클로로포메이트 (9.53 ml, 66.7 mmol)를 방울로 첨가하였다. 첨가 완료 후 반응물은 가온되었고 천천히 주위 온도와 같게 되도록 하고 밤새도록 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여과액을 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화된 브라인으로 세척하고, 소수성 프릿을 통과시키고 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 ISCO 컴패니온 상의 50-100% 에틸 아세테이트의 플러쉬와 함께 40분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 상의 크로마토그래피 (DCM 중 로드된, 330g 실리카 RediSep 컬럼)로 정제하였다. 아무런 피크도 검출되지 않아 (254nm, 280nm) 폐기물을 진공하에 증발시켜 물질을 회수하였다. 물질을 동일한 조건하에 다시 컬럼하고 220nm에서 검출하고 모든 용리액을 수집하였다. 주 생성물 피크를 수집하고 진공하에 증발시키고 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (6.15g).3 was (2-piperidinyl), stirred with 1-propanol (8.69 g, 60.7 mmol) in acetonitrile (90 ml) triethylamine (10.40 mL, 74.6 mmol) in an ice bath under N 2 was cooled in an . Benzyl chloroformate (9.53 ml, 66.7 mmol) was added dropwise. After the addition was complete, the reaction was allowed to warm, slowly warm to ambient temperature and stirred overnight. The suspension was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with saturated brine, passed through a hydrophobic frit and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica using a gradient of 0-50% ethyl acetate in cyclohexane over 40 min (330 g silica RediSep column loaded in DCM) with a flush of 50-100% ethyl acetate over ISCO Companyon Lt; / RTI &gt; No peak was detected (254 nm, 280 nm) and the material was recovered by evaporating the waste under vacuum. The material was again columned under the same conditions and detected at 220 nm and all eluents were collected. The main product peak was collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a yellow oil (6.15 g).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.46분; MH+ 278LCMS (System B): t RET = 2.46 min; MH + 278

중간체 30: Intermediate 30: 페닐메틸Phenylmethyl 2-(3- 2- (3- 브로모프로필Bromo profile )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00051
Figure 112015125307097-pat00051

무수 디클로로메탄 (34 ml) 중 페닐메틸 2-(3-하이드록시프로필)-1-피페리딘카복실레이트 (2.14g, 7.72 mmol)의 용액에 카본 테트라브로마이드 (5.12 g, 15.43 mmol)를 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 얼음/물에 냉각시켰다. 10ml 건조된 DCM 중 트리페닐포스핀 (4.05 g, 15.43 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 방울로 첨가하면, 진한 앰버/브라운 용액이 생성된다. 첨가 완료 후 반응물은 가온되었고 천천히 주위 온도와 같게 되도록 하고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고, 에테르로 세척하고 여과액을 약 10 ml로 증발시켰다. 이를 100g 실리카 카트리지 상에 로드하고 플래쉬마스터 상에서 40분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-25% 에틸아세테이트의 플래쉬마스터 구배를 사용한 크로마토그래피로 정제하고 모든 용리액을 수집하였다. 생성물 피크를 TLC로 확인하고 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (2.13g).Carbon tetrabromide (5.12 g, 15.43 mmol) was added to a solution of phenyl methyl 2- (3-hydroxypropyl) -1-piperidinecarboxylate (2.14 g, 7.72 mmol) in anhydrous dichloromethane (34 ml) . The resulting solution was cooled in ice / water. A solution of triphenylphosphine (4.05 g, 15.43 mmol) in 10 ml of dried DCM is added dropwise over 30 minutes to yield a dark amber / brown solution. After the addition was complete, the reaction was allowed to warm, slowly warm to ambient temperature and stirred overnight. The reaction mixture was filtered to remove the precipitate, washed with ether and the filtrate was evaporated to about 10 ml. This was loaded onto a 100 g silica cartridge and purified by chromatography on a flashmaster using flash master gradient of 0-25% ethyl acetate in cyclohexane over 40 min and collecting all eluent. The product peak was confirmed by TLC and the aliquots were collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (2.13 g).

LCMS (시스템 B): tRET = 3.44분; MH+ 340/342LCMS (System B): t RET = 3.44 min; MH + 340/342

중간체 31: 페닐메틸 2-{3-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 31: Phenyl methyl 2- {3- [6-Amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H- purin-9- yl] propyl} - 1- piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00052
Figure 112015125307097-pat00052

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 (1.834 g, 5.22 mmol)를 DMF (23 ml) 중 포타슘 카보네이트 (2.89 g, 20.88 mmol)와 함께 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 페닐메틸 2-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카복실레이트 (2.131 g, 6.26 mmol)를 첨가하고 50℃에서 밤새도록 가열하였다 (20시간). 반응 혼합물을 물(250mL) 및 에틸 아세테이트 (150mL) 사이에 분배시켰다. 수용액 층을 추가로 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 브라인 (100ml)으로 세척하고 소수성 프릿을 통과시켜 건조한 후, 제거하여 건조시켜 (회전식 증발기) 오렌지색 액체를 얻었다. 물질을 2 × 70g 아미노프로필 카트리지 상에 로드하고 40분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸아세테이트의 구배에서 플래쉬마스터 시스템상에서 용리시켰다. 적합한 생성물 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.16g).6-amine trifluoroacetate (1.834 g, 5.22 mmol) was added to a solution of potassium carbonate (2.89 g, 20.88 mmol) in DMF (23 ml) with 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H- Gt; 60 C &lt; / RTI &gt; for 1 hour. Phenylmethyl 2- (3-bromopropyl) -1-piperidinecarboxylate (2.131 g, 6.26 mmol) was added and heated at 50 <0> C overnight (20 h). The reaction mixture was partitioned between water (250 mL) and ethyl acetate (150 mL). The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried by passing through a hydrophobic frit, then removed and dried (rotary evaporator) to obtain an orange liquid. The material was loaded onto a 2 x 70 g aminopropyl cartridge and eluted on a flash master system in a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane over 40 min. The appropriate product fractions were collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (1.16 g).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.92분; MH+ 497LCMS (System B): t RET = 2.92 min; MH + 497

중간체 32: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 32: 2- ( Butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00053
Figure 112015125307097-pat00053

주위 온도에서 에탄올 (130 ml) 중 페닐메틸 2-{3-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트 (1.16 g, 2.336 mmol)를 10% 팔라듐 온 탄소 (0.497 g, 0.467 mmol) 상에서 밤새도록 수소화시켰다. 혼합물을 N2하에 셀라이트 카트리지를 통과시켜 여과하고, EtOH로 세척하고 진공하에 증발시켜 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.66g).To a solution of phenylmethyl 2- {3- [6-amino-2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-9- yl] (1.16 g, 2.336 mmol) was hydrogenated over 10% palladium on carbon (0.497 g, 0.467 mmol) overnight. The mixture was filtered and passed through a Celite cartridge under N 2, washed with EtOH and evaporated in vacuo to give the title compound as a cream solid (0.66g).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.29분; MH+ 363LCMS (System B): t RET = 1.29 min; MH + 363

중간체 33: 페닐메틸 3-{[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 33: phenylmethyl-3 - {[6-amino-2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H- purin-9-yl] methyl} -1-piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00054
Figure 112015125307097-pat00054

DMF (60 ml) 중 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민. 트리플루오로아세테이트 염 (2.56 g, 7.29 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (4.03g, 29.1 mmol)를 첨가하고 질소 대기하에 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여기에 페닐메틸 3-(브로모메틸)-1-피페리딘카복실레이트 (2.275g, 7.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 다시 50℃로 올리고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물(~40ml)로 희석시키고 1:1 에틸 아세테이트:DCM (40ml)의 용매 혼합물과 분배시켰다. 유기층을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고 진공하에 농축하여 엷은 황색의 걸쭉한 오일을 얻었다. 정제하지 않은 물질을 1:1 DMSO:MeOH (5ml)에 용해시키고 이 용액의 절반을 330g C18 실리카 컬럼 상에서 높은 pH 시스템을 사용한 역상 크로마토그래피 상에서 최초로 정제하였다. 사용된 구배는 아래와 같다:2- (Butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine in DMF (60 ml). Potassium carbonate (4.03 g, 29.1 mmol) was added to a solution of the trifluoroacetate salt (2.56 g, 7.29 mmol) and the mixture was stirred at 60 &lt; 0 &gt; C for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The reaction was cooled to room temperature and thereto was added phenylmethyl 3- (bromomethyl) -1-piperidinecarboxylate (2.275 g, 7.29 mmol). The reaction was again warmed to 50 &lt; 0 &gt; C and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with water (~ 40 ml) and partitioned with the solvent mixture of 1: 1 ethyl acetate: DCM (40 ml). The organic layer was separated using a hydrophobic frit and concentrated in vacuo to give a pale yellow thick oil. The crude material was dissolved in 1: 1 DMSO: MeOH (5 ml) and half of this solution was first purified on a 330 g C18 silica column on reversed phase chromatography using a high pH system. The gradient used is as follows:

1CV = A중의 40% 용매 B1CV = 40% solvent B in A

2CV = A중의 60% 용매 B2CV = 60% solvent B A

6CV = A중의 80% 용매 B6CV = 80% Solvent B in A

1CV = A중의 95% 용매 B1 CV = 95% Solvent B in A

0.2CV = A중의 95% 용매 B0.2 CV = 95% Solvent B in A

1.8CV = 100% 용매 B1.8 CV = 100% solvent B

용매 A = 10mmol 암모늄 바이카보네이트 및 NH3 (pH=10)를 갖는 물Solvent A = 10 mmol of ammonium bicarbonate and water with NH 3 (pH = 10)

용매 B = 0.1% NH3를 갖는 아세토니트릴Solvent B = acetonitrile with 0.1% NH 3

(CV = 컬럼 부피)(CV = column volume)

LCMS 분석에 의해 필수 이성질체를 함유한 것으로 보이는 분취물을 모으고 진공하에 농축하고 잔여 혼합물은 별도로 모으고 진공하에 농축하였다.The aliquots which appeared to contain the required isomers by LCMS analysis were collected and concentrated in vacuo and the remaining mixture was collected separately and concentrated in vacuo.

일부 침전물을 갖는 정제가 필요한 정제하지 않은 물질의 절반의 잔여물을 함유한 플라스크를 발견하였다. 이를 여과하고 차가운 DMSO로 세척하여 백색 결정 물질을 얻었다. 크로마토그래피로부터 혼합된 분취물을 DMSO로부터 재결정하였다. 크로마토그래피로부터의 물질 및 재결정된 물질을 모아 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.38g).We found a flask containing a half of the unrefined material residue that required a tablet with some precipitate. This was filtered and washed with cold DMSO to give a white crystalline material. The combined aliquots from the chromatography were recrystallized from DMSO. The material from the chromatography and the recrystallized material were combined to give the title compound as a white solid (1.38 g).

LCMS (시스템 C): tRET = 3.13분; MH+ 469LCMS (System C): t RET = 3.13 min; MH + 469

중간체 34: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-(3- 피페리딘일메틸 )-9H-퓨린-6- 아민 Intermediate 34: 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (3-piperidinyl-methyl) -9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00055
Figure 112015125307097-pat00055

페닐메틸 3-{[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조하였다.Prepared analogously to Intermediate 32 from phenyl methyl 3 - {[6-amino-2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-9- yl] methyl} -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 C): tRET = 2.25분; MH+ 335LCMS (System C): t RET = 2.25 min; MH + 335

중간체 35: 2 -( 부틸옥시 )-9-[(1- 싸이클로펜틸 -3-피페리딘일) 메틸 ]-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 35: 2- (butyloxy) -9 - [(1-cyclo-pentyl-3-piperidinyl) methyl] -8- (methyl-octanoic City) -9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00056
Figure 112015125307097-pat00056

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(3-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 (33.4 mg, 0.1 mmol)을 DMF (0.4ml)에 현탁시키고 히트 건으로 간단히 가열하여 용액을 얻었다. 여기에 아이오도싸이클로펜탄 (0.012 mL, 0.100 mmol) (1ml DMF 중 120㎕ 아이오도펜탄의 112㎕의 용액으로서 분배된), 및 DIPEA (0.035 mL, 0.200 mmol) 및 추가의 DMF (88㎕)를 첨가하여 전체 0.6ml의 DMF가 되었다. 반응물을 마개로 밀폐시킨 바이알에서 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 여분의 0.5 당량의 아이오도싸이클로펜탄을 첨가하고 추가로 24시간 동안 연속적으로 교반하였다. 추가의 0.5 당량의 아이오도싸이클로펜탄을 첨가하고 주말에 걸쳐 연속적으로 교반하였다.6-amine (33.4 mg, 0.1 mmol) was suspended in DMF (0.4 ml) and treated with a heat gun to give the title compound as a light yellow solid. 1H NMR (CDCl3)? The solution was simply heated to obtain a solution. To this was added iodocyclopentane (0.012 mL, 0.100 mmol) (dispensed as a 112 l solution of 120 l iodopentane in 1 ml DMF) and DIPEA (0.035 ml_, 0.200 mmol) and additional DMF (88 l) To give a total of 0.6 ml of DMF. The reaction was stirred overnight at ambient temperature in a capped vial. An extra 0.5 equivalent of iodocyclopentane was added and stirred continuously for a further 24 hours. An additional 0.5 eq of iodocyclopentane was added and stirred continuously over the weekend.

반응을 레드레이즈 그린하우스 리액션 스테이션 내에서 DMF (0.5ml)의 전체 부피를 사용하는 동일 스케일에서 50℃에서 N2하에 22시간 동안 교반하였다. 추가로 1 당량의 아이오도싸이클로펜탄을 첨가하고 주말에 걸쳐 연속적으로 가열하였다.The reaction was stirred for 22 hours under N 2 at 50 ° C on the same scale using a total volume of DMF (0.5 ml) in a Redraise Greenhouse reaction station. An additional 1 equivalent of iodocyclopentane was added and heated continuously over the weekend.

반응물을 모으고 MDAP (방법 A)로 정제하였다. 레드레이즈 블로우다운 유닛에서 N2하에 적합한 분취물을 블로운 다운으로 모아 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (46.5mg).The reaction was pooled and purified with MDAP (Method A). To give the title compound together with a suitable aliquot under N 2 as a peaceful down block as a colorless oil from the red raised blowdown unit (46.5mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.34분; MH+ 403LCMS (System B): t RET = 1.34 min; MH + 403

중간체 36: Intermediate 36: 페닐메틸Phenylmethyl 3-(2-하이드록시에틸)-1- 3- (2-hydroxyethyl) -1- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00057
Figure 112015125307097-pat00057

2-(3-피페리딘일)에탄올로부터 중간체 29와 유사하게 제조하였다.Prepared similarly to Intermediate 29 from 2- (3-piperidinyl) ethanol.

LCMS (시스템 B): tRET = 2.32분; MH+ 264LCMS (System B): t RET = 2.32 min; MH + 264

중간체 37: Intermediate 37: 페닐메틸Phenylmethyl 3-(2- 3- (2- 브로모에틸Bromoethyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00058
Figure 112015125307097-pat00058

페닐메틸 3-(2-하이드록시에틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 29와 유사하게 제조하였다.Prepared analogously to intermediate 29 from phenyl methyl 3- (2-hydroxyethyl) -1-piperidinecarboxylate.

LCMS (시스템 D): tRET = 3.37분; MH+ 326/328LCMS (System D): t RET = 3.37 min; MH + 326/328

중간체 38: 페닐메틸 3-{2-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 38: Phenylmethyl 3- {2- [6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H-purin-9- yl] ethyl }- 1- piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00059
Figure 112015125307097-pat00059

페닐메틸 3-(2-브로모에틸)-1-피페리딘카복실레이트 및 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트로부터 중간체 27과 유사하게 제조하였다.Similar to Intermediate 27 from phenylmethyl 3- (2-bromoethyl) -1-piperidinecarboxylate and 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin- .

LCMS (시스템 D): tRET = 3.38분; MH+ 483LCMS (System D): t RET = 3.38 min; MH + 483

중간체 39: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 39: 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00060
Figure 112015125307097-pat00060

페닐메틸 3-{2-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조하였다.9-yl] ethyl} -1-piperidinecarboxylate from Intermediate 32 in analogy to Intermediate 32, starting from 3- (2- .

LCMS (시스템 B): tRET = 2.42분; MH+ 349LCMS (System B): t RET = 2.42 min; MH + 349

중간체 40: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 40: 2- {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -9- ( tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) -9H- purin-

Figure 112015125307097-pat00061
Figure 112015125307097-pat00061

방법 AMethod A

실온에서 소듐 t-부톡사이드 (48.5g, 505mmol)를 (S)-2-펜탄올 (185ml) (예를 들어, Julich Chiral Solutions, Germany로부터 구매 가능한)에 균질화될 때까지 일부씩 첨가하였다 (발열반응임을 주의하라). 2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (32g, 126mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (500ml) 및 물(500ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화된 소듐 클로라이드 용액 (100ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 에테르로 분말화시키고 고체 물질을 여과하였다. 침전물을 에테르로 재세척하고 여과액을 모으고 증발시켰다. 정제하지 않은 물질 (ca. 30g)을 DMSO:메탄올 (1:1)로 용해시키고 8 컬럼 부피에 걸쳐 25-65% 아세토니트릴 (+ 0.1%TFA)-물(+ 0.1%TFA)의 구배를 사용하여 역상 (C18) 컬럼 (330g) 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 분취물을 포화된 소듐 카보네이트 수용액으로 즉시 중성화하였다. 적합한 분취물을 모으고 디클로로메탄 및 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 소수성 프릿을 통과시켜 분배시켜 건조시키고, 여과하고 증발시켜 엷은 크림 폼으로서 표제 화합물을 얻었다 (14.97g).Sodium t-butoxide (48.5 g, 505 mmol) was added portionwise to homogeneous (S) -2-pentanol (185 ml) (available from Julich Chiral Solutions, Germany) at room temperature Reaction). 2-Chloro-9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6- amine (32 g, 126 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 70 <0> C for 72 h. The reaction was cooled to room temperature and partitioned between ethyl acetate (500ml) and water (500ml). Washed with sodium chloride solution (100ml) to saturate the organic phase, dried (MgSO 4), filtered and evaporated. The residue was triturated with ether and the solid material was filtered. The precipitate was washed again with ether, the filtrate was collected and evaporated. The crude material (ca. 30 g) was dissolved in DMSO: methanol (1: 1) and a gradient of 25-65% acetonitrile (+ 0.1% TFA) -water (+ 0.1% TFA) And purified by chromatography on a reversed phase (C18) column (330 g), and the aliquot was immediately neutralized with saturated aqueous sodium carbonate solution. The appropriate aliquots were collected and partitioned between aqueous dichloromethane and saturated sodium hydrogencarbonate solution. The organic phase was partitioned by passing through a hydrophobic frit, dried, filtered and evaporated to give the title compound as a pale cream foam (14.97 g).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.21분; MH+ 306LCMS (System B): t RET = 2.21 min; MH + 306

방법 BMethod B

2L 둥근 바닥 플라스크에서 소듐 t-부톡사이드 (206g, 2.144mol)를 (S)-2-펜탄올 (720ml, 6.58mol) (예를 들어, Julich Chiral Solutions, Germany로부터 구매 가능한) 첨가하였다. 혼합물을 모든 소듐 t-부톡사이드가 용해될 때까지 50℃에서 교반하였다. 2-플루오로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (130g, 548mmol)을 첨가하고 5분간 일부씩 첨가하였다. 3시간 후 LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소진된 것으로 나타났고 혼합물을 얼음/물(3L)에 부은 후 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 이는 에멀젼 형태로 되었고 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 유기상을 분리하였다. 수용액층을 고체 NaCl로 처리한 후 메틸 t-부틸 에테르로 재추출하였다. 유기 추출물을 모으고 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 엷은 갈색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (158.59g).Sodium t-butoxide (206 g, 2.144 mol) was added to (S) -2-pentanol (720 ml, 6.58 mol) (available from Julich Chiral Solutions, Germany) in a 2 L round bottom flask. The mixture was stirred at &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 50 C &lt; / RTI &gt; until all of the sodium t-butoxide dissolves. 6H-purin-6-amine (130 g, 548 mmol) was added and added in portions for 5 minutes. After 3 h, LCMS analysis showed complete disappearance of the starting material and the mixture was poured into ice / water (3 L) and extracted with methyl t-butyl ether. This was in the form of an emulsion and the mixture was filtered through celite and the organic phase was separated. The aqueous layer was treated with solid NaCl and then re-extracted with methyl t-butyl ether. The organic extracts were collected, washed with brine, dried with magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the title compound as a pale brown gum (158.59 g).

LCMS (시스템 D): tRET = 2.65분; MH+ 306LCMS (System D): t RET = 2.65 min; MH + 306

중간체 41: 8 - 브로모 -2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 41: 8 - Bromo- 2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -9- ( tetrahydro- 2H-pyran -2-yl) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00062
Figure 112015125307097-pat00062

N-브로모석신이미드 (12.16g, 68.3mmol)를 질소 대기하에 <5℃에서 클로로포름 (80ml) 중 2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (14.9g, 48.8mmol)의 교반되는 용액에 5분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 <5℃에서 5시간 동안 교반한 후 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트 수용액 (80ml) 후 물(80ml)에 세척하였다. 폼을 DCM (50ml)에 용해시키고 물(50ml)로 세척한 후 브라인 (50ml)으로 세척하였다. 모은 수용액층을 DCM (50ml)으로 세척하였다. 모은 유기층은 소수성 프릿을 통과시켜 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하여 오렌지색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다 (18.5g).Bromo succinimide (12.16 g, 68.3 mmol) was added to a solution of 2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -9- (tetrahydro-2H -Pyran-2-yl) -9H-purin-6-amine (14.9 g, 48.8 mmol) in portions over 5 min. The reaction mixture was stirred at < 5 < 0 &gt; C for 5 hours and then washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (80 ml) and water (80 ml). The foam was dissolved in DCM (50ml), washed with water (50ml) and then brine (50ml). The combined aqueous layer was washed with DCM (50ml). The combined organic layers were dried by passing through a hydrophobic frit and the solvent removed in vacuo to give the title compound as an orange foam (18.5 g).

LCMS (시스템 D): tRET = 3.06분; MH+ 384/386LCMS (System D): t RET = 3.06 min; MH + 384/386

중간체 42: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시 )-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 42: 2 - {[(1S) -l -Methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9- ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00063
Figure 112015125307097-pat00063

8-브로모-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (7.1g, 18.48mmol)을 무수 메탄올 (70ml)에 용해시키고 메탄올 (8ml) 중 소듐 메톡사이드 (25%)의 용액을 질소 대기하에 방울로 첨가하였다. 용액을 질소 대기하에 90℃로 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가적인 메탄올 (25% 용액, 3ml) 중 소듐 메톡사이드를 첨가하고 반응물을 60℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 추가량의 메탄올 (25% 용액, 5ml) 중 소듐 메톡사이드를 첨가하고 반응물을 90℃에서 추가로 7시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 정제하지 않은 생성물을 EtOAc (75ml) 및 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (75ml)에 분배시켰다. 유기층을 브라인 (75ml)으로 세척하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하여 엷은 오렌지색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다 (6g).(7.1 g, 18.48 mmol) was added to a solution of 8-bromo-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} Was dissolved in anhydrous methanol (70 ml) and a solution of sodium methoxide (25%) in methanol (8 ml) was added dropwise under a nitrogen atmosphere. The solution was heated to 90 &lt; 0 &gt; C under a nitrogen atmosphere for 4 hours to reflux. Additional sodium (25% solution, 3 ml) in sodium methoxide was added and the reaction was stirred at 60 &lt; 0 &gt; C for a further 16 hours. Sodium methoxide in an additional amount of methanol (25% solution, 5 ml) was added and the reaction was stirred at 90 &lt; 0 &gt; C for an additional 7 hours. The solvent was removed in a rotary evaporator and the crude product was partitioned between EtOAc (75ml) and saturated ammonium chloride solution (75ml). The organic layer was washed with brine (75 ml). The solvent was removed from the rotary evaporator to give the title compound as a pale orange foam (6 g).

LCMS (시스템 D): tRET = 3.08분; MH+ 336LCMS (System D): t RET = 3.08 min; MH + 336

중간체 43: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-6- 아민 트리플루오로아세테이트 염 Intermediate 43: 2 - {[(1S ) -1- methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin-6-amine Trifluoroacetate salt

Figure 112015125307097-pat00064
Figure 112015125307097-pat00064

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (6g, 17.89mmol)을 메탄올 (50ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (20.67ml, 268mmol)을 방울로 첨가하고, 및 혼합물을 질소 대기하에 2℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 여과하였다. 여과액을 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모은 고체 잔여물을 진공 오븐에서 2시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (5.3g).2-yl) -9H-purin-6-amine (6 g, 17.89 mmol) was added to a solution of 2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- (tetrahydro- ) Was dissolved in methanol (50 ml). Trifluoroacetic acid (20.67 ml, 268 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at 2 [deg.] C under a nitrogen atmosphere for 72 hours. The solvent was removed in vacuo and the resulting solid was washed with ethyl acetate and filtered. The filtrate was removed and the residue was washed with ethyl acetate. The collected solid residue was dried in a vacuum oven for 2 hours to give the title compound as a white solid (5.3 g).

LCMS (시스템 C): tRET = 0.76분; MH+ 252LCMS (System C): t RET = 0.76 min; MH + 252

중간체 44: 페닐메틸 3-{2-[6-아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 44: Phenylmethyl 3- {2- [6-amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9H-purin- 1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00065
Figure 112015125307097-pat00065

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 페닐메틸 3-(2-브로모에틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다. 6-amine trifluoroacetate salt and phenylmethyl 3- (2-bromoethyl) -1- (4-methylpiperazin-1- Piperidine &lt; / RTI &gt; carboxylate.

LCMS (시스템 D): tRET = 3.47분; MH+ 497LCMS (System D): t RET = 3.47 min; MH + 497

중간체 45: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시 )-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 45: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00066
Figure 112015125307097-pat00066

페닐메틸 3-{2-[6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다. Phenylmethyl 3- {2- [6-amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin-9- yl] ethyl} Lt; RTI ID = 0.0 &gt; Intermediate 32 &lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 2.58분; MH+ 363LCMS (System D): t RET = 2.58 min; MH + 363

중간체 46: 9 -[2-(1-에틸-3-피페리딘일)에틸]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 46: 9 - [2- (1-ethyl-3-piperidinyl) ethyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin -6 - amine

Figure 112015125307097-pat00067
Figure 112015125307097-pat00067

DMF (3 ml) 중 2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 (45 mg, 0.124 mmol), 아이오도에탄 (0.012 ml, 0.149 mmol) 및 트리에틸아민 (0.035 mL, 0.248 mmol)의 용액을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 레드레이즈 블로우다운 장치 내에서 질소의 흐름하에 용매를 건조시켜 정제하지 않은 생성물을 얻었다. 샘플을 1:1 DMSO:MeOH (1 ml)에 재용해시키고 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 적합한 분취물로부터 질소의 흐름하에 용매를 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (35.4mg).To a solution of 2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- A solution of amine (45 mg, 0.124 mmol), iodoethane (0.012 ml, 0.149 mmol) and triethylamine (0.035 mL, 0.248 mmol) was heated at 50 <0> C for 18 h. The solvent was dried in a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus to obtain a product which was not purified. Samples were redissolved in 1: 1 DMSO: MeOH (1 ml) and purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). Evaporation of the solvent from a suitable aliquot under a stream of nitrogen gave the title compound as a colorless oil (35.4 mg).

LCMS (시스템 D): tRET = 3.06분; MH+ 391LCMS (System D): t RET = 3.06 min; MH + 391

중간체 47: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-{2-[1-(1- 메틸에틸 )-3-피페리딘일]에틸}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 47: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -9- {2- [1- (1- methylethyl ) -3-piperidinyl] ethyl} 9H-purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00068
Figure 112015125307097-pat00068

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다. 6-amine and 2-iodo-2-methyl-2-oxo-pyrrolidine were used in place of 2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} Propane. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 3.12분; MH+ 405LCMS (System D): t RET = 3.12 min; MH + 405

중간체 48: Intermediate 48: 페닐메틸Phenylmethyl 3-(3- 3- (3- 하이드록시프로필Hydroxypropyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00069
Figure 112015125307097-pat00069

실온에서 1-({[(페닐메틸)옥시]카보닐}옥시)-2,5-피롤리딘디온 (8.70g), 34.9mmol)을 디클로로메탄 (100ml) 중 3-(3-피페리딘일)-1-프로판올 (5.02g, 35mmol) 및 트리에틸아민 (5ml, 3.63g, 35.9mmol)의 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트 수용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 샘플을 40분에 걸친 0-100% 에틸 아세테이트-싸이클로헥산의 구배를 사용한 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다 (8.45g).(8.70 g, 34.9 mmol) was added to a solution of 3- (3-piperidinyl) pyrimidin-4-ylmethylamine in 100 ml of dichloromethane at room temperature. ) -1-propanol (5.02 g, 35 mmol) and triethylamine (5 ml, 3.63 g, 35.9 mmol). The resulting mixture was allowed to stand at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (100 ml). The organic phase was dried (MgSO 4), filtered and evaporated. The sample was purified by chromatography over silica using a gradient of 0-100% ethyl acetate-cyclohexane over 40 min. The appropriate aliquot was collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a colorless liquid (8.45 g).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.45분; MH+ 278LCMS (System B): t RET = 2.45 min; MH + 278

중간체 49: Intermediate 49: 페닐메틸Phenylmethyl 3-(3- 3- (3- 브로모프로필Bromo profile )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00070
Figure 112015125307097-pat00070

페닐메틸 3-(3-하이드록시프로필)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 30과 유사하게 제조되었다.Prepared analogously to intermediate 30 from phenyl methyl 3- (3-hydroxypropyl) -1-piperidinecarboxylate.

LCMS (시스템 B): tRET = 3.44분; MH+ 340/342LCMS (System B): t RET = 3.44 min; MH + 340/342

중간체 50: 페닐메틸 3-{3-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 50: Phenylmethyl 3- {3- [6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H- purin-9- yl] propyl} -1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00071
Figure 112015125307097-pat00071

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 및 페닐메틸 3-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.Similar to Intermediate 31 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine trifluoroacetate and phenylmethyl 3- (3-bromopropyl) -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 D): tRET = 3.39분; MH+ 497LCMS (System D): t RET = 3.39 min; MH + 497

중간체 51: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 51: 2- ( Butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00072
Figure 112015125307097-pat00072

페닐메틸 3-{3-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.9-yl] propyl} -1-piperidinecarboxylate was prepared from 3- (3-amino-2- (butyloxy) .

LCMS (시스템 D): tRET = 2.43분; MH+ 363LCMS (System D): t RET = 2.43 min; MH + 363

중간체 52: 페닐메틸 3-{3-[6-아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 52: Phenyl methyl 3- {3- [6-amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9H- purin- 1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00073
Figure 112015125307097-pat00073

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 페닐메틸 3-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.6-amine trifluoroacetate salt and phenylmethyl 3- (3-bromopropyl) -1- (3-methylpiperazin-1- Piperidine &lt; / RTI &gt; carboxylate.

LCMS (시스템 B): tRET = 2.94분; MH+ 511LCMS (System B): t RET = 2.94 min; MH + 511

중간체 53: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시 )-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 53: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl ] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00074
Figure 112015125307097-pat00074

페닐메틸 3-{3-[6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.Phenylmethyl 3- {3- [6-amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin-9- yl] Lt; RTI ID = 0.0 &gt; Intermediate 32 &lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 B): tRET = 1.36분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.36 min; MH + 377

중간체 54: 9 -[3-(1-에틸-3-피페리딘일)프로필]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 54: 9 - [3- (1-Ethyl-3-piperidinyl) propyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl ] oxy } - amine

Figure 112015125307097-pat00075
Figure 112015125307097-pat00075

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.Propyl] -9H-purin-6-amine and 2-iodo-2-methyl-3- (4- Ethane. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 3.04분; MH+ 405LCMS (System D): t RET = 3.04 min; MH + 405

중간체 55: Intermediate 55: 페닐메틸Phenylmethyl 3-(4- 3- (4- 하이드록시부틸Hydroxybutyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00076
Figure 112015125307097-pat00076

0℃에서 질소하에 건조된 THF (40 ml) 중 4-(1-{[(페닐메틸)옥시]카보닐}-3-피페리딘일)부탄산 (5.01 g, 16.41 mmol)의 용액에 보란-THF 착물 (THF 중 1M 용액) (49.2 ml, 49.2 mmol)의 용액을 1시간 동안 방울로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고 20시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 얼음 중탕에서 냉각시키고 얼음 중탕에서 2시간 동안 MeOH (20ml)를 방울로 첨가하여 조심스럽게 퀀칭한 후 10% 2N HCl/MeOH (20ml)로 추가로 퀀칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 여러 시간 동안 메탄올과 함께 공비 (co-evaporated)시켰다. 샘플을 30분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 (100g, 디클로로메탄/EtOAc에서 로드된) 상의 크로마토그래피로 정제하고, 플래쉬마스터 II에서 모든 45ml 분취물을 수집하였다. 적합한 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (4.55 g).To a solution of 4- (1 - {[(phenylmethyl) oxy] carbonyl} -3-piperidyl) butanoic acid (5.01 g, 16.41 mmol) in THF (40 ml) A solution of THF complex (1 M solution in THF) (49.2 ml, 49.2 mmol) was added dropwise over 1 h. The mixture was stirred at 0 &lt; 0 &gt; C and allowed to slowly warm to room temperature over 20 hours. The mixture was cooled in an ice bath and quenched carefully by adding MeOH (20 ml) dropwise in an ice bath for 2 h, then quenched further with 10% 2N HCl / MeOH (20 ml), stirred at room temperature for 1 hour, &Lt; / RTI &gt; The residue was co-evaporated with methanol for several hours. Samples were purified by chromatography over silica (100 g, loaded in dichloromethane / EtOAc) using a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane over 30 min and all 45 ml fractions were collected on Flash Master II. The appropriate aliquot was collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (4.55 g).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.64분; MH+ 292LCMS (System B): t RET = 2.64 min; MH + 292

중간체 56: Intermediate 56: 페닐메틸Phenylmethyl 3-(4- 3- (4- 브로모부틸Bromobutyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00077
Figure 112015125307097-pat00077

페닐메틸 3-(4-하이드록시부틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 30과 유사하게 제조되었다.Prepared analogously to intermediate 30 from phenyl methyl 3- (4-hydroxybutyl) -1-piperidinecarboxylate.

LCMS (시스템 B): tRET = 3.62분; MH+ 354/356LCMS (System B): t RET = 3.62 min; MH + 354/356

중간체 57: 페닐메틸 3-{4-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 57: Phenyl methyl 3- {4- [6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H-purin-9- yl] butyl} -1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00078
Figure 112015125307097-pat00078

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 및 페닐메틸 3-(4-브로모부틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.Similar to Intermediate 31 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine trifluoroacetate and phenylmethyl 3- (4-bromobutyl) -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 B): tRET = 3.08분; MH+ 511LCMS (System B): t RET = 3.08 min; MH + 511

중간체 58: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 58: 2- ( Butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00079
Figure 112015125307097-pat00079

페닐메틸 3-{4-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.9-yl] butyl} -1-piperidinecarboxylate was prepared from 3- (4-amino-2- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.43분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.43 min; MH + 377

중간체 59: 페닐메틸 3-{4-[6-아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 59: Phenyl methyl 3- {4- [6-amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9H- purin- 1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00080
Figure 112015125307097-pat00080

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 페닐메틸 3-(4-브로모부틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.6-amine trifluoroacetate salt and phenylmethyl 3- (4-bromobutyl) -1- (4-methylpiperazin-1-yl) Piperidine &lt; / RTI &gt; carboxylate.

LCMS (시스템 B): tRET = 3.11분; MH+ 525LCMS (System B): t RET = 3.11 min; MH + 525

중간체 60: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시 )-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 60: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00081
Figure 112015125307097-pat00081

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.Similar to Intermediate 32, from 2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [4- (3- piperidinyl) .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.48분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.48 min; MH + 391

중간체 61: 9 -[4-(1-에틸-3-피페리딘일)부틸]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 61: 9 - [4- (1-Ethyl-3-piperidinyl) butyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl ] oxy } -8- (methyloxy) -9H- - amine

Figure 112015125307097-pat00082
Figure 112015125307097-pat00082

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.-9H-purin-6-amine and 2-iodo-2-methyl-3- (4- Ethane. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 3.23분; MH+ 419LCMS (System D): t RET = 3.23 min; MH + 419

중간체 Intermediate 62: 562: 5 -(3-피리딘일)-4-- (3-pyridinyl) -4- 펜틴Pentin -1-올-1-ol

Figure 112015125307097-pat00083
Figure 112015125307097-pat00083

3-브로모피리딘 (5.4 g, 34.2 mmol)을 트리에틸아민 (10ml)에 용해시키고 질소하에 탈기화 (degassed)하였다. 4-펜틴-1-올 (3.50 ml, 37.6 mmol)을 첨가한 후 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.245 g, 0.349 mmol) 및 카파 (I) 아이오다이드 (0.136 g, 0.714 mmol)를 첨가하고 얻은 혼합물을 어두운 갈색 슬러지가 얻어질 때까지 20분 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (200ml) 및 물(50ml) 사이에 분배시켰다. 수용액상을 추가의 EtOAc (2×100ml)로 추출하고; 모은 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 증발시켰다. 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 샘플을 디클로로메탄에 로드하고 플래쉬마스터 II에서 60분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 (Si)상에서 정제하였다. 적합한 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (4.99 g).3-Bromopyridine (5.4 g, 34.2 mmol) was dissolved in triethylamine (10 ml) and degassed under nitrogen. (Triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.245 g, 0.349 mmol) and Kappa (I) iodide (0.136 g, 0.714 mmol) after addition of 4- mmol) was added and the resulting mixture was heated to reflux for 20 minutes until a dark brown sludge was obtained. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between EtOAc (200ml) and water (50ml). The aqueous phase was extracted with additional EtOAc (2 x 100 ml); The combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated in vacuo. The material was purified by column chromatography. Samples were loaded onto dichloromethane and purified on silica (Si) using a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane over 60 min at Flash Master II. The appropriate aliquot was collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a yellow oil (4.99 g).

LCMS (시스템 D): tRET = 2.55분; MH+ 162LCMS (System D): t RET = 2.55 min; MH + 162

중간체 Intermediate 63: 563: 5 -(3-피페리딘일)-1-펜탄올 아세테이트- (3-piperidinyl) -1-pentanol acetate

Figure 112015125307097-pat00084
Figure 112015125307097-pat00084

아세트산 (150 mL) 중 5-(3-피리딘일)-4-펜틴-1-올 (4.99 g, 31.0 mmol)의 용액을 플래티늄 (IV) 옥사이드 (1.4 g, 6.16 mmol)에서 18시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 아세트산으로 세척하고 진공하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 메탄올에 로드하고 아미노프로필 (NH2) 카트리지 (70g)상에서 메탄올 (400ml)로 용리시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었으며 이를 진공하에 18시간 동안 두어 고체화하였다 (7.4 g).A solution of 5- (3-pyridinyl) -4-pentyn-1-ol (4.99 g, 31.0 mmol) in acetic acid (150 mL) was hydrogenated in platinum (IV) oxide (1.4 g, 6.16 mmol) . The mixture was filtered through a Celite cartridge, washed with acetic acid and evaporated in vacuo to give a yellow oil. This was loaded onto methanol and eluted with methanol (400 ml) on an aminopropyl (NH 2 ) cartridge (70 g). The solvent was evaporated in vacuo to give the title compound as a colorless oil which solidified (7.4 g) under vacuum for 18 h.

1H NMR (CDCl3): δ ppm 3.55-3.66 (m, 2H) 3.47 (s, 1H) 3.20-3.31 (m, 2H) 2.59-2.71 (m, 1H) 2.28-2.39 (m, 1H) 1.96 (s, 3H) 1.67-1.92 (m, 4 H) 1.46-1.63 (m, 2H) 1.19-1.44 (m, 7 H) 0.99-1.13 (m, 1H) 1 H NMR (CDCl 3): δ ppm 3.55-3.66 (m, 2H) 3.47 (s, 1H) 3.20-3.31 (m, 2H) 2.59-2.71 (m, 1H) 2.28-2.39 (m, 1H) 1.96 ( s, 3H) 1.67-1.92 (m, 4H) 1.46-1.63 (m, 2H) 1.19-1.44 (m,

중간체 64: Intermediate 64: 페닐메틸Phenylmethyl 3-(5- 3- (5- 하이드록시펜틸Hydroxypentyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00085
Figure 112015125307097-pat00085

THF (50 ml) 중 5-(3-피페리딘일)-1-펜탄올 아세테이트 (7.37 g, 31.9 mmol)의 용액에 물(30 ml) 중 포타슘 하이드록사이드 (5.36 g, 96 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 얼음-물 중탕에서 교반하였다. 여기에 THF (25 mL) 중 벤질 클로로포메이트 (5.00 ml, 35.0 mmol)의 용액을 40분의 시간에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 30분간 차가운 중탕에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 진공하에 증발시켜 유기 용매를 제거하고 수용액상을 추가의 물(75ml)로 희석하고 EtOAc (3×100ml)로 추출하였다. 모은 유기 ㅊ추출물을 포화된 NaCl 용액 (100ml)으로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 여과하고 진공하에 증발시켜 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 샘플을 디클로로메탄에 로드하고 40분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 (Si) 2×100g 카트리지 상에서 정제하였다. 적합한 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (6.50 g).To a solution of 5- (3-piperidinyl) -1-pentanol acetate (7.37 g, 31.9 mmol) in THF (50 ml) was added a solution of potassium hydroxide (5.36 g, 96 mmol) in water Was added and the mixture was stirred in an ice-water bath. To this was added a solution of benzyl chloroformate (5.00 ml, 35.0 mmol) in THF (25 mL) over a period of 40 min. After stirring for 30 minutes in a cold bath, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 hours. Evaporation in vacuo removed the organic solvent and the aqueous phase was diluted with additional water (75 ml) and extracted with EtOAc (3 x 100 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution (100 ml), separated, dried (Na 2 SO 4 ), the solvent was filtered and evaporated in vacuo to purify the residue by column chromatography. The sample was loaded onto dichloromethane and purified on a silica (Si) 2 x 100 g cartridge using a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane over 40 min. The appropriate aliquot was collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (6.50 g).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.81분; MH+ 306LCMS (System B): t RET = 2.81 min; MH + 306

중간체 65: Intermediate 65: 페닐메틸Phenylmethyl 3-(5- 3- (5- 브로모펜틸Bromopentyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00086
Figure 112015125307097-pat00086

페닐메틸 3-(5-하이드록시펜틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 30과 유사하게 제조되었다.Phenylmethyl 3- (5-hydroxypentyl) -1-piperidinecarboxylate.

LCMS (시스템 B): tRET = 3.80분; MH+ 368/370LCMS (System B): t RET = 3.80 min; MH + 368/370

중간체 66: 페닐메틸 3-{5-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]펜틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 66: Phenylmethyl 3- {5- [6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H-purin-9- yl] pentyl} -1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00087
Figure 112015125307097-pat00087

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 및 페닐메틸 3-(5-브로모펜틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.Similar to Intermediate 31 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine trifluoroacetate and phenylmethyl 3- (5-bromopentyl) -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 B): tRET = 3.28분; MH+ 525LCMS (System B): t RET = 3.28 min; MH + 525

중간체 67: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[5-(3-피페리딘일) 펜틸 ]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 67: 2- ( Butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9- [5- (3-piperidinyl) pentyl ] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00088
Figure 112015125307097-pat00088

페닐메틸 3-{5-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]펜틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.9-yl] pentyl} -1-piperidinecarboxylate was prepared from 3- (5-amino-2- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.54분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.54 min; MH + 391

중간체 68: 2 -( 부틸옥시 )-9-[5-(1-에틸-3-피페리딘일) 펜틸 ]-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 68: 2- ( Butyloxy ) -9- [5- (1-ethyl-3-piperidinyl) pentyl ] -8- ( methyloxy ) -9H- purin-

Figure 112015125307097-pat00089
Figure 112015125307097-pat00089

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(3-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.Prepared analogously to Intermediate 46 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (3-piperidinel) pentyl] -9H- purin-6- amine and 2-iodoethane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.56분; MH+ 419LCMS (System B): t RET = 1.56 min; MH + 419

중간체 69: 2 -( 부틸옥시 )-9-{5-[1-(1- 메틸에틸 )-3-피페리딘일] 펜틸 }-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 69: 2- ( Butyloxy ) -9- {5- [1- (1 -methylethyl ) -3-piperidinyl] pentyl } -8- ( methyloxy ) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00090
Figure 112015125307097-pat00090

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(3-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.Prepared analogously to Intermediate 46 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (3-piperidinyl) pentyl] -9H-purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.68분; MH+ 433LCMS (System B): t RET = 1.68 min; MH + 433

중간체 70: 페닐메틸 4-{[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 70: Phenylmethyl 4 - {[6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H-purin-9- yl] methyl} -1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00091
Figure 112015125307097-pat00091

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 및 페닐메틸 4-(브로모메틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.Prepared similarly to Intermediate 31 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine trifluoroacetate and phenylmethyl 4- (bromomethyl) -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 B): tRET = 2.70분; MH+ 469LCMS (System B): t RET = 2.70 min; MH + 469

중간체 71: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-(4- 피페리딘일메틸 )-9H-퓨린-6- 아민 Intermediate 71: 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinyl-methyl) -9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00092
Figure 112015125307097-pat00092

페닐메틸 4-{[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.Prepared analogously to Intermediate 32 from phenyl methyl 4 - {[6-amino-2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-9- yl] methyl} -1- piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.13분; MH+ 335LCMS (System B): t RET = 1.13 min; MH + 335

중간체 72: 9 -[(1-에틸-4-피페리딘일) 메틸 ]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 72: 9 - [(1-Ethyl-4-piperidinyl) methyl ] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl ] oxy } -8- (methyloxy) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00093
Figure 112015125307097-pat00093

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-1H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 (250mg, 0.684 mmol)를 메탄올:디클로로메탄 (1:1, 3ml)에 용해시키고 메탄올로 전처리된 아미노프로필 SPE (2g) 상에 로드하였다. 카트리지를 메탄올:디클로로메탄 (1:1)으로 용리시키고 용매를 농축시켜 크림색 고체를 얻었다 (173mg). 고체 (173mg, 0.684mmol), 1-에틸-4-피페리딘일)메탄올 (196 mg, 1.369 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.338 ml, 1.369 mmol)을 THF (6ml)에 용해시키고 실온에서 30분간 교반하였다. 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (345 mg, 1.369 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 디클로로메탄에서 로드하고 플래쉬마스터 II에서 30분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트+0-20% 메탄올(+1%Et3N)의 구배로 용리시키는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분취물을 모으고 진공하에 증발시켰다. 물질을 1:1 MeOH:DMSO (2ml)에 용해시키고 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 재정제하였다. 용매를 진공하에 농축하여 갈색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (32mg).Amine trifluoroacetate (250 mg, 0.684 mmol) was dissolved in methanol: dichloromethane (1: 1, 1: 1, 3 ml) and loaded onto aminopropyl SPE (2 g) which had been pre-treated with methanol. The cartridge was eluted with methanol: dichloromethane (1: 1) and the solvent was concentrated to give a cream-colored solid (173 mg). (196 mg, 1.369 mmol) and tributylphosphine (0.338 ml, 1.369 mmol) were dissolved in THF (6 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes Lt; / RTI &gt; 1,1 '- (Azodicarbonyl) dipiperidine (345 mg, 1.369 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was loaded in dichloromethane and eluted with a gradient of 0-100% ethyl acetate + 0-20% methanol (+ 1% Et 3 N) in cyclohexane over 30 min at Flash Master II Purification by column chromatography on silica. Appropriate aliquots were collected and evaporated in vacuo. The material was dissolved in 1: 1 MeOH: DMSO (2 ml) and refiled with Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was concentrated in vacuo to give the title compound as a brown gum (32 mg).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.63분; MH+ 377LCMS (System A): t RET = 0.63 min; MH + 377

중간체 73: 페닐메틸 4-{[6-아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 73: phenylmethyl-4 - {[6-amino -2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyl-octanoic City) -9H- purin-9-yl] methyl} -1 Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00094
Figure 112015125307097-pat00094

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 페닐메틸 4-(브로모메틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin-6-amine trifluoroacetate salt and phenylmethyl 4- (bromomethyl) Lt; RTI ID = 0.0 &gt; 31 &lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 3.25분; MH+ 483LCMS (System D): t RET = 3.25 min; MH + 483

중간체 74: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시 )-9-(4- 피페리딘일메틸 )-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 74: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9- (4 -piperidinemethyl ) -9H - purin-

Figure 112015125307097-pat00095
Figure 112015125307097-pat00095

페닐메틸 4-{[6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.9H-purin-9-yl] methyl} -1-piperidinecarboxylate (hereinafter referred to as &quot; 0.0 &gt; 32 &lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 2.30분; MH+ 349LCMS (System D): t RET = 2.30 min; MH + 349

중간체 75: 9 -[(1-에틸-4-피페리딘일) 메틸 ]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 75: 9 - [(1-Ethyl-4-piperidinyl) methyl ] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl ] oxy } -8- (methyloxy) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00096
Figure 112015125307097-pat00096

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다..Similar to Intermediate 46 from 2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H- purin- Manufactured to ...

LCMS (시스템 D): tRET = 2.82분; MH+ 377LCMS (System D): t RET = 2.82 min; MH + 377

중간체 76: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-{[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일] 메틸}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 76: 2 - {[(1S ) -1- methylbutyl] oxy} -9 - {[1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] methyl} -8- (methyloxy) -9H - purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00097
Figure 112015125307097-pat00097

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다..The title compound was prepared from 2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H- purin- . &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 2.96분; MH+ 391LCMS (System D): t RET = 2.96 min; MH + 391

중간체 77: 페닐메틸 4-{2-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 77: Phenyl methyl 4- {2- [6-Amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H- purin-9- yl] ethyl} - 1- piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00098
Figure 112015125307097-pat00098

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 및 페닐메틸 4-(2-브로모에틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.Similar to Intermediate 31 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine trifluoroacetate and phenylmethyl 4- (2-bromoethyl) -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 B): tRET = 2.90분; MH+ 483LCMS (System B): t RET = 2.90 min; MH + 483

중간체 78: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 78: 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00099
Figure 112015125307097-pat00099

페닐메틸 4-{2-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.9-yl] ethyl} -1-piperidinecarboxylate was prepared from 4- (2- (6-amino-2- .

LCMS (시스템 D): tRET = 2.23분; MH+ 349LCMS (System D): t RET = 2.23 min; MH + 349

중간체 79: 2 -( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일]에틸}-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 79: 2- ( Butyloxy ) -9- {2- [1- (1 -methylethyl ) -4-piperidinyl] ethyl} -8- ( methyloxy ) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00100
Figure 112015125307097-pat00100

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-1H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 (250mg, 0.684 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (236 mg, 1.711 mmol)를 DMF (4ml)에 용해시키고 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 페닐메틸 4-(2-브로모에틸)-1-피페리딘카복실레이트 (223 mg, 0.684 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 추가로 18시간 동안 가열하였다. 페닐메틸 4-(2-브로모에틸)-1-피페리딘카복실레이트 (45mg, 0.147mmol)를 첨가하고 반응물을 50℃로 추가로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (5ml) 및 물(5ml)로 희석하고 소수성 프릿을 사용하여 층들을 분리시켰다. 수용액층을 추가의 DCM (5ml)으로 세척하고 모은 유기층을 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 샘플을 실리카 (Si) 20g 상에 디클로로메탄으로 로드하고 40분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트+0-20% 메탄올의 구배를 사용하여 용리시켰다. 적합한 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 황색 글래스로서 표제 화합물을 얻었다 (114mg).6-amine trifluoroacetate (250 mg, 0.684 mmol) and potassium carbonate (236 mg, 1.711 mmol) were added to a solution of 2- ({ Was dissolved in DMF (4 ml) and heated at 60 &lt; 0 &gt; C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and phenylmethyl 4- (2-bromoethyl) -1-piperidinecarboxylate (223 mg, 0.684 mmol) was added. The reaction was heated to 50 &lt; 0 &gt; C for an additional 18 hours. Phenylmethyl 4- (2-bromoethyl) -1-piperidinecarboxylate (45 mg, 0.147 mmol) was added and the reaction was heated to 50 <0> C for a further 18 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (5 ml) and water (5 ml) and the layers were separated using a hydrophobic frit. The aqueous layer was washed with additional DCM (5 ml) and the combined organic layers were concentrated. The residue was purified by column chromatography and the sample was loaded onto 20 g of silica (Si) with dichloromethane and eluted using a gradient of 0-100% ethyl acetate + 0-20% methanol in cyclohexane over 40 min . The appropriate aliquot was collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a yellow glass (114 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.91분; MH+ 497LCMS (System B): t RET = 2.91 min; MH + 497

중간체 80: 페닐메틸 4-{2-[6-아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 80: Phenyl methyl 4- {2- [6-amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9H- 1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00101
Figure 112015125307097-pat00101

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 페닐메틸 4-(2-브로모에틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.6-amine trifluoroacetate salt and phenylmethyl 4- (2-bromoethyl) -1- (4-methylpiperazin-1- Piperidine &lt; / RTI &gt; carboxylate.

LCMS (시스템 B): tRET = 2.91분; MH+ 497LCMS (System B): t RET = 2.91 min; MH + 497

중간체 81: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시 )-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 81: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00102
Figure 112015125307097-pat00102

페닐메틸 4-{2-[6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.Phenylmethyl 4- {2- [6-amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin-9- yl] ethyl} Lt; RTI ID = 0.0 &gt; Intermediate 32 &lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 B): tRET = 1.26분; MH+ 363LCMS (System B): t RET = 1.26 min; MH + 363

중간체 82: 9 -[2-(1-에틸-4-피페리딘일)에틸]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 82: 9 - [2- (1-ethyl-4-piperidinyl) ethyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin -6 - amine

Figure 112015125307097-pat00103
Figure 112015125307097-pat00103

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.2-iodo-2-iodo-2-methyl-2 - [(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] Ethane. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 B): tRET = 1.28분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.28 min; MH + 391

중간체 83: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-{2-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일]에틸}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 83: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -9- {2- [1- (1- methylethyl ) -4-piperidinyl] ethyl} 9H-purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00104
Figure 112015125307097-pat00104

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.2-iodo-2-iodo-2-methyl-2 - [(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] Propane. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 B): tRET = 1.27분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.27 min; MH + 405

중간체 84: 페닐메틸 4-{3-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 84: Phenyl methyl 4- {3- [6-Amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H- purin-9- yl] propyl} - 1- piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00105
Figure 112015125307097-pat00105

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 및 페닐메틸 4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.Similar to Intermediate 31 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine trifluoroacetate and phenylmethyl 4- (3-bromopropyl) -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 D): tRET = 3.39분; MH+ 497LCMS (System D): t RET = 3.39 min; MH + 497

중간체 85: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 85: 2- ( Butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00106
Figure 112015125307097-pat00106

페닐메틸 4-{3-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.9-yl] propyl} -1-piperidinecarboxylate was prepared from 4- (3-amino-2- .

LCMS (시스템 D): tRET = 2.39분; MH+ 363LCMS (System D): t RET = 2.39 min; MH + 363

중간체 86: 페닐메틸 4-{3-[6-아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 86: Phenyl methyl 4- {3- [6-amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9H- purin- 1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00107
Figure 112015125307097-pat00107

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 페닐메틸 4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.6-amine trifluoroacetate salt and phenylmethyl 4- (3-bromopropyl) -1- (4-methylpiperazin-1- Piperidine &lt; / RTI &gt; carboxylate.

LCMS (시스템 D): tRET = 3.51분; MH+ 511LCMS (System D): t RET = 3.51 min; MH + 511

중간체 87: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시 )-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 87: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9- [3- (4- piperidinyl) propyl ] -9H- purin-

Figure 112015125307097-pat00108
Figure 112015125307097-pat00108

페닐메틸 4-{3-[6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]프로필}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.Phenylmethyl 4- {3- [6-amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin-9- yl] Lt; RTI ID = 0.0 &gt; Intermediate 32 &lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 2.30분; MH+ 349LCMS (System D): t RET = 2.30 min; MH + 349

중간체 88: 9 -[3-(1-에틸-4-피페리딘일)프로필]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 88: 9- [3- (1-Ethyl-4-piperidinyl) propyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl ] oxy } - amine

Figure 112015125307097-pat00109
Figure 112015125307097-pat00109

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.Propyl] -9H-purin-6-amine and 2-iodo-2-methyl-3- (4- Ethane. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 3.10분; MH+ 405LCMS (System D): t RET = 3.10 min; MH + 405

중간체 89: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-{3-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일]프로필}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 89: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -9- {3- [1- (1- methylethyl ) -4-piperidinyl] propyl} 9H-purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00110
Figure 112015125307097-pat00110

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.Propyl] -9H-purin-6-amine and 2-iodo-2-methyl-3- (4- Propane. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 3.07분; MH+ 419LCMS (System D): t RET = 3.07 min; MH + 419

중간체 90: 페닐메틸 4-{4-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 90: Phenylmethyl 4- {4- [6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H- purin-9- yl] butyl} -1- piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00111
Figure 112015125307097-pat00111

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 및 페닐메틸 4-(4-브로모부틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.Similar to Intermediate 31 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine trifluoroacetate and phenylmethyl 4- (4-bromobutyl) -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 B): tRET = 3.23분; MH+ 511LCMS (System B): t RET = 3.23 min; MH + 511

중간체 91: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 91: 2- ( Butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00112
Figure 112015125307097-pat00112

페닐메틸 4-{4-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.9-yl] butyl} -1-piperidinecarboxylate was prepared from 4- (4-amino-2- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.47분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.47 min; MH + 377

중간체 92: 페닐메틸 4-{4-[6-아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 92: phenyl methyl 4- {4- [6-amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9H- purin- 1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00113
Figure 112015125307097-pat00113

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 염 및 페닐메틸 4-(4-브로모부틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.6-amine trifluoroacetate salt and phenylmethyl 4- (4-bromobutyl) -1- (4-methylpiperazin-1- Piperidine &lt; / RTI &gt; carboxylate.

LCMS (시스템 B): tRET = 3.20분; MH+ 525LCMS (System B): t RET = 3.20 min; MH + 525

중간체 93: 2 -{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-( 메틸옥시 )-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 93: 2 - {[(1S) -1 -Methylbutyl ] oxy } -8- ( methyloxy ) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00114
Figure 112015125307097-pat00114

페닐메틸 4-{4-[6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.Phenylmethyl 4- {4- [6-amino-2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin-9- yl] butyl} Lt; RTI ID = 0.0 &gt; Intermediate 32 &lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 B): tRET = 1.48분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.48 min; MH + 391

중간체 94: 9 -[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 94: 9 - [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H- purin -6 - amine

Figure 112015125307097-pat00115
Figure 112015125307097-pat00115

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.-9H-purin-6-amine and 2-iodo-2-methyl-4- (4- Ethane. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 B): tRET = 1.49분; MH+ 419LCMS (System B): t RET = 1.49 min; MH + 419

중간체 95: 페닐메틸 4-{4-[6-아미노-2-( 부틸아미노 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 95: Phenyl methyl 4- {4- [6-amino-2- ( butylamino ) -8- ( methyloxy ) -9H-purin- 9- yl] butyl} -1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00116
Figure 112015125307097-pat00116

N2-부틸-8-메톡시-9H-퓨린-2,6-디아민 트리플루오로아세트산 염 및 페닐메틸 4-(4-브로모부틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.N 2 - butyl-8-methoxy--9H- purine-2,6-diamine In analogy trifluoroacetate and phenylmethyl 4- (4-bromo-butyl) piperidin-1-carboxylate Intermediate 31 from the Dean to .

LCMS (시스템 B): tRET = 2.64분; MH+ 510LCMS (System B): t RET = 2.64 min; MH + 510

중간체 96: N 2 -부틸-8-( 메틸옥시 )-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-2,6- 디아민 Intermediate 96: N 2 - butyl-8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H- purine-2,6-amine

Figure 112015125307097-pat00117
Figure 112015125307097-pat00117

에탄올 (5ml) 중 페닐메틸 4-{4-[6-아미노-2-(부틸아미노)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트 암모니에이트 (372mg, 0.730 mmol) 및 10% 팔라듐 온 탄소 (155 mg, 0.146 mmol)의 용액을 대기 압력하에 실온에서 18시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 1:1 MeOH:DMSO (3ml)에 용해시키고 Mass Directed AutoPrep (방법 A)로 정제하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치내에서 질소의 흐름하에 건조시켜 백색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (157mg).(Methyloxy) -9H-purin-9-yl] butyl} -1-piperidinecarboxylate ammonia (372 mg, 0.730 mmol) and 10% palladium on carbon (155 mg, 0.146 mmol) in acetonitrile was hydrogenated at atmospheric pressure at room temperature for 18 hours. The catalyst was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 1: 1 MeOH: DMSO (3 ml) and purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was dried in a redraise blowdown apparatus under a stream of nitrogen to give the title compound as a white gum (157 mg).

LCMS (시스템 D): tRET = 1.26분; MH+ 376LCMS (System D): t RET = 1.26 min; MH + 376

중간체 97: N 2 -부틸-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-2,6-디아민 Intermediate 97: N 2 -Butyl-9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -8- ( methyloxy ) -9H -purine-

Figure 112015125307097-pat00118
Figure 112015125307097-pat00118

N2-부틸-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-2,6-디아민 및 2-아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.Was prepared analogously to Intermediate 46 from N 2 -butyl-8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H-purine-2,6- diamine and 2-iodoethane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.26분; MH+ 404LCMS (System B): t RET = 1.26 min; MH + 404

중간체 98: Intermediate 98: 페닐메틸Phenylmethyl 4-(5- 4- (5- 브로모펜틸Bromopentyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00119
Figure 112015125307097-pat00119

페닐메틸 4-(5-하이드록시펜틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 30과 유사하게 제조되었다.Prepared analogously to intermediate 30 from phenyl methyl 4- (5-hydroxypentyl) -1-piperidinecarboxylate.

LCMS (시스템 B): tRET = 3.82분; MH+ 368/370LCMS (System B): t RET = 3.82 min; MH + 368/370

중간체 99: 페닐메틸 4-{5-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]펜틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 99: Phenyl methyl 4- {5- [6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H-purin-9- yl] pentyl} -1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00120
Figure 112015125307097-pat00120

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 및 페닐메틸 4-(5-브로모펜틸)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.Similar to Intermediate 31 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine trifluoroacetate and phenylmethyl 4- (5-bromopentyl) -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 B): tRET = 3.31분; MH+ 525LCMS (System B): t RET = 3.31 min; MH + 525

중간체 100: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[5-(4-피페리딘일) 펜틸 ]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 100: 2- ( Butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl ] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00121
Figure 112015125307097-pat00121

페닐메틸 4-{5-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]펜틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.9-yl] pentyl} -1-piperidinecarboxylate from Intermediate 32, in analogy to Intermediate 32, from methyl 4- {5- [6-amino- 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.55분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.55 min; MH + 391

중간체 Intermediate 101: 6101: 6 -(4-피리딘일)-5-- (4-pyridinyl) -5- 헥신Hexyne -1-올-1-ol

Figure 112015125307097-pat00122
Figure 112015125307097-pat00122

4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 (5 g, 25.7 mmol)를 소듐 하이드록사이드 (20 ml, 40.0 mmol) 및 에틸아세테이트 (3×100ml)에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 얻은 오일을 트리에틸아민 (10ml)에 용해시키고 질소 하에 탈기시켰다. 5-헥신-1-올, (2.8 ml, 25.8 mmol)을 첨가한 후 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드, (200 mg, 0.285 mmol) 및 카파 (I) 아이오다이드 (100 mg, 0.525 mmol)를 첨가하고 얻은 혼합물을 어두운 갈색 슬러지가 얻어질 때까지 20분 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (200ml) 및 물(50ml) 사이에 분배시켰다. 수용액상을 EtOAc (2×100ml)로 추출하고, 유기 추출물을 모으고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 증발시켰다. 생성된 어두운 갈색 검을 샘플을 디클로로메탄에 로드하고 60분에 걸친 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분취물을 모으고 진공하에 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (2.36 g).4-Bromopyridine hydrochloride (5 g, 25.7 mmol) was partitioned between sodium hydroxide (20 ml, 40.0 mmol) and ethyl acetate (3 x 100 ml). The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The resulting oil was dissolved in triethylamine (10 ml) and degassed under nitrogen. (Triphenylphosphine) palladium (II) chloride, (200 mg, 0.285 mmol) and Kappa (I) iodide (100 mg, , 0.525 mmol) and the resulting mixture was heated to reflux for 20 minutes until a dark brown sludge was obtained. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between EtOAc (200ml) and water (50ml). Extract the aqueous phase with EtOAc (2 × 100ml) and the collected organic extracts, dried (Na 2 SO 4), filtered and evaporated in vacuo. The resulting dark brown gum was purified by column chromatography eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane over 60 min loading with dichloromethane. The appropriate aliquot was collected and evaporated in vacuo to give the title compound as a yellow oil (2.36 g).

LCMS (시스템 D): tRET = 1.85분; MH+ 176LCMS (System D): t RET = 1.85 min; MH + 176

중간체 Intermediate 102: 6102: 6 -(4-피페리딘일)-1-- (4-piperidinyl) -1- 헥산올Hexanol

Figure 112015125307097-pat00123
Figure 112015125307097-pat00123

아세트산 (25 ml) 중 6-(4-피리딘일)-5-헥신-1-올 (2.36 g, 13.47 mmol)의 용액을 플래티늄 (IV) 옥사이드 (0.612 g, 2.69 mmol)에서 72시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 아세트산으로 세척한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 모으고 세척하고 진공하에 증발시켜 어두운 황색 오일을 얻었다. 혼합물을 100ml 아세트산에서 20시간 동안 다시 한 번 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 아세트산으로 세척한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 모으고 세척하고 진공하에 증발시켜 어두운 황색 오일을 얻었다. 샘플을 메탄올에 로드하고 아미노프로필 (NH2) 70g 상에서 메탄올로 용리시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 어두운 갈색 검으로서 10% 6-(4-피리딘일)-5-헥신-1-올로 오염된 표제 화합물을 얻었다 (2.94g).A solution of 6- (4-pyridinyl) -5-hexyn-1-ol (2.36 g, 13.47 mmol) in acetic acid (25 ml) was hydrogenated in platinum (IV) oxide (0.612 g, 2.69 mmol) . The mixture was filtered through a Celite cartridge, washed with acetic acid and then with ethyl acetate. The filtrate was collected, washed and evaporated in vacuo to give a dark yellow oil. The mixture was again hydrogenated in 100 ml acetic acid for 20 h. The mixture was filtered through a Celite cartridge, washed with acetic acid and then with ethyl acetate. The filtrate was collected, washed and evaporated in vacuo to give a dark yellow oil. The sample was loaded into methanol and eluted with methanol over 70 g of aminopropyl (NH 2 ). The solvent was evaporated in vacuo to give the title compound (2.94 g) contaminated with 10% 6- (4-pyridinyl) -5-hexyn-1-ol as a dark brown gum.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (t, J=6.5 Hz, 2H) 3.49 (s, 1H) 3.06-3.16 (m, 2H) 2.55-2.66 (m, 2H) 1.51-1.75 (m, 5H) 1.07-1.44 (m, 13H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H) 3.49 (s, 1H) 3.06-3.16 (m, 2H) 2.55-2.66 (m, 2H) 1.51-1.75 (m , 5H), 1.07-1.44 (m, 13H)

중간체 103: Intermediate 103: 페닐메틸Phenylmethyl 4-(6- 4- (6- 하이드록시헥실Hydroxyhexyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00124
Figure 112015125307097-pat00124

6-(4-피페리딘일)-1-헥산올로부터 중간체 64와 유사하게 제조되었다.Prepared similarly to Intermediate 64 from 6- (4-piperidinyl) -1-hexanol.

LCMS (시스템 B): tRET = 3.00분; MH+ 320LCMS (System B): t RET = 3.00 min; MH + 320

중간체 104: Intermediate 104: 페닐메틸Phenylmethyl 4-(6- 4- (6- 브로모헥실Bromohexyl )-1-)-One- 피페리딘카복실레이트Piperidine carboxylate

Figure 112015125307097-pat00125
Figure 112015125307097-pat00125

페닐메틸 4-(6-하이드록시헥실)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 30과 유사하게 제조되었다.Prepared analogously to intermediate 30 from phenyl methyl 4- (6-hydroxyhexyl) -1-piperidinecarboxylate.

LCMS (시스템 B): tRET = 4.07분; MH+ 382/384LCMS (System B): t RET = 4.07 min; MH + 382/384

중간체 105: 페닐메틸 4-{6-[6-아미노-2-( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-9-일]헥실}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 105: Phenylmethyl 4- {6- [6-amino-2- ( butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9H-purin- 9- yl] hexyl} -1-piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00126
Figure 112015125307097-pat00126

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 트리플루오로아세테이트 및 페닐메틸 4-(6-브로모헥실)-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 31과 유사하게 제조되었다.Similar to Intermediate 31 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-6-amine trifluoroacetate and phenylmethyl 4- (6-bromohexyl) -1-piperidinecarboxylate .

LCMS (시스템 B): tRET = 3.52분; MH+ 539LCMS (System B): t RET = 3.52 min; MH + 539

중간체 106: 2 -( 부틸옥시 )-8-( 메틸옥시 )-9-[6-(4-피페리딘일) 헥실 ]-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 106: 2- ( Butyloxy ) -8- ( methyloxy ) -9- [6- (4-piperidinyl) hexyl ] -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00127
Figure 112015125307097-pat00127

페닐메틸 4-{6-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]헥실}-1-피페리딘카복실레이트로부터 중간체 32와 유사하게 제조되었다.9-yl] hexyl} -1-piperidinecarboxylate was prepared from 4- (6-amino-2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.63분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.63 min; MH + 405

중간체 107: 2 -( 부틸옥시 )-9-[6-(1-에틸-4-피페리딘일) 헥실 ]-8-( 메틸옥시 )-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 107: 2- ( Butyloxy ) -9- [6- (1-ethyl-4-piperidinyl) hexyl ] -8- ( methyloxy ) -9H - purin-

Figure 112015125307097-pat00128
Figure 112015125307097-pat00128

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[6-(4-피페리딘일)헥실]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.Prepared analogously to Intermediate 46 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [6- (4-piperidinel) hexyl] -9H- purin-6- amine and 2-iodoethane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.63분; MH+ 433LCMS (System B): t RET = 1.63 min; MH + 433

중간체 108: 2 -( 부틸옥시 )-9-{6-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일] 헥실 }-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 108: 2- (butyloxy) -9- {6- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] hexyl} -8- (methyl oxy) -9H- purin-6-amine

Figure 112015125307097-pat00129
Figure 112015125307097-pat00129

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[6-(4-피페리딘일)헥실]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도에탄으로부터 중간체 46과 유사하게 제조되었다.Prepared analogously to Intermediate 46 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [6- (4-piperidinel) hexyl] -9H- purin-6- amine and 2-iodoethane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.71분; MH+ 447LCMS (System B): t RET = 1.71 min; MH + 447

중간체 Intermediate 109: 2109: 2 -- 플루오로Fluoro -9-(-9- ( 테트라하이드로Tetrahydro -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6--2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6- 아민Amine

Figure 112015125307097-pat00130
Figure 112015125307097-pat00130

10 L 조절 랩 반응기에서 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (975 ml, 3.988 mol)를 무수 아세토니트릴 (4 L) 중 2-플루오로-1H-퓨린-6-아민 (200 g, 1.306 mmol) (예를 들어, AlliedSignal, US에서 구매가능한)의 교반되는 현탁액에 첨가하고 얻은 혼합물을 가열하여 환류시키고 상기 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 순환 장치를 재 프로그램하고 반응 혼합물 0℃로 냉각시켰다. 이후 무수 아세토니트릴 (500 ml) 중 테트라하이드로피란일 아세테이트 (Tetrahedron Letters 2006, 47(27), 4741에서 기재된 제법) (282g, 1.959mol)의 용액을 드랍핑 펀넬을 통해 천천히 적가하고 드랍핑 펀넬을 통해 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (283 ml, 1.567 mol)를 방울로 적가하였다. 뚜렷한 발열은 관찰되지 않았다. 순환 장치 온도를 10℃로 제조절하고 추가로 1시간 동안 교반을 유지하였다. 혼합물을 1M 소듐 카보네이트 (4 L)의 첨가로 퀀칭하였다. 고체 침전물을 관찰하였고 염기성이 되도록 pH를 체크하였다. 추가적인 물을 현탁액 (1 L)에 첨가하고 상당한 고체 무기물을 함유한 수용액층으로 층들을 분리시켜 두었다. 대부분의 수용성 및 무기 고체를 분리하였다. 유기층은 여전히 상당한 고체를 함유하며 교반하면서 0℃로 냉각하여 추가의 침전을 촉진하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 패드를 물로 잘 세척한 후 진공하에 40℃에서 밤새도록 건조시켜 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (152.8g).N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (975 ml, 3.988 mol) was added to a solution of 2-fluoro-lH-purin-6- amine (200 g, 1.306 mol) in anhydrous acetonitrile mmol) (commercially available, for example, from AlliedSignal, US) and the resulting mixture was heated to reflux and held at this temperature for 2 hours. The circulator was reprogrammed and the reaction mixture was cooled to 0 &lt; 0 &gt; C. Then a solution of 282 g (1.959 mol) of tetrahydropyranyl acetate (prepared as described in Tetrahedron Letters 2006, 47 (27), 4741) in anhydrous acetonitrile (500 ml) was slowly added dropwise via a dropping funnel and the dropping funnel Was added trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (283 ml, 1.567 mol) dropwise. No distinct fever was observed. The circulation temperature was adjusted to 10 &lt; 0 &gt; C and stirring was maintained for an additional 1 hour. The mixture was quenched with the addition of 1 M sodium carbonate (4 L). The solid precipitate was observed and the pH was checked to be basic. Additional water was added to the suspension (1 L) and the layers were allowed to separate into a layer of aqueous solution containing considerable solid inorganic material. Most of the water soluble and inorganic solids were separated. The organic layer still contained considerable solids and was cooled to 0 &lt; 0 &gt; C with stirring to promote further precipitation. The solid was collected by filtration, the pad washed well with water and dried overnight under vacuum at 40 &lt; 0 &gt; C to give the title compound as a cream colored solid (152.8 g).

LCMS (시스템 D): tRET = 1.71분; MH+ = 238LCMS (System D): t RET = 1.71 min; MH + = 238

중간체 110: 2 -[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 110: 2- [(1 -Methylethyl ) oxy ] -9- ( tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) -9H -purin-

Figure 112015125307097-pat00131
Figure 112015125307097-pat00131

소듐 t-부톡사이드 (1.30 g, 13.53 mmol)를 2-프로판올 (16.95 ml, 220 mmol)에 교반하면서 5분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 2-플루오로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (2 g, 8.43 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 가열하고 50℃에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 희석하고 물(3×25 ml)로 세척하고 모은 수용액상을 에틸 아세테이트 (2×25 ml)로 재추출하였다. 모은 유기상을 소수성 프릿을 통과시켜 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황백색 고체 (2.30 g)를 얻었다. 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시킨 아미노프로필 SPE 카트리지 (70g)를 사용하여 정제하였다. 적합한 분취물을 모으고 증발시켜 백색 고체 (1.6 g)를 얻었으며 이를 1:1 MeOH/DMSO에서 로딩하고 40분에 걸친 물(+ 0.1%TFA) 중 0-50% 아세토니트릴 (+ 0.1%TFA) 구배로 용리시킨 역상 (C18) 플래쉬마스터 II 시스템을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하고 ca. 2 mL의 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액을 함유한 바이알에 분취물을 수집하였다. 적합한 분취물을 모으고 디클로로메탄 (3×100 mL)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 소수성 프릿을 통과시켜 건조시키고, 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (888 mg).Sodium t-butoxide (1.30 g, 13.53 mmol) was added portionwise over 5 minutes to 2-propanol (16.95 ml, 220 mmol) with stirring. 6H-purin-6-amine (2 g, 8.43 mmol) was added and the reaction mixture was heated and stirred at 50 &lt; 0 &gt; C for 4 h And then cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (75 ml), washed with water (3x25 ml) and the combined aqueous phases were re-extracted with ethyl acetate (2x25 ml). The combined organic phases were dried by passing through a hydrophobic frit, filtered and evaporated to give a pale yellow solid (2.30 g). The material was purified using an aminopropyl SPE cartridge (70 g) dissolved in dichloromethane and eluted with a 0-100% ethyl acetate in cyclohexane gradient. A suitable aliquot was collected and evaporated to give a white solid (1.6 g) which was loaded on 1: 1 MeOH / DMSO and eluted with 0-50% acetonitrile (+ 0.1% TFA) in water (+ 0.1% TFA) The residue was further purified by column chromatography using a reverse phase (C18) flashmaster II system eluting with ca. An aliquot was collected in a vial containing 2 mL of saturated sodium bicarbonate aqueous solution. The appropriate aliquots were collected and extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The combined organic extracts were dried by passing through a hydrophobic frit and evaporated to give the title compound as a white solid (888 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.76분; MH+ = 278LCMS (System B): t RET = 1.76 min; MH + = 278

중간체 111: 8 - 브로모 -2-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 111: 8 - Bromo- 2 - [(1 -methylethyl ) oxy ] -9- ( tetrahydro- 2H-pyran-2- yl) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00132
Figure 112015125307097-pat00132

0-5℃에서 질소하에 N-브로모석신이미드 (604 mg, 3.39 mmol)를 클로로포름 (30 ml) 중 2-[(1-메틸에틸)옥시]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (888 mg, 3.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 색이 붉은 갈색으로 변하는 시간까지 0-5℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온하고 추가로 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 불완전함을 나타내며 추가의 N-브로모석신이미드 (114 mg, 0.641 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (30 ml)으로 희석하고, 물(2× 20ml)로 세척하고 소수성 프릿을 사용하여 층들을 분리하고 유기층을 증발시켜 적색 고체 (1.16 g)를 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 용리액으로서 싸이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 SPE 카트리지 (50g) 상의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분취물을 모으고 증발시켜 엷은 황색 고체 712 mg으로서 표제 화합물을 얻었다.N-Bromosuccinimide (604 mg, 3.39 mmol) was added to a solution of 2- [(1-methylethyl) oxy] -9- (tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) -9H-purin-6-amine (888 mg, 3.20 mmol). The mixture was stirred at 0-5 &lt; 0 &gt; C for 1 hour until the color changed to reddish brown, warmed to room temperature and stirred for a further 4 hours. LCMS indicated that the reaction was incomplete and additional N-bromosuccinimide (114 mg, 0.641 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with chloroform (30 ml), washed with water (2 x 20 ml), the layers separated using a hydrophobic frit and the organic layer evaporated to give a red solid (1.16 g). This material was dissolved in dichloromethane and purified by silica gel chromatography on an SPE cartridge (50 g) using a 0-100% ethyl acetate in cyclohexane gradient as eluent. A suitable aliquot was collected and evaporated to give the title compound as a pale yellow solid (712 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.36분; MH+ = 356/358.LCMS (System B): t RET = 2.36 min; MH &lt; + & gt ; = 356/358.

중간체 112: 2 -[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-8-( 메틸옥시 )-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 Intermediate 112: 2 - [(1 -Methylethyl ) oxy ] -8- ( methyloxy ) -9- ( tetrahydro- 2H-pyran -2-yl) -9H-purin-

Figure 112015125307097-pat00133
Figure 112015125307097-pat00133

메탄올 (15 ml) 중 8-브로모-2-[(1-메틸에틸)옥시]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (690 mg, 1.937 mmol)의 교반되는 현탁액에 소듐 메톡사이드 (메탄올 중 30% wt/v 용액, 2.4 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (15 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수용액상을 추가적인 에틸 아세테이트 (2×10 mL)로 추출하고 유기 추출물을 모으고, 소수성 프릿을 통과시켜 건조시키고 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (573 mg).To a solution of 8-bromo-2- [(1-methylethyl) oxy] -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H- purin- 6- amine (690 mg, 1.937 mmol) was added sodium methoxide (30% wt / v solution in methanol, 2.4 ml) and the reaction mixture was heated at 50 &lt; 0 &gt; C for 2 hours. The reaction mixture was then heated to 70 &lt; 0 &gt; C and stirred for 2.5 hours. The solvent was evaporated and the residue partitioned between saturated aqueous ammonium chloride solution (15 ml) and ethyl acetate (20 ml_). The layers were separated and the aqueous phase was extracted with additional ethyl acetate (2 x 10 mL) and the organic extracts were collected, dried by passing through a hydrophobic frit and evaporated to give the title compound as a yellow solid (573 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.92분; MH+ = 308.LCMS (System B): t RET = 1.92 min; MH &lt; + & gt ; = 308.

중간체 113: 2 -[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-8-( 메틸옥시 )-1H-퓨린-6- 아민 트리플루오로아세테이트 Intermediate 113: 2 - [(1-methylethyl) oxy] -8- (methyloxy) -1H- purin-6-amine Trifluoroacetate

Figure 112015125307097-pat00134
Figure 112015125307097-pat00134

트리플루오로아세트산 (1 ml, 12.98 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중 2-[(1-메틸에틸)옥시]-8-(메틸옥시)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (568 mg, 1.848 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 (0.2 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 후 진공하에 증발시켰다. 고체 잔여물을 에틸 아세테이트로 분말화시키고, 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에 밤새도록 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (405 mg).Trifluoroacetic acid (1 ml, 12.98 mmol) was added to a solution of 2 - [(1-methylethyl) oxy] -8- (methyloxy) -9- (tetrahydro- ) -9H-purin-6-amine (568 mg, 1.848 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Additional trifluoroacetic acid (0.2 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 1.5 hours and then evaporated in vacuo. The solid residue was triturated with ethyl acetate, collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried overnight under vacuum to give the title compound as a white solid (405 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.02분; MH+ = 224LCMS (System B): t RET = 1.02 min; MH + = 224

중간체 114: 1 ,1-디메틸에틸 4-{4-[6-아미노-2-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-8-( 메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트 Intermediate 114: 1 , 1-Dimethylethyl 4- {4- [6-amino-2 - [(1- methylethyl ) oxy ] -8- ( methyloxy ) -9H- purin- - piperidinecarboxylate

Figure 112015125307097-pat00135
Figure 112015125307097-pat00135

DMF (0.5 ml) 중 2-[(1-메틸에틸)옥시]-8-(메틸옥시)-1H-퓨린-6-아민 (37 mg, 0.166 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (55 mg, 0.398 mmol)를 첨가한 후DMF (0.2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(4-브로모부틸)-1-피페리딘카복실레이트 (58 mg, 0.181 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석시키고 물(5 ml)로 세척하였다. 층들을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 수용액층을 디클로로메탄 (5 ml)으로 재추출하고 모은 유기 추출물을 증발시켰다. 잔여물을 메탄올 (0.6 ml)에 용해시키고 MDAP (방법 A)로 정제하였다. 적합한 분취물을 모으고 블로우다운 장치내에서 질소의 흐름하에 증발시켜 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (32mg).To a solution of 2- [(1-methylethyl) oxy] -8- (methyloxy) -1H-purin-6- amine (37 mg, 0.166 mmol) in DMF (0.5 ml) was added potassium carbonate (55 mg, 0.398 mmol ) Followed by a solution of 1,1-dimethylethyl 4- (4-bromobutyl) -1-piperidinecarboxylate (58 mg, 0.181 mmol) in DMF (0.2 ml) and the mixture was stirred at room temperature Stir for 72 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (5 ml) and washed with water (5 ml). The layers were separated using a hydrophobic frit, the aqueous layer was re-extracted with dichloromethane (5 ml) and the combined organic extracts were evaporated. The residue was dissolved in methanol (0.6 ml) and purified by MDAP (Method A). The appropriate aliquot was collected and evaporated under nitrogen flow in a blowdown apparatus to give the title compound as a colorless gum (32 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 2.82분; MH+ = 463LCMS (System B): t RET = 2.82 min; MH + = 463

실시예 1: 6 -아미노-2- 부톡시 -9-[(1-에틸-3-피페리딘일) 메틸 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 1: 6-Amino-2-butoxy - 9 - [(1-Ethyl-3-piperidinyl) methyl] -7,9- dihydroxy-purine-8-one in -8H-

Figure 112015125307097-pat00136
Figure 112015125307097-pat00136

2-부톡시-9-[(1-에틸-3-피페리딘일)메틸]-8-메톡시-9H-퓨린-6-아민 (99 mg)을 메탄올 (2 ml)에 용해시키고 디옥산 (1 ml) 중 4N 염산를 첨가하였다. 5시간 후 반응 혼합물을 제거하고, 물로 퀀칭한 후 고체가 침전될 때까지 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트를 첨가하였다. 이를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 81mg의 표제 화합물을 얻었다.Amine (99 mg) was dissolved in methanol (2 ml) and dioxane (0.1 ml) was added to a solution of 2-butoxy-9 - [(1-ethyl-3-piperidinyl) methyl] -8-methoxy- 1 &lt; / RTI &gt; ml) was added. After 5 h the reaction mixture was removed, quenched with water and saturated sodium hydrogencarbonate was added until a solid precipitated. It was filtered, washed with water and dried to give 81 mg of the title compound as a white solid.

계산된 MS(C17H28N6O2)+ = 348MS (C 17 H 28 N 6 O 2 ) + = 348

검출된 MS(전자스프레이): (M+H)+ = 349Detected MS (Electrospray): (M + H) &lt; + & gt ; = 349

1H NMR ((CD3)2SO): δ 9.85 (1H, s), 6.40 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.55 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.64 (3H, m), 1.54 (1H, m), 1.38 (3H, m), 0.93 (7H, m). 1 H NMR ((CD 3) 2 SO): δ 9.85 (1H, s), 6.40 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.55 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.26 ( (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.64 , m).

실시예 2: 6 -아미노-2-( 부틸아미노 )-9-[(1-에틸-3-피페리딘일) 메틸 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 2: 6-Amino-2- (butylamino) -9 - [(1-ethyl-3-piperidinyl) methyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00137
Figure 112015125307097-pat00137

N2-부틸-9-[(1-에틸-3-피페리딘일)메틸]-8-메톡시-9H-퓨린-2,6-디아민 (120 mg)을 메탄올 (2 ml)에 용해시키고 디옥산 (1 ml) 중 4N 염산를 첨가하였다. 5시간 후 반응 혼합물을 제거하고, 물로 퀀칭한 후 1M 포타슘 카보네이트 수용액으로 염기성으로 만들었다. 생성된 고체를 여과하고, 세척하고 건조시켜 결정성 고체로서 86mg의 표제 화합물을 얻었다. N 2-butyl-9 - [(1-ethyl-3-piperidinyl) methyl] -9H- purin-8-methoxy-2,6-diamine (120 mg) was dissolved in methanol (2 ml) D. 4N hydrochloric acid in oxal (1 ml) was added. After 5 hours, the reaction mixture was removed, quenched with water and made basic with 1 M potassium carbonate aqueous solution. The resulting solid was filtered, washed and dried to give 86 mg of the title compound as a crystalline solid.

계산된 MS(C17H29N7O)+ = 347MS (C 17 H 29 N 7 O) + = 347

검출된 MS(전자스프레이): (M+H)+ = 348Detected MS (Electrospray): (M + H) &lt; + & gt ; = 348

1H NMR ((CD3)2SO): δ 9.52 (1H, s), 6.16 (1H, m), 5.95 (2H, s), 3.50 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.75-1.58 (2H, m), 1.58-1.42 (3H, m), 1.41-1.22 (3H, m), 0.99-0.85 (7H, m). 1 H NMR ((CD 3) 2 SO): δ 9.52 (1H, s), 6.16 (1H, m), 5.95 (2H, s), 3.50 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.64 ( (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.75-1.58 (2H, m), 1.58-1.42 m), 0.99-0.85 (7H, m).

실시예 3: 6-아미노-2-(부틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드Example 3: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8- one hydrochloride

Figure 112015125307097-pat00138
Figure 112015125307097-pat00138

디옥산 (5.3 mL) 중 4N 염산를 메탄올 (16 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트 (630 mg)의 용액에 첨가하였다. 4.5시간 후 실온에서, 반응 혼합물을 농축하고 고 진공하에 건조시켰다. 클로로포름/ 메탄올/물 90:10:1 내지 75:25:1의 구배로 용리시키는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (404 mg).4N hydrochloric acid in dioxane (5.3 mL) was added to a solution of 1,1-dimethylethyl 4 - {[6- amino-2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H- purin- ] Methyl} -1-piperidinecarboxylate (630 mg) in dichloromethane (5 ml). After 4.5 hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated and dried under high vacuum. Purification by chromatography on silica gel eluting with a gradient of chloroform / methanol / water 90: 10: 1 to 75: 25: 1 gave the title compound as a white solid (404 mg).

1H NMR (CD3OD): δ 4.84 (5H, s), 4.27 (2H, t), 3.79 (2H, d), 3.40 (2H, d), 2.96 (2H, t), 2.21 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.75 (2H, m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.00 (3H, t). 1 H NMR (CD 3 OD):? 4.84 (5H, s), 4.27 (2H, t), 3.79 ), 1.92 (2H, d), 1.75 (2H, m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.00 (3H, t).

실시예 4: 2 -( 부틸옥시 )-9-[(3S)-3- 피페리딘일메틸 ]-9H-퓨린-6- 아민 하이드로클로라이드 Example 4: 2- (butyloxy) -9 - [(3S) -3- piperidinyl methyl] -9H- purin-6-amine Hydro chloride

Figure 112015125307097-pat00139
Figure 112015125307097-pat00139

1,1-디메틸에틸 (3R)-3-{[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다.(Methyloxy) -9H-purin-9-yl] methyl} -1-piperidinecarboxylate &lt; / RTI &gt; &Lt; / RTI &gt;

1H NMR (CD3OD): δ 4.28 (2H, t), 3.77 (2H, m), 3.26 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 2.28 (1H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 1.67-1.77 (3H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.38 (1H, m), 0.98 (3H, t). 1 H NMR (CD 3 OD) : δ 4.28 (2H, t), 3.77 (2H, m), 3.26 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 2.28 (1H, m ), 1.88-1.97 (2H, m), 1.67-1.77 (3H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.38 (1H, m), 0.98 (3H, t).

HRMS: C15H24N6O2에 대한 계산된 [M+H]+ = 321.2039; 검출 321.2043.HRMS: C 15 H 24 N 6 O 2 calculated for the [M + H] + = 321.2039 ; Detection 321.2043.

실시예 5: 2 -( 부틸옥시 )-9-[(3R)-3- 피페리딘일메틸 ]-9H-퓨린-6- 아민 하이드로클로라이드 Example 5: 2- (butyloxy) -9 - [(3R) -3- piperidinyl methyl] -9H- purin-6-amine Hydro chloride

Figure 112015125307097-pat00140
Figure 112015125307097-pat00140

1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]메틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다.(Methyloxy) -9H-purin-9-yl] methyl} -1-piperidinecarboxylate &lt; / RTI &gt; &Lt; / RTI &gt;

1H NMR (CD3OD): δ 4.27 (2H, t), 3.77 (2H, m), 3.30 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.81 (1H, t), 2.30 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 1.68-1.77 (3H, m), 1.37-1.54 (3H, m), 0.98 (3H, t). 1 H NMR (CD 3 OD) : δ 4.27 (2H, t), 3.77 (2H, m), 3.30 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.81 (1H, t), 2.30 (1H, m ), 1.89-1.98 (2H, m), 1.68-1.77 (3H, m), 1.37-1.54 (3H, m), 0.98 (3H, t).

HRMS: C15H24N6O2에 대한 계산된 [M+H]+ = 321.2039; 검출 321.2043.HRMS: C 15 H 24 N 6 O 2 calculated for the [M + H] + = 321.2039 ; Detection 321.2043.

실시예 6: 6-아미노-2-(부틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드Example 6: Synthesis of 6-amino-2- (butyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H- purin-8- one hydrochloride

Figure 112015125307097-pat00141
Figure 112015125307097-pat00141

1,1-디메틸에틸 4-{2-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다.(Methyloxy) -9H-purin-9-yl] ethyl} -1-piperidinecarboxylate as a colorless oil. Prepared similarly to Example 3.

1H NMR (CD3OD): δ 4.26 (2H, t), 3.88 (2H, m), 3.35 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.60 (1H, s), 1.48 (2H, dd), 1.42 (2H, m), 0.98 (3H, t). 1 H NMR (CD 3 OD) : δ 4.26 (2H, t), 3.88 (2H, m), 3.35 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.74 (4H, m ), 1.60 (1H, s), 1.48 (2H, dd), 1.42 (2H, m), 0.98 (3H, t).

HRMS: C16H26N6O2에 대한 계산된 [M+H]+ = 335.2195; 검출 335.2182. HRMS: C 16 H 26 N 6 O Calculated about 2 [M + H] + = 335.2195; Detection 335.2182.

실시예Example 7: 27: 2 -(- ( 부틸옥시Butyloxy )-9-[(1-에틸-4-피페리딘일)) -9 - [(1-ethyl-4-piperidinyl) 메틸methyl ]-9H-퓨린-6-] -9H-purin-6- 아민Amine

Figure 112015125307097-pat00142
Figure 112015125307097-pat00142

2-(부틸옥시)-9-[(1-에틸-4-피페리딘일)메틸]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 (37mg, 0.102 mmol)을 메탄올 (5 ml)에 용해시키고 1,4-디옥산 (0.638 ml, 2.55 mmol) 중 4M 염산를 첨가하고 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 샘플을 메탄올에 용해시키고 아미노프로필 SPE (2g)에 로드하고, 메탄올로 용리시켰다. 용매를 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (32mg).(Methyloxy) -9H-purin-6-amine (37 mg, 0.102 mmol) was dissolved in methanol (5 ml) And 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane (0.638 ml, 2.55 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was removed in vacuo to give a white solid. The sample was dissolved in methanol, loaded onto aminopropyl SPE (2 g) and eluted with methanol. Solvent was removed to give the title compound as a white solid (32 mg).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.64분; MH+ 349LCMS (System A): t RET = 0.64 min; MH + 349

실시예Example 8: 28: 2 -(- ( 부틸옥시Butyloxy )-9-[2-(1-에틸-4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-) -9- [2- (1-ethyl-4-piperidinyl) ethyl] -9H-purin- 아민Amine

Figure 112015125307097-pat00143
Figure 112015125307097-pat00143

2-(부틸옥시)-9-[2-(1-에틸-4-피페리딘일)에틸]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -9- [2- (1-ethyl-4-piperidinyl) ethyl] -8- (methyloxy) -9H- purin-6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.27분; MH+ 363 LCMS (System B): t RET = 1.27 min; MH + 363

실시예Example 9: 29: 2 -(- ( 부틸옥시Butyloxy )-9-[3-(1-에틸-4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-) -9- [3- (1-ethyl-4-piperidinyl) propyl] -9H-purin- 아민Amine

Figure 112015125307097-pat00144
Figure 112015125307097-pat00144

2-(부틸옥시)-9-[3-(1-에틸-4-피페리딘일)프로필]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -9- [3- (1-ethyl-4-piperidinyl) propyl] -8- (methyloxy) -9H- purin-6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.34분; MH+ 377 LCMS (System B): t RET = 1.34 min; MH + 377

실시예 10: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 10: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00145
Figure 112015125307097-pat00145

2-(부틸옥시)-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -8- (methyloxy) -9H- purin-6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.46분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.46 min; MH + 391

실시예 11: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(2-피페리딘일)에틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 11: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [2- (2-piperidinyl) ethyl] -7,9 - dihydro - 8H - purin-

Figure 112015125307097-pat00146
Figure 112015125307097-pat00146

주위 온도에서 에탄올 (50 ml) 중 페닐메틸 2-{2-[6-아미노-2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]에틸}-1-피페리딘카복실레이트 (425mg, 0.881 mmol)을 팔라듐 온 탄소 (187mg, 0.176 mmol)에서 주말에 걸쳐 수소화시켰다. 질소하에 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통과시켜 여과하고, EtOH로 세척하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 MDAP (방법 A)로 정제하였으나 분취물은 두 생성물을 함유한다. 분취물을 증발시키고 물질을 4ml 1:1 DMSO:MeOH에 용해시켰다. 이 물질의 1ml 일부를 MDAP (방법 A)로 재정제하고, 예측되는 수소화 생성물, 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(2-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민을 함유한 분취물을 용매의 제거없이 직접적으로 사용하였다.To a solution of phenylmethyl 2- {2- [6-amino-2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9H-purin-9- yl] ethyl} (425 mg, 0.881 mmol) was hydrogenated on palladium on carbon (187 mg, 0.176 mmol) over the weekend. The mixture was filtered through a Celite cartridge under nitrogen, washed with EtOH and evaporated in vacuo. The residue was purified by MDAP (Method A), but the aliquots contained both products. The aliquots were evaporated and the material was dissolved in 4 ml 1: 1 DMSO: MeOH. A portion of 1 ml of this material was recrystallized from MDAP (Method A) and the expected hydrogenation product, 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (2-piperidinyl) ethyl] An aliquot containing 9H-purin-6-amine was used directly without removal of the solvent.

약 45mg의 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(2-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 (45 mg, 0.129 mmol)을 함유한 정제하지 않은 수용액을 1,4-디옥산 (0.807 mL, 3.23 mmol, 4몰의 용액) 중 HCl의 용액으로 처리하였다. 이를 마개로 밀폐한 바이알에서 주위 온도에서 밤새도록 교반하여 엷은 용액을 얻었다. 추가의 1,4-디옥산 중 1ml의 4 몰의 HCl 용액을 첨가하고 주말에 걸쳐 연속적으로 교반하였다. 질소하에 블로우다운 유닛에서 황색 반응 용액을 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 MDAP (방법 A)로 정제하고, 적합한 분취물을 질소하에 블로우다운 유닛에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (23.3mg).(45 mg, 0.129 mmol) was added to a solution of about 45 mg of 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (2-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- Was treated with a solution of HCl in 1,4-dioxane (0.807 mL, 3.23 mmol, 4 molar solution). It was stirred overnight at ambient temperature in a closed vial to obtain a thin solution. 1 ml of 4 molar HCl solution in additional 1,4-dioxane was added and stirred continuously over the weekend. The yellow reaction solution was evaporated from the blowdown unit under nitrogen and dried. The residue was purified by MDAP (Method A) and the appropriate fractions were evaporated in a blowdown unit under nitrogen to give the title compound as a white solid (23.3 mg).

LCMS (시스템 D): tRET = 2.12분; MH+ 335LCMS (System D): t RET = 2.12 min; MH + 335

실시예 12: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1-에틸-2-피페리딘일)에틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example Ethyl] -7,9 - dihydro-8H-purin-8-one having the following structural formula : 12: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [2-

Figure 112015125307097-pat00147
Figure 112015125307097-pat00147

2-(부틸옥시)-9-[2-(1-에틸-2-피페리딘일)에틸]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -9- [2- (1-ethyl-2-piperidinyl) ethyl] -8- (methyloxy) -9H- purin-6- amine.

LCMS (시스템 D): tRET = 2.43분; MH+ 363 LCMS (System D): t RET = 2.43 min; MH + 363

실시예 13: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 13: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -7,9 - dihyd ro- 8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00148
Figure 112015125307097-pat00148

메탄올 (3 ml) 중 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 (41.89 mg, 0.116 mmol)을 1,4-디옥산 (0.722 mL, 2.89 mmol) 중 4몰의 HCl의 용액으로 처리하고 마개로 밀폐한 바이알에서 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 투명한 반응 용액을 질소하에 블로우 다운시킨 후 1ml 1:1 DMSO:MeOH에 용해시키고 MDAP (방법 A)로 정제하였다. 적합한 분취물을 레드레이즈 블로우 다운 유닛에서 N2하에 증발시키고 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (31.1mg).-9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H-purin-6-amine (41.89 mg, 0.116 mmol) in methanol (3 ml) Was treated with a solution of 4 moles of HCl in 1,4-dioxane (0.722 mL, 2.89 mmol) and stirred overnight at ambient temperature in a capped vial. The clear reaction solution was blown down under nitrogen and then dissolved in 1 ml 1: 1 DMSO: MeOH and purified with MDAP (Method A). A suitable aliquot of water from red-raised blowdown unit was evaporated under N 2 to give the title compound as a white solid (31.1mg).

LCMS (시스템 D): tRET = 2.17분; MH+ 349LCMS (System D): t RET = 2.17 min; MH + 349

실시예 14: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1-에틸-2-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 14: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-ethyl-2-piperidinyl) propyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00149
Figure 112015125307097-pat00149

1-아이오도에탄의 용액을 아세토니트릴 (1 ml)에 1 mmole로 용해시켜 제조하였다. 이 용액의 일부 (0.12ml, 0.12mmol과 동일)를 시험 튜브에 첨가하였다. 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 (435mg, 1.2mmol)을 DMF (6.0 ml)에 용해시키고 소분(aliquot) (0.5 ml, 0.1 mmole)을 튜브에 분배하였다. DIPEA (40 ㎕, 0.23 mmol)를 첨가하고, 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 추가적인 소분의 아세토니트릴 (80 ㎕, 0.08 mmol) (전체 0.2 mmol 첨가) 및 DIPEA (40 ㎕, 0.23 mmol) 중 1-아이오도에탄을 첨가하고 50℃로 추가로 18시간 동안 연속적으로 가열하며 교반하였다. DMSO:MeOH (200 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 제네백(Genevac)을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 4M HCl/디옥산 (0.2 ml)의 용액에 재용해시키고 실온에서 4시간 동안 방치하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 물질을 메탄올 (0.5 ml)에 재용해시키고 아미노프로필 SPE (0.1 g, 3 ml, 메탄올 (1.5 ml) 중 전처리됨)에 적용하였다. 생성물을 추가적인 메탄올 (1.5 ml)로 용리시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (6mg).A solution of 1-iodoethane was prepared by dissolving 1 mmole in acetonitrile (1 ml). A portion of this solution (equivalent to 0.12 ml, 0.12 mmol) was added to the test tube. 6-amine (435 mg, 1.2 mmol) was dissolved in DMF (6.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. And aliquots (0.5 ml, 0.1 mmole) were dispensed into the tubes. DIPEA (40 [mu] L, 0.23 mmol) was added and heated to 50 [deg.] C for 18 hours. Additional iodoethane in a small portion of acetonitrile (80 uL, 0.08 mmol) (total 0.2 mmol added) and DIPEA (40 uL, 0.23 mmol) was added and heated to 50 &lt; . DMSO: MeOH (200 [mu] l) was added and the mixture was filtered and purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The residue was redissolved in a solution of 4M HCl / dioxane (0.2 ml) and left at room temperature for 4 hours. The solvent was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The material was redissolved in methanol (0.5 ml) and applied to aminopropyl SPE (0.1 g, 3 ml, pretreated in methanol (1.5 ml)). The product was eluted with additional methanol (1.5 ml). Removal of the solvent gave the title compound (6 mg).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.66분; MH+ 377LCMS (system A): tRET = 0.66 min; MH + 377

실시예 15: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1-프로필-2-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example Propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one (15 mg) was added to a solution of 15: 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- [

Figure 112015125307097-pat00150
Figure 112015125307097-pat00150

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.77분; MH+ 391 LCMS (System A): t RET = 0.77 min; MH + 391

실시예 16: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(1- 메틸에틸 )-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 16: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (1-methylethyl) -2-piperidinyl] profiles} -7,9- dihydro-purine -8H- -8 -On

Figure 112015125307097-pat00151
Figure 112015125307097-pat00151

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.73분; MH+ 391LCMS (System A): t RET = 0.73 min; MH + 391

실시예 17: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1-부틸-2-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example Propyl] -7,9 -dihydro-8H-purin-8-one ( 17 g of 6 -amino-2- ( butyloxy )

Figure 112015125307097-pat00152
Figure 112015125307097-pat00152

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.75분; MH+ 405 LCMS (System A): t RET = 0.75 min; MH + 405

실시예 18: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(2- 메틸프로필 )-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 18: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {3- [1- (2- methylpropyl ) -2-piperidinyl] propyl } -7,9- dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00153
Figure 112015125307097-pat00153

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.74분; MH+ 405LCMS (System A): t RET = 0.74 min; MH + 405

실시예 19: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(3- 메틸부틸 )-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- {3- [1- (3 -methylbutyl ) -2-piperidinyl] propyl } -7,9- dihydro-8H-purine-8 -On

Figure 112015125307097-pat00154
Figure 112015125307097-pat00154

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.78분; MH+ 419 LCMS (System A): t RET = 0.78 min; MH + 419

실시예 20: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1- 싸이클로펜틸 -2-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 20: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-cyclo-pentyl-2-piperidinyl) profile] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00155
Figure 112015125307097-pat00155

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H- purin- 6- amine and iodocyclopentane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.54분; MH+ 417 LCMS (System B): t RET = 1.54 min; MH + 417

실시예 21: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-( 싸이클로펜틸메틸 )-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 21: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (cyclo-pentyl) -2-piperidin-yl] propyl} -7,9- dihydro-purine-8--8H- On

Figure 112015125307097-pat00156
Figure 112015125307097-pat00156

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도메틸싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.79분; MH+ 431LCMS (System A): t RET = 0.79 min; MH + 431

실시예 22: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(2- 싸이클로헥실에틸 )-2-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 22: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {3- [1- (2 - cyclohexylethyl ) -2-piperidinyl ] propyl} -7,9-dihydro-8H- purine-8 -On

Figure 112015125307097-pat00157
Figure 112015125307097-pat00157

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(2-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도에틸싸이클로헥산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Similar to Example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (2-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.87분; MH+ 459LCMS (System A): t RET = 0.87 min; MH + 459

실시예 23: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[(1-프로필-3-피페리딘일) 메틸 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 23: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [(1-propyl-3-piperidinyl) methyl ] -7,9 - dihydro-

Figure 112015125307097-pat00158
Figure 112015125307097-pat00158

1-아이오도프로판 (0.1 mmol)을 중량을 재어 바이알에 넣고 DMF (7.2 ml)에 현탁된 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(3-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 (802 mg, 2.398 mmol)의 용액의 소분 (0.3ml, 0.1mmol)을 첨가하였다. DIPEA (40 ㎕, 0.229 mmol)를 첨가하고 튜브를 마개로 밀폐하고 분산을 위해 흔들어 준 후 실온에서 방치하였다 (18시간). 추가적인 분량의 1-아이오도프로판 (0.05 mmol)을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 방치하였다. DMSO (400 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 4M HCl/디옥산 (0.5 ml)에 재용해시키고, 마개로 밀폐하고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 물질을 메탄올 (0.5 ml)에 재용해시키고, 0.5 g 아미노프로필 SPE (메탄올로 전처리된, 2 CV)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올 (2 ml)로 용리시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (7.5mg).1-Iodopropane (0.1 mmol) was weighed and placed in a vial. To the suspension of 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (3-piperidinemethyl) -9H -Morpholine (802 mg, 2.398 mmol) in DMF (5 ml) was added. DIPEA (40 [mu] L, 0.229 mmol) was added and the tube was sealed with a stopper and shaken for dispersion and allowed to stand at room temperature (18 hours). An additional portion of 1-iodopropane (0.05 mmol) was added and the reaction was allowed to stand for 18 hours. DMSO (400 [mu] L) was added and the mixture was purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The residue was redissolved in 4M HCl / dioxane (0.5 ml), sealed with a stopper and allowed to stand at room temperature for 18 hours. The solvent was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The material was redissolved in methanol (0.5 ml) and applied to 0.5 g aminopropyl SPE (2 CV pre-treated with methanol). The cartridge was eluted with methanol (2 ml) and the solvent removed to give the title compound (7.5 mg).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.63분; MH+ 363LCMS (System A): t RET = 0.63 min; MH + 363

실시예 24: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{[1-(1- 메틸에틸 )-3-피페리딘일] 메틸 }-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example Methyl-ethyl ) -3-piperidinyl] methyl } -7,9-dihydro-8H-purin-8-one having the following formula : 24: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9 - {[

Figure 112015125307097-pat00159
Figure 112015125307097-pat00159

2-아이오도프로판 (0.1 mmol)을 중량을 재어 바이알에 넣고 DMF (7.2 ml)에 현탁된 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(3-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 (802 mg, 2.398 mmol)의 용액의 소분 (0.3ml, 0.1mmol)을 첨가하였다. DIPEA (40 ㎕, 0.229 mmol)를 첨가하고 튜브를 마개로 밀폐하고 분산을 위해 흔들어 준 후 실온에서 방치하였다 (18시간). DMSO (400 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 4M HCl/디옥산 (0.5 ml)에 재용해시키고, 마개로 밀폐하고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 물질을 메탄올 (0.5 ml)에 재용해시키고, 0.5 g 아미노프로필 SPE (메탄올로 전처리된, 2 CV)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올 (2 ml)로 용리시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (11.1mg).2-Iodopropane (0.1 mmol) was weighed and placed in a vial. To the suspension of 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (3-piperidinemethyl) -9H -Morpholine (802 mg, 2.398 mmol) in DMF (5 ml) was added. DIPEA (40 [mu] L, 0.229 mmol) was added and the tube was sealed with a stopper and shaken for dispersion and allowed to stand at room temperature (18 hours). DMSO (400 [mu] L) was added and the mixture was purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The residue was redissolved in 4M HCl / dioxane (0.5 ml), sealed with a stopper and allowed to stand at room temperature for 18 hours. The solvent was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The material was redissolved in methanol (0.5 ml) and applied to 0.5 g aminopropyl SPE (2 CV pre-treated with methanol). The cartridge was eluted with methanol (2 ml) and the solvent removed to give the title compound (11.1 mg).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.62분; MH+ 363LCMS (System A): t RET = 0.62 min; MH + 363

실시예 25: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[(1-부틸-3-피페리딘일) 메틸 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example Methyl- 7,9- dihydro- 8H-purin-8-one having the following formula : 25: 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- [

Figure 112015125307097-pat00160
Figure 112015125307097-pat00160

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(3-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도부탄으로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 24 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (3-piperidinemethyl) -9H-purin-6- amine and 1-iodobutane.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.69분; MH+ 377LCMS (System A): t RET = 0.69 min; MH + 377

실시예 26: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{[1-(2- 메틸프로필 )-3-피페리딘일] 메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 26: 6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (2-methylpropyl) -3-piperidinyl] methyl} -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00161
Figure 112015125307097-pat00161

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(3-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 24 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (3-piperidinemethyl) -9H-purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.67분; MH+ 377LCMS (System A): t RET = 0.67 min; MH + 377

실시예 27: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{[1-(3- 메틸부틸 )-3-피페리딘일] 메틸 }-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example Methyl- 3-piperidinyl] methyl } -7,9-dihydro-8H-purin-8-one having the following structural formula : 27: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9 - {[

Figure 112015125307097-pat00162
Figure 112015125307097-pat00162

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(3-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 24 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (3-piperidinemethyl) -9H-purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.74분; MH+ 391LCMS (System A): t RET = 0.74 min; MH + 391

실시예 28: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[(1- 싸이클로펜틸 -3-피페리딘일) 메틸 ]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드 Example 28: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [(1 -cyclopentyl- 3-piperidinyl) methyl ] -7,9- dihydro - 8H- purin-

Figure 112015125307097-pat00163
Figure 112015125307097-pat00163

실온에서 메탄올 (3ml) 중 2-(부틸옥시)-9-[(1-싸이클로펜틸-3-피페리딘일)메틸]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민 (37.2 mg, 0.092 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.578ml) 중 4.0 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 레드레이즈 블로우 다운 유닛에서 N2하에 증발시켜 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (39mg).To a solution of 2- (butyloxy) -9- [(1-cyclopentyl-3-piperidinyl) methyl] -8- (methyloxy) -9H- purin- 6- amine (37.2 mg, 0.092 mmol) in THF (10 mL) was added 4.0 M HCl in 1,4-dioxane (0.578 mL). The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature. The reaction solution was evaporated under N 2 in a redraise blowdown unit to give the title compound as a yellowish white solid (39 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.39분; MH+ 389LCMS (System B): t RET = 1.39 min; MH + 389

실시예 29: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 29: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -7,9 - dihydro - 8H - purin-

Figure 112015125307097-pat00164
Figure 112015125307097-pat00164

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- 6- amine.

LCMS (방법 A): tRET = 0.75분; MH+ 335 LCMS (Method A): t RET = 0.75 min; MH + 335

실시예 30: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1-에틸-3-피페리딘일)에틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 30: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-ethyl-3-piperidinyl) ethyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00165
Figure 112015125307097-pat00165

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도에탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.65분; MH+ 363LCMS (System A): t RET = 0.65 min; MH + 363

실시예 31: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1-프로필-3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 31: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [2- (1-propyl-3-piperidinyl) ethyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00166
Figure 112015125307097-pat00166

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.69분; MH+ 377LCMS (System A): t RET = 0.69 min; MH + 377

실시예 32: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(1- 메틸에틸 )-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 32: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (1-methylethyl) -3-piperidinyl] butyl} -7,9- dihydro -8H- the purine -8 -On

Figure 112015125307097-pat00167
Figure 112015125307097-pat00167

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.68분; MH+ 363LCMS (System A): t RET = 0.68 min; MH + 363

실시예 33: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1-부틸-3-피페리딘일)에틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- [2- (1 -butyl-3-piperidinyl) ethyl] -7,9 - dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00168
Figure 112015125307097-pat00168

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.74분; MH+ 391LCMS (System A): t RET = 0.74 min; MH + 391

실시예 34: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(2- 메틸프로필 )-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 34: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (2-methylpropyl) -3-piperidinyl] butyl} -7,9- dihydro -8H- the purine -8 -On

Figure 112015125307097-pat00169
Figure 112015125307097-pat00169

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.72분; MH+ 391LCMS (System A): t RET = 0.72 min; MH + 391

실시예 35: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(1-에틸프로필)-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 35: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (1-ethylpropyl) -3-piperidinyl] butyl} -7,9- dihydro -8H- the purine -8 -On

Figure 112015125307097-pat00170
Figure 112015125307097-pat00170

3-브로모펜탄의 용액을 아세토니트릴 (1 ml)에 1 mmole로 용해시켜 제조하였다. 이 용액의 일부 (0.12ml, 0.12mmol과 동일)를 시험 튜브에 첨가하였다. 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 (435mg, 1.2mmol)을 DMF (6.0 ml)에 용해시키고 소분 (0.5 ml, 0.1 mmole)을 튜브에 분배하였다. DIPEA (40 ㎕, 0.23 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (46mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 추가적인 소분의 아세토니트릴 (80 ㎕, 0.08 mmol) (전체 0.2 mmol 첨가) 중 3-브로모펜탄을 첨가하고 50℃로 추가로 18시간 동안 연속적으로 가열하며 교반하였다. DMSO:MeOH (200 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 4M HCl/디옥산 (0.2 ml)의 용액에 재용해시키고 실온에서 4시간 동안 방치하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 물질을 메탄올 (0.5 ml)에 재용해시키고 아미노프로필 SPE (0.1 g, 3 ml, 메탄올 (1.5 ml) 중 전처리됨)에 적용하였다. 생성물을 추가적인 메탄올 (1.5 ml)로 용리시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (6mg).A solution of 3-bromopentane was prepared by dissolving 1 mmole in acetonitrile (1 ml). A portion of this solution (equivalent to 0.12 ml, 0.12 mmol) was added to the test tube. 6-amine (435 mg, 1.2 mmol) was dissolved in DMF (6.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. And subdivided (0.5 ml, 0.1 mmole) was dispensed into the tube. DIPEA (40 [mu] L, 0.23 mmol) and potassium carbonate (46 mg, 0.3 mmol) were added and heated to 50 [deg.] C for 18 h. Additional 3-bromopentane in small portions of acetonitrile (80 L, 0.08 mmol) (0.2 mmol total) was added and heated to 50 &lt; 0 &gt; C with continuous heating for 18 h. DMSO: MeOH (200 [mu] l) was added and the mixture was filtered and purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The residue was redissolved in a solution of 4M HCl / dioxane (0.2 ml) and left at room temperature for 4 hours. The solvent was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The material was redissolved in methanol (0.5 ml) and applied to aminopropyl SPE (0.1 g, 3 ml, pretreated in methanol (1.5 ml)). The product was eluted with additional methanol (1.5 ml). Removal of the solvent gave the title compound (6 mg).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.66분; MH+ 377LCMS (System A): t RET = 0.66 min; MH + 377

실시예 36: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1- 싸이클로펜틸 -3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 36: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [2- (1 -cyclopentyl- 3-piperidinyl) ethy l] -7,9- dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00171
Figure 112015125307097-pat00171

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin-6-amine and iodocyclopentane .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.72분; MH+ 403LCMS (System A): t RET = 0.72 min; MH + 403

실시예 37: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-( 싸이클로펜틸메틸 )-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example Ethyl-7,9-dihydro-8H-purine-8 -carboxylic acid ethyl ester was prepared in the same manner as in Example 1, except that 37: 6 -amino-2- ( butyloxy ) On

Figure 112015125307097-pat00172
Figure 112015125307097-pat00172

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 (1-아이오도메틸)싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.78분; MH+ 417LCMS (System A): t RET = 0.78 min; MH + 417

실시예 38: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1- 싸이클로헥실 -3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 38: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [2- (1 -cyclohexyl- 3-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00173
Figure 112015125307097-pat00173

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로헥산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Was prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin-6-amine and iodocyclohexane .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.77분; MH+ 417LCMS (System A): t RET = 0.77 min; MH + 417

실시예 39: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(2- 싸이클로헥실에틸 )-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 39: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {2- [l- (2- cyclohexylethyl ) -3-piperidinyl ] ethyl} -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00174
Figure 112015125307097-pat00174

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 (1-아이오도에틸)싸이클로헥산으로부터 실시예 35와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.77분; MH+ 444LCMS (System A): t RET = 0.77 min; MH + 444

실시예 40: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 40: 6-amino -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] - 7,9- dihydro-purin-8--8H- On

Figure 112015125307097-pat00175
Figure 112015125307097-pat00175

메탄올 (4 ml) 중 2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[2-(3-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 (35 mg, 0.097 mmol)의 용액에 디옥산 (1.5ml, 6.00 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켜 정제하지 않은 생성물을 얻었다. 이를 메탄올 (~5mL)에 재용해시키고 2g 아미노프로필 (-NH2) SPE 카트리지를 통과시켰다. 여과액을 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO (1 ml)에 재용해시키고 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켜 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (21.5 mg).To a solution of 2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [2- (3-piperidinyl) ethyl] -9H- Amine (35 mg, 0.097 mmol) in dioxane (1.5 ml, 6.00 mmol) was added 4M HCl and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction was dried in a redraise blowdown apparatus under a flow of nitrogen to give a crude product. This was redissolved in methanol (~ 5 mL) and passed through a 2 g aminopropyl (-NH 2 ) SPE cartridge. The filtrate was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The sample was redissolved in 1: 1 MeOH: DMSO (1 ml) and purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was dried in a redraise blowdown apparatus under a stream of nitrogen to give the title compound as a yellowish white solid (21.5 mg).

LCMS (시스템 D): tRET = 2.25분; MH+ 349LCMS (System D): t RET = 2.25 min; MH + 349

실시예 41: 6 -아미노-9-[2-(1-에틸-3-피페리딘일)에틸]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 41: 6 -Amino-9- [2- (1-ethyl-3-piperidinyl) ethyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl ] oxy} -7,9-dihydro- - purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00176
Figure 112015125307097-pat00176

9-[2-(1-에틸-3-피페리딘일)에틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.6-amine from 9- [2- (1-ethyl-3-piperidinyl) ethyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} Prepared similarly to example 7.

LCMS (시스템 D): tRET = 2.65분; MH+ 377LCMS (System D): t RET = 2.65 min; MH + 377

실시예 42: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-{2-[1-(1- 메틸에틸 )-3-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 42: 6-amino -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -9- {2- [1- (1-methylethyl) -3-piperidinyl] ethyl} -7,9- Dihydro-8H-purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00177
Figure 112015125307097-pat00177

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-{2-[1-(1-메틸에틸)-3-피페리딘일]에틸}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 40과 유사하게 제조하였다.Ethyl} -8- (methyloxy) -9H-purine &lt; / RTI &gt; -6-amine. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 2.65분; MH+ 377LCMS (System D): t RET = 2.65 min; MH + 377

실시예 43: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 43: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -7,9- di high draw -8H- purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00178
Figure 112015125307097-pat00178

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H-purin- 6- amine.

LCMS (시스템 D): tRET = 2.17분; MH+ 349LCMS (System D): t RET = 2.17 min; MH + 349

실시예 44: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1-에틸-3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 44: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-ethyl-3-piperidinyl) propyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00179
Figure 112015125307097-pat00179

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도에탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H- purin-6-amine and iodoethane.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.64분; MH+ 377 LCMS (System A): t RET = 0.64 min; MH + 377

실시예 45: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1-프로필-3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 45: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-propyl-3-piperidinyl) propyl] - 7,9- dihydro-purin-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00180
Figure 112015125307097-pat00180

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.68분; MH+ 391LCMS (System A): t RET = 0.68 min; MH + 391

실시예 46: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(1- 메틸에틸 )-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 46: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (1-methylethyl) -3-piperidinyl] profiles} -7,9- dihydro-purine -8H- -8 -On

Figure 112015125307097-pat00181
Figure 112015125307097-pat00181

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.67분; MH+ 391LCMS (System A): t RET = 0.67 min; MH + 391

실시예 47: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1-부틸-3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 47: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-butyl-3-piperidinyl) propyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00182
Figure 112015125307097-pat00182

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.72분; MH+ 405LCMS (System A): t RET = 0.72 min; MH + 405

실시예 48: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(2- 메틸프로필 )-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드 Example 48: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (2-methylpropyl) -3-piperidinyl] Profile} -7,9- dihydro-purine -8H- -8 -One hydrochloride

Figure 112015125307097-pat00183
Figure 112015125307097-pat00183

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

1H NMR (d6-DMSO) 증거는 물질이 하이드로클로라이드 염 (δ 9.42ppm에서 피페리딘 NH+)으로 얻어짐을 나타낸다. 1 H NMR (d 6 -DMSO) evidence indicates that the material is obtained as the hydrochloride salt (piperidine NH + at δ 9.42 ppm).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.70분; MH+ 405LCMS (System A): t RET = 0.70 min; MH + 405

실시예 49: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(3- 메틸부틸 )-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 49: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {3- [1- (3 -methylbutyl ) -3-piperidinyl] propyl } -7,9- dihydro-8H-purine-8 -On

Figure 112015125307097-pat00184
Figure 112015125307097-pat00184

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinel) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.75분; MH+ 419LCMS (System A): t RET = 0.75 min; MH + 419

실시예 50: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1- 싸이클로펜틸 -3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 50: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-cyclo-pentyl-3-piperidinyl) profile] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00185
Figure 112015125307097-pat00185

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H- purin-6-amine and iodocyclopentane .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.71분; MH+ 417LCMS (System A): t RET = 0.71 min; MH + 417

실시예 51: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-( 싸이클로펜틸메틸 )-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드 Example Propyl} -7,9-dihydro-8H-purine-8 -carboxylic acid ethyl ester was obtained in the same manner as in Example 1 except that 51: 6 -amino-2- ( butyloxy ) Onhydrochloride

Figure 112015125307097-pat00186
Figure 112015125307097-pat00186

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도메틸싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinelyl) propyl] -9H- purin-6-amine and iodomethylcyclopentane. Respectively.

1H NMR (d6-DMSO) 증거는 물질이 하이드로클로라이드 염 (δ 9.58ppm에서 피페리딘 NH+)으로 얻어짐을 나타낸다. 1 H NMR (d 6 -DMSO) evidence indicates that the material is obtained as the hydrochloride salt (piperidine NH + at δ 9.58 ppm).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.77분; MH+ 431LCMS (System A): t RET = 0.77 min; MH + 431

실시예 52: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(2- 싸이클로헥실에틸 )-3-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 52: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {3- [1- (2- cyclohexylethyl ) -3-piperidinyl ] propyl} -7,9- dihydro-8H-purine-8 -On

Figure 112015125307097-pat00187
Figure 112015125307097-pat00187

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 (1-아이오도에틸)싸이클로헥산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.87분; MH+ 459LCMS (System A): t RET = 0.87 min; MH + 459

실시예 53: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 53: 6 -amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00188
Figure 112015125307097-pat00188

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[3-(3-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 13과 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [3- (3-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 D): tRET = 2.29분; MH+ 363LCMS (System D): t RET = 2.29 min; MH + 363

실시예 54: 6 -아미노-9-[3-(1-에틸-3-피페리딘일)프로필]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 54: 6 -Amino-9- [3- (1-ethyl-3-piperidinyl) propyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl ] oxy} -7,9-dihydro- - purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00189
Figure 112015125307097-pat00189

9-[3-(1-에틸-3-피페리딘일)프로필]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.6-amine from 9- [3- (1-ethyl-3-piperidinyl) propyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} Prepared similarly to example 7.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.45분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.45 min; MH + 391

실시예 55: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 55: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -7,9- dihydroxy to -8H- purine-8-one

Figure 112015125307097-pat00190
Figure 112015125307097-pat00190

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H-purin- 6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.44분; MH+ 363LCMS (System B): t RET = 1.44 min; MH + 363

실시예 56: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(1-에틸-3-피페리딘일)부틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 56: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-ethyl-3-piperidinyl) butyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00191
Figure 112015125307097-pat00191

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도에탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H- purin-6- amine and iodoethane.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.68분; MH+ 391LCMS (System A): t RET = 0.68 min; MH + 391

실시예 57: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(1-프로필-3-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 57: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-propyl-3-piperidinyl) butyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00192
Figure 112015125307097-pat00192

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.72분; MH+ 405LCMS (System A): t RET = 0.72 min; MH + 405

실시예 58: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-(1- 메틸에틸 )-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 58: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {4- [1- (1 -methylethyl ) -3-piperidyl] butyl} -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00193
Figure 112015125307097-pat00193

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.71분; MH+ 405LCMS (System A): t RET = 0.71 min; MH + 405

실시예 59: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(1-부틸-3-피페리딘일)부틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 59: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [4- (1 -butyl-3-piperidinyl) butyl] -7,9 - dihydro-

Figure 112015125307097-pat00194
Figure 112015125307097-pat00194

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.76분; MH+ 419LCMS (System A): t RET = 0.76 min; MH + 419

실시예 60: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-(2- 메틸프로필 )-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드 Example 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- {4- [1- (2- methylpropyl ) -3-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H- -One hydrochloride

Figure 112015125307097-pat00195
Figure 112015125307097-pat00195

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H- purin- .

1H NMR (d6-DMSO) 증거는 물질이 하이드로클로라이드 염 (δ 9.35ppm에서 피페리딘 NH+)으로 얻어짐을 나타낸다. 1 H NMR (d 6 -DMSO) evidence indicates that the material is obtained as the hydrochloride salt (piperidine NH + at δ 9.35 ppm).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.74분; MH+ 419LCMS (System A): t RET = 0.74 min; MH + 419

실시예 61: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-(3- 메틸부틸 )-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- {4- [1- (3 -methylbutyl ) -3-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H-purine-8 -On

Figure 112015125307097-pat00196
Figure 112015125307097-pat00196

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.80분; MH+ 433LCMS (System A): t RET = 0.80 min; MH + 433

실시예 62: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(1- 싸이클로펜틸 -3-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- [4- (1- cyclopentyl- 3-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00197
Figure 112015125307097-pat00197

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H- purin-6-amine and iodocyclopentane .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.75분; MH+ 431LCMS (System A): t RET = 0.75 min; MH + 431

실시예 63: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-( 싸이클로펜틸메틸 )-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드 Example 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {4- [1- ( cyclopentylmethyl ) -3-piperidinyl ] butyl} -7,9-dihydro- Onhydrochloride

Figure 112015125307097-pat00198
Figure 112015125307097-pat00198

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 (아이오도메틸)싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Similar to Example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] -9H-purin- .

1H NMR (d6-DMSO) 증거는 물질이 하이드로클로라이드 염 (δ 9.45ppm에서 피페리딘 NH+)으로 얻어짐을 나타낸다. 1 H NMR (d 6 -DMSO) evidence indicates that the material is obtained as the hydrochloride salt (piperidine NH + at δ 9.45 ppm).

LCMS (시스템 A): tRET = 0.80분; MH+ 445LCMS (System A): t RET = 0.80 min; MH + 445

실시예 64: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-(2- 싸이클로헥실에틸 )-3-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- {4- [1- (2- cyclohexylethyl ) -3-piperidyl ] butyl} -7,9- dihydro-8H-purine-8 -On

Figure 112015125307097-pat00199
Figure 112015125307097-pat00199

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 (2-아이오도에틸)싸이클로헥산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (3-piperidinel) butyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.90분; MH+ 473LCMS (System A): t RET = 0.90 min; MH + 473

실시예 65: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 6 -amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -9- [4- (3-piperidinyl) butyl] - 7,9-dihydro- On

Figure 112015125307097-pat00200
Figure 112015125307097-pat00200

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[4-(3-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 13과 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [4- (3- piperidinyl) butyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.51분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.51 min; MH + 377

실시예 66: 6 -아미노-9-[4-(1-에틸-3-피페리딘일)부틸]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 6 - [(1S) -1- methylbutyl ] oxy} -7,9-dihydro-8H - purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00201
Figure 112015125307097-pat00201

9-[4-(1-에틸-3-피페리딘일)부틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.6 - amine from 9- [4- (1-ethyl-3-piperidinyl) butyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} Prepared similarly to example 7.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.54분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.54 min; MH + 405

실시예 67: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[5-(3-피페리딘일) 펜틸 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 67: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [5- (3-piperidinyl) pentyl ] -7,9- dihydro - 8H - purin-

Figure 112015125307097-pat00202
Figure 112015125307097-pat00202

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(3-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (3-piperidinyl) pentyl] -9H-purin- 6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.66분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.66 min; MH + 377

실시예 68: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[5-(1-에틸-3-피페리딘일) 펜틸 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 68: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [5- (1-ethyl-3-piperidinyl) pentyl ] -7,9 - dihydro-

Figure 112015125307097-pat00203
Figure 112015125307097-pat00203

2-(부틸옥시)-9-[5-(1-에틸-3-피페리딘일)펜틸]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -9- [5- (1-ethyl-3-piperidinel) pentyl] -8- (methyloxy) -9H-purin- 6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.67분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.67 min; MH + 405

실시예 69: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{5-[1-(1- 메틸에틸 )-3-피페리딘일] 펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 69: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {5- [1- (1 -methylethyl ) -3-piperidinyl] pentyl } -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00204
Figure 112015125307097-pat00204

2-(부틸옥시)-9-{5-[1-(1-메틸에틸)-3-피페리딘일]펜틸}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Example 7 was prepared from 2- (butyloxy) -9- {5- [1- (1-methylethyl) -3-piperidyl] pentyl} -8- (methyloxy) -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.79분; MH+ 419LCMS (System B): t RET = 1.79 min; MH + 419

실시예 70: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[(1-프로필-4-피페리딘일) 메틸 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example Methyl- 7,9 - dihydro-8H-purin-8-one having the following structural formula : 70: 6 -amino-2- ( butyloxy )

Figure 112015125307097-pat00205
Figure 112015125307097-pat00205

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도프로판으로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 24 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H-purin-6- amine and 1-iodopropane.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.34분; MH+ 363 LCMS (System B): t RET = 1.34 min; MH + 363

실시예 71: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일] 메틸 }-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 71: 6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] methyl} - 7,9- dihydro-purin-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00206
Figure 112015125307097-pat00206

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 24 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H-purin-6- amine and 2-iodopropane.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.32분; MH+ 363 LCMS (System B): t RET = 1.32 min; MH + 363

실시예 72: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[(1-부틸-4-피페리딘일) 메틸 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 72: 6-Amino-2- (butyloxy) -9 - [(1-butyl-4-piperidinyl) methyl] -7,9- diha Jethro -8H- purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00207
Figure 112015125307097-pat00207

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도부탄으로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 24 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H-purin-6- amine and 1-iodobutane.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.45분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.45 min; MH + 377

실시예 73: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{[1-(2- 메틸프로필 )-4-피페리딘일] 메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 73: 6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (2-methylpropyl) -4-piperidinyl] methyl} -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00208
Figure 112015125307097-pat00208

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 24 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H-purin- Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.43분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.43 min; MH + 377

실시예 74: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{[1-(3- 메틸부틸 )-4-피페리딘일] 메틸 }-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 74: 6-Amino-2- (butyloxy) -9 - {[1- (3-methylbutyl) -4-piperidinyl] methyl} - 7,9- dihydro-purin-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00209
Figure 112015125307097-pat00209

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 1-브로모-3-메틸프로판으로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 24 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H-purin- Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.25분; MH+ 349LCMS (System B): t RET = 1.25 min; MH + 349

실시예 75: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[(1- 싸이클로펜틸 -4-피페리딘일) 메틸 ]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 75: 6-Amino-2- (butyloxy) -9 - [(1-cyclo-pentyl-4-piperidinyl) methyl] - 7,9- dihydro-purin-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00210
Figure 112015125307097-pat00210

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로펜탄으로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 24 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H-purin-6- amine and iodocyclopentane.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.45분; MH+ 389LCMS (System B): t RET = 1.45 min; MH + 389

실시예 76: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[(1- 싸이클로헥실 -4-피페리딘일) 메틸 ]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 76: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [(1 -cyclohexyl -4-piperidinyl) methyl ] -7,9-dihydro-8H - purin-

Figure 112015125307097-pat00211
Figure 112015125307097-pat00211

아이오도싸이클로헥산 (0.1 mmol)을 중량을 재어 튜브에 넣고 DMF (4.8 ml)에 현탁된 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민 (0.402g mg, 1.2mmol)의 용액의 소분 (0.4ml, 0.12mmol)을 각각의 튜브에 첨가하였다. DIPEA (40 ㎕, 0.229 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (46mg)를 각각의 튜브에 첨가하고 튜브를 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가적인 분량의 아이오도싸이클로헥산 (15 ㎕) 및 DIPEA (40 ㎕)을 첨가하고 추가로 18시간 동안 연속적으로 가열하였다. DMSO (250 ㎕)를 첨가하고 용액 및 혼합물을 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 4M HCl/디옥산 (0.5 ml)에 재용해시키고, 마개로 밀폐하고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 샘플을 1:1 DMSO:MeOH에 재용해시키고 MDAP (방법 C)로 정제하고 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 물질을 메탄올 (0.5 ml)에 재용해시키고, 0.1 g 아미노프로필 SPE (메탄올로 전처리된, 1.5ml)의 최상부에 적용하였다. 카트리지를 메탄올 (1.5ml)로 용리시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (1.9mg).Iodocyclohexane (0.1 mmol) was weighed and placed in a tube. To the suspension was added 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H- A minor portion (0.4 ml, 0.12 mmol) of a solution of purin-6-amine (0.402 g mg, 1.2 mmol) was added to each tube. DIPEA (40 [mu] L, 0.229 mmol) and potassium carbonate (46 mg) were added to each tube and the tubes were heated at 50 [deg.] C for 18 hours. An additional portion of iodocyclohexane (15 [mu] l) and DIPEA (40 [mu] l) was added and heated for a further 18 hours. DMSO (250 L) was added and the solution and mixture were purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The residue was redissolved in 4M HCl / dioxane (0.5 ml), sealed with a stopper and allowed to stand at room temperature for 18 hours. The solvent was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The sample was redissolved in 1: 1 DMSO: MeOH and purified by MDAP (Method C) and the solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The material was redissolved in methanol (0.5 ml) and applied to the top of 0.1 g aminopropyl SPE (1.5 ml pretreated with methanol). The cartridge was eluted with methanol (1.5 ml) and the solvent removed to give the title compound (1.9 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.56분; MH+ 403LCMS (System B): t RET = 1.56 min; MH + 403

실시예 77: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-(4- 피페리딘일메틸 )-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 77: 6 -Amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -9- (4 -piperidinemethyl ) -7,9 -dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00212
Figure 112015125307097-pat00212

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-(4-피페리딘일메틸)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 40과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 40 from 2 - {[(1S) -l-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- (4-piperidinemethyl) -9H-purin- .

LCMS (시스템 D): tRET = 2.53분; MH+ 335LCMS (System D): t RET = 2.53 min; MH + 335

실시예 78: 6 -아미노-9-[(1-에틸-4-피페리딘일) 메틸 ]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 78: 6-Amino-9 - [(1-ethyl-4-piperidinyl) methyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -7,9- dihydro-purine -8H- - 8-on

Figure 112015125307097-pat00213
Figure 112015125307097-pat00213

9-[(1-에틸-4-피페리딘일)메틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 9 - [(1-ethyl-4-piperidinyl) methyl] -2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} 7.

LCMS (시스템 D): tRET = 2.91분; MH+ 363LCMS (System D): t RET = 2.91 min; MH + 363

실시예 79: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-{[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일]메틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 79: 6 -Amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -9 - {[1- (1 -methylethyl ) -4-piperidinyl ] methyl} -8H-purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00214
Figure 112015125307097-pat00214

2-{[1S-1-메틸부틸]옥시}-9-{[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]메틸}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Methyl} -9- {[1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] methyl} -8- (methyloxy) -9H-purin- &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 2.98분; MH+ 377LCMS (System D): t RET = 2.98 min; MH + 377

실시예 80: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1-프로필-4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 80: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [2- (1 -propyl-4-piperidinyl) ethyl] -7,9 -dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00215
Figure 112015125307097-pat00215

1-아이오도프로판 (0.1 mmol)을 중량을 재어 바이알에 넣고 DMF (4.8 ml)에 현탁된 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 (0.418g mg, 1.2mmol)의 용액의 소분 (0.4ml, 0.12mmol)을 각각의 튜브에 첨가하였다. DIPEA (40 ㎕, 0.229 mmol)를 각각의 튜브에 최종적으로 첨가하고 튜브를 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가적인 분량의 1-아이오도프로판 (15 ㎕) 및 DIPEA (20 ㎕)을 각각의 튜브에 첨가하고 추가로 18시간 동안 연속적으로 가열하였다. DMSO (200 ㎕)를 첨가하고 용액 및 혼합물을 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 4M HCl/디옥산 (0.2 ml)에 재용해시키고, 마개로 밀폐하고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 물질을 메탄올 (0.5 ml)에 재용해시키고, 0.1 g 아미노프로필 SPE (메탄올로 전처리된, 1.5ml)의 최상부에 적용하였다. 카트리지를 메탄올 (1.5ml)로 용리시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (5.1mg).1-Iodopropane (0.1 mmol) was weighed and placed in a vial. To the suspension of 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4- piperidinyl) Ethyl] -9H-purin-6-amine (0.418 g, 1.2 mmol) in ethanol (5 ml) was added to each tube. DIPEA (40 [mu] L, 0.229 mmol) was finally added to each tube and the tube was heated at 50 [deg.] C for 18 hours. Additional portions of 1-iodopropane (15 [mu] l) and DIPEA (20 [mu] l) were added to each tube and heated continuously for an additional 18 hours. DMSO (200 [mu] l) was added and the solution and mixture were purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The residue was redissolved in 4M HCl / dioxane (0.2 ml), sealed with a stopper and allowed to stand at room temperature for 18 hours. The solvent was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The material was redissolved in methanol (0.5 ml) and applied to the top of 0.1 g aminopropyl SPE (1.5 ml pretreated with methanol). The cartridge was eluted with methanol (1.5 ml) and the solvent removed to give the title compound (5.1 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.38분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.38 min; MH + 377

실시예 81: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 81: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {2- [1- (1 -methylethyl ) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro- -On

Figure 112015125307097-pat00216
Figure 112015125307097-pat00216

2-(부틸옥시)-9-{2-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]에틸}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Example 7 was prepared from 2- (butyloxy) -9- {2- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] ethyl} -8- (methyloxy) -9H- purin- .

LCMS (시스템 D): tRET = 2.27분; MH+ 377LCMS (System D): t RET = 2.27 min; MH + 377

실시예 82: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1-부틸-4-피페리딘일)에틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 82: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [2- (1 -butyl-4-piperidinyl) ethyl] -7,9 - dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00217
Figure 112015125307097-pat00217

1-아이오도부탄 (0.1 mmol)을 중량을 재어 튜브에 넣고 DMF (4.8 ml)에 현탁된 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 (0.418g mg, 1.2mmol)의 용액의 소분 (0.4ml, 0.12mmol)을 각각의 튜브에 첨가하였다. DIPEA (40 ㎕, 0.229 mmol)를 첨가하고 튜브를 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가적인 분량의 1-아이오도부탄 (15 ㎕) 및 DIPEA (20 ㎕)을 첨가하고 추가로 18시간 동안 연속적으로 가열하였다. DMSO (200 ㎕)를 첨가하고 용액 및 혼합물을 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 4M HCl/디옥산 (0.2 ml)에 재용해시키고, 마개로 밀폐하고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 샘플을 1:1 DMSO:MeOH에 재용해시키고 MDAP (방법 C)로 정제하고 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 물질을 메탄올 (0.5 ml)에 재용해시키고, 0.1 g 아미노프로필 SPE (메탄올로 전처리된, 1.5ml)의 최상부에 적용하였다. 카트리지를 메탄올 (1.5ml)로 용리시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (4.8mg).1-Iodobutane (0.1 mmol) was weighed and placed in a tube. To the suspension of 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) Ethyl] -9H-purin-6-amine (0.418 g, 1.2 mmol) in ethanol (5 ml) was added to each tube. DIPEA (40 [mu] L, 0.229 mmol) was added and the tube was heated at 50 [deg.] C for 18 hours. Additional portions of 1-iodobutane (15 [mu] L) and DIPEA (20 [mu] L) were added and heated for an additional 18 hours. DMSO (200 [mu] l) was added and the solution and mixture were purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The residue was redissolved in 4M HCl / dioxane (0.2 ml), sealed with a stopper and allowed to stand at room temperature for 18 hours. The solvent was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The sample was redissolved in 1: 1 DMSO: MeOH and purified by MDAP (Method C) and the solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The material was redissolved in methanol (0.5 ml) and applied to the top of 0.1 g aminopropyl SPE (1.5 ml pretreated with methanol). The cartridge was eluted with methanol (1.5 ml) and the solvent removed to give the title compound (4.8 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.50분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.50 min; MH + 391

실시예 83: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(2- 메틸프로필 )-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 8 -amino-2- ( butyloxy ) -9- {2- [1- (2- methylpropyl ) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H- purine-8 -On

Figure 112015125307097-pat00218
Figure 112015125307097-pat00218

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 80과 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.47분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.47 min; MH + 391

실시예 84: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(1-에틸프로필)-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 84: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {2- [1- (1-ethylpropyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9- dihydro -8H- the purine -8 -On

Figure 112015125307097-pat00219
Figure 112015125307097-pat00219

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 3-브로모펜탄으로부터 실시예 80과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 80 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.53분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.53 min; MH + 405

실시예 85: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(3- 메틸부틸 )-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 85: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {2- [1- (3 -methylbutyl ) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00220
Figure 112015125307097-pat00220

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 실시예 80과 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H-purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.60분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.60 min; MH + 405

실시예 86: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1- 싸이클로펜틸 -4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 86: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [2- (1 -cyclopentyl -4-piperidinyl) ethy l] -7,9- dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00221
Figure 112015125307097-pat00221

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로헥산으로부터 실시예 80과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 80 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- 6- amine and iodocyclohexane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.49분; MH+ 403LCMS (System B): t RET = 1.49 min; MH + 403

실시예 87: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-( 싸이클로펜틸메틸 )-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 87: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {2- [1- ( cyclopentylmethyl ) -4-piperidinyl ] ethyl} -7,9-dihydro-8H- On

Figure 112015125307097-pat00222
Figure 112015125307097-pat00222

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도메틸싸이클로펜탄으로부터 실시예 80과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 80 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H- purin-6- amine and iodomethylcyclopentane. Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.62분; MH+ 417LCMS (System B): t RET = 1.62 min; MH + 417

실시예 88: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[2-(1- 싸이클로헥실 -4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 88: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [2- (1 -cyclohexyl -4-piperidinyl) ethyl] -7,9-dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00223
Figure 112015125307097-pat00223

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로헥산으로부터 실시예 82와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 82 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- 6- amine and iodocyclohexane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.57분; MH+ 417LCMS (System B): t RET = 1.57 min; MH + 417

실시예 89: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{2-[1-(2- 싸이클로헥실에틸 )-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 89: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {2- [1- (2 - cyclohexylethyl ) -4-piperidinyl ] ethyl} -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00224
Figure 112015125307097-pat00224

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민 및 (1-아이오도에틸)싸이클로헥산으로부터 실시예 80과 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.85분; MH+ 445LCMS (System B): t RET = 1.85 min; MH + 445

실시예 90: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 90: 6-amino -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] - 7,9- dihydro-purin-8--8H- On

Figure 112015125307097-pat00225
Figure 112015125307097-pat00225

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[2-(4-피페리딘일)에틸]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 40과 유사하게 제조하였다.Example 40 was prepared from 2 - {[(1S) -l-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.34분; MH+ 349LCMS (System B): t RET = 1.34 min; MH + 349

실시예 91: 6 -아미노-9-[2-(1-에틸-4-피페리딘일)에틸]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 91: 6 -Amino-9- [2- (1-ethyl-4-piperidinyl) ethyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl ] oxy} -7,9-dihydro- - purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00226
Figure 112015125307097-pat00226

9-[2-(1-에틸-4-피페리딘일)에틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.6-amine from 9- [2- (1-ethyl-4-piperidinyl) ethyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} Prepared similarly to example 7.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.34분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.34 min; MH + 377

실시예 92: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-{2-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일]에틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 92: 6-amino -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -9- {2- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] ethyl} -7,9- Dihydro-8H-purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00227
Figure 112015125307097-pat00227

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-{2-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]에틸}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Ethyl} -8- (methyloxy) -9H-purine &lt; / RTI &gt; -6-amine. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 2.51분; MH+ 391LCMS (System D): t RET = 2.51 min; MH + 391

실시예 93: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 93: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -7,9- di high draw -8H- purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00228
Figure 112015125307097-pat00228

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H-purin- 6- amine.

LCMS (시스템 D): tRET = 2.10분; MH+ 349LCMS (System D): t RET = 2.10 min; MH + 349

실시예 94: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1-프로필-4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 94: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [3- (1-propyl-4-piperidinyl) propyl] - 7,9- dihydro-purin-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00229
Figure 112015125307097-pat00229

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinel) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.70분; MH+ 391 LCMS (System A): t RET = 0.70 min; MH + 391

실시예 95: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 95: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] profiles} -7,9- dihydro-purine -8H- -8 -On

Figure 112015125307097-pat00230
Figure 112015125307097-pat00230

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinel) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.69분; MH+ 391 LCMS (System A): t RET = 0.69 min; MH + 391

실시예 96: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1-부틸-4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example Propyl] -7,9 -dihydro-8H-purin-8-one having the following structural formula : 96: 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- [

Figure 112015125307097-pat00231
Figure 112015125307097-pat00231

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.75분; MH+ 405 LCMS (System A): t RET = 0.75 min; MH + 405

실시예 97: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(2- 메틸프로필 )-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 97: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {3- [1- (2- methylpropyl ) -4-piperidinyl] propyl } -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00232
Figure 112015125307097-pat00232

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.72분; MH+ 405 LCMS (System A): t RET = 0.72 min; MH + 405

실시예 98: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(1-에틸프로필)-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 98: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {3- [1- (1-ethylpropyl) -4-piperidinyl] propyl } -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00233
Figure 112015125307097-pat00233

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 3-브로모펜탄으로부터 실시예 35와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 35 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 A): tRET = 0.76분; MH+ 419LCMS (System A): t RET = 0.76 min; MH + 419

실시예 99: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(3- 메틸부틸 )-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 99: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {3- [1- (3 -methylbutyl ) -4-piperidinyl] propyl } -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00234
Figure 112015125307097-pat00234

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.78분; MH+ 419 LCMS (System A): t RET = 0.78 min; MH + 419

실시예 100: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1- 싸이클로펜틸 -4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 10: 6 -amino-2- ( butyloxy ) -9- [3- (1- cyclopentyl -4-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00235
Figure 112015125307097-pat00235

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H- purin-6-amine and iodocyclopentane .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.73분; MH+ 417LCMS (System A): t RET = 0.73 min; MH + 417

실시예 101: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-( 싸이클로펜틸메틸 )-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 101: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {3- [1- (cyclo-pentyl) -4-piperidin-yl] propyl} -7,9- dihydro-purine-8--8H- On

Figure 112015125307097-pat00236
Figure 112015125307097-pat00236

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 (아이오도메틸)싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Similar to Example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.79분; MH+ 431LCMS (System A): t RET = 0.79 min; MH + 431

실시예 102: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[3-(1- 싸이클로헥실 -4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 102: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [3- (1 -cyclohexyl -4-piperidinyl) propyl ] -7,9-dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00237
Figure 112015125307097-pat00237

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로헥산으로부터 실시예 35와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 35 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H- purin-6-amine and iodocyclohexane .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.78분; MH+ 431LCMS (System A): t RET = 0.78 min; MH + 431

실시예 103: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{3-[1-(2- 싸이클로헥실에틸 )-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 103: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {3- [1- (2 - cyclohexylethyl ) -4-piperidinyl ] propyl} -7,9-dihydro-8H- purine-8 -On

Figure 112015125307097-pat00238
Figure 112015125307097-pat00238

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민 및 2-(아이오도에틸)싸이클로헥산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 A): tRET = 0.89분; MH+ 459LCMS (System A): t RET = 0.89 min; MH + 459

실시예 104: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 104: 6 -amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -9- [3- (4-piperidinyl) propyl] -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00239
Figure 112015125307097-pat00239

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[3-(4-피페리딘일)프로필]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 40과 유사하게 제조하였다.Example 40 was prepared from 2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [3- (4- piperidinyl) propyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 D): tRET = 2.77분; MH+ 363LCMS (System D): t RET = 2.77 min; MH + 363

실시예 105: 6 -아미노-9-[3-(1-에틸-4-피페리딘일)프로필]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 105: 6-amino-9- [3- (1-ethyl-4-piperidinyl) propyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -7,9- dihydro -8H- Purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00240
Figure 112015125307097-pat00240

9-[3-(1-에틸-4-피페리딘일)프로필]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Amine from 9- [3- (1-ethyl-4-piperidinyl) propyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9H-purin- Prepared similarly to example 7.

LCMS (시스템 D): tRET = 3.10분; MH+ 391LCMS (System D): t RET = 3.10 min; MH + 391

실시예 106: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-{3-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일]프로필}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 106: 6-amino -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} -9- {3- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] propyl} -7,9- Dihydro-8H-purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00241
Figure 112015125307097-pat00241

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-{3-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]프로필}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Propyl} -8- (methyloxy) -9H-purine &lt; / RTI &gt; -6-amine. &Lt; / RTI &gt;

LCMS (시스템 D): tRET = 3.17분; MH+ 405LCMS (System D): t RET = 3.17 min; MH + 405

실시예 107: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 107: 6 -Amino-2- ( Butyloxy ) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -7,9- Dihydro-8H-purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00242
Figure 112015125307097-pat00242

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H-purin- 6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.40분; MH+ 363LCMS (System B): t RET = 1.40 min; MH + 363

실시예 108: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(1-프로필-4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 108: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [4- (1 -propyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9- dihydro-8H - purin-

Figure 112015125307097-pat00243
Figure 112015125307097-pat00243

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도프로판으로부터 실시예 82와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 82 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.57분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.57 min; MH + 405

실시예 109: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 109: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {4- [1- (1 -methylethyl ) -4-piperidinyl] butyl} -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00244
Figure 112015125307097-pat00244

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 실시예 82와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 82 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.55분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.55 min; MH + 405

실시예 110: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(1-부틸-4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 110: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-butyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00245
Figure 112015125307097-pat00245

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도부탄으로부터 실시예 82와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 82 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.67분; MH+ 419LCMS (System B): t RET = 1.67 min; MH + 419

실시예 111: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-(2- 메틸프로필 )-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 111: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (2-methylpropyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9- dihydro-purine-8--8H- On

Figure 112015125307097-pat00246
Figure 112015125307097-pat00246

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 82와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinel) butyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.64분; MH+ 419LCMS (System B): t RET = 1.64 min; MH + 419

실시예 112: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-(1-에틸프로필)-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 112: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (1-ethylpropyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9- dihydro-purine-8--8H- On

Figure 112015125307097-pat00247
Figure 112015125307097-pat00247

3-브로모펜탄 (0.1 mmol)을 중량을 재어 튜브에 넣고 DMF (4.8 ml)에 현탁된 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 (0.452g mg, 1.2mmol)의 용액의 소분 (0.4ml, 0.12mmol)을 첨가하였다. DIPEA (40 ㎕, 0.229 mmol)를 첨가하고 튜브를 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가적인 분량의 3-브로모펜탄 (15 ㎕) 및 DIPEA (40 ㎕)을 첨가하고 추가로 18시간 동안 연속적으로 가열하였다. 포타슘 카보네이트 (46mg)를 첨가하고 추가로 72시간 동안 연속적으로 가열하였다. DMSO (200 ㎕)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 여과하고, 용액을 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 4M HCl/디옥산 (0.2 ml)에 재용해시키고, 마개로 밀폐하고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 샘플을 1:1 DMSO:MeOH에 재용해시키고 MDAP (방법 C)로 정제하고 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 물질을 메탄올 (0.5 ml)에 재용해시키고, 0.1 g 아미노프로필 SPE (메탄올로 전처리된, 1.5ml)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올 (1.5ml)로 용리시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (5.9mg).3-Bromopentane (0.1 mmol) was weighed and placed in a tube. To the suspension of 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4- piperidinyl) Butyl] -9H-purin-6-amine (0.452 g mg, 1.2 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added. DIPEA (40 [mu] L, 0.229 mmol) was added and the tube was heated at 50 [deg.] C for 18 hours. An additional portion of 3-bromopentane (15 [mu] l) and DIPEA (40 [mu] l) was added and heated continuously for an additional 18 hours. Potassium carbonate (46 mg) was added and heated continuously for a further 72 hours. DMSO (200 [mu] l) was added and the resulting mixture was filtered and the solution was purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The residue was redissolved in 4M HCl / dioxane (0.2 ml), sealed with a stopper and allowed to stand at room temperature for 18 hours. The solvent was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The sample was redissolved in 1: 1 DMSO: MeOH and purified by MDAP (Method C) and the solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The material was redissolved in methanol (0.5 ml) and applied to 0.1 g of aminopropyl SPE (1.5 ml, pre-treated with methanol). The cartridge was eluted with methanol (1.5 ml) and the solvent removed to give the title compound (5.9 mg).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.69분; MH+ 433LCMS (System B): t RET = 1.69 min; MH + 433

실시예 113: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-(3- 메틸부틸 )-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 113: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (3-methylbutyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9- dihydro-purine -8H- -8 -On

Figure 112015125307097-pat00248
Figure 112015125307097-pat00248

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 실시예 82와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.75분; MH+ 433LCMS (System B): t RET = 1.75 min; MH + 433

실시예 114: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(1- 싸이클로펜틸 -4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 114: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-cyclo-pentyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00249
Figure 112015125307097-pat00249

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로펜탄으로부터 실시예 80과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 80 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H- purin-6-amine and iodocyclopentane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.65분; MH+ 431LCMS (System B): t RET = 1.65 min; MH + 431

실시예 115: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-( 싸이클로펜틸메틸 )-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 115: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (cyclo-pentyl) -4-piperidin yl] butyl} -7,9- dihydro-purine-8--8H- On

Figure 112015125307097-pat00250
Figure 112015125307097-pat00250

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도메틸싸이클로펜탄으로부터 실시예 82와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 82 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H- purin-6-amine and iodomethylcyclopentane. Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.77분; MH+ 445LCMS (System B): t RET = 1.77 min; MH + 445

실시예 116: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[4-(1- 싸이클로헥실 -4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 116: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [4- (1-cyclo-hexyl-4-piperidinyl) butyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00251
Figure 112015125307097-pat00251

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로헥산으로부터 실시예 112와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 112 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H- purin-6-amine and iodocyclohexane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.74분; MH+ 445LCMS (System B): t RET = 1.74 min; MH + 445

실시예 117: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{4-[1-(2- 싸이클로헥실에틸 )-4-피페리딘일]부틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 117: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {4- [1- (2-cyclo-hexyl-ethyl) -4-piperidinyl] butyl} -7,9- dihydro-purine -8H- -8 -On

Figure 112015125307097-pat00252
Figure 112015125307097-pat00252

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민 및 (2-아이오도에틸)싸이클로헥산으로부터 실시예 80과 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.99분; MH+ 473LCMS (System B): t RET = 1.99 min; MH + 473

실시예 118: 6 -아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 118: 6 -amino-2 - {[(1S) -1 -methylbutyl ] oxy } -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00253
Figure 112015125307097-pat00253

2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Example 7 was prepared from 2 - {[(1S) -1-methylbutyl] oxy} -8- (methyloxy) -9- [4- (4- piperidinyl) butyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.45분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.45 min; MH + 377

실시예 119: 6 -아미노-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-2-{[(1S)-1- 메틸부틸]옥시}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 119: 6 -Amino-9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl ] oxy} - purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00254
Figure 112015125307097-pat00254

9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.6 - amine from 9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -2 - {[(1S) -1- methylbutyl] oxy} Prepared similarly to example 7.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.45분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.45 min; MH + 377

실시예 120: 6 -아미노-2-( 부틸아미노 )-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 120: 6-Amino-2- (butylamino) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -7,9- di high draw -8H- purin-8-one

Figure 112015125307097-pat00255
Figure 112015125307097-pat00255

N2-부틸-8-(메틸옥시)-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-9H-퓨린-2,6-디아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from N 2 -butyl-8- (methyloxy) -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -9H-purine-2,6-diamine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.17분; MH+ 362LCMS (System B): t RET = 1.17 min; MH + 362

실시예 121: 6 -아미노-2-( 부틸아미노 )-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 121: 6-Amino-2- (butylamino) -9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] - 7,9- dihydro-purin-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00256
Figure 112015125307097-pat00256

N2-부틸-9-[4-(1-에틸-4-피페리딘일)부틸]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-2,6-디아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from N 2 -butyl-9- [4- (1-ethyl-4-piperidinyl) butyl] -8- (methyloxy) -9H- purine-2,6-diamine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.19분; MH+ 390LCMS (System B): t RET = 1.19 min; MH + 390

실시예 122: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[5-(4-피페리딘일) 펜틸 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 122: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl ] -7,9 - dihydro - 8H - purin-

Figure 112015125307097-pat00257
Figure 112015125307097-pat00257

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl] -9H-purin- 6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.52분; MH+ 377LCMS (System B): t RET = 1.52 min; MH + 377

실시예 123: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[5-(1-에틸-4-피페리딘일) 펜틸 ]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 123: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [5- (1-ethyl-4-piperidinyl) pentyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00258
Figure 112015125307097-pat00258

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도에탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl] -9H-purin-6- amine and iodoethane.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.59분; MH+ 405LCMS (System B): t RET = 1.59 min; MH + 405

실시예 124: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[5-(1-프로필-4-피페리딘일) 펜틸 ]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 124: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [5- (1 -propyl-4-piperidinyl) pentyl ] -7,9- dihydro-8H - purin-

Figure 112015125307097-pat00259
Figure 112015125307097-pat00259

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.68분; MH+ 419LCMS (System B): t RET = 1.68 min; MH + 419

실시예 125: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{5-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일] 펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 125: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {5- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] pen butyl} -7,9- dihydro-purine -8H- -8 -On

Figure 112015125307097-pat00260
Figure 112015125307097-pat00260

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 2-아이오도프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-piperidinel) pentyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.66분; MH+ 419LCMS (System B): t RET = 1.66 min; MH + 419

실시예 126: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[5-(1-부틸-4-피페리딘일) 펜틸 ]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 126: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [5- (1 -butyl-4-piperidinyl) pentyl ] -7,9 -dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00261
Figure 112015125307097-pat00261

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl] -9H- purin- Respectively.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.78분; MH+ 433LCMS (System B): t RET = 1.78 min; MH + 433

실시예 127: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{5-[1-(2- 메틸프로필 )-4-피페리딘일]펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드 Example 127: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {5- [1- (2-methylpropyl) -4-piperidinyl] pentyl} -7,9- dihydro-purine-8--8H- Onhydrochloride

Figure 112015125307097-pat00262
Figure 112015125307097-pat00262

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-아이오도-2-메틸프로판으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl] -9H- purin- .

1H NMR (d6-DMSO) 증거는 물질이 하이드로클로라이드 염 (δ 9.4ppm에서 피페리딘 NH+)으로 얻어짐을 나타낸다. 1 H NMR (d 6 -DMSO) evidence indicates that the material is obtained as the hydrochloride salt (piperidine NH + at? 9.4 ppm).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.75분; MH+ 433LCMS (System B): t RET = 1.75 min; MH + 433

실시예 128: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{5-[1-(3- 메틸부틸 )-4-피페리딘일] 펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 128: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {5- [1- (3 -methylbutyl ) -4-piperidinyl] pentyl } -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00263
Figure 112015125307097-pat00263

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl] -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.86분; MH+ 447LCMS (System B): t RET = 1.86 min; MH + 447

실시예 129: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[5-(1- 싸이클로펜틸 -4-피페리딘일) 펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 129: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [5- (1-cyclo-pentyl-4-piperidinyl) pen butyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00264
Figure 112015125307097-pat00264

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl] -9H- purin-6-amine and iodocyclopentane .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.75분; MH+ 445LCMS (System B): t RET = 1.75 min; MH + 445

실시예 130: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{5-[1-( 싸이클로펜틸메틸 )-4-피페리딘일]펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드 Example 130: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- {5- [1- (cyclo-pentyl) -4-piperidin-yl] pentyl} -7,9- dihydro-purine-8--8H- Onhydrochloride

Figure 112015125307097-pat00265
Figure 112015125307097-pat00265

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 및 아이오도메틸싸이클로펜탄으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 14 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-piperidinyl) pentyl] -9H- purin-6-amine and iodomethylcyclopentane. Respectively.

1H NMR (d6-DMSO) 증거는 물질이 하이드로클로라이드 염 (δ 9.6ppm에서 피페리딘 NH+)으로 얻어짐을 나타낸다. 1 H NMR (d 6 -DMSO) evidence indicates that the material is obtained as the hydrochloride salt (piperidine NH + at? 9.6 ppm).

LCMS (시스템 B): tRET = 1.87분; MH+ 459LCMS (System B): t RET = 1.87 min; MH + 459

실시예 131: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{5-[1-(2- 싸이클로헥실에틸 )-4-피페리딘일]펜틸}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드 Example 131: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {5- [1- (2 - cyclohexylethyl ) -4-piperidinyl ] pentyl} -7,9-dihydro-8H- -One hydrochloride

Figure 112015125307097-pat00266
Figure 112015125307097-pat00266

(2-아이오도에틸)싸이클로헥산 (0.1 mmol)을 중량을 재어 튜브에 넣고 DMF (6 ml)에 현탁된 2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[5-(4-피페리딘일)펜틸]-9H-퓨린-6-아민 (0.435g mg, 1.2mmol)의 용액의 소분 (0.5ml, 0.12mmol)을 첨가하였다. DIPEA (40 ㎕, 0.229 mmol)를 첨가하고 튜브를 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가적인 분량의 1-아이오도프로판 (80 ㎕) 및 DIPEA (20 ㎕)을 첨가하고 추가로 18시간 동안 연속적으로 가열하였다. DMSO (200 ㎕)를 첨가하고 용액 및 혼합물을 Mass Directed AutoPrep (방법 A)으로 정제하였다. 용매를 제네백을 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 4M HCl/디옥산 (0.2 ml)에 재용해시키고, 마개로 밀폐하고 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 레드레이즈 블로우다운 장치에서 질소의 흐름하에 건조시켰다. 물질을 메탄올 (0.5 ml)에 재용해시키고, 0.1 g 아미노프로필 SPE (메탄올로 전처리된, 1.5ml)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올 (1.5ml)로 용리시키고, 용매를 제거하였다. 샘플을 디옥산 (100 ㎕) 중 4M HCl에 재용해시키고 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (2.5mg).(Butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [5- (4-tert-butyloxycarbonylamino) Piperidin] -pentyl] -9H-purin-6-amine (0.435 g mg, 1.2 mmol) in DMF (5 mL). DIPEA (40 [mu] L, 0.229 mmol) was added and the tube was heated at 50 [deg.] C for 18 hours. Additional portions of 1-iodopropane (80 [mu] l) and DIPEA (20 [mu] l) were added and heated an additional 18 hours. DMSO (200 [mu] l) was added and the solution and mixture were purified by Mass Directed AutoPrep (Method A). The solvent was evaporated in vacuo using a Genevac. The residue was redissolved in 4M HCl / dioxane (0.2 ml), sealed with a stopper and allowed to stand at room temperature for 18 hours. The solvent was dried under a flow of nitrogen in a redraise blowdown apparatus. The material was redissolved in methanol (0.5 ml) and applied to 0.1 g of aminopropyl SPE (1.5 ml, pre-treated with methanol). The cartridge was eluted with methanol (1.5 ml) and the solvent was removed. The sample was redissolved in 4M HCl in dioxane (100 [mu] l) and evaporated to dryness to give the title compound (2.5 mg).

LCMS (시스템 A): tRET = 1.04분; MH+ 487LCMS (System A): t RET = 1.04 min; MH + 487

실시예 132: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[6-(4-피페리딘일) 헥실 ]-7,9- 디하이드로-8H-퓨린-8-온 하이드로클로라이드 Example 132: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- [6- (4-piperidinyl) hexyl ] -7,9 - dihydro-8H- purin-

Figure 112015125307097-pat00267
Figure 112015125307097-pat00267

2-(부틸옥시)-8-(메틸옥시)-9-[6-(4-피페리딘일)헥실]-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -8- (methyloxy) -9- [6- (4-piperidinyl) hexyl] -9H-purin- 6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.61분; MH+ 391LCMS (System B): t RET = 1.61 min; MH + 391

실시예 133: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-[6-(1-에틸-4-피페리딘일) 헥실 ]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 133: 6-Amino-2- (butyloxy) -9- [6- (1-ethyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] -7,9- dihydro-purine-8-one -8H-

Figure 112015125307097-pat00268
Figure 112015125307097-pat00268

2-(부틸옥시)-9-[6-(1-에틸-4-피페리딘일)헥실]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.Prepared in analogy to example 7 from 2- (butyloxy) -9- [6- (1-ethyl-4-piperidinyl) hexyl] -8- (methyloxy) -9H- purin-6- amine.

LCMS (시스템 B): tRET = 1.65분; MH+ 419LCMS (System B): t RET = 1.65 min; MH + 419

실시예 134: 6 -아미노-2-( 부틸옥시 )-9-{6-[1-(1- 메틸에틸 )-4-피페리딘일] 헥실}-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 134: 6 -Amino-2- ( butyloxy ) -9- {6- [1- (1 -methylethyl ) -4-piperidinyl] hexyl } -7,9-dihydro-8H- -On

Figure 112015125307097-pat00269
Figure 112015125307097-pat00269

2-(부틸옥시)-9-{6-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]헥실}-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-6-아민으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.The title compound was prepared from 2- (butyloxy) -9- {6- [1- (1-methylethyl) -4-piperidyl] hexyl} -8- (methyloxy) -9H- purin- .

LCMS (시스템 B): tRET = 1.70분; MH+ 433LCMS (System B): t RET = 1.70 min; MH + 433

실시예 135: 6 -아미노-2-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-9-[4-(4-피페리딘일)부틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 Example 135: 6 -Amino-2 - [(1 -methylethyl ) oxy ] -9- [4- (4-piperidinyl) butyl] -7,9 -dihydro-8H-purin-

Figure 112015125307097-pat00270
Figure 112015125307097-pat00270

1,1-디메틸에틸 4-{4-[6-아미노-2-[(1-메틸에틸)옥시]-8-(메틸옥시)-9H-퓨린-9-일]부틸}-1-피페리딘카복실레이트으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.1-dimethylethyl 4- {4- [6-amino-2 - [(1-methylethyl) oxy] -8- (methyloxy) -9H- purin-9- yl] butyl} &Lt; / RTI &gt; &lt; RTI ID = 0.0 &gt;

LCMS (시스템 B): tRET = 1.17분; MH+ 349LCMS (System B): t RET = 1.17 min; MH + 349

생물학적 데이터Biological data

본 발명의 화합물들을 아래의 검정, 또는 유사한 에세이 검정에 따라 시험관내 생물학적 활성에 대해 시험하였다:Compounds of the present invention were tested for in vitro biological activity according to the following assays, or similar assay assays:

냉동 보관된 인간 말초혈액단핵세포 ( PBMCs )를 사용한 인터페론-α의 유도를 위한 검정Assay for the induction of interferon-alpha using cryopreserved human peripheral blood mononuclear cells ( PBMCs )

화합물 준비Compound preparation

화합물을 DMSO 중에 용해시켰다. DMSO로 계단식 2배 희석액을 제조하고 384-웰 클리어 그레이너 폴리프로필렌 플레이트에 0.25㎕를 분배하였다.The compound was dissolved in DMSO. A stepwise twofold dilution with DMSO was prepared and dispensed to a 384-well Clear Grayer polypropylene plate.

PBMCs의Of PBMCs 준비 Ready

200ml 이하의 혈액 샘플을 건강한 인간 기증자로부터 얻었다. 25ml 부피의 전체 혈액을 루코셉 튜브 중 15ml 피콜 구배 (Ficoll gradients)에 넣고, 20분 동안 1000g에서 원심분리하였다. 플라즈마/히스토파크(histopaque) 인터페이스에서 밴드 내의 세포를 조심스럽게 제거하고 PBS (400g에서 5분간 수집을 위해 원심분리)로 2회 세척하였다. 최종 펠렛을 4×107 cells/ml의 세포농도로 냉동 미디움 (90% 열-비활성된 세럼, 10% DMSO)에 재현탁하였다. 후에 재현탁된 세포를 속도 조절 냉동고를 사용하여 냉동 보관 (냉동)하고 -140℃에서 4개월까지 보관하였다.Blood samples of 200 ml or less were obtained from healthy human donors. A 25 ml volume of whole blood was placed in 15 ml Ficoll gradients in lucose tubes and centrifuged at 1000 g for 20 min. Cells in the band were carefully removed from the plasma / histopaque interface and washed twice with PBS (centrifugation for 5 min at 400 g). The final pellet 4 × 10 7 cells / ml freezing medium to the cells the concentration of-Tak was reproduced on (90% heat-inactive serum, 10% DMSO). The resuspended cells were stored frozen at -140 ° C for 4 months using a rate-controlled freezer.

인터페론-Interferon- α에 대한 배양 및for &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 검정 black

검정 바로 이전에, 냉동 보관된 (냉동) PBMCs의 바이알을 37℃, 물중탕에서 재빨리 녹였다. 트리판 블루 중 세포의 1:10 희석액을 제조하고 계수하였다. 후에 PBMCs를 성장 미디어 [10% 소태아혈청 함유 RPMI 1640 (인비트로젠), 페니실린+스트렙타비딘 (Gibco cat. # 25030-024, 1:50), L-글루타민 2mM, 및 1000 units/ml 재조합 인간 IFN-감마 (Preprotech catalogue #300-02)]에 1×106 cells/ml의 밀도로 희석하고, 0.25 ㎕ DMSO 또는 0.25 ㎕ DMSO 중 시험 화합물을 함유한 384-웰 클리어 그레이너 폴리프로필렌 플레이트에 50㎕/well로 분배하였다. 화합물의 최종 농도는 일반적으로 50 μM 또는 5 μM (높은 활성 화합물에 대한 적합한 곡선을 얻기 위한)이었다. 플레이트를 5% CO2에서 24시간 동안 37℃에서 배양하였다.Just before black, the vials of frozen (frozen) PBMCs were rapidly dissolved at 37 ° C in water baths. A 1:10 dilution of cells in the tree leaf blue was prepared and counted. PBMCs were incubated with growth media (RPMI 1640 (Invitrogen), Penicillin + Streptavidin (Gibco cat. # 25030-024, 1:50), L-glutamine 2 mM, and 1000 units / ml recombinant Human IFN-gamma (Preprotech catalog # 300-02)] at a density of 1 × 10 6 cells / ml and plated on 384-well Clear Grayer polypropylene plates containing test compounds in 0.25 μl DMSO or 0.25 μl DMSO 50 [mu] l / well. The final concentration of compound was generally 50 [mu] M or 5 [mu] M (to obtain the appropriate curve for high active compound). For 24 hours, the plates were incubated in 5% CO 2 at 37 ℃.

다중-이소형 면역검정을 PBMC 상청액 중 IFN-α를 정량하는데 사용하였다. 인간 IFN-α (카탈로그 번호 31101, Stratech Scientific)에 대한 토끼 다클론성 항체를 검정 버퍼 (10% 소태아혈청 함유 RPMI 1640, Invitrogen) 중에 1:10000으로 희석하고 20㎕를 MSD (Meso-Scale Discovery) 싱글 스몰-스팟 384-웰 GAR (goat anti-rabbit antibody coated) 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 격렬히 흔들어 주면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. PBS로 3회 세척한 후, 20㎕의 세포 상청액을 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이후 플레이트를 격렬히 흔들어 주면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. IFN-α (카탈로그 번호 21100 및 21112, Stratech Scientific)에 대한 한 쌍의 단일클론성 항체를 설포-TAG (MSD)로 라벨링하고, 1:1000으로 검정 버퍼 중에 희석하고 플레이트의 각 웰에 20㎕를 첨가하였다. 플레이트를 격렬히 흔들어 주면서 실온에서 추가로 1시간 동안 배양하였다. PBS로 3회 세척한 후, 30㎕의 x2 T 버퍼 (MSD)를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 MSD 섹터 6000 플레이트 리더에서 읽었다.Multi-isoform immunoassays were used to quantify IFN- [alpha] in PBMC supernatants. The rabbit polyclonal antibody to human IFN-a (Cat. # 31101, Stratech Scientific) was diluted 1: 10000 in assay buffer (RPMI 1640 with 10% fetal bovine serum, Invitrogen) and 20 [ ) Single small-spot 384-well goar anti-rabbit antibody coated (GAR) plate. Plates were incubated for 1 hour at room temperature with vigorous shaking. After three washes with PBS, 20 [mu] l of cell supernatant was added to each well of the plate. The plate was then incubated for 1 hour at room temperature with vigorous shaking. A pair of monoclonal antibodies against IFN-a (Cat. Nos. 21100 and 21112, Stratech Scientific) were labeled with Sulfo-TAG (MSD) and diluted 1: 1000 in the assay buffer and 20 μl . Plates were incubated for an additional hour at room temperature with vigorous shaking. After washing three times with PBS, 30 [mu] l of x2 T buffer (MSD) was added to each well and the plate was read on an MSD sector 6000 plate reader.

데이터를 1 μM 레시퀴모드(resiquimod) (n=16) 및 DMSO (n=16)의 내부 플레이트 컨트롤로 정규화하였다. pEC50 값은, 화합물의 11 포인트, 2배 계단식 희석으로부터 활성베이스 중 IRLS와 함께 4-파라미터 커브 피트에 의해 유도하였다.Data were normalized with an internal plate control of 1 [mu] M resiquimod (n = 16) and DMSO (n = 16). pEC 50 values were derived by 4-parameter curve fit with IRLS in the active base from the 11-point, two-fold stepwise dilution of the compound.

결과result

실시예 1 내지 135는 평균 pEC50 of >5.8을 갖는다.Examples 1 to 135 have an average pEC 50 of > 5.8.

프레쉬 인간 말초혈액단핵세포 ( PBMCs )를 사용한 인터페론-α 및 TNF -α의 유도를 위한 검정Assay for induction of interferon-alpha and TNF- alpha using fresh human peripheral blood mononuclear cells ( PBMCs )

화합물 준비Compound preparation

화합물을 DMSO에 용해시키고 Biomek 2000을 사용하여 계단식으로 희석하여 100× 필요 농도 영역을 얻었다. 1㎕의 시험 화합물을 Biomek FX를 사용하여 96-웰 조직 배양 플레이트로 옮겼다. 각 화합물을 각 도너(donor)에 대해 복수로 검정하였다. 각 플레이트는 표준물질로서 TLR7/8 작용제 레시퀴모드의 희석 시리즈를 함유하며 컬럼 11은 1㎕의 200μM 레시퀴모드 (2 μM 최종 농도를 주며, 레시퀴모드에 대한 대략적인 최대 반응을 정하는데 사용)를 함유한다.The compound was dissolved in DMSO and diluted stepwise using Biomek 2000 to obtain a 100 x required concentration range. 1 [mu] l of the test compound was transferred to a 96-well tissue culture plate using Biomek FX. Each compound was assayed multiple times for each donor. Each plate contains a dilution series of the TLR7 / 8 agonist ReceptiQ mode as a standard and column 11 gives a final concentration of 200 μM ReceptiQ mode (2 μM final concentration, ).

PBMCs의Of PBMCs 준비 Ready

최종 펠렛을 4×107 cells/ml의 세포농도로 냉동 미디움 (90% 열-비활성된 세럼, 10% DMSO)에 재현탁하였다. 후에 재현탁된 세포를 속도 조절 냉동고를 사용하여 냉동 보관 (냉동)하고 -140℃에서 4개월까지 보관하였다.The final pellet 4 × 10 7 cells / ml freezing medium to the cells the concentration of-Tak was reproduced on (90% heat-inactive serum, 10% DMSO). The resuspended cells were stored frozen at -140 ° C for 4 months using a rate-controlled freezer.

두 인간 기증자로부터의 혈액 샘플을 소듐 헤파린 (10U/ml) 내로 수집하였다. 25ml 부피의 전체 혈액을 루코셉 튜브 중 15ml 히스토파크에 넣고 이를 20분 동안 800g에서 원심분리하고 플라즈마/히스토파크 인터페이스에서 밴드를 조심스럽게 제거하였다. 수집한 세포를 2500rpm에서 10 분간 원심분리하고 펠렛을 10ml의 미디어 (10% v/v 태아송아지혈청 (FCS, 저 엔도톡신) 100U/ml 페니실린 G로 보충된 RPMI 1640 (저 엔도톡신), 100μg/ml 스트렙토마이신, 10mM L-글루타민 및 1x 비-필수 아미노산)에 현탁시켰다. 트리판블루 & 헤모사이토미터를 사용하여 계수된 세포를 사용하여 세포의 1:20 희석을 제조하였다. PBMCs를 희석하여 2×106/ml의 최종 농도를 얻었고 이 세포의 100㎕ 현탁액을 1㎕의 희석된 시험 화합물을 함유한 웰에 첨가하였다.Blood samples from both human donors were collected into sodium heparin (10 U / ml). A 25 ml volume of whole blood was placed in a 15 ml histone park in a lucose tube, which was centrifuged at 800 g for 20 minutes and the band was carefully removed at the plasma / histopaque interface. The collected cells were centrifuged at 2500 rpm for 10 minutes and the pellet was resuspended in 10 ml of RPMI 1640 (low endotoxin) supplemented with 100 U / ml penicillin G (10% v / v fetal calf serum (FCS, low endotoxin) 10 mM L-glutamine, and 1x non-essential amino acid). A 1: 20 dilution of cells was prepared using counted cells using the TrifanBlue & Hemocytometer. PBMCs were diluted to a final concentration of 2 x 10 &lt; 6 &gt; / ml and 100 [mu] l of this cell suspension was added to wells containing 1 [mu] l of diluted test compound.

인터페론-α 및 Interferon-alpha and TNFTNF -- α에 대한 배양 및for &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 검정 black

세포 침전물을 24시간 동안 배양한 후 (37℃, 95% 공기, 5% CO2) 상청액의 샘플을 Biomek FX를 사용하여 제거하고 MSD (Mesoscale Discovery) 전기화학발광 검정 플랫폼을 사용하여 IFN-α 및 TNF-α 모두에 대해 검정하였다. IFN-α 검정을 상술한 바와 유사하게 수행하였다. TNF-α 검정을 키트 (Cat No K111BHB) 지시를 따라 수행하였다.Samples of the supernatant were removed using Biomek FX after incubation of the cell precipitate (37 ° C, 95% air, 5% CO 2 ) for 24 hours and analyzed using IFN-α and TNF-a. &Lt; / RTI &gt; IFN-a assay was performed as described above. TNF-a assay was performed according to the kit (Cat No K111BHB) instruction.

방출된 시토카인을 2 μM 레시퀴모드 컨트롤 (컬럼 11)의 퍼센티지로서 표현하였다. 이 퍼센티지를 비선형 최소 제곱법 커브 피팅에 의해 결정된 반응에 대한 화합물 농도 및 pEC50에 대해 도시하였다. IFN-α 반응에 대한 일반적인 4 파라미터 로지스틱 모델을 선별하였다. TNF 반응에 대해 명백한 최대 반응이 얻어졌고 (즉, 반응중에 잘 정의된 플라토가 관찰된다) 그리고는 4 파라미터 모델이 일반적으로 사용되었다. 곡선의 상부 점근선이 잘 정의되지 않는다면 커브 피팅은 일반적으로 100%의 최대 반응 (즉, 2 μM 레시퀴모드에 대한 반응) 또는 레시퀴모드 반응보다 훨씬 크다면 시험된 최대 농도의 반응을 제약한다. 일부 커브가 하나에 대해 종 모양이거나 시토카인 및 종 모양 반응의 아래 기울기 상의 시토카인 데이터 (즉, 상술한 농도는 최대 반응을 준다)가 통상적으로 상술한 피크 반응 직후 농도를 제외하고는 일반적으로 피트 (fit)로부터 배제된다. 커브 피팅은 따라서 투여량 반응 곡선의 상부 기울기 상으로 집중되었다.The released cytokine was expressed as a percentage of 2 [mu] M Recipe Mode control (Column 11). This percentage is shown for compound concentration and pEC 50 for the reaction determined by the nonlinear least squares curve fitting. A general four-parameter logistic model for IFN-a response was selected. A clear maximum response to the TNF reaction was obtained (ie, a well defined plasmid was observed during the reaction) and a four parameter model was commonly used. If the upper asymptote of the curve is not well defined, the curve fitting will generally limit the maximum concentration response tested if it is greater than the 100% maximum response (ie, response to the 2 μM Recipes mode) or the Recipes mode response. Some curves are bell-shaped for one or the cytokine data on the slope of the cytokine and bell-shaped response (i. E., The concentration given above gives the maximal response) . The curve fitting was thus concentrated on the upper slope of the dose response curve.

결과result

실시예 1, 7, 8, 23, 24, 29, 81, 및 135는 각각 >7 및 <6의 IFN-α 및 TNF-α의 유도에 대한 평균 pEC50을 보여준다.Examples 1, 7, 8, 23, 24, 29, 81, and 135 show the average pEC 50 for the induction of IFN-a and TNF-a of> 7 and <6, respectively.

실시예 9, 10, 30, 69, 92, 95, 및 102는 각각 >8 및 <6의 IFN-α 및 TNF-α의 유도에 대한 평균 pEC50을 보여준다.Examples 9, 10, 30, 69, 92, 95, and 102 show the average pEC 50 for the induction of IFN-a and TNF-a of> 8 and <6, respectively.

실시예 32, 38, 94, 96, 및 108은 각각 >9 및 <6의 IFN-α 및 TNF-α의 유도에 대한 평균 pEC50을 보여준다.Examples 32, 38, 94, 96, and 108 show the average pEC 50 for the induction of IFN-a and TNF-a of> 9 and <6, respectively.

실시예 18, 41, 42, 66, 91, 104, 106, 119, 및 122는 각각 >9.5 및 <7.5의 IFN-α 및 TNF-α의 유도에 대한 평균 pEC50을 보여준다.Examples 18, 41, 42, 66, 91, 104, 106, 119 and 122 show an average pEC 50 for the induction of IFN-? And TNF-? Of> 9.5 and <7.5, respectively.

아토피성 자원자로부터의 프레쉬 인간 말초혈액단핵세포 ( PBMCs )를 사용한 알레르기 항원 구동 시토카인 검정 Allergic antigen-driven cytokine assay using fresh human peripheral blood mononuclear cells ( PBMCs ) from atopic volunteers

알레르기 항원을 갖는 아토피성 인간 도너로부터 유래된 말초혈액단핵세포 (PBMCs) 및 시험 화합물의 공동-배양에 기반한 검정이 개발되었다. 5-6일 배양 후, 세포 상청액을 시토카인의 범위에 대해 검정하였다.Assays based on co-culture of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and test compounds derived from atopic human donors with allergen have been developed. After 5-6 days of culture, the cell supernatants were assayed for the range of cytokines.

화합물 준비Compound preparation

화합물을 DMSO에 용해시키고 성장 미디움 (100U/ml 페니실린 G로 보충된 RPMI 1640 미디움, 100μg/ml 스트렙토마이신, 10mM L-글루타민)에 계단식으로 희석하여 0.04% DMSO의 존재하에 4x 필요 농도 범위로 얻었다. 각 화합물은 모든 농도에서 삼중으로 검정되었다.The compounds were dissolved in DMSO and stepwise diluted in growth medium (RPMI 1640 medium supplemented with 100 U / ml penicillin G, 100 ug / ml streptomycin, 10 mM L-glutamine) to give a 4x required concentration range in the presence of 0.04% DMSO. Each compound was tested in triplicate at all concentrations.

PBMCs의Of PBMCs 준비 Ready

티모시 그래스에 대한 알레르기 환자로 알려진 자원자로부터의 피브린 제거된 인간 혈액을 2500rpm에서 15분간 원심분리하였다. 세럼의 상부층을 수집하고 56℃에서 30분간 (HI-자가 세럼) 열-비활성화시켰다. 세포의 저층은 50ml PBS (+Ca +Mg)에 재현탁하고, 25ml 희석된 혈액을 50ml 튜브 중 20ml 림포프렙에 넣은 후 실온에서 2500rpm에서 20분간 원심분리하였다. 세럼/림포프렙 인터페이스에서의 밴드를 조심스럽게 제거하였다. 수집한 세포들을 PBS로 세척하고 HI-자가 세럼과 성장 미디움에 4×106/ml로 재현탁하였다. 200㎕의 전체 부피에서 10 μg/ml 티모시 그래스 항원 (Alk Abello) 및 적절한 농도의 시험 화합물이 존재하는 평평한 바닥의 96웰 플레이트에 PBMCs를 0.4×106cells/well에서 시딩하였다.Fibrin-removed human blood from volunteers known as allergy patients to timothy grass was centrifuged at 2500 rpm for 15 minutes. The top layer of the serum was collected and heat-inactivated at 56 DEG C for 30 minutes (HI-self serum). The lower layer of the cells was resuspended in 50 ml of PBS (+ Ca + Mg), and 25 ml of diluted blood was added to 20 ml of lymphoprep in a 50 ml tube and centrifuged at 2500 rpm for 20 minutes at room temperature. The band at the serum / lymphoprep interface was carefully removed. The collected cells were washed with PBS and resuspended at 4 × 10 6 / ml in HI-autoserum and growth medium. The PBMCs in a total volume of 200㎕ a flat bottom 96 well plates in the presence of the test compound of 10 μg / ml Timothy grass antigen (Alk Abello) and appropriate concentrations were seeded at 0.4 × 10 6 cells / well.

배양 및 Culture and 시토카인Cytokine 검정 black

플레이트를 37℃에서 5% CO2에서 6일간 배양하였다. 각 웰로부터의 세포 미디움을 채취하고 분석 이전에 -20℃에서 보관하였다. 상청액 내 시토카인 및 케모카인을 인간 TH1/Th2 시토카인에 대한 Meso Scale Discovery 10 스팟 플레이트를 사용하여 검출하였다.Plates were incubated at 37 ° C in 5% CO 2 for 6 days. Cell medium from each well was collected and stored at -20 [deg.] C prior to analysis. Cytokines and chemokines in supernatants were detected using a Meso Scale Discovery 10 spot plate for human TH1 / Th2 cytokines.

상술한 검정, 둘 이상의 알레르기성 도너로부터의 PBMCs를 갖는 분리된 연구로부터의 데이터에서, 실시예 8, 9, 10 및 92는 알레르기 항원 컨트롤과 비교하여 IL-5에 대해 ≤0.008 μM 및 IL-13에 대해 ≤0.04 μM에서 관찰된 ≥50% 감소가 있는 투여량 반응 방식으로 Th2 시토카인 IL-5 및 IL-13의 생성을 감소시킴을 보여준다.In the above-mentioned assays, data from separate studies with PBMCs from two or more allergic donors show that Examples 8, 9, 10 and 92 show ≤0.008 μM and IL-13 for IL-5 Gt; IL-5 &lt; / RTI &gt; and IL-13 in a dose response manner with &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 50% &lt; / RTI &gt;

Claims (15)

유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 알레르기성 질환 또는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
Figure 112016062995215-pat00277

여기서;
R1은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알콕시이고;
R2는 아래 구조를 갖는 기이며:
Figure 112016062995215-pat00278

n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
Het는 하나의 질소 원자를 함유한 6-원 포화된 헤테로싸이클이고, 여기서, Het는 헤테로싸이클의 임의의 탄소 원자에서 -(CH2)n- 모이어티에 결합되며;
R3는 수소, C1-8알킬, 또는 C3-7싸이클로알킬C0-6알킬이다.A pharmaceutical composition for treating an allergic disease or cancer comprising an effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 112016062995215-pat00277

here;
R 1 is C 1-6 alkylamino, or C 1-6 alkoxy;
R 2 is a group having the structure:
Figure 112016062995215-pat00278

n is an integer having a value of 1 to 6;
Het is a nitrogen atom, a 6-membered saturated hetero-cycle containing, wherein, Het is at any carbon atom of the hetero cycle, - (CH 2) n - moiety is coupled thienyl;
R 3 is hydrogen, C 1-8 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl C 0-6 alkyl. 제1항에 있어서, 알레르기성 질환이 알레르기성 비염 또는 천식인 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the allergic disease is allergic rhinitis or asthma. 제1항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는 약제 조성물.
The pharmaceutical composition of claim 1, further comprising at least one pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
KR1020157036139A 2008-08-11 2009-08-07 Novel adenine derivatives KR101649881B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8777308P 2008-08-11 2008-08-11
US61/087,773 2008-08-11
PCT/EP2009/060267 WO2010018134A1 (en) 2008-08-11 2009-08-07 Novel adenine derivatives

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117005861A Division KR101616396B1 (en) 2008-08-11 2009-08-07 Novel adenine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160003893A KR20160003893A (en) 2016-01-11
KR101649881B1 true KR101649881B1 (en) 2016-08-30

Family

ID=41152355

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157036139A KR101649881B1 (en) 2008-08-11 2009-08-07 Novel adenine derivatives
KR1020117005861A KR101616396B1 (en) 2008-08-11 2009-08-07 Novel adenine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117005861A KR101616396B1 (en) 2008-08-11 2009-08-07 Novel adenine derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8563717B2 (en)
EP (2) EP2320905B1 (en)
JP (2) JP5785078B2 (en)
KR (2) KR101649881B1 (en)
CN (2) CN104530048B (en)
AU (1) AU2009281198B2 (en)
BR (1) BRPI0917013A2 (en)
CA (1) CA2733750C (en)
CY (1) CY1119368T1 (en)
DK (1) DK2320905T3 (en)
EA (1) EA019204B1 (en)
ES (1) ES2640535T3 (en)
HR (1) HRP20171398T1 (en)
HU (1) HUE033645T2 (en)
IL (1) IL210855A (en)
LT (1) LT2320905T (en)
MX (1) MX2011001663A (en)
PL (1) PL2320905T3 (en)
PT (1) PT2320905T (en)
SG (1) SG193149A1 (en)
SI (1) SI2320905T1 (en)
WO (1) WO2010018134A1 (en)
ZA (1) ZA201101104B (en)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0314761A (en) * 2002-09-27 2005-07-26 Sumitomo Pharma Adenine Compound and its Use
WO2005092893A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 9-substituted 8-oxoadenine compound
US8138172B2 (en) * 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200843779A (en) * 2007-02-19 2008-11-16 Smithkline Beecham Corp Compounds
JP5480637B2 (en) * 2007-03-19 2014-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 9-Substituted-8-oxo-adenine compounds as TOLL-like receptor (TLR7) modulators
EP2139894B1 (en) * 2007-03-19 2011-10-26 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
TW200902018A (en) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
WO2008114819A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound
KR101561710B1 (en) 2007-06-29 2015-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
EP2320905B1 (en) * 2008-08-11 2017-06-28 Glaxosmithkline LLC Novel adenine derivatives
UA103195C2 (en) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
ES2433371T3 (en) 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
US8802684B2 (en) * 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
US20100209540A1 (en) * 2008-11-05 2010-08-19 Pharmacaribe Inhalation formulation for treating and prophylactic use in bacteria, mycobacterial and fungal respiratory infections
ES2623794T3 (en) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermediates for the preparation of toll receptor modulators
IN2012DN02984A (en) 2009-10-22 2015-07-31 Gilead Sciences Inc
EP2534148A1 (en) 2010-02-10 2012-12-19 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives and their pharmaceutical uses
BR112014001425A2 (en) * 2011-07-22 2017-11-21 Glaxosmithkline Llc pharmaceutical dosage form, pharmaceutical composition, and compound (i) or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201119999D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201120000D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
SG11201500787YA (en) 2012-08-24 2015-03-30 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
RS56233B1 (en) 2012-11-20 2017-11-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CA2890201A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
RU2640200C2 (en) 2012-11-20 2017-12-27 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи New compounds
US11116774B2 (en) 2014-07-11 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV
US9738646B2 (en) 2014-09-16 2017-08-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
US10584125B2 (en) 2014-11-13 2020-03-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenine derivatives which are useful in the treatment of allergic diseases or other inflammatory conditions
US10646566B2 (en) 2015-03-10 2020-05-12 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Compositions and uses
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
US10010555B2 (en) * 2016-06-02 2018-07-03 Celgene Corporation Animal and human anti-trypanosomonal and anti-leishmania agents
JP6744622B2 (en) * 2016-06-16 2020-08-19 学校法人上智学院 Method for producing piperidine compound
AR110963A1 (en) * 2017-02-07 2019-05-22 Dae Woong Pharma HETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR METHOD OF PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT UNDERSTANDS
JP7169968B2 (en) 2017-03-29 2022-11-11 住友ファーマ株式会社 Vaccine adjuvant formulation
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
CN111757755A (en) 2017-12-21 2020-10-09 大日本住友制药株式会社 Combination comprising a TLR7 agonist
WO2019197598A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Tlr7 and / or tlr8 agonists
TW202011986A (en) 2018-07-23 2020-04-01 公益財團法人日本健康科學振興財團 Composition comprising influenza vaccine
AU2021363606A1 (en) 2020-10-21 2023-06-01 Univerza V Ljubljani Conjugated tlr7 and nod2 agonists
CA3213455A1 (en) * 2021-05-13 2022-11-17 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis
JP2024516020A (en) * 2021-05-13 2024-04-11 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis
WO2023113540A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 주식회사 대웅제약 Novel acid addition salt and crystalline form of (2r,3s)-2-(3-(4,5-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol
KR20230092630A (en) * 2021-12-17 2023-06-26 주식회사 대웅제약 Method for preparation of (2R, 3S)-2-(benzo[d]imidazolylpropyl)piperidin-3-ol DERIVATIVES

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007142755A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs
EP1939198A1 (en) 2005-09-22 2008-07-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69413955T2 (en) 1993-03-17 1999-04-01 Minnesota Mining & Mfg AEROSOL COMPOSITION CONTAINING A DERIVATIVE DERIVATIVE FROM ESTER, AMID OR MERCAPTOESTER
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ27399A3 (en) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituted nitrogen heterocyclic derivatives process of their preparation, the derivatives employed as medicaments, pharmaceutical composition and a compound pharmaceutical preparation in which these derivatives are comprised as well as use of these derivatives for preparing medicaments
CA2310896A1 (en) 1999-07-02 2001-01-02 Japan Tobacco Inc. Hcv polymerase suitable for crystal structure analysis and method for using the enzyme
IL145071A0 (en) 1999-12-27 2002-06-30 Japan Tobacco Inc Fused ring compounds and pharmaceutical compositions containing the same
DE60118521T2 (en) 2000-01-07 2006-10-12 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, their preparation and their use
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6310224B1 (en) 2001-01-19 2001-10-30 Arco Chemical Technology, L.P. Epoxidation catalyst and process
CA2434386C (en) 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
IL157940A0 (en) 2001-03-19 2004-03-28 Ono Pharmaceutical Co Drugs containing triazaspiro [5.5] undecane derivatives as the active ingredient
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
AR035543A1 (en) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc THERAPEUTIC AGENT FOR HEPATITIS C THAT INCLUDES A CONDENSED RING COMPOUND, CONDENSED RING COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT UNDERSTANDS, BENZIMIDAZOL, THIAZOL AND BIFENYL COMPOUNDS USED AS INTERMEDIARY COMPARTMENTS OF COMPARTMENTS
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2003085375A2 (en) 2002-04-04 2003-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hcv antiviral and cytotoxicity drug screening assay
DOP2003000641A (en) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer INHIBITORS OF RNA-DEPENDENT RNA POLYMERASE OF HEPATITIS C VIRUSES AND COMPOSITIONS AND TREATMENT USED
ATE418554T1 (en) 2002-10-24 2009-01-15 Glaxo Group Ltd 1-ACYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
EP1569934B1 (en) 2002-12-13 2008-01-23 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
WO2004055012A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Indane compounds as ccr5 antagonists
ES2309400T3 (en) 2002-12-13 2008-12-16 Smithkline Beecham Corporation PIRROLIDINE AND AZETIDINE COMPOUNDS AS AN CCG5 ANTAGONISTS.
US7589207B2 (en) 2002-12-13 2009-09-15 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as CCR5 antagonists
WO2004054974A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
EP1569931B1 (en) 2002-12-13 2008-10-08 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
CN1816530A (en) 2003-07-01 2006-08-09 麦克公司 Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2005014543A1 (en) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. Condensed ring compound and use thereof as hcv polymerase inhibitor
US20070161582A1 (en) 2003-08-08 2007-07-12 Dusan Mijikovic Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
OA13310A (en) 2003-09-05 2007-04-13 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C.
PT1699512E (en) 2003-11-03 2012-09-11 Glaxo Group Ltd A fluid dispensing device
KR101320907B1 (en) 2004-02-20 2013-10-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Viral polymerase inhibitors
WO2005105761A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Arrow Therapeutics Limited Morpholinylanilinoquinazo- line derivatives for use as antiviral agents
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
RS51794B (en) 2004-08-18 2011-12-31 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and and compositions and treatments using the same
US20060045885A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M Method of eliciting an immune response against HIV
GB0423673D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0611435A2 (en) 2005-05-04 2010-09-08 Pfizer Ltd 2-starch-6-amino-8-oxopurine derivatives, pharmaceutical compositions, use and process for preparing same
UA92746C2 (en) 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
CN101253173A (en) 2005-09-02 2008-08-27 辉瑞有限公司 Hydroxy substituted 1H-imidazopyridines and methods
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080269240A1 (en) * 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
CN1947717B (en) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 Method for treating neuronal and non-neuronal pain
BRPI0707945A2 (en) 2006-02-17 2011-05-17 Pfizer Ltd 3-deazapurine derivatives as modular of tlr7
GB0610666D0 (en) 2006-05-30 2006-07-05 Glaxo Group Ltd Fluid dispenser
TW200843779A (en) * 2007-02-19 2008-11-16 Smithkline Beecham Corp Compounds
JP5480637B2 (en) * 2007-03-19 2014-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 9-Substituted-8-oxo-adenine compounds as TOLL-like receptor (TLR7) modulators
WO2008114819A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound
EA201100114A1 (en) 2008-08-11 2011-10-31 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи DERIVATIVES OF PURIN FOR USE IN THE TREATMENT OF ALLERGIC, INFLAMMATORY AND INFECTIOUS DISEASES
UA103195C2 (en) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ES2433371T3 (en) 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
EP2320905B1 (en) * 2008-08-11 2017-06-28 Glaxosmithkline LLC Novel adenine derivatives
AU2010279299B2 (en) * 2009-08-07 2015-10-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Lipidated oxoadenine derivatives
EP2534148A1 (en) * 2010-02-10 2012-12-19 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives and their pharmaceutical uses

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1939198A1 (en) 2005-09-22 2008-07-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound
WO2007142755A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US20110144136A1 (en) 2011-06-16
EP3246030A1 (en) 2017-11-22
JP2011530564A (en) 2011-12-22
PL2320905T3 (en) 2018-04-30
MX2011001663A (en) 2011-03-24
AU2009281198B2 (en) 2014-09-25
JP5785078B2 (en) 2015-09-24
AU2009281198A1 (en) 2010-02-18
LT2320905T (en) 2017-09-11
WO2010018134A1 (en) 2010-02-18
PT2320905T (en) 2017-09-19
ZA201101104B (en) 2012-07-25
ES2640535T3 (en) 2017-11-03
CN104530048B (en) 2016-09-14
JP2016006072A (en) 2016-01-14
CN104530048A (en) 2015-04-22
CN102176911B (en) 2014-12-10
SG193149A1 (en) 2013-09-30
BRPI0917013A2 (en) 2016-02-16
HUE033645T2 (en) 2017-12-28
EP2320905B1 (en) 2017-06-28
DK2320905T3 (en) 2017-09-18
CN102176911A (en) 2011-09-07
KR20110045055A (en) 2011-05-03
EA201100115A1 (en) 2011-10-31
KR20160003893A (en) 2016-01-11
IL210855A (en) 2015-03-31
CY1119368T1 (en) 2018-02-14
KR101616396B1 (en) 2016-04-28
HRP20171398T1 (en) 2017-11-03
CA2733750C (en) 2016-10-11
US8563717B2 (en) 2013-10-22
CA2733750A1 (en) 2010-02-18
IL210855A0 (en) 2011-04-28
SI2320905T1 (en) 2017-10-30
EA019204B1 (en) 2014-01-30
EP2320905A1 (en) 2011-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101649881B1 (en) Novel adenine derivatives
KR101669939B1 (en) Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
KR101773541B1 (en) 6-amino-2-{[(1s)-1-methylbutyl]oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8h-purin-8-one maleate
US8575181B2 (en) Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
KR20110042116A (en) Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
US8802684B2 (en) Adenine derivatives
WO2010018132A1 (en) Compounds
EP2534148A1 (en) Purine derivatives and their pharmaceutical uses
AU2014277837B2 (en) Novel adenine derivatives
AU2014271321B2 (en) Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant