KR101646725B1 - ＰＴＰσ 매개성 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 PTPσ 매개성 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, PTPσ(Protein Tyrosine Phosphatase sigma) 매개성 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 낮은 농도에서도 상기 PTPσ의 탈인산화 활성을 억제하는 효과가 있는 바, PTPσ 매개성 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

ＰＴＰσ 매개성 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for treating or preventing protein tyrosine phosphatase sigma mediated disease}

본 발명은 PTPσ 매개성 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다.

CSPG(chondroitin sulfate proteoglycan)가 손상된 신경의 기능적 재생을 방해한다는 사실이 밝혀진 이후, 상기와 같은 CSPG의 활성을 억제함으로써 신경 재생 억제의 문제점을 극복하고, 신경 질환에 대한 치료 전략을 개발하기 위해 많은 노력들이 있어 왔다(Yiu, G. et al.(Nat. Rev. Neurosci. 2006, 7, 617)). 지난 10여년 동안의 연구 결과, 상기 CSPG의 신경 재생 억제 활성이 PTPσ(Protein Tyrosine Phosphatase sigma)에 의해 매개된다는 사실이 밝혀졌고(Shen, Y. et al.(Science 2009, 326, 592), Sapieha, P. S. et al.(Mol. Cell. Neurosci. 2005, 28, 625), McLean, J. et al.(J. Neurosci. 2002, 22, 5481)), 동물실험을 통해 상기 PTPσ가 신경 재생을 직접적으로 억제한다는 사실이 확인되었다(Fry, E. J. et al.(Glia 2010, 58, 423)). 더욱이, 상기 PTPσ의 효소 활성 손상(impairment)이 신경 재생 신호 경로(neural regeneration signal pathway)의 하류(downstream)에 관련된 인산화된 키나아제의 활성을 촉진한다는 사실이 밝혀지면서(Coles, C. H. et al.(Science 2011, 332, 484)), 상기 PTPσ의 효소 활성 억제제가 신경 재생 억제에 의해 야기되는 다양한 신경 질환의 치료에 효과가 있을 것이라는 기대가 증대되고 있다.

한편, 상기 PTPσ(Protein Tyrosine Phosphatase sigma)는 세포막을 관통하는 수용체형(transmembraine receptor type)으로 존재하는 탈인산화 효소로서, 리간드(ligand)인 기질의 인산화된 티로신 잔기에서 인산(phosphate) 기를 제거하는 효소이다. 1948개의 아미노산으로 구성되는 상기 PTPσ는 D1 및 D2라는 두 개의 PTP 세포 내 도메인을 가진다. 그 중 상기 D2 도메인은 탈인산화의 촉매 활성 없이 상기 PTPσ에 의해 매개되는 신호전달을 조절하는 역할을 수행하는 것으로 확인되었고, 실질적으로 기질을 탈인산화시키는 상기 D1 도메인은 PTP 루프 내의 촉매성 시스테인 잔기(Cys1589)를 WPD 루프가 둘러싸는 구조로 이루어져 있음이 X-레이 크리스탈로그래피 분석 결과 확인되었다.

상기와 같은 PTPσ의 구조적인 특징에 맞추어, 많은 연구자들이 작은 분자 수준(small molecule level)에서 상기 PTPσ의 효소 활성 억제제를 디자인 및 스크리닝 해 왔으나, 아직 상기 PTPσ의 효소 활성을 효율적으로 억제할 수 있는 억제제는 밝혀지지 않고 있는 실정이다.

본 발명의 목적은 PTPσ 매개성 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, PTPσ(Protein Tyrosine Phosphatase sigma) 매개성 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학적 조성물은 낮은 농도에서도 상기 PTPσ의 탈인산화 활성을 억제하는 효과가 있는 바, PTPσ 매개성 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 이용될 수 있다.

다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.

도 1은 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들이 PTPσ D1 도메인의 활성 부위(active site)에 결합된 모습을 모사한 최저-에너지 입체구조(the lowest-energy conformation)이다.
도 2는 화학식 101의 화합물이 PTPσ D1 도메인의 활성 부위에 결합된 구조를 모사(simulation)한 구조이다.
도 3은 화학식 201의 화합물이 PTPσ D1 도메인의 활성 부위에 결합된 구조를 모사(simulation)한 구조이다.
도 4는 PTPσ 억제제들의 활성 검증을 위한 세포 실험 결과를 나타낸다.
도 5는 화합물의 투여량 반응 곡선(dose response curve)을 나타낸다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체

본 발명의 일 측면은 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린의 유도체(derivatives of '2-([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl)quinolinee')를 제공한다.

본 발명의 상기 '2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체'는 하기 화학식 1로 표시되는 화학 구조를 갖는 화합물이다.

1) R11, R12, R13, R14. R15 및 R16

상기 화학식 1에서, R11, R12, R13, R14. R15 및 R16은 서로 독립적으로 '수소(H)' 또는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'일 수 있다.

상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'는 ①전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기로 구성되거나, 또는 ②전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기를 포함할 수 있다.

상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'가 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'로 구성되는 경우, 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'는 하기 표 0에 예시된 작용기 1 내지 작용기 10일 수 있다. 따라서, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 및 하기 표 0의 작용기 1 내지 작용기 10으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 또한, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 및 하기 표 0의 작용기 1 내지 작용기 7로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이 더욱 바람직하고, 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 및 작용기 1 내지 작용기 4로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 아니한다.

[표 0]

또한, 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'가 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'를 포함하는 경우, 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'는 상기 표 0에 열거된 작용기가 링커(Linker)에 결합된 구조일 수 있다. 예를 들어, 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'에 포함된 작용기가 상기 표 0의 작용기 4인 경우, 상기 R11, R12, R13, R14. R15 또는 R16은 "

"의 구조를 가질 수 있다. 상기 링커는 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'에 포함된 상기 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'의 화학적 또는 물리적 성질에 영향을 주지 않고, 상기 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'들을 상기 화학식 1의 퀴놀린 고리에 연결시키는 작용기이다. 상기 링커의 예로는 직쇄형의 C1-C10 알킬 또는 분지형의 C1-C10 알킬 등이 있다.

이하, 상기 표 0에 예시된, R11, R12, R13, R14. R15 또는 R16에 포함될 수 있는 작용기들을 구체적으로 살펴본다.

(1) 작용기 1 내지 작용기 4

상기 작용기 1 내지 작용기 4에서, X는 서로 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐 원자이다. 특히, 상기 X는 전기음성도가 큰 플루오르(F) 또는 염소(Cl)인 것이 바람직하다. 상기 작용기 1 내지 작용기 4는 비교적 전기음성도가 큰 상기 할로겐 원자를 통해 타 분자 내의 수소와 수소결합을 형성할 수 있다.

(2) 작용기 5 및 작용기 6

상기 작용기 5는 질소 원자를 통해 타 분자 내의 수소와 수소결합을 형성할 수 있다. 특히, 질소는 전기음성도가 크면서도, 비공유전자쌍을 가지고 있기 때문에 타 분자 내의 수소와 수소결합을 잘 형성할 수 있다. 또한, 상기 작용기 6은 산소 원자를 통해 타 분자 내의 수소와 수소결합을 형성할 수 있다. 특히, 상기 작용기 6에서 산소는 전기음성도가 크고, 공명구조에 의한 부분 음전하를 띠고 있으며, 비공유전자쌍까지 가지고 있기 때문에 수소결합을 형성하는데 매우 유리하다.

(3) 작용기 7

상기 작용기 7에서, R111은 수소 또는 히드록시일 수 있다.

또한, 상기 R111은 직쇄형의 C1-C10 알킬, 더욱 바람직하게는 직쇄형의 C1-C5 알킬, 가장 바람직하게는 직쇄형의 C1-C3 알킬일 수 있다. 예를 들어, 상기 R111이 직쇄형의 C4 알킬인 경우, 상기 R111은 n-부틸(n-butyl)이다. 또한, 상기 R111은 분지형의 C3-C10 알킬, 더욱 바람직하게는 분지형의 C3-C7 알킬, 가장 바람직하게는 분지형의 C3-C5 알킬 일 수 있다. 예를 들어, 상기 R111이 분지형의 C3 알킬인 경우, 상기 R111은 이소프로필(iso-propyl)이다. 또한, 상기 R111은 C1-C10 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-C5 알콕시, 가장 바람직하게는 C1-C3 알콕시 일 수 있다. 예를 들어, 상기 R111이 C2 알콕시인 경우, 상기 R111은 에톡시(ethoxy)이다.

또한, 상기 R11 내지 R16 중 둘 이상이 상기 작용기 7이고, 상기 R111이 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형의 알킬인 경우, 상기 R11 내지 R16 중에서 선택되는 어느 둘의 상기 R111로 서로 연결되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 R11, R14, R15, R16은 수소이고, 상기 R12 및 R13이 상기 작용기 7의 치환기로 구성되는 경우, 상기 화학식 1의 퀴놀린 고리는

또는

등과 같은 구조를 가질 수 있다. 상기와 같이, R11 내지 R16 중 두 개가 R111의 알킬기로 서로 연결된 고리 구조를 형성하는 경우, 상기 두 산소 원자를 연결하는 R111은 직쇄형 또는 분지형의 C1-C5 알킬, 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C3 알킬일 수 있다.

상기 작용기 7은 전기음성도가 크고, 비공유전자쌍을 가지고 있는 산소 원자를 통해 타 분자 내의 수소와 수소결합을 형성할 수 있다.

(4) 작용기 8 및 작용기 9

상기 작용기 8 및 작용기 9에서, R112은 수소, 히드록시, 할로겐, 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C3-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

또한, 상기 R112는 C5-C10 아릴, 보다 바람직하게는 C5-C7 아릴일 수 있다.

또한, 상기 R112는 질소 및 산소 원자 중 하나 이상을 포함하는 C4-C10 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C4-C7 헤테로아릴일 수 있다.

상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소가 직쇄형 또는 분지형의 알킬, 보다 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C5 알킬로 치환된 것일 수 있다.

상기 할로겐에 관해서는 상기 작용기 1 내지 작용기 4에 대한 설명에서 상술한 바와 같고, 상기 알킬 및 알콕시에 관해서는 상기 작용기 7에 대한 설명에서 상술한 바와 같다.

상기 작용기 8 및 작용기 9 역시, 상기 작용기 7과 같이 전기음성도가 크고, 비공유전자쌍을 가지고 있는 산소 원자를 통해 타 분자 내의 수소와 수소결합을 형성할 수 있다.

(5) 작용기 10

상기 작용기 10에서, R113 및 R114는 서로 독립적으로 수소, 직쇄형의 C1-C10 알킬 및 분지형의 C3-C10 알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있고, 상기 알킬에 관해서는 상기 작용기 7에 대한 설명에서 상술한 바와 같다.

상기 작용기 10은 전기음성도가 크고, 비공유전자쌍을 가지고 있는 질소 원자를 통해 타 분자 내의 수소와 수소결합을 형성할 수 있다.

2) R17

상기 화학식 1에서, R17은 서로 독립적으로 수소, 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 C5-C10 아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

상기 R17은 수소일 수 있다.

또한, 상기 R17은 서로 독립적으로 직쇄형의 C1-C10 알킬, 더욱 바람직하게는 직쇄형의 C1-C5 알킬, 가장 바람직하게는 직쇄형의 C1-C3 알킬일 수 있다. 예를 들어, 상기 R17이 직쇄형의 C4 알킬인 경우, 상기 R111은 n-부틸(n-butyl)이다.

또한, 상기 R17은 분지형의 C3-C10 알킬, 더욱 바람직하게는 분지형의 C3-C7 알킬, 가장 바람직하게는 분지형의 C3-C5 알킬 일 수 있다. 예를 들어, 상기 R17이 분지형의 C3 알킬인 경우, 상기 R17은 이소프로필(iso-propyl)이다.

또한, 상기 R17은 C1-C10 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-C5 알콕시, 가장 바람직하게는 C1-C3 알콕시 일 수 있다. 예를 들어, 상기 R17이 C2 알콕시인 경우, 상기 R17은 에톡시(ethoxy)이다.

또한, 상기 R17은 C5-C10 아릴, 보다 바람직하게는 C5-C7 아릴일 수 있다.

또한, 상기 R17은 질소 및 산소 원자 중 하나 이상을 포함하는 C4-C10 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C4-C7 헤테로아릴일 수 있다. 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소가 직쇄형 또는 분지형의 알킬, 보다 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C5 알킬로 치환된 것일 수 있다. 또한, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소가 상기 표 0의 작용기 1 내지 작용기 10으로 치환된 것일 수 있다.

예를 들어, 상기 R17이 C5-C10 아릴인 경우, 상기 R17은 하기 작용기 11일 수 있다.

[작용기 11]

상기 작용기 11에서, n은 0 내지 10 중 어느 하나의 정수, 더욱 바람직하게는 0 내지 5 중 어느 하나의 정수, 가장 바람직하게는 0 내지 3 중 어느 하나의 정수이다. 또한, 상기 작용기 11에서, R171 내지 R175는 서로 독립적으로 수소, 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C1-C10 알킬 및 상기 표 0의 작용기 1 내지 작용기 10으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 작용기일 수 있다.

예를 들어, 상기 R17이 헤테로아릴인 경우, 상기 R17은 하기 작용기 12일 수 있다.

[작용기 12]

상기 작용기 12에서, m은 0 내지 10 중 어느 하나의 정수, 더욱 바람직하게는 0 내지 5 중 어느 하나의 정수, 가장 바람직하게는 0 내지 3 중 어느 하나의 정수이다. 또한, 상기 작용기 12에서 A는 산소(O) 또는 질소(N)이고 R176 내지 R178은 서로 독립적으로 수소, 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C1-C10 알킬 및 상기 표 0의 작용기 1 내지 작용기 10으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 작용기일 수 있다.

3) 예시

상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다.

[화학식 101]

2. (5E)-5-[(1-페닐-1 H -피롤-2-일)메틸리덴]이미다졸리딘-2,4-디온 유도체

본 발명의 다른 측면은 (5E)-5-[(1-페닐-1H-피롤-2-일)메틸리덴]이미다졸리딘-2,4-디온의 유도체(derivatives of '(5E)-5-[(1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione')를 제공한다.

본 발명의 상기 '(5E)-5-[(1-페닐-1H-피롤-2-일)메틸리덴]이미다졸리딘-2,4-디온 유도체'는 하기 화학식 2로 표시되는 화학 구조를 갖는 화합물이다.

1) R21, R22 및 R23

상기 화학식 2에서, R21, R22 및 R23는 서로 독립적으로 '수소(H)' 또는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'일 수 있으나, 상기 R21, R22 및 R23 중 적어도 어느 하나는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'인 것이 바람직하다.

상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'는 ①전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기로 구성되거나, 또는 ②전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기를 포함할 수 있다.

상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'가 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'로 구성되는 경우, 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'는 상기 표 0에 예시된 작용기 1 내지 작용기 10일 수 있다. 따라서, 상기 R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소 및 상기 표 0의 작용기 1 내지 작용기 10으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다(단, R21, R22 및 R23이 모두 수소인 경우는 제외함). 또한, 상기 R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소 및 상기 표 0의 작용기 5 내지 작용기 10으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이 더욱 바람직하고, 상기 R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소, 작용기 6 및 작용기 8로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 아니한다.

또한, 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'가 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'를 포함하는 경우, 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'는 상기 표 0에 열거된 작용기가 링커(Linker)에 결합된 구조일 수 있다. 예를 들어, 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'에 포함된 작용기가 상기 표 0의 작용기 4인 경우, 상기 R21, R22 또는 R23는 "

"의 구조를 가질 수 있다. 본 명세서 상에서

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

와 같이 기재한 것은 표 0의 작용기들이 링커로 연결된 것을 나타낸다. 상기 링커는 상기 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'에 포함된 상기 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'의 화학적 또는 물리적 성질에 영향을 주지 않고, 상기 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'들을 상기 화학식 2의 벤젠 고리에 연결시키는 작용기이다. 상기 링커의 예로는 직쇄형의 C1-C10 알킬 또는 분지형의 C1-C10 알킬 등이 있다.

상기 표 0에 예시된, R21, R22 또는 R23에 포함될 수 있는 작용기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 상기 R11 내지 R16에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

다만, 상기 R21 내지 R23 중 둘 이상이 상기 작용기 7이고, 상기 R111이 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형의 알킬인 경우, 상기 R21 내지 R23 중에서 선택되는 어느 둘의 상기 R111로 서로 연결되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 R21은 수소이고, 상기 R22 및 R23이 상기 작용기 7의 치환기로 구성되는 경우, 상기 화학식 2의 벤젠 고리는

또는

등과 같은 구조를 가질 수 있다. 상기와 같이, R21 내지 R23 중 두 개가 R111의 알킬기로 서로 연결된 고리 구조를 형성하는 경우, 상기 두 산소 원자를 연결하는 R111은 직쇄형 또는 분지형의 C1-C5 알킬, 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C3 알킬일 수 있다.

2) R24 및 R25

상기 화학식 2에서, R24 및 R25는 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 "의 R17과 동일하다. 따라서, 상기 R24 및 R25는 서로 독립적으로 수소, 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C3-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 질소 및 산소 원자 중 하나 이상을 포함하는 C4-C10 헤테로아릴 및 C5-C10 아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

상기 R24 또는 R25를 구성하는 치환기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 R17에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

3) 예시

상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다.

[화학식 201]

[화학식 202]

[화학식 203]

[화학식 204]

[화학식 205]

[화학식 206]

[화학식 207]

3. (Z)-5-((3-(3-(벤질옥시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 유도체

본 발명의 또 다른 측면은 (Z)-5-((3-(3-(벤질옥시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2-티옥소티아졸리딘-4-온의 유도체(derivatives of '(Z)-5-((3-(3-(benzyloxy)phenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one')를 제공한다.

본 발명의 상기 '(Z)-5-((3-(3-(벤질옥시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 유도체'는 하기 화학식 3으로 표시되는 화학 구조를 갖는 화합물이다.

1) R31

상기 화학식 3에서, R31은 수소(H), 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C3-C10 알킬, 하나 이상의 탄소가 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'로 치환된 직쇄형의 알킬 및 하나 이상의 탄소가 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'로 치환된 분지형의 알킬로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

상기 R31은 수소일 수 있다.

또한, 상기 R31은 직쇄형의 C1-C10 알킬, 더욱 바람직하게는 직쇄형의 C1-C5 알킬, 가장 바람직하게는 직쇄형의 C1-C3 알킬일 수 있다. 예를 들어, 상기 R211이 직쇄형의 C4 알킬인 경우, 상기 R211은 n-부틸(n-butyl)이다.

또한, 상기 R31은 분지형의 C3-C10 알킬, 더욱 바람직하게는 분지형의 C3-C7 알킬, 가장 바람직하게는 분지형의 C3-C5 알킬 일 수 있다. 예를 들어, 상기 R211이 분지형의 C3 알킬인 경우, 상기 R211은 이소프로필(iso-propyl)이다.

상기와 같이, 상기 R31이 수소 또는 비극성의 알킬인 경우에도, 상기 화학식 3의 화합물은 '2-티옥소티아졸리딘-4-온(2-thioxothiazolidin-4-one)' 부분(

)의 산소와 황에 있는 비공유전자쌍으로 인하여 타 분자 내의 수소와 수소결합을 잘 형성할 수 있다.

또한, 상기 R31은 상술한 바와 같은 직쇄형 또는 분지형의 알킬에서 하나 이상의 탄소가 '전기음성도가 큰 원자 또는 비공유전자쌍이 풍부한 원자를 가지는 작용기'로 치환된 것일 수 있다. 상기와 같은 치환에 의하여, 상기 '2-티옥소티아졸리딘-4-온(2-thioxothiazolidin-4-one)' 부분은 타 분자 내의 수소와 수소결합을 더욱 잘 형성할 수 있다.

상기 직쇄형 또는 분지형의 알킬은 하나 이상의 탄소가 작용기 1 내지 작용기 10으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상으로 치환될 수 있고, 상기 직쇄형 또는 분지형의 알킬은 하나 이상의 탄소가 작용기 5 내지 작용기 10으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상으로 치환되는 것이 더욱 바람직하고, 상기 직쇄형 또는 분지형의 알킬은 작용기 6 내지 작용기 8로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상으로 치환되는 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 아니한다. 상기 작용기 5 내지 작용기 10에 관해서는 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목에서 설명한 바와 동일하다.

2) R32, R33, R34, R35 및 R36

상기 화학식 3에서, R32 내지 R36은 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐 및 할로겐화 알킬로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

상기 R32 내지 R36은 수소일 수 있다.

또한, 상기 R32 내지 R36은 히드록시 또는 할로겐일 수 있다. 상기 R32 내지 R36이 할로겐인 경우, 상기 R32 내지 R36은 플루오르 또는 염소인 것이 바람직하다.

또한, 상기 R32 내지 R36은 서로 독립적으로 할로겐화 알킬일 수 있다. 상기 알킬은 직쇄형의 C1-C10 알킬, 더욱 바람직하게는 직쇄형의 C1-C5 알킬, 가장 바람직하게는 직쇄형의 C1-C3 알킬이거나, 또는 분지형의 C3-C10 알킬, 더욱 바람직하게는 분지형의 C3-C7 알킬, 가장 바람직하게는 C3-C5 알킬일 수 있다. 상기 직쇄형 또는 분지형의 알킬은 하나 이상의 탄소가 하나 이상의 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 플루오르 또는 염소로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 탄소수가 1인 할로겐화 알킬은 작용기 2 내지 작용기 4일 수 있다.

3) 예시

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다.

[화학식 301]

[화학식 302]

[화학식 303]

[화학식 304]

[화학식 305]

[화학식 306]

[화학식 307]

[화학식 308]

[화학식 309]

[화학식 310]

[화학식 311]

[화학식 312]

[화학식 313]

[화학식 314]

4. (6E)-6-벤질리덴-7-이미노-6,7-디하이드로-5H-[1,2]옥사졸로[2,3-a]피리미딘-5-온 유도체

본 발명의 다른 측면은 (6E)-6-벤질리덴-7-이미노-6,7-디하이드로-5H-[1,2]옥사졸로[2,3-a]피리미딘-5-온의 유도체(derivatives of '(6E)-6-benzylidene-7-imino-6,7-dihydro-5H-[1,2]oxazolo[2,3-a]pyrimidin-5-one')를 제공한다.

본 발명의 상기 '(6E)-6-벤질리덴-7-이미노-6,7-디하이드로-5H-[1,2]옥사졸로[2,3-a]피리미딘-5-온 유도체'는 하기 화학식 4로 표시되는 화학 구조를 갖는 화합물이다.

1) R41, R42 및 R43

상기 화학식 4에서, R41, R42 및 R43는 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 "의 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16과 동일하다. 따라서, 상기 R41, R42 및 R43는 서로 독립적으로 서로 독립적으로 '수소(H)' 또는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'일 수 있으나, 상기 R41, R42 및 R43 중 적어도 어느 하나는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'인 것이 바람직하다.

상기 R41, R42 및 R43를 구성하는 치환기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

2) R44 및 R45

상기 화학식 4에서, R44 및 R45는 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 "의 R17과 동일하다. 따라서, 상기 R44 및 R45는 서로 독립적으로 수소, 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 질소 및 산소 원자 중 하나 이상을 포함하는 C4-C10 헤테로아릴 및 C5-C10 아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

상기 R44 또는 R45를 구성하는 치환기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 R17에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

다만, 상기 R44 및 R45가 알콕시인 경우, 상기 R44 및 R45의 알킬이 서로 연결되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 상기 R44 및 R45가 고리 구조를 형성하는 경우, 상기 화학식 4의 R44 및 R45는 서로 연결되어 고리 구조

를 형성할 수 있고, 상기 A는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C5 알킬이며, 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C3 알킬이다.

3) 예시

상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다.

[화학식 401]

[화학식 402]

[화학식 403]

[화학식 404]

[화학식 405]

[화학식 406]

5. (2Z)-2-벤질리덴[1,3]티아졸로[3,2-a]벤지미다졸-3(2H)-온 유도체

본 발명의 또 다른 측면은 (2Z)-2-벤질리덴[1,3]티아졸로[3,2-a]벤지미다졸-3(2H)-온의 유도체(derivatives of '(2Z)-2-benzylidene[1,3]thiazolo[3,2-a]benzimidazol-3(2H)-one')를 제공한다.

본 발명의 상기 '(2Z)-2-벤질리덴[1,3]티아졸로[3,2-a]벤지미다졸-3(2H)-온 유도체'는 하기 화학식 5로 표시되는 화학 구조를 갖는 화합물이다.

1) R51, R52 및 R53

상기 화학식 5에서, R51, R52 및 R53는 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 "의 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16과 동일하다. 따라서, 상기 R51, R52 및 R53는 서로 독립적으로 서로 독립적으로 '수소(H)' 또는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'일 수 있으나, 상기 R51, R52 및 R53 중 적어도 어느 하나는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'인 것이 바람직하다.

상기 R51, R52 및 R53를 구성하는 치환기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

2) R54, R55, R56 및 R57

상기 화학식 5에서, R54, R55, R56 및 R57는 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 "의 R17과 동일하다. 따라서, 상기 R54, R55, R56 및 R57는 서로 독립적으로 서로 독립적으로 수소, 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 질소 및 산소 원자 중 하나 이상을 포함하는 C4-C10 헤테로아릴 및 C5-C10 아릴로 구성되는 군로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

상기 R54, R55, R56 및 R57를 구성하는 치환기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 상기 R17에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

다만, 상기 R54 내지 R57 중 둘 이상이 알콕시인 경우, 상기 R54 내지 R57 중에서 선택되는 어느 둘의 알킬이 서로 연결되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 R54 및 R55가 수소이고, 상기 R54 내지 R57 중 둘 이상이 알콕시인 경우, 상기 R54 내지 R57의 중에서 선택되는 어느 두 치환기는 서로 연결되어 고리 구조

를 형성할 수 있고, 상기 D는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C5 알킬이고, 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C3 알킬이다.

3) 예시

상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다.

[화학식 501]

[화학식 502]

[화학식 503]

[화학식 504]

[화학식 505]

[화학식 506]

[화학식 507]

[화학식 508]

[화학식 509]

[화학식 510]

[화학식 511]

[화학식 512]

[화학식 513]

[화학식 514]

6. 6-벤질리덴-5-이미노-2-페닐-5,6-디히드로-7H-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 유도체

본 발명의 또 다른 측면은 6-벤질리덴-5-이미노-2-페닐-5,6-디히드로-7H-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-7-온의 유도체(derivatives of '6-benzylidene-5-imino-2-phenyl-5,6-dihydro-7H-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-one')를 제공한다.

본 발명의 상기 '6-벤질리덴-5-이미노-2-페닐-5,6-디히드로-7H-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 유도체'는 하기 화학식 6으로 표시되는 화학 구조를 갖는 화합물이다.

1) E형 및 Z형

상기 화학식 6으로 표시되는 '6-벤질리덴-5-이미노-2-페닐-5,6-디히드로-7H-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 유도체'는 벤젠 고리(

)가 이중 결합에 대하여 E형 또는 Z형의 형태로 결합될 수 있다.

상기 벤젠 고리가 이중 결합에 대하여 E형으로 결합된 경우, 상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 61의 구조를 갖는 '(6E)-6-벤질리덴-5-이미노-2-페닐-5,6-디히드로-7H-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-7-온' 유도체가 된다.

[화학식 61]

또한, 상기 벤젠 고리가 이중 결합에 대하여 Z형으로 결합된 경우, 상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 62의 구조를 갖는 '(6Z)-6-벤질리덴-5-이미노-2-페닐-5,6-디히드로-7H-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-7-온' 유도체가 된다.

[화학식 62]

2) R61, R62 및 R63

상기 화학식 6(또는 화학식 61 및 화학식 62)에서, R61, R62 및 R63는 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 "의 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16과 동일하다. 따라서, 상기 R61, R62 및 R63는 서로 독립적으로 '수소(H)' 또는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'일 수 있으나, 상기 R61, R62 및 R63 중 적어도 어느 하나는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'인 것이 바람직하다.

상기 R61, R62 및 R63를 구성하는 치환기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

3) R64, R65, R66, R67 및 R68

상기 화학식 6(또는 화학식 61 및 화학식 62)에서, R64, R65, R66, R57 및 R68는 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 "의 R17과 동일하다. 따라서, 상기 R64, R65, R66, R57 및 R68는 서로 독립적으로 수소, 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 C5-C10 아릴로 구성되는 군로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

상기 R64, R65, R66, R57 및 R68를 구성하는 치환기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 상기 R17에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

다만, 상기 R64 내지 R68 중 어느 둘 이상이 알콕시인 경우, 상기 R64 내지 R68 중에서 선택되는 어느 두 치환기는 서로 연결되어 고리 구조

를 형성할 수 있고, 상기 E는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C5 알킬이며, 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C3 알킬이다. 예를 들어, 상기 R64, R65 및 R68이 수소이고, 상기 R66 및 R67이 알콕시인 경우, 상기 화학식 6의 벤젠 고리는

또는

등과 같은 구조를 가질 수 있다.

4) 예시

상기 화학식 6로 표시되는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다.

[화학식 601]

[화학식 602]

[화학식 603]

7. 2-(5,6-디(퓨란-2-일)-1,2,4-트리아진-3일티오)-N-(2-니트로페닐)아세트아마이드 유도체

본 발명의 또 다른 측면은 2-(5,6-디(퓨란-2-일)-1,2,4-트리아진-3일티오)-N-(2-니트로페닐)아세트아마이드의 유도체(derivatives of '2-(5,6-di(furan-2-yl)-1,2,4-triazin-3-ylthio)-N-(2-nitrophenyl)acetamide')를 제공한다.

본 발명의 상기 '2-(5,6-디(퓨란-2-일)-1,2,4-트리아진-3일티오)-N-(2-니트로페닐)아세트아마이드 유도체'는 하기 화학식 7로 표시되는 화학 구조를 갖는 화합물이다.

1) R71

상기 화학식 7에서, R71은 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 "의 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16과 동일하다. 따라서, 상기 R71은 '수소(H)' 또는 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'일 수 있으나, 상기 R71은 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'인 것이 바람직하다.

상기 R71을 구성하는 치환기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 상기 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

2) R72, R73, R74, R75, R76 및 R77

상기 화학식 7에서, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 "의 R17과 동일하다. 따라서, 상기 R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 서로 독립적으로 수소, 직쇄형의 C1-C10 알킬, 분지형의 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 및 C5-C10 아릴로 구성되는 군로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

상기 R72, R73, R74, R75, R76 및 R77을 구성하는 치환기들에 관해서는, 상기 "1. 2-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일)퀴놀린 유도체 " 항목의 상기 R17에 대한 설명을 원용하고, 그에 대한 상세한 설명은 생략한다.

다만, 상기 R72 내지 R74 중 어느 둘 이상 또는 R75 내지 R77 중 어느 둘 이상이 알콕시인 경우, 상기 R72 내지 R74 중 또는 상기 R75 내지 R77 중에서 선택되는 어느 두 치환기는 서로 연결되어 고리 구조

또는

를 형성할 수 있고, 상기 Z는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C5 알킬이며, 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형의 C1-C3 알킬이다. 예를 들어, 상기 R74가 수소이고, 상기 R72 및 R73이 알콕시인 경우(또는 상기 R75가 수소이고, 상기 R76 및 R77이 알콕시인 경우), 상기 화학식 7의 퓨란 고리는

또는

등과 같은 구조를 가질 수 있다.

3) 예시

상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다.

[화학식 701]

8. 약학적 조성물

본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들 또는 이들의 약학적으로 혀용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, PTPσ(Protein Tyrosine Phosphatase sigma) 매개성 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 화학식 1 내지 화학식 7은 상기 "1. 2-[6-(피라진-2-일)[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일]퀴놀린 유도체 " 내지 "7. 2-(5,6-디(퓨란-2-일)-1,2,4-트리아진-3일티오)-N-(2-니트로페닐)아세트아마이드 유도체 " 항목에서 설명한 바와 동일하다. 따라서, 이에 관해서는 상기 "1. 2-[6-(피라진-2-일)[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-3-일]퀴놀린 유도체 " 내지 "7. 2-(5,6-디(퓨란-2-일)-1,2,4-트리아진-3일티오)-N-(2-니트로페닐)아세트아마이드 유도체 " 항목의 설명을 원용하여 상세한 설명은 생략하도록 하고, 이하에서는 상기 '약학적 조성물'에 특이적인 구성에 대해서만 설명한다.

상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들은 PTPσ의 효소 활성을 억제한다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물에 해당하는 화학식 101, 화학식 201, 화학식 301, 화학식 401, 화학식 501, 화학식 601 및 화학식 701의 화합물을 PTPσ와 반응시켜 상기 PTPσ의 효소 활성 억제에 대한 IC₅₀ 값을 확인한 결과, 상기 화학식 101, 화학식 201, 화학식 301, 화학식 401, 화학식 501, 화학식 601 및 화학식 701의 화합물은 0.1 μM 내지 1.3 μM의 매우 낮은 농도에서 PTPσ의 탈인산화 활성을 50% 억제하는 효과를 나타냄을 확인함으로써(표 9 참조), 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들이 PTPσ의 활성 억제제로서 이용될 수 있음을 확인하였다.

이하, 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들이 PTPσ의 효소 활성을 억제하는 원리를 화학식의 구조적인 측면에서 설명(structural approach)한다.

도 1은 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들이 PTPσ D1 도메인의 활성 부위(active site)에 결합된 모습을 모사한 최저-에너지 입체구조(the lowest-energy conformation)이다.

도 1을 참조하면, 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들은 PTPσ D1 도메인의 활성 부위(active site)에 결합하여 상기 PTPσ의 효소 활성을 억제한다. 즉, 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들은 PTPσ의 활성 억제제인 것이다. 상기 도 1에 나타난 바와 같이, 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들은 친수성 부분(hydrophilic moiety)이 기질(substrate) 내 포스포티로신(phosphotyrosine) 작용기의 대체물(surrogate)로서 역할을 하여 PTPσ의 PTP 루프와 상호작용하고, 소수성 부분(hydrophobic moiety)이 WPD 루프와 소수성 상호작용(hydrophobic interaction)을 형성하는 패턴으로 상기 PTPσ D1 도메인의 활성 부위에 결합한다.

특히, 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들은 친수성 부분이 상기 PTPσ의 효소 활성 억제에 중요한 역할을 수행하는데, 상기 친수성 부분이 상기 PTPσ의 PTP 루프와 수소 결합(hydrogen bond)을 형성하여 상기 PTPσ의 활성 부위를 구조적으로 안정화시키고, 상기 친수성 부분이 PTP 루프의 Cys1589 잔기 근처에 인접배치되어 상기 Cys1589에 의한 탈인산화 활성을 억제시킨다.

하기 표 8에서는 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들에서 상기 PTPσ의 기질(substrate) 내 포스포티로신(phosphotyrosine) 작용기의 대체물(surrogate)로서 역할을 하는 친수성 부분을 나타낸 것이다.

상기 화학식 1에서는 상기 표 8에 제시된 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole) 부분, 상기 화학식 3에서는 상기 표 8에 제시된 2-티옥소티아졸리딘-4-온(2-thioxothiazolidin-4-one) 부분, 상기 화학식 2 및 4 내지 6에서는 상기 표 8에 제시된 벤젠 고리 및 상기 화학식 7에서는 상기 표 8에 제시된 아세트아마이드 부분이 각각 PTP 루프의 Cys1589 잔기 근처에 인접배치되어 상기 Cys1589에 의한 탈인산화 활성을 억제하고, 상기 표 8에 제시된 상기 친수성 부분 내의 '타 분자와 공유결합을 형성할 수 있는 치환기'가 상기 PTPσ의 활성 부위를 구성하는 잔기들과 수소 결합을 형성하여 상기 PTPσ의 활성 부위를 구조적으로 안정화시킨다. 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들은 상기와 같은 방식으로 기질(substrate) 내 포스포티로신(phosphotyrosine) 작용기의 대체물(surrogate)로서 역할을 수행하여, 상기 PTPσ의 탈인산화 효소 활성을 억제한다.

본 발명의 구체적인 실시예에서는, 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물 들 중에서 대표적으로 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 중의 하나인 상기 화학식 101의 화합물과 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물 중의 하나인 상기 화학식 201의 화합물을 선별하여, 상기 PTPσ D1 도메인의 활성 부위에 결합된 구조를 모사하였다.

그 결과, 상기 화학식 101의 화합물에서는 상기 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸 부분이 상기 PTP 루프 내의 Cys1589에 3 Å 내지 5 Å의 거리만큼 떨어져 인접배치됨으로써 상기 Cys1589에 의한 탈인산화 활성을 억제하고, 상기 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸 부분의 두 질소 원자가 상기 PTP 루프 내의 Ala1591 잔기 및 Gly1594 잔기와 수소 결합을 형성하여 상기 PTPσ의 활성 부위를 구조적으로 안정화시킴을 확인하였다. 더욱이, 상기 화학식 101의 화합물 내의 퀴놀린(quinoline)의 질소가 상기 PTP 루프 내의 Gln1633 잔기와 추가적인 수소 결합을 형성함으로써 상기 PTPσ의 활성 부위를 더욱 안정화시킴을 확인하였다(참조: 도 2 참조).

또한, 상기 화학식 201의 화합물에서는 상기 벤젠 고리 부분(벤젠 고리 중 카르복시기로 치환된 탄소 원자)이 상기 PTP 루프 내의 Cys1589에 3.56 Å의 거리만큼 떨어져 인접배치됨으로써 상기 Cys1589에 의한 탈인산화 활성을 억제하고, 상기 벤젠 고리의 카르복시기 내 두 산소 원자들이 상기 PTP 루프 내의 Ala1591 잔기 및 Gly1594 잔기와 각각 수소 결합을 형성하여 상기 PTPσ의 활성 부위를 구조적으로 안정화시킴을 확인하였다. 더욱이, 상기 화학식 201의 화합물 내의 이미다졸리딘-2,4-디온(imidazolidine-2,4-dione)에서, 두 질소 원자 사이에 배치된 탄소와 이중결합을 형성하고 있는 산소가 상기 PTP 루프 내의 Thr1634 잔기와 추가적인 수소 결합을 형성함으로써 상기 PTPσ의 활성 부위를 더욱 안정화시킴을 확인하였다(참조: 도 3 참조).

상술한 바와 같은 원리로 상기 PTPσ의 효소 활성을 억제하는 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들은 상기 PTPσ에 의하여 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 상기 PTPσ에 의하여 매개되는 질환은 신경 질환(neurological diseases)일 수 있고, 보다 구체적으로는 외상(trauma), 허혈, 저산소증 또는 저혈당증에 의한 신경 세포 사멸 또는 변성과 관련된 신경 질환일 수 있다. 상기 PTPσ에 의하여 매개되는 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다운 증후군, 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 코르사코프병(Korsakoff's disease)이나, 뇌 허혈, 외상성 손상, 충격, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증에 의해 야기되는 신경변성 질환(neurodegenerative disease)일 수 있다.

상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들은 그 자체로뿐만 아니라, 상기 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 상기 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 상기와 같은 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.

상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들 또는 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있고, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈(lactose), 덱스트로즈(dextrose), 수크로즈(sucrose), 솔비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 자일리톨(xylitol), 에리스리톨(erythritol), 말티톨(maltitol), 전분(starch), 아라비아 고무(gum Arabic), 알지네이트(alginate), 젤라틴(gelatin), 칼슘 포스페이트(calcium phosphate), 칼슘 실리케이트(calcium silicate), 셀룰로즈(cellulose), 메틸 셀룰로즈(methyl cellulose), 미정질 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrolidone), 물(water), 메틸히드록시벤조에이트(methylhydroxybenzoate), 프로필히드록시벤조에이트(propylhydroxybenzoate), 탈크(talc), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 및 광물유(mineral oil) 등일 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다. 상기 약학적 조성물이 제제화되는 경우, 일반적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제가 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.

상기 약학적 조성물은 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 등 다양한 경로로 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 실제 임상 투여 시, 투여 경로에 따라, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제형, 또는 연고제와 같은 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액와 같은 비경구투여용 제형으로 제형화되어 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제는 상기 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로즈(sucrose), 락토즈(lactose) 또는 젤라틴(gelatin) 등을 섞어 제조될 수 있고, 상기와 같은 단순한 부형제 외에도 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 탈크(talc)와 같은 윤활제들도 이용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제는 상기 분획물에 적어도 하나 이상의 희석제 또는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 섞어 제조될 수 있다. 비경구투여용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제 등을 섞어 제조될 수 있고, 비수성용제 또는 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 올리브 오일(olive oil)과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 특히, 좌제로 제형화되는 경우, 그 기재로서 위텝솔(witepsol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 트윈61(tween 61), 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴(glycerogelatin) 등이 이용될 수 있다.

상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 나이, 상태, 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여경로 및 시간에 따라 차이가 있으나, 일반적으로 바람직한 효과를 위한 유효성분의 투여 용량은 0.001 내지 1㎎/㎏, 바람직하게는 0.001 내지 0.1㎎/㎏의 양이 투여되도록 하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하게는 1회 내지 6회 분할 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

PTPσ의 효소 활성 억제 확인

PTPσ의 세포 내 효소 활성 도메인(intracellular enzymatic domian)(서열번호 1의 아미노산 서열)을 코딩하는 유전자(PTPσ-cat)(서열번호 2의 염기서열)를 발현 벡터인 pET28a(Novagen, 미국)의 BamHI 및 EcoRI 제한효소 자리에 클로닝하였다. 상기 클로닝된 pET28a 벡터를 E. coli에 형질전환시키고, 상기 세포에 0.2 mM의 IPTG를 처리하여 상기 PTPσ-cat의 발현을 유도한 다음, 18 ℃에서 16시간 동안 배양하였다. 상기와 같이 배양된 세포를 수득하여, 50 mM의 Tris-HCl(pH 7.5), 0.5 M의 NaCl, 1%의 PMSF 및 5%의 글리세롤(glycerol)이 포함된 용해 완충용액(lysis buffer)에 넣고 현탁시킨다. 상기 세포 현탁액을 얼음 상에서 소니케이션(sonication) 방법으로 용해시킨 다음, N-말단에 6개의 히스티딘 태그와 함께 발현된 PTPσ-cat를 Ni-NTA 아가로즈 칼럼으로 정제하고, 20 mM의 Tris-HCl(pH 8.0), 5 mM의 EDTA, 50 mM의 NaCl 및 5%의 글리세롤을 걸러내었다. 상기와 같이 정제 및 수득된 10 ㎖의 PTPσ-cat(0.39 nM)을 10 μM의 6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴포스페이트(6,8-difluoro-4-methyl-umbelliferyl phosphate, DiFMUP)와 함께 180 ㎖의 반응완충액(20 mM의 Tris-HCl(pH 8.0), 0.01%의 Triton X-100 및 5 mM의 DTT)에 넣고, 10 ㎖의 DMSO에 용해된 화학식 101, 화학식 201, 화학식 301, 화학식 401, 화학식 501, 화학식 601 및 화학식 701의 화합물(INTERBIOSCREEN Limited, Moscow, Russia)과 각각 개별적으로 반응시켜 DiFMUP의 가수분해를 유도하였다. 상기 반응은 상온에서 20분 동안 수행되었으며, 최종 농도 1 mM의 소듐 오르토바나데이트를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 이후, Perkin Elmer 2030으로 460 nm 파장의 형광을 측정하였다. 상기와 같은 방법으로 PTPσ의 탈인산화 억제 활성에 대한 IC₅₀ 값을 2회 이상 측정하고, 평균값을 표 9에 나타내었다.

화합물	화합물번호(INTERBIOSCREEN Limited)	IC 50 (μM)
화합물1(화학식 101)	6S 52057	0.1
화합물2(화학식 201)	4S 24509	0.2
화합물3(화학식 301)	4S 12430	0.6
화합물4(화학식 401)	5S 54609	0.7
화합물5(화학식 501)	4S 03486	0.9
화합물6(화학식 601)	5S 54334	1.2
화합물7(화학식 701)	3S 62229	1.3

그 결과, 상기 화학식 101, 화학식 201, 화학식 301, 화학식 401, 화학식 501, 화학식 601 및 화학식 701의 화합물은 0.1 μM 내지 1.3 μM의 매우 낮은 농도에서 PTPσ의 탈인산화 활성을 50% 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다.

상기와 같은 결과로부터, 상기 화학식 1 내지 화학식 7의 화합물들이 PTPσ의 활성 억제제로서, PTPσ 매개 질환의 치료 또는 예방에 이용될 수 있음을 알 수 있다.

PTPσ 효소 활성 억제 효과에 대한 구조적 분석

<2-1> 화학식 1의 화합물의 PTPσ에 대한 결합 구조 분석

상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 중의 하나인 상기 화학식 101의 화합물이 상기 PTPσ D1 도메인의 활성 부위에 결합된 구조를 모사(simulation)하여, 그 결합 구조를 분석하였다.

그 결과, 상기 화학식 101의 화합물에서는 상기 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸 부분이 상기 PTP 루프 내의 Cys1589에 3 Å 내지 5 Å의 거리만큼 떨어져 인접배치됨으로써 상기 Cys1589에 의한 탈인산화 활성을 억제하고, 상기 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸 부분의 두 질소 원자가 상기 PTP 루프 내의 Ala1591 잔기 및 Gly1594 잔기와 수소 결합을 형성하여 상기 PTPσ의 활성 부위를 구조적으로 안정화시킴을 확인하였다. 더욱이, 상기 화학식 101의 화합물 내의 퀴놀린(quinoline)의 질소가 상기 PTP 루프 내의 Gln1633 잔기와 추가적인 수소 결합을 형성함으로써 상기 PTPσ의 활성 부위를 더욱 안정화시킴을 확인하였다(참조: 도 2).

<2-2> 화학식 2의 화합물의 PTPσ에 대한 결합 구조 분석

상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물 중의 하나인 상기 화학식 201의 화합물이 상기 PTPσ D1 도메인의 활성 부위에 결합된 구조를 모사(simulation)하여, 그 결합 구조를 분석하였다.

그 결과, 상기 화학식 201의 화합물에서는 상기 벤젠 고리 부분(벤젠 고리 중 카르복시기로 치환된 탄소 원자)이 상기 PTP 루프 내의 Cys1589에 3.56 Å의 거리만큼 떨어져 인접배치됨으로써 상기 Cys1589에 의한 탈인산화 활성을 억제하고, 상기 벤젠 고리의 카르복시기 내 두 산소 원자들이 상기 PTP 루프 내의 Ala1591 잔기 및 Gly1594 잔기와 각각 수소 결합을 형성하여 상기 PTPσ의 활성 부위를 구조적으로 안정화시킴을 확인하였다. 더욱이, 상기 화학식 201의 화합물 내의 이미다졸리딘-2,4-디온(imidazolidine-2,4-dione)에서, 두 질소 원자 사이에 배치된 탄소와 이중결합을 형성하고 있는 산소가 상기 PTP 루프 내의 Thr1634 잔기와 추가적인 수소 결합을 형성함으로써 상기 PTPσ의 활성 부위를 더욱 안정화시킴을 확인하였다(참조: 도 3).

PTPσ 억제제들의 활성 검증

신경세포재생효과를 측정하기 위하여 CSPG(chondroitin sulfate)로 신경세포재생이 억제된 환경에서 PTPσ 억제제를 처리하여 신경 돌기(neurite) 신장(extension)을 관찰하였다. PC12 신경세포(한국세포주은행)를 96 웰 플레이트에서 60% 컨플루언트하게 배양하였다. 이때 배지는 RPMI 1640(Invitrogen), 10% BSA (Gibco), 1% Antibiotic-Antimycotic(페니실린 10,000 units/ml, 스트렙토마이신 10,000 mg/ml, 및 펀지존(Fungizone) 25 mg/ml의 혼합물, Life technologies)를 사용하였다.

PC12 신경세포가 자란 플레이트의 각 웰에서 배지를 흡입(suction)하여 제거한 후, 신경성장인자(NGF, neural growth factor, Millipore), CSPG(Millipore), 그리고 억제제가 첨가된 새로운 배지를 넣어 주었다. PC12 신경세포는 NGF를 처리했을 때 신경돌기 신장이 관찰되며 이러한 현상은 NGF와 CSPG를 동시에 처리하면 나타나지 않는다. 즉 CSPG는 신경세포의 재생을 저해한다. 이러한 CSPG에 의한 신경세포의 재생저하를 PTPσ 억제제가 다시 복원시키는 것을 관찰하였다(참조: 도4).

이때 각 웰의 최종 부피(final volume)는 100 ml이며 NGF(nerve growth factor)는 100 ng/ml, CSPG(chondroitin sulfate proteoglycan)는 20 mg/ml 농도가 되게 넣어주었다. PTPσ 억제제는 IC50 농도와 비슷한 농도를 사용하였다. 억제제와 NGF, CSPG 등을 처리한 배지로 바꿔 준 후, CO₂ 5%,37℃ 인큐베이터에서 40-50 시간 동안 배양하며 신경돌기 신장을 관찰하였다.

억제제 농도에 따른 활성 측정

억제제 화합물 1-7 에 대하여 화합물 농도에 따른 PTPσ의 활성 억제를 측정하였다. 억제제를 첨가하지 않았을 때의 효소 활성과 비교하여 억제제를 첨가한 상태의 활성을 상대적 활성도(relative activity)로 표시하였다. 측정값을 이용한 커브피팅(curve fitting)은 Sigmaplot program(Systat software inc.)을 사용하였다(참조: 도 5).

상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 특허청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.

<110> Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University <120> Pharmaceutical composition for treating or preventing protein tyrosine phosphatase sigma mediated disease <130> HY120048N <160> 2 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 580 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 1 Ser His Pro Pro Ile Pro Ile Ala Asp Met Ala Glu His Thr Glu Arg 1 5 10 15 Leu Lys Ala Asn Asp Ser Leu Lys Leu Ser Gln Glu Tyr Glu Ser Ile 20 25 30 Asp Pro Gly Gln Gln Phe Thr Trp Glu His Ser Asn Leu Glu Val Asn 35 40 45 Lys Pro Lys Asn Arg Tyr Ala Asn Val Ile Ala Tyr Asp His Phe Arg 50 55 60 Val Ile Leu Gln Pro Ile Glu Gly Ile Met Gly Ser Asp Tyr Ile Asn 65 70 75 80 Ala Asn Tyr Val Asp Gly Tyr Arg Arg Gln Asn Ala Tyr Ile Ala Thr 85 90 95 Gln Gly Pro Leu Pro Glu Thr Phe Gly Asp Phe Trp Arg Met Val Trp 100 105 110 Glu Gln Arg Ser Ala Thr Ile Val Met Met Thr Arg Leu Glu Glu Lys 115 120 125 Ser Arg Ile Lys Cys Asp Gln Tyr Trp Pro Asn Arg Gly Thr Glu Thr 130 135 140 Tyr Gly Phe Ile Gln Val Thr Leu Leu Asp Thr Ile Glu Leu Ala Thr 145 150 155 160 Phe Cys Val Arg Thr Phe Ser Leu His Lys Asn Gly Ser Ser Glu Lys 165 170 175 Arg Glu Val Arg Gln Phe Gln Phe Thr Ala Trp Pro Asp His Gly Val 180 185 190 Pro Glu Tyr Pro Thr Pro Phe Leu Ala Phe Leu Arg Arg Val Lys Thr 195 200 205 Cys Asn Pro Pro Asp Ala Gly Pro Ile Val Val His Cys Ser Ala Gly 210 215 220 Val Gly Arg Thr Gly Cys Phe Ile Val Ile Asp Ala Met Leu Glu Arg 225 230 235 240 Ile Lys Pro Glu Lys Thr Val Asp Val Tyr Gly His Val Thr Leu Met 245 250 255 Arg Ser Gln Arg Asn Tyr Met Val Gln Thr Glu Asp Gln Tyr Ser Phe 260 265 270 Ile His Glu Ala Leu Leu Glu Ala Val Gly Cys Gly Asn Thr Glu Val 275 280 285 Pro Ala Arg Ser Leu Tyr Ala Tyr Ile Gln Lys Leu Ala Gln Val Glu 290 295 300 Pro Gly Glu His Val Thr Gly Met Glu Leu Glu Phe Lys Arg Leu Ala 305 310 315 320 Asn Ser Lys Ala His Thr Ser Arg Phe Ile Ser Ala Asn Leu Pro Cys 325 330 335 Asn Lys Phe Lys Asn Arg Leu Val Asn Ile Met Pro Tyr Glu Ser Thr 340 345 350 Arg Val Cys Leu Gln Pro Ile Arg Gly Val Glu Gly Ser Asp Tyr Ile 355 360 365 Asn Ala Ser Phe Ile Asp Gly Tyr Arg Gln Gln Lys Ala Tyr Ile Ala 370 375 380 Thr Gln Gly Pro Leu Ala Glu Thr Thr Glu Asp Phe Trp Arg Met Leu 385 390 395 400 Trp Glu Asn Asn Ser Thr Ile Val Val Met Leu Thr Lys Leu Arg Glu 405 410 415 Met Gly Arg Glu Lys Cys His Gln Tyr Trp Pro Ala Glu Arg Ser Ala 420 425 430 Arg Tyr Gln Tyr Phe Val Val Asp Pro Met Ala Glu Tyr Asn Met Pro 435 440 445 Gln Tyr Ile Leu Arg Glu Phe Lys Val Thr Asp Ala Arg Asp Gly Gln 450 455 460 Ser Arg Thr Val Arg Gln Phe Gln Phe Thr Asp Trp Pro Glu Gln Gly 465 470 475 480 Val Pro Lys Ser Gly Glu Gly Phe Ile Asp Phe Ile Gly Gln Val His 485 490 495 Lys Thr Lys Glu Gln Phe Gly Gln Asp Gly Pro Ile Ser Val His Cys 500 505 510 Ser Ala Gly Val Gly Arg Thr Gly Val Phe Ile Thr Leu Ser Ile Val 515 520 525 Leu Glu Arg Met Arg Tyr Glu Gly Val Val Asp Ile Phe Gln Thr Val 530 535 540 Lys Met Leu Arg Thr Gln Arg Pro Ala Met Val Gln Thr Glu Asp Glu 545 550 555 560 Tyr Gln Phe Cys Tyr Gln Ala Ala Leu Glu Tyr Leu Gly Ser Phe Asp 565 570 575 His Tyr Ala Thr 580 <210> 2 <211> 1743 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 2 agccacccgc caattcccat cgcagacatg gcggagcaca cggagcggct caaggccaac 60 gacagcctca agctctccca ggagtatgag tccatcgacc ctggacagca gttcacatgg 120 gaacattcca acctggaagt gaacaagccg aagaaccgct atgccaacgt catcgcctat 180 gaccacttcc gtgtcatcct ccagcccatt gaaggcatca tgggcagtga ttacatcaat 240 gccaactatg tggacggcta ccggcgtcag aacgcgtaca ttgccacgca ggggccgctg 300 cctgagacct ttggggactt ctggcgtatg gtgtgggagc agcggtcggc gaccatcgtc 360 atgatgacgc ggctggagga gaagtcacgg atcaagtgtg atcagtattg gcccaacaga 420 ggcacggaga cctacggctt catccaggtc acgttgctag ataccatcga gctggccaca 480 ttctgcgtca ggacattctc tctgcacaag aatggctcca gtgagaaacg cgaggtccgc 540 cagttccagt ttacggcgtg gccggaccat ggcgtgcccg aatacccaac gcccttcctg 600 gctttcctgc ggagagtcaa gacctgcaac ccgccagatg ccggccccat cgtggttcac 660 tgcagtgccg gtgtgggccg cacaggctgc tttatcgtca tcgacgccat gcttgagcgg 720 atcaagccag agaagacagt cgatgtctat ggccacgtga cgctcatgag gtcccagcgc 780 aactacatgg tgcagacgga ggaccagtac agcttcatcc acgaggccct gctggaggcc 840 gtgggctgtg gcaacacaga agtgcccgca cgcagcctct atgcctacat ccagaagctg 900 gcccaggtgg agcctggcga acacgtcact ggcatggaac tcgagttcaa gcggctggct 960 aactccaagg cccacacgtc acgcttcatc agtgccaatc tgccttgtaa caagttcaag 1020 aaccgcctgg tgaacatcat gccctatgag agcacacggg tctgtctgca acccatccgg 1080 ggtgtggagg gctctgacta catcaacgcc agcttcattg atggctatag gcagcagaag 1140 gcctacatcg cgacacaggg gccgctggcg gagaccacgg aagacttctg gcgcatgctg 1200 tgggagaaca attcgacgat cgtggtgatg ctgaccaagc tgcgggagat gggccgggag 1260 aagtgtcacc agtactggcc ggccgagcgc tctgcccgct accagtactt tgtggtagat 1320 ccgatggcag aatacaacat gcctcagtat atcctgcgag agttcaaggt cacagatgcc 1380 cgggatggcc agtcccggac tgtccggcag ttccagttca cagactggcc ggaacagggt 1440 gtgccaaagt cgggggaggg cttcatcgac ttcattggcc aagtgcataa gactaaggag 1500 cagtttggcc aggacggccc catctctgtc cactgcagtg ccggcgtggg caggacgggc 1560 gtcttcatca cgcttagcat cgtgctggag cggatgcggt atgaaggcgt ggtggacatc 1620 tttcagacgg tgaagatgct acgaacccag cggccggcca tggtgcagac agaggatgag 1680 taccagttct gttaccaggc ggcactggag tacctcggaa gctttgacca ctatgcaacc 1740 taa 1743

Claims (17)

1. 삭제
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 하기의 화학식 101, 201, 301, 401, 501, 601 및 701로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 외상(trauma), 허혈, 저산소증 또는 저혈당증에 의한 신경 세포 사멸 또는 변성에 의해 야기되는 신경 질환(neurological diseases); 알츠하이머병; 파킨슨병; 헌팅턴병; 다운 증후군; 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis); 코르사코프병(Korsakoff's disease); 및 뇌 허혈, 외상성 손상, 충격, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증에 의해 야기되는 신경변성 질환(neurodegenerative disease)으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    화학식 101
    

    

    
    화학식 201
    

    

    
    화학식 301
    

    

    
    화학식 401
    

    

    
    화학식 501
    

    

    
    화학식 601
    

    

    
    화학식 701
    

    

    .
15. 제 14 항에 있어서, 상기 화학식 101, 201, 301, 401, 501, 601 및 701로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 화합물은 PTPσ의 탈인산화 억제 활성에 대한 IC₅₀ 값이 0.1 μM 내지 1.3 μM인 것을 특징으로 하는 조성물.
16. 삭제
17. 삭제

Images