KR101646324B1 - 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza-spiro[3,4]oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid D-aspartate hydrates and an antibacterial composition comprising their hydrates - Google Patents
1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza-spiro[3,4]oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid D-aspartate hydrates and an antibacterial composition comprising their hydrates Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 D-아스파르트산염의 수화물 및 이를 포함하는 항균활성 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 물의 흡착과 탈착이 거의 일어나지 않으며 안정한 자보플록사신 D-아스파르트산염의 수화물을 제공하며, 특히 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물을 제공한다. 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물은 수분을 거의 흡습하지 않아 물리화학적으로 우수한 성질을 갖는다.
따라서, 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물을 포함하는 제제, 특히 정제 제형에서 쉽게 파괴되지 않고, 주성분의 함량이 거의 변화하지 않아 제제학적으로 안정성이 매우 뛰어나다.The present invention relates to 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (8-methoxyimino-2,6-diaza-spiro [3,4] oct- Dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid D-aspartate and an antimicrobial active composition containing the same.
The present invention provides a hydrate of zabloxacin D-aspartate, which hardly adsorbs and desorbs water, and provides stable zobofloxacin D-aspartate 1.5 hydrate. The Zabloxacin D-aspartate hydrate according to the present invention hardly absorbs moisture and has excellent physico-chemical properties.
Therefore, it is not easily destroyed by the preparation containing the sapofloxacin D-aspartate salt hydrate according to the present invention, particularly the tablet formulation, and the content of the main ingredient is hardly changed, so that the stability of the formulation is excellent.
Description
본 발명은 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 D-아스파르트산염의 수화물 및 이를 포함하는 항균활성 조성물에 관한 것이다.
The present invention relates to 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (8-methoxyimino-2,6-diaza-spiro [3,4] oct- Dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid D-aspartate and an antimicrobial active composition containing the same.
퀴놀론카르복실산 유도체는 합성 항균제로서 강력하고 광범위한 항균력을 나타내어 사람과 동물의 감염질병에 매우 유용한 것으로 잘 알려져 있다.
Quinolonecarboxylic acid derivatives are known as synthetic antimicrobial agents because they exhibit strong and broad antibacterial activity and are very useful for human and animal infectious diseases.
종래 퀴놀론계 항생제로서 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 등이 사람의 질병 치료에 매우 유용하게 사용되어 왔으며, 그 효과를 인정받았다.
Norfloxacin, oproxacin, ciprofloxacin, and the like have been conventionally used as quinolone antibiotics for the treatment of human diseases, and their effects have been recognized.
그러나, 이러한 약물들은 그램 음성균에 대해서는 대체로 우수한 항균작용을 나타내나 그램 양성균에 대해서는 평범하거나 또는 다소 낮은 항균력을 나타내는 문제점이 있었다. 그러므로 기존의 퀴놀론 항생제들이 갖고 있는 그러한 문제점을 극복하기 위한 연구가 다양하게 진행되어 그 결과 스파플록사신이 그램 양성균에 진일보한 항균력을 보여주는 대표적인 약물로 개발되었다. 그런데 이 화합물도 호흡기 감염의 원인균들로 잘 알려져 있는 스트렙토코사이(streptococci)를 비롯하여 메티실린 내성 포도상균주(MRSA-methicillin resistant Straphylococcus aureus) 및 현재 점증하고 있는 퀴놀론 내성균주에는 여전히 약한 항균력을 보였다.
However, these drugs generally have excellent antimicrobial activity against Gram-negative bacteria, but exhibit normal or somewhat low antibacterial activity against Gram-positive bacteria. Therefore, various studies have been carried out to overcome the problems of existing quinolone antibiotics, and as a result, spyfloxacin has been developed as a representative drug showing more antibacterial activity against Gram-positive bacteria. However, this compound still has weak antimicrobial activity against streptococci, MRSA-methicillin resistant Staphylococcus aureus (Streptococcus aureus), which is well known as respiratory pathogens, and currently increasing quinolone resistant strains.
상기 문제점을 해결한 퀴놀론 항생제로서 유럽특허공보 EP 0 994 878호에는 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(이하 ‘자보플록사신’이라 한다)이 개시되어 있다.
As a quinolone antibiotic that solves the above problems, European Patent Publication No.
자보플록사신은 그램 음성균 뿐만 아니라 그램 양성균에도 우수한 항균력을 나타내고 특히 메티실린 내성균에도 탁월한 효과를 발휘하며 기존의 퀴놀론 내성균주에도 매우 우수한 항균력을 발휘하는 신규한 퀴놀론카르복실산 항균제이다.
Zabo flocasin is a novel quinolone carboxylic acid antimicrobial that exhibits excellent antibacterial activity against gram-negative bacteria as well as Gram-positive bacteria and exerts excellent effects especially on methicillin-resistant bacteria and exerts excellent antibacterial activity on existing quinolone resistant bacteria.
그런데, 자보플록사신은 용해도가 매우 낮다는 문제점이 있었다. 일반적으로 약학 조성물에 사용되는 활성 성분이 물 또는 광범위한 pH 범위의 수용액에 대한 용해도가 커야 제제화가 용이하다는 것은 통상의 기술자에게 주지된 사실이다. 따라서, 상기 자보플록사신의 생체이용률을 높이기 위해서는 약물의 물리화학적 성상을 개선시켜 보다 우수한 용해도를 갖는 염의 개발이 필요하였다.
However, Jabo flocasin has a problem that the solubility thereof is very low. It is generally known to those skilled in the art that the active ingredient used in the pharmaceutical composition is easy to formulate, since it has a high solubility in water or an aqueous solution having a wide pH range. Therefore, in order to increase the bioavailability of the zooblofloxacin, it has been necessary to improve the physico-chemical properties of the drug to develop a salt having better solubility.
미국특허공보 USP 8,324,238호에는 하기 화학식 1로 표시되는 자보플록사신 아스파르트산염이 개시되어 있다.United States Patent Publication No. USP 8,324,238 discloses zabloxacin aspartate represented by the following formula (1).
<화학식 1>≪ Formula 1 >
상기 자보플록사신 아스파르트산염은 통상적으로 제조될 수 있는 염 즉, 인산염이나 염산염 등에 비해 용해도가 현저히 뛰어날 뿐만 아니라, 안정성 등의 물리화학적 성질도 우수하고, 독성이 거의 없는 것으로 알려져 있다.
It is known that the above-mentioned Zablofloxacin aspartate is remarkably superior in solubility to salts that can be produced, that is, phosphate or hydrochloride salt, and has excellent physico-chemical properties such as stability and is almost free from toxicity.
상기 미국특허공보 USP 8,324,238호에 개시된 자보플록사신 아스파르트산염은 무수물로 확인되었다. 그런데 자보플록사신 아스파르트산염의 무수물은 안정성 등의 물리화학적 성질이 우수한 것으로 알려졌음에도 불구하고, 실제 무수물 상태로 유지·보관되지 않으면 수분을 흡수하게 되어 안정성이 급격히 떨어지는 문제점이 있어, 제제시에 안정한 제제의 제조를 위해서는 복잡한 공정과 공조 시설을 필요로 할 뿐만 아니라, 제품 보관시에 까다로운 보관 상태를 유지하여야 하는 어려움이 있어, 이러한 문제의 개선이 요구되어 왔다.
Zabloxacin aspartate disclosed in the above-mentioned USP 8,324,238 was identified as an anhydride. Despite the fact that the anhydrides of zaploxacin aspartate have excellent physico-chemical properties such as stability, they fail to absorb moisture when they are not maintained in an actual anhydrous state, resulting in a drastic decrease in stability. Thus, There is a need for a complicated process and an air-conditioning facility for the manufacture of the product, and difficulties in maintaining a difficult storage state when the product is stored.
의약품의 보관 중에 수분이 흡습되는 경우는 견고하게 성형된 정제 내부의 결합 조직간에 공극을 확장시켜 결과적으로 공극 확장에 따른 정제 부피 팽창과 경도 저하로 인해 약한 외부의 충격으로 정제 외관이 쉽게 파괴되는 결과를 초래한다. 수분 흡습에 따른 공극 확장 현상을 관찰할 수 있는 일반지표로 무게증가율, 수분증가율, 두께증가율과 경도 변화율 등이 있으며, 이 결과를 통해 수분 흡습에 따른 결합 조직간의 공극이 확장됨을 알 수 있다.
When moisture is absorbed during the storage of medicines, the pores are expanded between the connective tissues inside the firmly formed tablets, resulting in the tablet outer wall being easily broken due to the weak external impact due to the expansion of tablet volume and hardness due to pore expansion . As a general indicator of the pore enlargement phenomenon due to moisture absorption, there are weight increase rate, water increase rate, thickness increase rate and hardness change rate. As a result, it can be seen that voids between connective tissues are expanded by moisture absorption.
정제 외관이 쉽게 파괴되는 현상, 즉 경도 저하는 상업적으로 정제 생산 후 기계적으로 진행되는 정제의 포장공정을 매우 어렵게 만들고, 포장 후 운송 등의 과정에서도 쉽게 파괴되어 정제 형태로 복용할 수 없게 된다.
The phenomenon that the appearance of the tablets is easily broken, that is, the decrease in hardness, makes the packaging process of mechanically progressing tablets very difficult after the production of tablets, and they are easily destroyed in the process of transportation after packing and can not be taken in tablets form.
의약품에서 주성분 함량의 보존은 치료효과를 보장하는 주요 지표 요소인데, 수분 흡습은 완제의약품의 주성분의 함량변화율을 크게 하는 문제점을 초래한다.
Preservation of the active ingredient content in medicines is a key index factor for ensuring the therapeutic effect. Moisture absorption causes a problem of increasing the rate of change of the main ingredient content of the finished drug product.
의약품의 제조에 있어서는 정제 또는 캡슐제 등의 일정한 형태로 성형하기 위해 주성분과 담체를 혼합하는 방법으로 직타법, 압축과립법, 습식과립법, 유동층 과립법 등이 있다. 특히 습식과립법, 유동층 과립법 등 결합용매를 사용하는 방법에 있어 결합용매를 물만을 사용할 경우 연합하는 과정 중에 주성분이 빠르게 용해되어 성형에 적합한 과립물을 제조할 수 없게 된다.
In the manufacture of medicines, there are a direct method, a compression granulation method, a wet granulation method, and a fluidized bed granulation method in which a main component and a carrier are mixed to form a certain form such as a tablet or a capsule. Particularly in the case of using a coupling solvent such as a wet granulation method or a fluidized bed granulation method, when only water is used as the coupling solvent, the main component dissolves rapidly during the coupling process and granules suitable for molding can not be produced.
본 발명자들은 자보플록사신 D-아스파르트산염의 물리화학적 성질을 개선시켜 수분에 의한 안전성을 높이기 위해 연구한 끝에 보관 조건과 무관하게 수분 흡습이 발생하지 않아 수분 흡습에 따른 보관 및 제제 안정성 문제를 해결하였고, 특히 과립제조법에 있어 직타법, 압축과립법 및 유기용매와 유기용매, 물의 혼합액을 사용하는 습식과립법을 통해 제제안정성이 우수한 정제의 제조를 가능케 하여 본 발명을 완성하였다.
The present inventors have researched to improve the physico-chemical properties of zoogloxacin D-aspartate to enhance safety by moisture, and have found that moisture absorption does not occur regardless of storage conditions, thereby solving storage and formulation stability problems due to moisture absorption The present invention has been accomplished on the basis of the fact that it is possible to produce tablets having excellent stability through preparation by a direct granulation method, a compression granulation method and a wet granulation method using a mixture of an organic solvent, an organic solvent and water.
본 발명은 자보플록사신 D-아스파르트산염을 활성성분으로 하는 제제의 보관 및 제제안정성을 높이기 위해 자보플록사신 아스파르트산염의 물리화학적 성질을 개선시키고, 나아가 상기 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학조성물의 제제 안정성을 개선시키기 위한 것이다.
The present invention relates to a pharmaceutical composition for improving the physico-chemical properties of zoofuroxacin aspartate in order to improve the storage and formulation stability of a preparation containing zooglofloxacin D-aspartate as an active ingredient and further comprising a pharmaceutically acceptable carrier To improve the formulation stability of the pharmaceutical composition.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 자보플록사신 D-아스파르트산염의 수화물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a hydrate of Zabofroxacin D-aspartate represented by the following formula (2).
<화학식 2>(2)
본 발명에서 자보플록사신 D-아스파르트산염의 수화물은, 자보플록사신 D-아스파르트산염·nH2O로서 수득되며, n은 1~4 범위의 수화물이고, 이러한 범위의 수화물 중에서 n이 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4인 수화물이 바람직하며, n이 1.5인 수화물이 특히 바람직하다.
In the present invention, the hydrate of zoofroxasin D-aspartate is obtained as zoobloxacin D-aspartate · nH 2 O, n is a hydrate in the range of 1 to 4, and n in this range of hydrates is 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 and 4 are preferred, and hydrates with n of 1.5 are particularly preferred.
자보플록사신 D-아스파르트산염의 분자량이 534.49이므로 n=1인 수화물의 경우 이론적인 수분함량은 3.3%(w/w)이며, n이 각각 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4인 수화물의 경우, 그 이론적인 수분함량은 각각 4.8, 6.3, 7.8, 9.2, 10.5%(w/w) 또는 11.9%(w/w)이다. 그러나, 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물의 실제 수분함량은 평균적으로 위의 이론치에 가깝기는 해도 뱃치마다 제조공정상의 재결정 조건이나 건조조건 등의 차이에 따라 조금씩 차이가 있을 수 있다.
Since the molecular weight of zabloxacin D-aspartate is 534.49, the theoretical moisture content is 3.3% (w / w) in the case of hydrate of n = 1 and the hydrate of n: 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 or 4 , The theoretical moisture content is 4.8, 6.3, 7.8, 9.2, 10.5% (w / w) or 11.9% (w / w), respectively. However, although the actual moisture content of the Zabol flocasin D-aspartate hydrate is close to the above-mentioned average value, there may be slight differences depending on the recrystallization conditions and the drying conditions of the batch in each batch.
본 발명의 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물에 있어서, 각 결정수에 따른 수분 함량이 하기 [표 1]에 나타낸 범위를 의미한다.In the hydrolyzate of Zabloxacin D-aspartate of the present invention, the water content according to each crystal number means the range shown in Table 1 below.
본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물은 특히 결정성 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물을 나타낸다. 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물은 무수물과 시차 주사 열량법(Differential Scanning Calorimetry, DSC), X-선 분말 회절 분석법(X-ray Powder Differential Analysis) 및 적외선(IR) 측정법으로 특성화되며, 서로 구별된다.
The Zaburofloxacin D-aspartate hydrate according to the present invention represents particularly crystalline Zabogloxacin D-aspartate hydrate. Zablofloxacin D-aspartate hydrate is characterized by anhydrous, differential scanning calorimetry (DSC), X-ray powder diffraction analysis and infrared (IR) measurement, and is distinguished from each other .
자보플록사신 D-아스파르트산염의 무수물은 4.5±0.2와 9.0±0.2의 2θ값을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 결정성 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물은 X-선 분말 회절 분석(X-ray Powder Differential Analysis)에서 2θ값이 4.3±0.2, 8.6±0.2, 9.8±0.2, 12.9±0.2, 14.8±0.2, 19.9±0.2, 20.8±0.2, 23.8±0.2, 24.7±0.2, 29.0±0.2 위치에 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 특히 2θ값이 4.3±0.2, 8.6±0.2, 9.8±0.2 위치에 피크를 나타내며, 하기 그림과 같이 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.The anhydrides of Zabofroxasin D-aspartate are characterized by an X-ray powder diffraction pattern comprising a 2 [theta] value of 4.5 + -0.2 and 9.0 + -0.2, and the crystalline Zafloxacin D-aspartate 1.5 hydrate is an X- In the X-ray powder diffraction analysis, 2? Values were 4.3 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 12.9 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, It has an X-ray powder diffraction pattern showing a peak at the position of 29.0 ± 0.2, especially 2θ values of 4.3 ± 0.2, 8.6 ± 0.2 and 9.8 ± 0.2, and the X-ray powder diffraction pattern .
또한, 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물은 바람직한 실시양태에 있어서, 실질적으로 순수한 형태이며, KF(Karl Fisher) 측정값이 4.0~5.9%이고, 도 2b에 나타내는 대로 약 106.5℃~108.5℃ 및 약 214℃~216℃에 피크가 있는 시차 주사 열량 측정법 열분석도를 특징으로 한다.
In addition, Zaburofloxacin D-aspartate 1.5 hydrate is in a substantially pure form in a preferred embodiment, having a KF (Karl Fisher) measurement of 4.0 to 5.9% and a temperature of about 106.5 DEG C to 108.5 DEG C Characterized by differential scanning calorimetry thermal analysis with peaks at about 214 ° C to 216 ° C.
다른 실시양태에 있어서, 자보플록사신 D-아스파르트산염 3 수화물은 KF 측정값이 8.5~9.9%이고, 도 2c에 나타낸 약 97.0℃~99.0℃ 및 약 215℃~217℃에 피크가 있는 시차 주사 열량 측정법 열분석도를 특징으로 한다.
In another embodiment, the Zabloxacin D-aspartate trihydrate has a KF measurement value of 8.5 to 9.9% and a differential scanning calorimetry value of about 97.0 [deg.] C to about 99.0 [deg.] C and a peak at about 215 [ Measuring method is characterized by thermal analysis.
또 다른 실시양태에 있어서, 자보플록사신 D-아스파르트산염 1 수화물은 KF 측정값이 3.0~3.9%이고, 도 2a에 나타낸 약 109.5℃~111.5℃ 및 약 214℃~216℃에 피크가 있는 시차 주사 열량 측정법 열분석도를 특징으로 한다.
In another embodiment, the Zabloxacin D-aspartate monohydrate has a KF measurement of 3.0 to 3.9% and is characterized by having a peak at about 109.5 [deg.] C to 111.5 [deg.] C and a peak at about 214 [ It is characterized by calorimetry thermal analysis.
이에 대하여, 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물은 KF 측정값이 0.5% 이하이고, 도 2d에 나타낸 약 214℃~216℃에 피크가 있는 시차 주사 열량 측정법 열분석도를 나타낸다.
On the other hand, Zaburofloxacin D-aspartate anhydrate shows a thermal analysis chart of differential scanning calorimetry with a KF measurement value of 0.5% or less and a peak at about 214 ° C to 216 ° C shown in FIG. 2d.
또한, 자보플록사신 D-아스파르트산염의 무수물은 4.5±0.2, 9.0±0.2, 12.9±0.2, 14.4±0.2, 15.3±0.2, 17.8±0.2, 19.2±0.2, 22.7±0.2, 32.5±0.2 로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
Also, the anhydrides of Zabofroxacin D-aspartate had an X value of 4.5 ± 0.2, 9.0 ± 0.2, 12.9 ± 0.2, 14.4 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 22.7 ± 0.2 and 32.5 ± 0.2 Ray powder diffraction pattern.
본 발명에서 자보플록사신 D-아스파르트산염의 수화물의 제조방법은 하기 실시예에 나타내었다. 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염의 수화물은 제조 후 20℃~30℃에서 건조하여 제조할 수 있다. 특히, 자보플록사신 D-아스파르트산염의 1.5 수화물은 상대습도(RH) 30%에서 90% 사이에서는 물의 흡착과 탈착 현상이 일어나지 않으며 일정하게 안정한 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물 상태를 유지한다. 일실시예로서 온도 25±2℃, 상대습도 80±5%의 조건으로 24시간 보관하여 수분함량과 관련 물질을 측정한 결과 일정하게 유지되며, 일반적인 조건(25±2℃/60±5% RH)에서 24개월까지 장기보존 안정성 시험 결과 수분함량, 수분 및 순도는 일정하게 유지된다.
The preparation method of the hydrate of Zabloxacin D-aspartate in the present invention is shown in the following examples. The hydrate of Zabloxacin D-aspartate according to the present invention can be prepared by drying at 20 ° C to 30 ° C after preparation. In particular, the 1.5 hydrate of Zabofroxacin D-aspartate does not adsorb and desorb water at a relative humidity (RH) between 30% and 90%, and maintains a stable zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate state. In one embodiment, the moisture content and related substances were measured and maintained constant under the conditions of 25 ± 2 ° C and 80 ± 5% relative humidity. In general conditions (25 ± 2 ° C / 60 ± 5% RH ) To 24 months, the moisture content, moisture and purity remain constant as a result of the long-term storage stability test.
또한, 본 발명은 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물을 활성성분으로 하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학조성물을 제공한다.
The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising Zabloxacin D-aspartate hydrate as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
상기 본 발명은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 가장 바람직한 투여 경로는 경구투여이다. 또한, 제제화 할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
The present invention can be administered orally or parenterally in various formulations at the time of actual clinical administration, and the most preferable administration route is oral administration. When formulating the composition, it is prepared using a commonly used diluent such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, a surfactant, or an excipient.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 미결정셀룰로스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 규산칼슘, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있으며, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 또한, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
Solid formulations for oral administration may include tablets, granules, capsules and the like, which may contain one or more excipients such as microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, colloidal silicon dioxide, calcium silicate , Starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used. In addition, formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, and emulsions. Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used as the non-aqueous solvent and suspension agent.
더불어, 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 성인 기준으로 투여량 1 mg/kg 내지 50 mg/kg을 투여할 수 있으며, 4 mg/kg 내지 14 mg/kg을 투여하는 것이 바람직하며, 4 mg/kg 내지 9 mg/kg을 1일 1회 내지 수회에 나누어 복용하는 것이 특히 바람직하다.
In addition, the dosage or dose of the Zabloxacin D-aspartate hydrochloride according to the present invention may vary depending on the patient's body weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, It is preferable to administer 4 mg / kg to 14 mg / kg, and 4 mg / kg to 9 mg / kg to 1 It is particularly preferable to take the medicament once a day or several times a day.
본 발명은 물의 흡착과 탈착이 거의 일어나지 않으며 안정한 자보플록사신 D-아스파르트산염의 수화물을 제공하며, 특히 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물을 제공한다. 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물은 수분을 거의 흡습하지 않아 물리화학적으로 우수한 성질을 갖는다.
The present invention provides a hydrate of zabloxacin D-aspartate, which hardly adsorbs and desorbs water, and provides stable zobofloxacin D-aspartate 1.5 hydrate. The Zabloxacin D-aspartate hydrate according to the present invention hardly absorbs moisture and has excellent physico-chemical properties.
따라서, 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물을 포함하는 제제, 특히 정제 제형에서 쉽게 파괴되지 않고, 주성분의 함량이 거의 변화하지 않아 제제학적으로 안정성이 매우 뛰어나다.
Therefore, it is not easily destroyed by the preparation containing the sapofloxacin D-aspartate salt hydrate according to the present invention, particularly the tablet formulation, and the content of the main ingredient is hardly changed, so that the stability of the formulation is excellent.
도 1a는 자보플록사신 D-아스파르트산염 n=1.5 수화물의 분말 X-선 회절도를 나타낸 것이다.
도 1b는 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물의 분말 X-선 회절도를 나타낸 것이다.
도 2a는 자보플록사신 D-아스파르트산염 n=1 수화물의 시차 열량 측정법 열분석도를 나타낸 것이다.
도 2b는 자보플록사신 D-아스파르트산염 n=1.5 수화물의 시차 열량 측정법 열분석도를 나타낸 것이다.
도 2c는 자보플록사신 D-아스파르트산염 n=3 수화물의 시차 열량 측정법 열분석도를 나타낸 것이다.
도 2d는 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물의 시차 열량 측정법 열분석도를 나타낸 것이다.
도 3a는 자보플록사신 D-아스파르트산염 n=1.5 수화물의 적외선 측정법 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3b는 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물의 적외선 측정법 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4a는 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물과 1.5 수화물로 제조된 정제의 상대습도 33% RH에서 함량변화율을 나타낸 것이다.
도 4b는 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물과 1.5 수화물로 제조된 정제의 상대습도 54% RH에서 함량변화율을 나타낸 것이다.
도 4c는 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물과 1.5 수화물로 제조된 정제의 상대습도 75% RH에서 함량변화율을 나타낸 것이다.FIG. 1A shows a powder X-ray diffraction diagram of a Zabloxacin D-aspartate n = 1.5 hydrate.
Fig. 1B shows a powder X-ray diffraction diagram of zabloxacin D-aspartate anhydride.
2A shows a thermal analysis chart of differential thermal calorimetry of n = 1 monohydrate of Zofloxacin D-aspartate.
FIG. 2B shows a thermogram of the differential scanning calorimetry of zaploxacin D-aspartate n = 1.5 hydrate.
2c is a thermal analysis chart of differential thermal calorimetry of n-valacycin D-aspartate, n = trihydrate.
FIG. 2d shows a thermogram of differential thermal calorimetry of zoobloxacin D-aspartate anhydrate.
Fig. 3A shows a spectrum of infrared spectrophotometry of zaploxacin D-aspartate n = 1.5 hydrate.
FIG. 3B shows a spectrum of infrared spectrophotometry of zoobloxacin D-aspartate anhydrate.
FIG. 4A shows the percentage change in the content of the tablets made of zooblofosacin D-aspartate anhydride and 1.5-hydrate at a relative humidity of 33% RH.
FIG. 4B shows the percentage change in the content of the tablets made of zabloxacin D-aspartate anhydride and 1.5-hydrate at a relative humidity of 54% RH.
FIG. 4C shows the percentage change in the content of the tablets made of zooblofosacin D-aspartate anhydrate and 1.5-hydrate at a relative humidity of 75% RH.
상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
The production method of the present invention as described above will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.
<실시예 1>≪ Example 1 > 1-시클로프로필-6-플루오로-7-[(8Z)-8-(메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)]-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 D-아스파르트산염 n=1 수화물의 제조Spiro [3,4] oct-6-yl)] - 4-oxo-1, 2-dihydro- , 4-dihydro- [l, 8] naphthyridine-3-carboxylic acid D-aspartate n = monohydrate
무수에탄올 406ml와 정제수 595ml에 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 85g과 D-아스파르트산 32.4g을 넣고 서서히 가열하여 55℃~58℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 활성탄 3.8g을 넣고 55℃~58℃에서 30분 동안 교반 후 뜨거운 상태에서 여과하여 20℃~30℃로 냉각하였다. 석출된 반응 혼합물에 무수에탄올 406ml를 넣고 10℃~20℃에서 2시간 교반 후 여과, 세척한다. 에틸아세테이트 680ml, 에탄올 43ml와 정제수 17ml의 혼합액에 젖은 고체를 첨가하여 50℃~60℃에서 5시간 이상 교반하였다. 반응물을 20℃~30℃에서 2시간 교반한 후 여과, 건조하여 표제화합물 97.5g을 얻었다(KF=3.4%).
To a solution of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (8-methoxyimino-2,6-diaza- spiro [3,4] oct- Dihydro- [l, 8] naphthyridine-3-carboxylic acid and 32.4 g of D-aspartic acid were slowly added and the mixture was stirred at 55 ° C to 58 ° C for 30 minutes. 3.8 g of activated carbon was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 55 ° C to 58 ° C for 30 minutes, and then filtered under hot conditions to cool to 20 ° C to 30 ° C. To the precipitated reaction mixture, 406 ml of anhydrous ethanol was added, followed by stirring at 10 ° C to 20 ° C for 2 hours, followed by filtration and washing. To a mixture of 680 ml of ethyl acetate and 43 ml of ethanol and 17 ml of purified water was added a wet solid, and the mixture was stirred at 50 ° C to 60 ° C for 5 hours or longer. The reaction mixture was stirred at 20 ° C to 30 ° C for 2 hours, filtered and dried to obtain 97.5 g of the title compound (KF = 3.4%).
<실시예 2>≪ Example 2 > 1-시클로프로필-6-플루오로-7-[(8Z)-8-(메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)]-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 D-아스파르트산염 n=1.5 수화물의 제조Spiro [3,4] oct-6-yl)] - 4-oxo-1, 2-dihydro- , 4-dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid D-aspartate n = 1.5 Preparation of the hydrate
무수에탄올 406ml와 정제수 595ml에 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 85g과 D-아스파르트산 32.4g을 넣고 서서히 가열하여 55℃~60℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 활성탄 3.8g을 넣고 55℃~60℃에서 30분 동안 교반 후 뜨거운 상태에서 여과하여 20℃~30℃로 냉각하였다. 석출된 반응 혼합물에 무수에탄올 406ml를 넣고 5℃~25℃에서 1~2시간 교반 후 여과, 세척(무수에탄올)한 다음 건조하여 표제화합물 101.1g을 얻었다(KF=4.9%).To a solution of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (8-methoxyimino-2,6-diaza- spiro [3,4] oct- Dihydro- [l, 8] naphthyridine-3-carboxylic acid and 32.4 g of D-aspartic acid were slowly added and the mixture was stirred at 55 ° C to 60 ° C for 30 minutes. 3.8 g of activated carbon was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 55 ° C to 60 ° C for 30 minutes, filtered under hot conditions and cooled to 20 ° C to 30 ° C. 406 ml of anhydrous ethanol was added to the precipitated reaction mixture, followed by stirring at 5 to 25 ° C for 1 to 2 hours, followed by filtration, washing (anhydrous ethanol) and drying to obtain 101.1 g of the title compound (KF = 4.9%).
녹는점(m.p.) : 209.1℃(DSC)Melting point (m.p.): 209.1 C (DSC)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.95(m, 2H), 1.23(m, 2H), 2.60(dd, 1H, J=8.8Hz, J=17.7Hz), 2.73(dd, 1H, J=3.9Hz, 17.7Hz), 3.53(m, 1H), 3.81(dd, 1H, J=3.7Hz, 8.9Hz), 3.97(s, 3H), 4.29(bs, 2H), 4.32~4.39(m, 4H), 4.45(bs, 2H), 7.50(d, 1H, J=12.4Hz), 8.44(s, 1H)
1 H-NMR (DMSO-d 6, ppm): 0.95 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 17.7Hz), 2.73 (dd, 1H, (M, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, 8.9 Hz), 3.97 (s, 3H), 4.29 (bs, 2H), 4.32-4.39 , 4H), 4.45 (bs, 2H), 7.50 (d, IHJ = 12.4 Hz), 8.44
<실시예 3>≪ Example 3 > 1-시클로프로필-6-플루오로-7-[(8Z)-8-(메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)]-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 D-아스파르트산염 n=3 수화물의 제조Spiro [3,4] oct-6-yl)] - 4-oxo-1, 2-dihydro- , 4-dihydro- [l, 8] naphthyridine-3-carboxylic acid D-aspartate n = trihydrate
무수에탄올 406ml와 정제수 595ml에 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 85g과 D-아스파르트산 32.4g을 넣고 서서히 가열하여 55℃~58℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 활성탄 3.8g을 넣고 55℃~58℃에서 30분 동안 교반 후 뜨거운 상태에서 여과하여 20℃~30℃로 냉각하였다. 석출된 반응 혼합물에 무수에탄올 406ml를 넣고 20℃~30℃에서 5시간 이상 교반 후 여과, 세척(무수에탄올) 및 건조하여 표제화합물 103.5g을 얻었다(KF=9.4%).
To a solution of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (8-methoxyimino-2,6-diaza- spiro [3,4] oct- Dihydro- [l, 8] naphthyridine-3-carboxylic acid and 32.4 g of D-aspartic acid were slowly added and the mixture was stirred at 55 ° C to 58 ° C for 30 minutes. 3.8 g of activated carbon was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 55 ° C to 58 ° C for 30 minutes, and then filtered under hot conditions to cool to 20 ° C to 30 ° C. After 406 ml of anhydrous ethanol was added to the precipitated reaction mixture, the mixture was stirred at 20 ° C to 30 ° C for 5 hours or more, filtered, washed (anhydrous ethanol) and dried to obtain 103.5 g of the title compound (KF = 9.4%).
<비교예 1>≪ Comparative Example 1 & 1-시클로프로필-6-플루오로-7-[(8Z)-8-(메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)]-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 D-아스파르트산염의 무수물 제조Spiro [3,4] oct-6-yl)] - 4-oxo-1, 2-dihydro- , Anhydride preparation of 4-dihydro- [l, 8] naphthyridine-3-carboxylic acid D-aspartate
무수에탄올 406ml와 정제수 595ml에 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 85g과 D-아스파르트산 32.4g을 넣고 서서히 가열하여 55℃~58℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 활성탄 3.8g을 넣고 55℃~58℃에서 30분 동안 교반 후 뜨거운 상태에서 여과하여 20℃~30℃로 냉각하였다. 석출된 반응 혼합물에 무수에탄올 406ml를 넣고 20℃~30℃에서 2시간 교반 후 여과, 세척한다. 아세톤 850ml에 젖은 고체를 첨가하여 20℃~40℃ 에서 14시간 이상 교반 후 여과, 건조하여 표제화합물 96.4g을 얻었다(KF=0.2%).To a solution of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (8-methoxyimino-2,6-diaza- spiro [3,4] oct- Dihydro- [l, 8] naphthyridine-3-carboxylic acid and 32.4 g of D-aspartic acid were slowly added and the mixture was stirred at 55 ° C to 58 ° C for 30 minutes. 3.8 g of activated carbon was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 55 ° C to 58 ° C for 30 minutes, and then filtered under hot conditions to cool to 20 ° C to 30 ° C. To the precipitated reaction mixture, 406 ml of anhydrous ethanol was added, and the mixture was stirred at 20 ° C to 30 ° C for 2 hours, followed by filtration and washing. A wet solid was added to acetone (850 ml), and the mixture was stirred at 20 ° C to 40 ° C for at least 14 hours, followed by filtration and drying to obtain 96.4 g of the title compound (KF = 0.2%).
녹는점(m.p.) : 206.2℃(DSC)Melting point (m.p.): 206.2 캜 (DSC)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.93(m, 2H), 1.23(m, 2H), 2.60(dd, 1H, J=8.6Hz, J=17.5Hz), 2.73(dd, 1H, J=3.9Hz, 17.5Hz), 3.50(m, 1H), 3.81(dd, 1H, J=3.7Hz, 8.9Hz), 3.97(s, 3H), 4.28(bs, 2H), 4.32~4.39(m, 4H), 4.45(bs, 2H), 7.44(d, 1H, J=12.4Hz), 8.40(s, 1H)
1 H-NMR (DMSO-d 6, ppm): 0.93 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 17.5Hz), 2.73 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 17.5 Hz), 3.50 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, 8.9 Hz), 3.97 (s, 3H), 4.28 (bs, 2H) , 4.45 (bs, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 8.40
<실험예 1> <Experimental Example 1> XRD 측정XRD measurement
상기 실시예 2에서 제조한 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물과 비교예 1에서 제조한 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물을 가지고, XRD 측정시험을 실시하였다. 자보플록사신 D-아스파르트산염의 X-선 분말 회절 데이터는 브루커(Bruker) D8-Focus 분말 회절기를 사용하여 얻었고, 방사선은 Copper Kα(40 kV, 40 mA)를 사용하였다. 상온에서 2θ가 2°에서 40°의 범위이고 단계크기가 0.02°이며, 단계별 시간이 16초인 상태에서 데이터를 얻었다.
The XRD measurement test was carried out on the Zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate prepared in Example 2 and the Zabofloxacin D-aspartate anhydride prepared in Comparative Example 1. X-ray powder diffraction data of Zabofroxasin D-aspartate was obtained using a Bruker D8-Focus powder diffractometer and the radiation was Copper Kα (40 kV, 40 mA). Data were obtained at room temperature with 2 [theta] ranging from 2 [deg.] To 40 [deg.], A step size of 0.02 [deg.] And a step time of 16 seconds.
본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물의 분말 X선 회절각(2θ)은 도 1a에서와 같이 4.3, 8.6, 9.8, 12.9, 14.8, 19.9, 20.8, 23.8, 24.7 및 29.0 부근임을 알 수 있다.
It was found that the powder X-ray diffraction angles (2?) Of the zoofloxacin D-aspartate 1.5 hydrate according to the present invention were in the vicinity of 4.3, 8.6, 9.8, 12.9, 14.8, 19.9, 20.8, 23.8, 24.7 and 29.0 .
이에 대하여, 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물은 분말 X선 회절각(2θ)은 도 1b와 같이 4.5, 9.0, 12.9, 14.4, 15.3, 17.8, 19.2, 22.7 및 32.5 부근에서 피크를 나타냈다.
On the other hand, the powder X-ray diffraction angles (2?) Of the zoofuroxacin D-aspartate anhydrides showed peaks near 4.5, 9.0, 12.9, 14.4, 15.3, 17.8, 19.2, 22.7 and 32.5 as shown in FIG.
<실험예 2> <Experimental Example 2> 시차 주사 열량 측정Differential scanning calorimetry
상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물 및 비교예 1에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물의 열 특성을 티에이 인스트러먼트 디에스씨(TA Instrument DSC) Q100을 사용하여 빈 알루미늄 접시를 대조군으로 사용하여, 시료를 밀봉된 알루미늄 접시에 올려놓고 분석하였다. 25 ℃ 내지 300℃ 범위의 온도에서 분당 5℃ 의 가열율로 가열하였다. 인듐으로 장치를 교정하고 시차 주사 열량 측정법을 특성화하고, 데이터를 분석하여 각각 도 2a 내지 도 2d에 나타내었다.
Asperitic acid hydrate of the present invention prepared in Examples 1 to 3 and the zooblofosacin D-aspartate anhydrate prepared in Comparative Example 1 were measured with a TA Instrument DSC ) Using Q100 as an empty aluminum plate as a control, the samples were placed on a sealed aluminum dish and analyzed. And heated at a heating rate of 5 ° C per minute at a temperature ranging from 25 ° C to 300 ° C. The device was calibrated with indium, characterized by differential scanning calorimetry, and analyzed for data as shown in Figures 2a to 2d, respectively.
도 2a에서 알 수 있는 바와 같이, 자보플록사신 D-아스파르트산염의 n=1 수화물은 약 109.5℃ 내지 111.5℃ 및 약 214℃ 내지 216℃ 에 피크가 있는 시차 주사 열량 측정법 열분석도를 특징으로 하며, 도 2b에서 자보플록사신 D-아스파르트산염의 n=1.5 수화물은 약 106.5℃ 내지 108.5℃ 및 약 214℃ 내지 216℃ 에 피크가 있는 시차 주사 열량 측정법 열분석도를 특징으로 하는 것임을 알 수 있고, 도 2c에서 자보플록사신 D-아스파르트산염의 n=3 수화물은 약 97.0℃ 내지 99.0℃ 및 약 215℃ 내지 217℃ 에 피크가 있는 시차 주사 열량 측정법 열분석도를 특징으로 한다.
As can be seen in Figure 2a, n = monohydrate of Zabofroxasin D-aspartate is characterized by differential scanning calorimetry thermal analysis with peaks at about 109.5 [deg.] C to 111.5 [deg.] C and about 214 [ , It can be seen that the n = 1.5 hydrate of Zabofroxacin D-aspartate in Figure 2B is characterized by a differential scanning calorimetry thermal analysis with peaks at about 106.5 DEG C to 108.5 DEG C and about 214 DEG C to 216 DEG C, In Fig. 2c, n = trihydrate of Zabofroccinic D-aspartate is characterized by differential scanning calorimetry thermal analysis with peaks at about 97.0 [deg.] C to 99.0 [deg.] C and about 215 [deg.] C to 217 [deg.] C.
이에 대하여, 도 2d에서 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물은 약 214℃ 내지 216℃ 에 피크가 있는 시차 주사 열량 측정법 열분석도를 특징으로 한다.
In contrast, in Fig. 2d, zaploxacin D-aspartate anhydride is characterized by differential scanning calorimetry thermograms with peaks at about 214 [deg.] C to 216 [deg.] C.
<실험예 3> <Experimental Example 3> 적외선(IR) 측정Infrared (IR) measurement
상기 실시예 2에서 제조한 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물 및 비교예 1에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물을 가지고, 적외선(IR) 측정을 써모싸이언티픽(Thermo SCIENTIFIC) NICOLET 6700을 사용하여 ATR법으로 측정하고, 분석결과는 각각 도 3a 및 도 3b에 나타내었다.
Infrared (IR) spectrophotometry was performed on Thermo SCIENTIFIC using the Zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate according to the present invention prepared in Example 2 and Zabloxacin D-aspartate anhydride prepared in Comparative Example 1, NICOLET 6700, and the results of analysis are shown in FIGS. 3A and 3B, respectively.
<실험예 4> <Experimental Example 4> Karl Fisher(KF) 측정Karl Fisher (KF) measurement
상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물 및 비교예 1에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물 각각 200 mg을 포름아미드·메탄올(40:60) 혼합액에 넣어 Karl Fisher 수분측정기를 사용하여 실험하였다.
Aspartic acid salt hydrate of the present invention prepared in Examples 1 to 3 and 200 mg of Zabloxacin D-aspartate anhydride prepared in Comparative Example 1 were mixed in a mixed solution of formamide and methanol (40:60) And tested using a Karl Fisher moisture analyzer.
상기 측정 결과, 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 1 수화물은 KF(Karl Fisher) 측정값이 3.0~3.9%를 특징으로 하며, 1.5 수화물은 KF(Karl Fisher) 측정값이 4.0~5.9%이고, 3 수화물은 KF(Karl Fisher) 측정값이 8.5~9.9%를 특징으로 한다. 자보플록사신 D-아스파르트산염의 무수물은 KF(Karl Fisher) 측정값이 0.5% 이하였다.
As a result of the measurement, the zofuroxacin D-aspartate monohydrate according to the present invention has a KF (Karl Fisher) measurement value of 3.0 to 3.9% and a 1.5-hydrate KF (Karl Fisher) measurement value of 4.0 to 5.9% And the trihydrate is characterized by a KF (Karl Fisher) measurement of 8.5 to 9.9%. The anhydrides of Zabofroxacin D-aspartate had a KF (Karl Fisher) measurement value of 0.5% or less.
상기 본 발명에 따른 실시예 2에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물을 이용하여 각종 과립법으로 정제를 제조하였다.
Tablets were prepared by the various granulation methods using the Zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate prepared in Example 2 according to the present invention.
<실시예 4><Example 4> 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물(실시예 2)의 습식과립법을 이용한 정제의 제조Preparation of Tablets Using Zabo Flocasin D-Aspartate 1.5 Hydrate (Example 2) by Wet Granulation Method
실시예 2에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물 70%(w/w), 미결정셀룰로오스 11%(w/w), 크로스포비돈 1.3%(w/w)을 고속연합기(모델 :FUKEA POTEC, 일본)에 혼합 한 후 무수에탄올 23%(w/w)와 히드록시프로필셀룰로오스 2.3%(w/w)의 혼합액을 첨가하여 연합하였다. 연합물을 배출시킨 후 송풍건조기(모델 :OF-22GW, 한국) 55℃ 이하에서 건조시켰을 때 흐름성이 좋은 과립물을 얻었다. 과립물에 미결정셀룰로오스 11%(w/w), 크로스포비돈 3.4%(w/w), 스테아릴푸마르산나트륨 1%(w/w)를 혼합 한 후 경도 18~22KP로 단발타정기(모델: AR-402, 독일)를 이용하여 성형하여 정제를 제조하였다.
(Model: FUKEA) was prepared by mixing 70% (w / w) of zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate, 11% (w / w) of microcrystalline cellulose and 1.3% POTEC, Japan), and a mixture of 23% (w / w) of anhydrous ethanol and 2.3% (w / w) of hydroxypropylcellulose was added thereto. After the coalesced water was discharged, the granulated product was flow-dried when dried at a temperature of 55 ° C or lower by a blow dryer (model: OF-22GW, Korea). The granules were mixed with microcrystalline cellulose 11% (w / w), crospovidone 3.4% (w / w) and
<실시예 5>≪ Example 5 > 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물(실시예 2)의 압축과립법을 이용한 정제의 제조Preparation of tablets using the compression granulation method of Zablofloxacin D-aspartate 1.5 hydrate (Example 2)
실시예 2에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물 70%(w/w), 미결정셀룰로오스 11%(w/w), 크로스포비돈 1.3%(w/w) 및 히드록시프로필셀룰로오스 2.3%(w/w)를 고속연합기(모델 :FUKEA POTEC, 일본)에 혼합하였다. 혼합물을 가지고 과립을 압축한 후 정립기(모델: 코밀)로 정립하였다. 과립물에 미결정셀룰로오스 11%(w/w), 크로스포비돈 3.4%(w/w), 스테아릴푸마르산나트륨 1%(w/w)를 혼합 한 후 경도 18~22KP로 단발타정기(모델: AR-402, 독일)를 이용하여 성형하여 정제를 제조하였다.
(W / w), microcrystalline cellulose 11% (w / w), crospovidone 1.3% (w / w) and hydroxypropylcellulose 2.3% (w / w) w / w) were mixed in a high speed coater (Model: FUKEA POTEC, Japan). The granules were compressed with the mixture and then granulated with a sizing machine (model: Comed). The granules were mixed with microcrystalline cellulose 11% (w / w), crospovidone 3.4% (w / w) and
<실시예 6>≪ Example 6 > 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물(실시예 2)을 이용한 주사제의 제조Preparation of injections using Zabobloxacin D-aspartate 1.5 hydrate (Example 2)
실시예 2에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물 70%(w/w), 젖산 29.5%(w/w), 아황산수소나트륨 0.5%(w/w)를 주사용 증류수에 녹인 다음 1N-수산화나트륨으로 pH 3.5~4.5로 조절하고 여과한다. 동결건조용 바이알에 충전된 주사액을 동결건조기(모델 : FD5510, 한국)에 넣고 동결건조 방법에 따라 건조하여 분말주사제를 제조하였다.
(W / w), lactic acid 29.5% (w / w) and sodium bisulfite 0.5% (w / w) were dissolved in distilled water for injection, and then 1N - Adjust to pH 3.5 ~ 4.5 with sodium hydroxide and filter. The injection solution filled in the vial for freeze-drying was placed in a freeze-drier (model: FD5510, Korea) and dried according to the freeze-drying method to prepare a powdered injection.
<비교예 2>≪ Comparative Example 2 & 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물(비교예 1)의 습식과립법을 이용한 정제의 제조Preparation of Tablets Using Zabo Flocasin D-Aspartate Anhydride (Comparative Example 1) by Wet Granulation Method
실시예 2에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물 중량비 70%, 미결정셀룰로오스 중량비 11%, 크로스포비돈 중량비 1.3%을 고속연합기(모델 :FUKEA POTEC, 일본)에 혼합 한 후 무수에탄올 23%와 히드록시프로필셀룰로오스 중량비 2.3%의 혼합액을 첨가하여 연합하였다. 연합물을 배출시킨 후 송풍건조기(모델 :OF-22GW, 한국) 55℃ 이하에서 건조시켜 과립물을 얻었다. 과립물에 미결정셀룰로오스 중량비 11%, 크로스포비돈 중량비 3.4%, 스테아릴푸마르산나트륨 중량비 1%를 혼합 한 후 경도 18~22KP로 단발타정기(모델: AR-402, 독일)를 이용하여 성형하였다.
A mixture of zabloxacin D-aspartate anhydride (70% by weight, microcrystalline cellulose by 11% by weight and crospovidone by 1.3% by weight) prepared in Example 2 was mixed in a high-speed coater (model: FUKEA POTEC, Japan) Hydroxypropylcellulose and 2.3% by weight of hydroxypropylcellulose. After discharging the coalesced water, the granules were dried by a blow dryer (Model: OF-22GW, Korea) at 55 ° C or lower. The granules were mixed with a microcrystalline cellulose weight ratio of 11%, a crospovidone weight ratio of 3.4% and a sodium stearyl fumarate weight ratio of 1%, followed by molding using a single-punch tablet machine (Model: AR-402, Germany) at a hardness of 18 to 22 KP.
<실험예 5> <Experimental Example 5> 수분 흡습성 정도 측정Measurement of water hygroscopicity
의약품의 보관 중에 수분이 흡습되는 경우는 견고하게 성형된 정제 내부의 결합 조직간에 공극 확장 현상을 관찰할 수 있다. 공극 확장 현상의 일반지표로 무게증가율, 수분증가율, 두께 증가율과 경도 변화율 등이 있으며, 이 결과를 통해 수분 흡습에 따른 결합 조직간의 공극이 확장됨을 알 수 있다.
When moisture is absorbed during storage of the medicine, void expansion phenomenon can be observed between the connective tissues inside the tightly molded tablet. As a general index of pore expansion phenomenon, there are weight increase rate, water increase rate, thickness increase rate and hardness change rate. As a result, voids between connective tissues are expanded by moisture absorption.
그러므로 본 발명에 따른 실시예 4의 정제(실시예 2에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물)와 비교예 2의 정제(비교예 1에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물)를 상대습도 33%, 54% 및 75%에 10일간 보관하면서 무게증가율, 수분증가율, 두께 증가율과 경도 변화율을 관찰하였다.
Therefore, tablets of Example 4 (zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate prepared in Example 2) and tablets of Comparative Example 2 (zabloxacin D-aspartate anhydrate prepared in Comparative Example 1) The weight growth rate, moisture increase rate, thickness increase rate and percent change of hardness were observed while keeping the relative humidity at 33%, 54% and 75% for 10 days.
1) One) 무게증가율Weight increase rate
실시예 4의 정제와 비교예 2에서 제조된 정제를 상대습도 33%, 54%, 75% RH(온도 25℃)에서 10일간 보관하고, 각각의 샘플을 취한 후 전자저울(AE 260 DeltaRangeR, Mettler Instrument AG, Switzerland)로 평균 무게를 측정하여 표 2에 나타내었다.
The tablets prepared in Example 4 and the tablets prepared in Comparative Example 2 were stored for 10 days at relative humidity of 33%, 54% and 75% RH (
본 발명에 따른 실시예 4(자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물을 포함하는 정제)는 10일 후 상대습도 33%. 54%, 75%에서 각각 101.5%, 102.3%, 103.6% 증가한 반면, 비교예 2(비교예 1에서 제조된 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물을 포함하는 정제)는 10일 후 각각 105.5%, 105.4%, 106.9% 더 증가함을 보였다.Example 4 (tablet containing Zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate) according to the present invention had a relative humidity of 33% after 10 days. 105.5%, and 105.4%, respectively, in Comparative Example 2 (tablets containing Zabofrosacin D-aspartate anhydrate prepared in Comparative Example 1), while those of Comparative Example 2 %, And 106.9%, respectively.
2) 2) 수분증가율Water increase rate
실시예 4의 정제와 비교예 2에서 제조된 정제를 상대습도 33%, 54%, 75% RH(온도 25℃)에서 10일간 보관 후, 각각의 샘플을 취하여 적외선 수분측정기(단위 %, Model:AND MX-50, A&D Company, Ltd.)로 105℃(0.01%/min 함량) 조건에서 측정하여 표 3에 나타내었다.
The tablets of Example 4 and the tablets of Comparative Example 2 were stored for 10 days at relative humidity of 33%, 54%, and 75% RH (
본 발명에 따른 실시예 4(자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물을 포함하는 정제)의 경우 10일 후 상대습도 33%. 54%, 75%에서 각각 148.4%, 162.3%, 176.0% 증가한 반면, 비교예 2(자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물을 포함하는 정제)는 10일 후 각각 715.7%, 741.6%, 807.9% 더 증가함을 보였다.In the case of Example 4 (tablet containing Zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate) according to the present invention, the relative humidity was 33% after 10 days. (Tablets containing D-aspartate anhydrate) of Comparative Example 2 increased by 715.7%, 741.6%, and 807.9%, respectively, after 10 days, whereas those of Comparative Example 2 Respectively.
3) 3) 경도 변화율Hardness change rate
실시예 4의 정제와 비교예 2에서 제조된 정제를 상대습도 33%, 54%, 75% RH(온도 25℃)에서 보관된 각각의 샘플을 취한 후 경도 측정기(단위 Kp, Model: 5Y, DR, Schleuniger)로 측정하여 표 4에 나타내었다.
The tablets prepared in Example 4 and the tablets prepared in Comparative Example 2 were subjected to the respective samples stored at relative humidity of 33%, 54% and 75% RH (
본 발명에 따른 실시예 4(자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물을 포함하는 정제)의 경우 10일 후 상대습도 33%. 54%, 75%에서 각각 -19.5%, -36.8%, -56.2% 감소한 반면, 비교예 2(자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물을 포함하는 정제)는 10일 후 각각 -43.6%, -56.3%, -73.1% 더 감소하였다.In the case of Example 4 (tablet containing Zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate) according to the present invention, the relative humidity was 33% after 10 days. (Tablets containing Zabloxacin D-aspartate anhydride) decreased by -43.6% and -56.3%, respectively, while those of Comparative Example 2 (tablets containing Zobofloxacin D-aspartate anhydride) decreased by -19.5%, -36.8% and -56.2% , And -73.1%, respectively.
4) 4) 두께증가율Thickness increase rate
실시예 4의 정제와 비교예 2에서 제조된 정제를 상대습도33%, 54%, 75% RH(온도 25℃)에서 10일간 보관된 각각의 샘플을 취한 후 두께측정기(단위 mm, Model:ID-C112, Mitutoyo)로 측정하여 표 5에 나타내었다.
The tablets prepared in Example 4 and the tablets prepared in Comparative Example 2 were taken for 10 days at relative humidity of 33%, 54% and 75% RH (
본 발명에 따른 실시예 4(자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물을 포함하는 정제)의 경우 10일 후 상대습도 33%. 54%, 75%에서 각각 102.2%, 103.8%, 105.7% 증가한 반면, 비교예 2(자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물을 포함하는 정제)는 10일 후 각각 105.6%, 106.9%, 109.2% 더 증가함을 보였다.In the case of Example 4 (tablet containing Zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate) according to the present invention, the relative humidity was 33% after 10 days. 105.2%, 106.9%, and 109.2%, respectively, of Comparative Example 2 (tablets containing Zobofloxacin D-aspartate anhydride) increased by 102.2%, 103.8% and 105.7% Respectively.
5) 5) 함량 변화율Content change rate
실시예 4의 정제와 비교예 2에서 제조된 정제를 상대습도 33%, 54%, 75% RH(온도 25℃)에서 보관된 각각의 샘플을 취한 후 고속액체크로마토그라프(컬럼 C18, 자외부흡광광도계 275nm, 주입량 20uL, Model:HPLC 5973, waters)로 측정하여 각 상대습도별로 도 4a 내지 도 4c 및 표 6에 나타내었다.
The tablets prepared in Example 4 and the tablets prepared in Comparative Example 2 were subjected to high-performance liquid chromatography (column C18, ultraviolet absorption spectrophotometry) after taking respective samples stored at relative humidity of 33%, 54% and 75% RH (Photometer: 275 nm, injection amount: 20 uL, Model: HPLC 5973, waters) and are shown in FIGS. 4A to 4C and Table 6 for each relative humidity.
본 발명에 따른 실시예 4(자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물을 포함하는 정제)의 경우 초기 97.1%에서 10일 후 상대습도 33%. 54%, 75%에서 각각 초기 97.1%에서 96.23%, 93.72%, 94.92%로 -0.87%, -3.38%, -2.18% 감소한 반면, 비교예 2(자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물을 포함하는 정제)는 초기 97.8%에서 10일 후 각각 초기 97.8%에서 93.09%, 93.09%, 91.34%로 -4.71%, -4.71%, -6.46% 더 감소하였다.In Example 4 according to the invention (tablets containing Zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate), the relative humidity was 33% after 10 days at the initial 97.1%. , While those of Comparative Examples 2 and 3 (D-aspartate anhydrides containing jabofroxacin D-aspartate anhydrides were decreased from 54.1% and 75%, respectively, from 97.1% to 96.23%, 93.72%, 94.92%, -0.87%, -3.38% and -2.18% ) Decreased by 97.1%, -4.71%, and -6.46% from the initial 97.8% to 93.09%, 93.09% and 91.34% respectively after the first 97.8%.
상기 결과로부터, 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물을 사용한 정제가 본 발명에 따른 1.5 수화물을 사용한 정제에 비해 무게, 수분, 두께 증가가 심하였으며, 경도 역시 빠르게 낮아짐을 알 수 있었다.
From the above results, it can be seen that the tablets using Zabofroxacin D-aspartate anhydrides were more severely increased in weight, moisture and thickness than the tablets prepared using the 1.5-hydrate according to the present invention, and the hardness was also rapidly lowered.
그러므로 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물을 사용한 정제가 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물을 사용한 정제에 비해 무게, 수분, 두께의 빠른 증가를 보인 결과는 정제의 결합 조직간 공극 확장 변화가 빠르게 진행됨을 알 수 있고, 결과적으로 공극 확장에 따른 정제 부피 팽창과 경도 저하로 인해 약한 외부의 충격으로 정제 외관이 쉽게 파괴되는 결과를 초래한다. 정제 외관이 쉽게 파괴되는 결과, 즉 경도 저하는 상업적으로 정제 생산 후 기계적으로 진행되는 정제의 포장공정을 매우 어렵게 만들고, 포장 후 운송 등의 과정에서도 쉽게 파괴되어 결과적으로 환자가 정제를 복용하기 불가한 상태를 초래하게 된다.
Therefore, the results of a rapid increase in weight, moisture and thickness compared to tablets using Zabofroxacin D-aspartate anhydrate compared to tablets using Zabofroxacin D-aspartate hydrate according to the present invention indicate that the tablets have an inter- As a result, tablet expansion and hardness degradation due to pore enlargement result in the destruction of the tablet outer surface due to a weak external impact. The result of the easy destruction of the tablet's appearance, that is, the decrease in hardness, makes the packaging process of the mechanically advanced tablets very difficult after the production of tablets, and is easily broken even in the process of post-packing and transportation. As a result, State.
또한 완제의약품의 이화학적 안정성 즉, 함량변화율에 있어서도 무수물을 사용한 정제가 수화물을 사용한 정제에 비해 더 많은 함량변화율을 보였으며, 낮은 함량 값을 나타내었다. 완제의약품에서의 주성분 함량은 의약품의 주요 지표 요소로 치료효과를 보장하는 요소이며, 무수물을 사용한 정제가 수화물을 사용한 정제에 비해 바람직하지 않음을 보여주고 있다.
In addition, the physicochemical stability of the finished drug, ie, the content change rate, showed a higher content change rate and a lower content value than that of anhydrous tablets using a hydrate. The main ingredient content in the finished drug is a key index factor of the drug, and it is shown that the treatment using the anhydride is less desirable than the treatment using the hydrate.
따라서, 본 발명은 미국특허공보 USP 8,324,238호에 개시되어 있는 자보플록사신 D-아스파르트산염 무수물에 비하여 물의 흡착과 탈착이 거의 일어나지 않는 매우 안정한 자보플록사신 D-아스파르트산염의 수화물을 제공하며, 본 발명에 따른 자보플록사신 D-아스파르트산염 수화물을 포함하는 제제, 특히 정제 제형에서 쉽게 파괴되지 않고, 주성분의 함량이 거의 변화하지 않아 제제학적으로 안정성이 매우 뛰어남을 알 수 있다.Accordingly, the present invention provides a highly stable zooglofloxacin D-aspartate hydrate substantially free of water adsorption and desorption compared to zooblofloxacin D-aspartate anhydride disclosed in U.S. Patent No. 8,324,238, Aspartic acid hydrate of the present invention, especially the tablet formulation, does not easily change in the content of the main ingredient, and thus the formulation stability is excellent.
Claims (9)
1.5 물분자를 함유하고, 칼 피셔법에 의해 측정한 수분함량이 4.0~5.9 중량%이며, X-선 회절도에서 회절각(2θ)이 4.3±0.2, 8.6±0.2, 9.8±0.2, 12.9±0.2, 14.8±0.2, 19.9±0.2, 20.8±0.2, 23.8±0.2, 24.7±0.2, 29.0±0.2 위치에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 자보플록사신 D-아스파르트산염 1.5 수화물 결정형.
<화학식 1>
Claims 1. A zabloxacin D-aspartate salt represented by the following formula (1)
1.5 water molecules and having a water content of 4.0 to 5.9 wt% as measured by the Karl Fischer method and a diffraction angle (2?) Of 4.3 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 12.9 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, and 29.0 ± 0.2, respectively. The crystalline form of zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate
≪ Formula 1 >
A tablet formulation for use as an antimicrobial agent, comprising the crystalline form of zabloxacin D-aspartate 1.5 hydrate according to claim 1.
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