KR101631243B1 - Method for preparing novel alendronate emulsion dried product and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 배합 비율로 구성된 알렌드로네이트/키토산 수용액과 폴리메타크릴레이트/부탄올 용액 및 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액을 사용하여 W/O/W형 에멀젼을 간단한 공정으로 제조할 수 있게 함으로써, 알렌드로네이트의 낮은 생체이용률과 위장관 내 흡수율 저하 등의 문제점을 개선시킬 수 있는 새로운 알렌드로네이트 제제를 제공할 수 있게 한 것이다.The present invention enables a W / O / W emulsion to be prepared by a simple process using an alendronate / chitosan aqueous solution, a polymethacrylate / butanol solution and a polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution, It is possible to provide a novel allendronate preparation capable of improving the bioavailability and lowering the absorption rate in the gastrointestinal tract.
알렌드로네이트 Alendronate
Description
본 발명은 생체이용율을 개선한 신규한 알렌드로네이트 에멀젼 건조물의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 활성성분인 음전하를 띠는 알렌드로네이트에 양전하를 띠는 물질을 첨가하여 지용성을 부여하고, 점막부착성 고분자 및 장용성 고분자를 이용하여 활성성분의 경구 투여 시의 생체이용율을 증가시켜 골다공증의 치료 및 예방에 우수한 효과를 기대하면서 알렌드로네이트의 위장관 부작용을 개선하기 위함이다. The present invention relates to a method for producing a novel dried alendronate emulsion having improved bioavailability and a pharmaceutical composition containing the same, wherein a substance having a positive charge is added to a negative charge alendronate as an active ingredient to impart lipid solubility, It is intended to improve the gastrointestinal side effects of alendronate by expecting excellent effects in the treatment and prevention of osteoporosis by increasing the bioavailability when the active ingredient is orally administered using the adhesive polymer and the enteric polymer.
일반적으로 물에 대한 용해도와 장관 막을 통한 투과도는 약물의 경구 투여 시 흡수율에 많은 영향을 끼치게 된다(C.A. Lipinski, F. Lombardo, B.W. Dominy, P. Feeney, Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug delivery and development setting, Adv. Drug Deliv. Rev. 46, 3-26, 2001). 높은 용해도와 높은 투과도를 갖는 약물은 장관에서의 흡수율이 높다. 그러나, 낮은 용해도와 높은 투과율은 보이는 약물의 경우에는 장관에 서의 흡수율이 낮기 때문에 약물의 입자크기의 감소(A.B. Straughn, M.C. Meyer, G. Raghow, K. Rotenberg, Bioavailability of microsize and ultamicrosize griseofulvin products in man, J. Pharmacokinet. Biopharm. 8, 347-362, 1980), 지질 또는 계면활성제의 사용(S.A. Charman, W.N. Charman, M.C. Rogge, T.D. Wilson, F.J. Dutko, C.W. Pouton, Self-emulsifying drug delivery systems: formulation and biopharmaceutic evaluation of an investigational lipophilic compound, Pharm. Res. 9, 87-93, 1992), 또는 무정형을 포함한 고체 분산체의 사용(C. Liu, J. Wu, B. Shi, Y. Zhang, T. Gao, Y. Pei, Enhancing the bioavailability of cyclosporin a using solid dispersion containing polyoxyethylene 40 stearate, Drug Dev. Ind. Pharm. 32, 115-123, 2006)과 같은 약제학적인 접근을 통하여 약물의 용해속도 및/또는 용출속도를 증가시킴으로써 약물의 흡수율을 증가시킬 수가 있다. In general, the solubility in water and the permeability through the intestinal membrane will have a significant impact on the rate of absorption of orally administered drugs (CA Lipinski, F. Lombardo, and BW Dominy, P. Feeney, Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drugs delivery and development setting, Adv. Drug Deliv. Rev. 46, 3-26, 2001). Drugs with high solubility and high permeability have a high uptake rate in the intestinal tract. However, the low solubility and high permeability of the drug showed a decrease in the particle size of the drug due to the low absorption rate in the intestine (AB Straughn, MC Meyer, G. Raghow, K. Rotenberg, Bioavailability of microsize and ultramicrosize griseofulvin products in Man, J. Pharmacokinet. Biopharm. 8, 347-362, 1980), the use of lipids or surfactants (SA Charman, WN Charman, MC Rogge, TD Wilson, FJ Dutko, CW Pouton, 9, 87-93, 1992), or the use of solid dispersions containing amorphous (C. Liu, J. Wu, B. Shi, Y. Zhang, T. et al . The dissolution rate and / or dissolution rate of the drug through a pharmacological approach such as Gao, Y. Pei, Enhancing the bioavailability of cyclosporin a using solid dispersion containing polyoxyethylene 40 stearate, Drug Dev. Ind. Pharm. 32, 115-123, Increase the rate of absorption of the drug by increasing the rate It can be.
반대로, 용해도는 높지만, 낮은 장관 투과도를 갖는 약물도 역시 극복해야 할 대상이다. 이러한 약물은 일반적으로 장관 투과도를 증가시키기 위한 다양한 방법으로 다음을 들 수 있다. 지방산과의 화학적인 반응을 유도하여 지용성을 부여하는 방법(T. Fujita, T. Fujita, K. Morikawa, H. Tanaka, O. Iemura, A. Yamamoto, S. Muranishi, Improvement of intestinal absorption of human calcitonin by chemical modification with fatty acids: synergistic effects of acylation and absorption enhancers, Int. J. Pharm. 134, 47-57, 1996), 장관 능동 유입 transporter 중의 하나인 H+/peptide cotransporter 를 통해 약물의 흡수를 증가시키기 위한 peptidyl 유도체 제조(I. Tamai, T. Nakanishi, H. Nakahara, Y.Sai, V. Ganapathy, F.H. Leibach, A. Tsuji, Improvement of L-dopa absorption by dipeptidyl derivation, utilizing peptide transporter PepT1, J. Pharm. Sci. 87, 1542-1546, 1998; H.K. Han, D.M. Oh, G.L. Amidon, Cellular uptake mechanism of amino acid ester prodrugs in Caco-2/hPEPT1 cells overexpressing a human peptide transporter, Pharm. Res. 15, 1382-1386, 1998), 세포막을 투과할 수 있는 특정한 펩타이드와의 conjugation (S. Futaki, Arginine-rich peptides: potential for intracelluar delivery of macromolecules and the mystery of the translocation mechanism, Int. J. Pharm. 245, 1-7, 2002), 흡수촉진제의 사용(V.H.L. Lee, Protease inhibitors and penetration enhancers as approaches to modify peptide absorption, J. Control. Release 13, 213-223, 1990), p-당단백과 같은 장관의 능동적인 약물배출 transporter 를 저해하는 첨가제의 사용(Q. Shen, Y. Lin, T. Handa, M. Doi, M. Sugie, K. Wakayama, N. Okada, T. Fujita, A. Yamamoto, Modulation of intestinal p-glycoprotein function by polyethylene glycols and their derivatives by in vitro transport and in situ absorption studies, Int. J. Pharm. 313, 49-56, 2006), 대장특이적인 약물전달(M. Saffran, G.S. Kumar, C. Davariar, J.C. Burnham, F. Williams, D.C. Neckers, A new approach to the oral administration of insulin and other peptide drugs, Science 233, 1081-1084, 1986) 그리고 점막부착형 약물전달(S. Sakuma, M. Hayashi, M. Akashi, Design of nanoparticles composed of graft copolymers for oral peptide delivery, Adv. Drug Deliv. Res. 47, 21-37, 2001)의 방법이 그것으로서 약물의 흡수율이 증가되어질 수 있다. Conversely, drugs with high solubility, but with low intestinal permeability are also subject to overcome. These drugs are commonly used in various ways to increase intestinal permeability, including: (T. Fujita, T. Fujita, K. Morikawa, H. Tanaka, O. Iemura, A. Yamamoto, S. Muranishi, Improvement of intestinal absorption of human calcitonin Increasing drug uptake via the H + / peptide cotransporter, one of the active transporters of the intestinal tract ( Int. J. Pharm. 134, 47-57, 1996), by synergistic effects of acylation and absorption enhancers (I. Tamai, T. Nakanishi, H. Nakahara, Y.Sai, V. Ganapathy, FH Leibach, A. Tsuji, Improvement of L-dopa absorption by dipeptidyl derivation, utilizing peptide transporter PepT1, J. Pharm . Sci 87, 1542-1546, 1998; ... HK Han, DM Oh, GL Amidon, Cellular uptake mechanism of amino acid ester prodrugs in Caco-2 / hPEPT1 cells overexpressing a human peptide transporter, Pharm Res 15, 1382-1386 , 1998), conjugation with specific peptides that can permeabilize cell membranes (S. Futaki, Protein inhibitors and penetration enhancers as approaches (VHL Lee, 2000), the use of absorption enhancers ( Int. J. Pharm. 245, 1-7, 2002), Arginine-rich peptides: potential for intracellular delivery of macromolecules and the mystery of the translocation mechanism modify peptide absorption, J. Control. Release 13, 213-223, 1990), the use of additives that inhibit the active drug release transporter of the intestinal tract such as p-glycoprotein (Q. Shen, Y. Lin, T. Handa, M. Doi, M. Sugie, K J. Immunol . 313, 49-56, & lt ; RTI ID = 0.0 > I. < / RTI & 2006), colon-specific drug delivery (M. Saffran, GS Kumar, C. Davariar, JC Burnham, F. Williams, DC Neckers, A new approach to insulin and other peptide drugs, Science 233, 1081-1084 , 1986) and mucoadhesive drug delivery (S. Sakuma, M. Hayashi, M. Akashi, Design of nanoparticles composed of graft copolymers for oral peptide delivery, Adv. Drug Deliv. Res. 47, 21-37, 2001) As a result, the absorption rate of the drug can be increased.
현재 개발되고 있는 비스포스포네이트계 약물들은 극성이 너무 높아 생체 지질막을 투과하지 못하며, 칼슘 등의 다가 금속 이온과 강한 친화성을 가져 생체내에서 이들과 결합시 불용성 복합체를 형성함으로써 소화관에서 세포막을 통해 흡수되기가 어렵다고 알려져 있다(Br.J.Cancer 71, 67, 1995). 또한, pH 6-8인 소장내부에서 음이온성을 가지므로 소장에서의 흡수도 어려워 대부분의 약물들이 10 % 미만의 흡수율을 가지며 특히 알렌드론산나트륨의 흡수율은 1 % 미만인 것으로 보고되어 있다(Clin. Pharmacol. Therapeutics 58,288-209, 1995).Currently developed bisphosphonate drugs have polarity that is too high to permeate the living lipid membrane and have a strong affinity with multivalent metal ions such as calcium and thus they form insoluble complexes in vivo when bound to these drugs to be absorbed through the cell membrane in the digestive tract ( Br.J. Cancer 71, 67, 1995). In addition, it has been reported that the absorption rate of sodium alendronate is less than 1% ( Clin. Pharmacol. Therapeutics 58, 288-209, 1995).
또한, 알렌드로네이트가 상부 위장관 점막에 국소자극을 일으켜 식도염, 식도궤양, 식도미란 같은 식도 부작용을 야기시키는 문제가 있어 약물을 신속히 통과시켜 식도자극 가능성을 감소시키기 위해 충분한 양의 물을 섭취해야 하는 등의 문제점(P.C. De Groen, New Eng. J. Med. 335, 1016-1021, 1996; D.O. Castell, New Eng. J. Med. 335, 1058-1059, 1996; U.A. Liberman, New Eng. J. Med. 335, 1060-1070, 1996)도 있다. In addition, alendronate causes a local irritation to the upper gastrointestinal mucosa causing problems of esophagitis such as esophagitis, esophageal ulcer, and esophageal erosion, so that a sufficient amount of water must be ingested to rapidly pass the drug and reduce the possibility of esophageal irritation 335, 1058-1059, 1996; UA Liberman, New Eng. J. Med., 335 (1996) , 1060-1070, 1996).
따라서, 이와 같은 알렌드로네이트를 외부 환경으로부터 보호하고 또한 생체막 친화성을 높이기 위해 생체분해성 고분자에 약물을 봉입시키는 많은 제형 연구가 진행되어 왔다.Therefore, in order to protect such alendronate from the external environment and to enhance biofilm affinity, many formulation studies have been carried out to encapsulate the drug in the biodegradable polymer.
한국특허 648515호에서는 수용성 고분자 및 친수성 계면활성제를 포함하는 수용액에 비스포스포네이트를 용해 및 분산시켜 제조한 고분자 용액을, 생분해성 고분자 및 소수성 계면활성제를 포함하는 1차 유기용매 내에 2차 유기용매를 가하여 제조된 고분자 용액에 가하여 1차 에멀젼 용액(W/O)을 제조하고, 1차 에멀젼 용액을 외부 연속상에 분산시켜 제조한 비스포스포네이트 함유 고분자 미립구를 포함하는, 골 관련 질환 치료 또는 예방용 서방 효과를 갖는 주사제에 관한 발명을 기술하고 있다. 또한 한국특허 709015호에서는 지속적 약물방출이 가능한 고분자 미립구 및 그 제조방법에 관한 발명 또한 기술하고 있다.In Korean Patent No. 648515, a polymer solution prepared by dissolving and dispersing bisphosphonate in an aqueous solution containing a water-soluble polymer and a hydrophilic surfactant is prepared by adding a secondary organic solvent to a primary organic solvent containing a biodegradable polymer and a hydrophobic surfactant Having a sustained release effect for treating or preventing a bone related disease, comprising a bisphosphonate-containing polymer microparticle prepared by adding a primary emulsion solution (W / O) to a polymer solution obtained by dispersing a primary emulsion solution Describes an invention relating to an injection. Korean Patent No. 709015 also describes an invention relating to a polymer microparticle capable of continuous drug release and a manufacturing method thereof.
또한, 한국특허 631873호에서는 알렌드론산 또는 이의 염이 함유되어 있고 여기에 흡수증가제와 흡수증가보조제를 함께 함유시켜 이들 서로 간의 상승작용에 의하여 활성성분의 생체이용율을 증가시킴으로써 우수한 골다공증의 치료 및 예방효과를 기대할 수 있는 생체이용율이 증진된 알렌드론산제제에 관한 발명을 기술하고 있다. In Korean Patent No. 631873, alendronate or a salt thereof is contained, and an absorption enhancer and an absorption enhancer are added together to increase the bioavailability of the active ingredient by the mutual synergism between them, Discloses an invention relating to an allendronate preparation in which bioavailability can be expected to have a preventive effect.
또한, 미국특허 제6350471호, 제6676965호, 유럽특허 제1296657호에는 알렌드로네이트의 부작용인 역도성 식도염을 해결하는 방법으로 수불용성 고분자 막 그리고 장용피를 하는 방법을 소개하고 있다.In addition, U.S. Patent Nos. 6350471, 6676965, and European Patent No. 1296657 disclose a water-insoluble polymer membrane and an enteric coating method for solving the gastro-intestinal esophagitis, which is a side effect of alendronate.
그리고, 본 발명자도 특허 출원 제2008-42957호에서 알렌드로네이트와 그와 반대전하를 띄는 양이온성 물질을 이용, 이온대화합물을 형성하여 지용성을 부여하고, 특정 비율의 점막부착성 고분자 및 장용성 고분자를 사용한 다중에멀젼 방법을 개발하여, 생체 이용율을 증가시킬 수 있는 알렌드로네이트 제제를 개시하고 있다.The inventors of the present invention have also proposed in Patent Application No. 2008-42957 that ion-to-compound is formed by using alendronate and a cationic material having an opposite charge to give liposoluble, and a specific ratio of mucoadhesive polymer and enteric polymer is used Discloses an alendronate preparation capable of increasing the bioavailability by developing a multiple emulsion method.
하지만, 본 발명자는 상기 특허출원 제 2008-42957호의 알렌드로네이트 제제보다 생산 공정이 복잡하지 않으면서 생체 이용율은 더욱 우수한 알렌드로네이트 제형을 개발하고자 하였으며, 이온대화합물을 형성하지 않아도 생체 이용율을 더욱 개선한 알렌드로네이트 다중 에멀젼 건조물을 개발하여 본 발명을 완성하였다.However, the present inventor has attempted to develop an alendronate formulation having better bioavailability than the alendronate preparation described in the above-mentioned Patent Application No. 2008-42957, and that the bioavailability of the alendronate formulation is improved even without formation of the ion- The present invention has been accomplished by developing a dried emulsion.
이에, 본 발명의 목적은 특정 배합 비율로 구성된 알렌드로네이트/키토산 수용액과 폴리메타크릴레이트/부탄올 용액 및 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액을 사용하여 W/O/W형 에멀젼을 간단한 공정으로 제조할 수 있게 함으로써, 알렌드로네이트의 낮은 생체이용율과 위장관 부작용을 개선할 수 있는 신규한 알렌드로네이트 에멀젼 건조물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a W / O / W emulsion which can be prepared by a simple process using an alendronate / chitosan aqueous solution, a polymethacrylate / butanol solution and a polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution, , A novel alendronate emulsion dried product capable of improving the low bioavailability and gastrointestinal side effects of alendronate, and a method for producing the same.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 (a)의 부탄올 용액에 (b)의 수용액을 부피 기준 2:1 내지 3:1로 첨가하고 유화시켜 W/O형 에멀젼을 제조하고; 하기 (c)의 수용액에 상기 W/O형 에멀젼을 부피 기준 2:1 내지 10:3으로 첨가하고 유화시켜 W/O/W형 에멀젼을 제조한 다음; 상기 W/O/W형 에멀젼을 감압 또는 농축하여 부탄올을 제거하고 상기 부탄올이 제거된 W/O/W형 에멀젼에 하기 (d)의 용액을 부피 기준 2:1 내지 5:1로 첨가하여 균일하게 혼합하고 이를 건조하는, 신규한 알렌드로네이트 에멀젼 건조물의 제조방법을 제공한다;In order to achieve the above object, the present invention provides a process for producing a W / O emulsion by adding an aqueous solution of (b) to a butanol solution of the following (a) at a volume ratio of 2: 1 to 3: 1 and emulsifying; Adding the W / O type emulsion in an amount of 2: 1 to 10: 3 by volume to an aqueous solution of the following (c) and emulsifying to prepare a W / O / W type emulsion; The emulsion of the W / O / W type was reduced in pressure or concentrated to remove the butanol, and the solution of the following (d) was added at a ratio of 2: 1 to 5: 1 by volume to the W / O / W emulsion from which the butanol had been removed, And drying the same. The present invention also provides a process for the preparation of a novel alendronate emulsion,
(a) 폴리메타크릴레이트(polymethacrylates) 0.5~10 중량부를 부탄올 5~100 중량부에 넣고 녹인 용액; (a) 0.5 to 10 parts by weight of polymethacrylates are dissolved in 5 to 100 parts by weight of butanol;
(b) 알렌드로네이트 0.05~5 중량부와 키토산 0.05~5 중량부를 물 5~ 100 중량부에 넣고 녹인 용액;(b) 0.05 to 5 parts by weight of alendronate and 0.05 to 5 parts by weight of chitosan in 5 to 100 parts by weight of water;
(c) 0.5~ 2%(w/v) 폴리비닐알콜 수용액과 0.7~1%(w/v)염화나트륨 수용액을 동량 혼합한 용액; 및(c) a solution of an aqueous solution of 0.5 to 2% (w / v) polyvinyl alcohol and an aqueous solution of 0.7 to 1% (w / v) sodium chloride in the same volume; And
(d) 마니톨, 유당 및 포도당으로 이루어진 군에서 선택된 당의 0.5~20%(w/v) 수용액.(d) 0.5 to 20% (w / v) aqueous solution of a sugar selected from the group consisting of mannitol, lactose and glucose.
또한, 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 알렌드로네이트 에멀젼 건조물을 제공한다.Further, to achieve another object, the present invention provides a dried alendronate emulsion prepared by the above method.
나아가, 본 발명은 상기 에멀젼 건조물을 유효성분으로 함유한 골질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.Further, the present invention provides a pharmaceutical composition for prevention and treatment of bone diseases containing the dried emulsion as an active ingredient.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 알렌드로네이트/키토산 수용액과 폴리메타크릴레이트/부탄올 용액 및 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액을 사용하여 W/O/W형 알렌드로네이트 에멀젼을 제조한 다음, 이를 건조하여 골질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 사용하는 것이다.The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and treating bone diseases, which comprises preparing a W / O / W type alendronate emulsion by using an alendronate / chitosan aqueous solution, a polymethacrylate / butanol solution and a polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution, .
이때, 1차 W/O형 에멀젼에서 약물 수상(drug water phase)의 알렌드로네이트에 키토산을 혼입시키면 알렌드로네이트의 음이온을 정전기적으로 중화시켜주면서 체내 저류성을 부여하여 소장관 내 흡수율을 개선하여 소화관으로부터 흡수되는 양을 증가시켜 주기 때문이다.In this case, when the chitosan is added to the alendronate of the drug water phase in the primary W / O type emulsion, the anion of the alendronate is electrostatically neutralized, and the retention of the anion is imparted to improve the absorption rate in the small intestine, Because it increases the amount of
또한, 1차 W/O형 에멀젼의 유기상(organic phase)에는 식도염 및 위장관 궤양을 나타내는 알렌드로네이트 약물의 부작용을 감소시키기 위해 pH 6 이상에서 용해되는 장용성 고분자인 폴리메타크릴레이트의 유드라짓을 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 유화 효율을 증가하기 위해서는 종래 자주 사용되고 있는 아세톤, 에탄올, 메탄올 등의 유기용매보다는 n-부탄올을 사용하는 것이 바람직하다.In addition, the organic phase of the primary W / O type emulsion is made of polydimethacrylate Eudragit, an enteric polymer that dissolves at
그리고, 2차 W/O/W형 다중 에멀젼의 수상(water phase)에 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액을 사용하여 에멀젼의 안정성과 원하는 고형화(solidify)를 제공한다. 이는 약제학적 제형의 안정성 및 작업성을 용이하게 해 주는 역할을 한다.In addition, the polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution is used in the water phase of the secondary W / O / W type multiple emulsion to provide emulsion stability and desired solidification. This facilitates the stability and workability of the pharmaceutical formulation.
본 발명에 따른 알렌드로네이트 에멀젼 건조물의 제조방법을 공정별로 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.The process for producing the dried alendronate emulsion according to the present invention will be described in more detail below.
제 1 공정: 알렌드로네이트 에멀젼 제조용 용액 제조Step 1: Preparation of solution for preparing alendronate emulsion
(가) 폴리메타크릴레이트/부탄올 용액(유기상) 제조(A) Preparation of polymethacrylate / butanol solution (organic phase)
폴리메타크릴레이트(polymethacrylates) 0.5~10 중량부를 부탄올 5~100 중량부에 넣고 균일하게 용해시킨다. 이는 폴리메타크릴레이트 0.5~10 중량부 기준으로 부탄올이 5 중량부 미만을 사용하면 폴리메타크릴레이트가 충분하게 용해되지 않고 100 중량부를 초과하여 사용하면 W/O/W형 다중 에멀젼 건조 시 부탄올 제거하기가 곤란하기 때문에, 상술한 사용 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.0.5 to 10 parts by weight of polymethacrylates are added to 5 to 100 parts by weight of butanol and dissolved homogeneously. If polymethacrylate is used in an amount of less than 5 parts by weight based on 0.5 to 10 parts by weight of polymethacrylate and polymethacrylate is not sufficiently dissolved but is used in an amount of more than 100 parts by weight, It is preferable to use it within the use range described above.
이때, 본 발명에서 폴리메타크릴레이트는 유드라짓 L 100, 유드라짓 L 12,5, 유드라짓 L 100-55 및 유드라짓 L 30D-55로 이루어지는 군에서 선택된 장용성 기제를 사용하는 것이 바람직하다.In the present invention, the polymethacrylate used in the present invention is a polymethacrylate which uses a nutrient base selected from the group consisting of Eudragit L 100, Eudragit L 12,5, Eudragit L 100-55 and Eudragit L 30D-55 desirable.
(나) 알렌드로네이트/ 키토산 수용액(약물 수상) 제조(B) Preparation of alendronate / chitosan aqueous solution (drug water)
알렌드로네이트 0.05~5 중량부와 키토산 0.05~5 중량부를 물 5~100 중량부에 넣고 균일하게 용해시킨다. 이는 알렌드로네이트와 키토산은 중량기준으로 1:100 내지 100:1의 사용범위로 사용하면 알렌드로네이트에 대한 키토산의 효능이 나타나는데, 효능의 극대화를 위해서는 동량을 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 알렌드로네이트와 키토산은 혼합 중량 기준으로 20~100배의 물에 용해시키는 것이 약물 수상(drug water phase)과 유드라짓 유기상(organic phase)과의 W/O형 에멀젼 형성에서 바람직하다. 또한, 키토산은 분자량이 10,000 이상(10,000 ~ 40,000)인 고분자 키토산을 사용하는 것[분자량 범위가 실시예로 한정되지 않음] 생체 이용율 개선 및 정전기적 중화 효능에 가장 우수하다.0.05 to 5 parts by weight of alendronate and 0.05 to 5 parts by weight of chitosan are dissolved in 5 to 100 parts by weight of water. The use of alendronate and chitosan in the range of 1: 100 to 100: 1 by weight shows the effect of chitosan on alendronate. For maximizing the effect, it is preferable to use the same amount. At this time, it is preferable to dissolve alendronate and chitosan in 20 to 100 times of water on the basis of the mixed weight in the formation of a W / O type emulsion with a drug water phase and an organic phase. In addition, chitosan is a polymer chitosan having a molecular weight of 10,000 or more (10,000 to 40,000) (the molecular weight range is not limited to the example), and is most excellent in bioavailability improvement and electrostatic neutralization efficacy.
(다) 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액(수상) 제조(C) Production of polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution (water)
0.5~2%(w/v) 폴리비닐알콜 수용액과 0.7~1%(w/v)염화나트륨 수용액을 동량 혼합하여 제조한다. 이때, 폴리비닐알콜은 재 유화제(reemulsification)로 사용되고 염화나트륨은 에멀젼의 현탁 상태를 고형화(solidify)시켜 원화는 고체(solid)를 얻을 수 있도록 하는데, 폴리비닐알콜 수용액에서 폴리비닐알콜이 0.5%(w/v)% 미만을 사용하거나 2%(w/v)를 초과하여 사용하면 W/O/W형 에멀젼 형성 효율이 낮아지고 염화나트륨 수용액에서 염화나트륨을 0.7%(w/v) 미만 또는 1%(w/v)를 초과하여 사용하면 고형화 반응이 저하되거나 염분 농도가 높아져서, 상술한 사용범위 내에 사용하는 것이 바람직하다.An aqueous solution of 0.5 to 2% (w / v) polyvinyl alcohol and an aqueous solution of 0.7 to 1% (w / v) sodium chloride are mixed in equal amounts. At this time, polyvinyl alcohol is used as a reemulsification and sodium chloride is used to solidify the suspended state of the emulsion so as to obtain a solid. In the polyvinyl alcohol aqueous solution, 0.5% (w (w / v) or less than 1% (w / v) of sodium chloride in an aqueous solution of sodium chloride. / v), the solidification reaction is lowered or the salt concentration is increased, so that it is preferable to use it within the above-mentioned use range.
(라) 당 수용액 제조(D) Preparation of aqueous solution per
마니톨, 유당 및 포도당으로 이루어진 군에서 선택된 당의 0.5~20%(w/v) 수용액을 제조한다. 본 발명에서 당은 에멀젼 안정화제로 사용되는데, 이는 당이 동결 건조 시 수분의 동결, 승화, 탈수의 과정에서 에멀젼을 보호하고 에멀젼의 응집을 억제하기 때문이다. 이때, 본 발명에서 0.5%(w/v) 미만의 당을 사용하면 상술한 효과가 미미하고 20%(w/v)를 초과하여 사용하면 에멀젼의 건조를 방해하기 때문에, 상술한 사용 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.(W / v) aqueous solution of a sugar selected from the group consisting of mannitol, lactose and glucose. In the present invention, sugar is used as an emulsion stabilizer because the sugar protects the emulsion during the freezing, sublimation and dehydration of water during lyophilization and inhibits aggregation of the emulsion. When the sugar is used in an amount less than 0.5% (w / v) in the present invention, the aforementioned effect is insignificant, and if it is used in excess of 20% (w / v), drying of the emulsion is prevented. Is preferably used.
제 2 공정: 1차 W/O형 알렌드로네이트 에멀젼 제조 공정Step 2: Production process of primary w / o type alendronate emulsion
상기 제 1 공정의 (가) 유드라짓/부탄올 용액에 (나) 알렌드로네이트/키토산 수용액을 첨가하고 유화(emulsification)시켜 1차 W/O형 에멀젼을 제조한다.A first W / O emulsion is prepared by adding (b) alendronate / chitosan aqueous solution to (a) a ydrazit / butanol solution in the first step and emulsifying the alendronate / chitosan aqueous solution.
이때, 효율적으로 W/O형 에멀젼을 형성할 수 있도록 유드라짓/부탄올 용액과 알렌드로네이트/키토산 수용액을 부피 기준으로 2:1 내지 3:1로 혼합하여 유화시키는 것이 바람직하다. At this time, it is preferable to mix and emulsify the Eudragit / Butanol solution and the alendronate / chitosan aqueous solution at a volume ratio of 2: 1 to 3: 1 so as to form the W / O type emulsion efficiently.
제 3 공정: 2차 W/O/W형 알렌드로네이트 다중 에멀젼 제조 공정Step 3: Second W / O / W type alendronate multi-emulsion manufacturing process
상기 제 1 공정의 (다)의 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액에 상기 제 2 공정의 W/O형 에멀젼을 첨가하고 유화시켜 W/O/W형 에멀젼을 제조한다.The W / O emulsion of the second step is added to the polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution (c) of the first step and emulsified to prepare a W / O / W emulsion.
이때, 효율적으로 W/O/W형 에멀젼이 형성될 수 있도록 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액과 W/O형 에멀젼을 부피 기준 2:1 내지 10:3으로 혼합하여 유화시키는 것이 바람직하다.At this time, it is preferable to mix the polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution and the W / O type emulsion at a volume ratio of 2: 1 to 10: 3 to emulsify the W / O / W type emulsion efficiently.
제 4 공정 : 유기용매 제거 공정Step 4: Organic solvent removal step
상기 제 3 공정의 W/O/W형 에멀젼을 감압 또는 농축하여 부탄올을 제거한다.The W / O / W emulsion of the third step is reduced in pressure or concentrated to remove butanol.
제 5 공정 : 건조 공정Step 5: Drying process
상기 제 4 공정의 부탄올이 제거된 W/O/W형 에멀젼에 제 1 공정의 (라) 당 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고 이를 건조한다.An aqueous solution of (D) in the first step is added to the W / O / W emulsion from which the butanol has been removed in the fourth step, uniformly mixed and dried.
이때, 당 수용액의 에멀젼 안정화 효능을 효율적으로 나타낼 수 있도록 부탄올이 제거된 W/O/W형 에멀젼과 당 수용액을 부피 기준 2:1 내지 5:1로 혼합하여 건조시키는 것이 바람직하고, 건조는 에멀젼 건조물의 효율적 측면에서 동결 건조를 수행하는 것이 바람직하다.At this time, it is preferable to mix the W / O / W type emulsion from which the butanol has been removed and the aqueous sugar solution at a ratio of 2: 1 to 5: 1 by volume to dry the emulsion stabilizing effect of the aqueous sugar solution efficiently, It is preferable to perform freeze-drying in terms of the efficiency of the dried material.
본 발명에서 사용하는 골질환은 대사성 골질환으로서, 골다공증, 파제트씨병, 구루병, 골연화증, 신부전환자의 신성골이영양증, 부갑상선기능 항진 및 저하증을 말한다. 이는 알렌드로네이트가 상술한 골질환에 예방 및 치료 효과가 널리 공지되어 있기 때문이다. The bone disease used in the present invention refers to metabolic bone disease, which refers to osteoporosis, Paget's disease, rickets, osteomalacia, renal osteodystrophy, hyperparathyroidism and hypoparathyroidism in patients with renal failure. This is because alendronate is well known for its preventive and therapeutic effects on bone diseases described above.
또한, 본 발명에 따라 제조된 알렌드로네이트 에멀젼 건조물은 일반적으로 공지된 바와 같이 단위투여 제형 내 함량이 알렌드론산 기준으로 1~ 70mg으로 하는 것이 바람직하다. 이는 종전의 알렌드로네이트 제형의 유효 농도이기 때문이다.In addition, the dried alendronate emulsion prepared according to the present invention preferably has a content of 1 to 70 mg based on alendronate as a unit dosage form, as is generally known. This is because it is the effective concentration of the prior alendronate formulation.
이상과 같이, 본 발명은 특정 배합 비율로 구성된 알렌드로네이트/키토산 수용액과 폴리메타크릴레이트/부탄올 용액 및 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액을 사 용하여 W/O/W형 에멀젼을 간단한 공정으로 제조할 수 있게 함으로써, 알렌드로네이트의 낮은 생체이용률과 위장관 내 흡수율 저하 등의 문제점을 개선시킬 수 있는 새로운 알렌드로네이트 제제를 제공할 수 있게 되었다.As described above, the present invention enables a W / O / W emulsion to be produced by a simple process using an alendronate / chitosan aqueous solution, a poly methacrylate / butanol solution and a polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution each having a specific blending ratio , Lower bioavailability of alendronate, lowering of absorption rate in the gastrointestinal tract, and the like.
이하, 본 발명을 실시예를 통해서 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. However, these examples are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to these examples.
실시예 1Example 1
1. 폴리메타크릴레이트의 부탄올 용액1. A solution of polymethacrylate in butanol
유드라짓 L100-55 5g을 n-부탄올 100ml(비중: 0.811)에 넣고 실온에서 30분간 교반하여 녹여서, 본 발명의 폴리메타크릴레이트 부탄올 용액을 제조하였다.5 g of Eudragit L100-55 was dissolved in 100 ml of n-butanol (specific gravity: 0.811) and stirred at room temperature for 30 minutes to prepare a polymethacrylate butanol solution of the present invention.
2. 알렌드로네이트/키토산 수용액2. Alendronate / Chitosan aqueous solution
알렌드로네이트 나트륨 수화물 0.5g을 증류수 50ml(비중: 1)에 넣고 65ㅁ5℃에서 30분간 교반하여 녹인 후, 키토산(MW 10,000 이상) 0.5g을 첨가하여 다시 20분간 교반하여 녹여서, 본 발명의 알렌드로네이트/키토산 수용액을 제조하였다.0.5 g of alendronate sodium hydrate was dissolved in 50 ml of distilled water (specific gravity: 1) at 65 캜 and 5 캜 for 30 minutes with stirring. Then, 0.5 g of chitosan (MW 10,000 or more) was added thereto and further stirred for 20 minutes to dissolve the alendronate / Aqueous solution of chitosan was prepared.
3. 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액3. Polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution
1%(w/v)의 폴리비닐알콜 용액 250ml과 0.9%(w/v)의 염화나트륨 용액 250ml을 혼합하여, 본 발명의 폴리비닐알콜/염화나트륨 수용액을 제조하였다.250 ml of a 1% (w / v) polyvinyl alcohol solution and 250 ml of a 0.9% (w / v) sodium chloride solution were mixed to prepare a polyvinyl alcohol / sodium chloride aqueous solution of the present invention.
4. 당 수용액4. The aqueous sugar solution
10%(w/v)의 D-마니톨 수용액 100ml을 제조하였다.100 ml of a 10% (w / v) D-mannitol aqueous solution was prepared.
실시예 2Example 2
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 유드라짓 5g, n-부탄올 100ml, 알렌드로네이트 5g, 키토산 5g, 증류수 50ml, 1%의 폴리비닐알콜 용액 150ml과 0.9%의 염화나트륨 용액 150ml 및 5%의 D-마니톨 5ml를 사용하여, 본 발명에 따른 알렌드로네이트 에멀젼 제조용 용액을 제조하였다.In the same manner as in Example 1, 5 g of Eudragit, 100 ml of n-butanol, 5 g of alendronate, 5 g of chitosan, 50 ml of distilled water, 150 ml of 1% polyvinyl alcohol solution, 150 ml of 0.9% sodium chloride solution and 5% 5 ml was used to prepare a solution for preparing the alendronate emulsion according to the present invention.
실시예 3Example 3
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 유드라짓 0.5g, n- 부탄올 10ml, 알렌드로네이트 0.05g, 키토산 0.05g, 증류수 5ml, 1%의 폴리비닐알콜 용액 25ml과 0.9%의 염화나트륨 용액 25ml 및 5%의 D-마니톨 5ml를 사용하여, 본 발명에 따른 알렌드로네이트 에멀젼 제조용 용액을 제조하였다.In the same manner as in Example 1, 0.5 g of Eudragit, 10 ml of n-butanol, 0.05 g of alendronate, 0.05 g of chitosan, 5 ml of distilled water, 25 ml of 1% polyvinyl alcohol solution, 25 ml of 0.9% sodium chloride solution and 5% -Magnitol was used to prepare a solution for preparing the alendronate emulsion according to the present invention.
실시예 4Example 4
상기 실시예 1-1의 부탄올 용액에 상기 실시예 1-2의 수용액을 부피기준 2:1 내지 3:1로 서서히 첨가하고 상온에서 균질기로 7,500 rpm에서 10분간 유화시켜 W/O형 에멀젼을 제조하고, 상기 실시예 1-3의 수용액에 상기 W/O형 에멀젼을 부피 기준 2:1 내지 10:3으로 서서히 첨가하고 상온에서 균질기로 7,500 rpm에서 45분간 유화시켜 W/O/W형 에멀젼을 제조하였다.The aqueous solution of Example 1-2 was gradually added to the butanol solution of Example 1-1 at a volume ratio of 2: 1 to 3: 1, and emulsified at room temperature with a homogenizer at 7,500 rpm for 10 minutes to prepare a W / O type emulsion The W / O emulsion was slowly added to the aqueous solution of Example 1-3 at a volume ratio of 2: 1 to 10: 3 and emulsified at room temperature with a homogenizer at 7,500 rpm for 45 minutes to obtain a W / O / W emulsion .
그리고, 상기 W/O/W형 에멀젼을 회전 농축기(rotary evaporator)로 80~100 mmhg의 50℃에서 감압 농축하여 부탄올을 제거한 다음, 상기 부탄올이 제거된 W/O/W형 에멀젼에 상기 실시예 1-4의 용액을 부피기준 2:1 내지 5:1로 첨가하여 균일하게 혼합하고 이를 동결 건조하여, 본 발명의 알렌드로네이트 에멀젼 건조물을 제조하였다. 이를 N168이라 명명하였다.Then, the W / O / W emulsion was concentrated under reduced pressure at 80 to 100 mmhg at 50 ° C using a rotary evaporator to remove butanol, and then the butanol-removed W / O / W emulsion was added to the above- 1-4 were added in a volume ratio of 2: 1 to 5: 1, uniformly mixed and lyophilized to prepare the dried alendronate emulsion of the present invention. This was named N168.
실시예 5Example 5
상기 실시예 4와 동일한 방법으로 상기 실시예 2의 용액을 사용하여, 본 발명의 알렌드로네이트 에멀젼 건조물을 제조하였다. 이를 N169라 명명하였다.Using the solution of Example 2, the dried alendronate emulsion of the present invention was prepared in the same manner as in Example 4 above. This was named N169.
실시예 6Example 6
상기 실시예 4와 동일한 방법으로 상기 실시예 3의 용액을 사용하여, 본 발명의 알렌드로네이트 에멀젼 건조물을 제조하였다. 이를 N173(또는 C116)이라 명명하였다.Using the solution of Example 3, the dried alendronate emulsion of the present invention was prepared in the same manner as in Example 4 above. This was named N173 (or C116).
실시예 7:Example 7: 정제refine
상기 실시예 6에서 제조한 알렌드로네이트 에멀젼 건조물을 포함한 전체 500 중량부에 대하여 직타용 미결정셀룰로오스 100 중량부, 유당 300 중량부, 글루콘산 나트륨 27 중량부, 스테아린산 마그네슘 3 중량부를 첨가하여 혼합한 후, 경도가 9Kp 가 되도록 정제를 제조하였다.100 parts by weight of microcrystalline cellulose for direct use, 300 parts by weight of lactose, 27 parts by weight of sodium gluconate and 3 parts by weight of magnesium stearate were added to and mixed with 500 parts by weight of the entirety of the dried alendronate emulsion prepared in Example 6, Was 9 Kp.
실험예Experimental Example
1. 물리적 특성1. Physical Characteristics
상기 실시예 5와 6에서 제조한 각 시료에 대한 알렌드로네이트 함량, 수율, 봉입율, 평균입자크기, 제타포텐셜(zeta Potential)를 측정하였다. 이때, 알렌드로네이트의 함량, 수율 및 봉입률은 HPLC를 사용하여 분석하였으며, 분석법은 아래와 같이 수행하였다.The alendronate content, yield, encapsulation rate, average particle size, and zeta potential of each sample prepared in Examples 5 and 6 were measured. At this time, the content, yield and encapsulation rate of alendronate were analyzed using HPLC, and the analysis was carried out as follows.
<HPLC 분석법> ≪ HPLC Analysis >
봉입율 측정을 위한 액체크로마토그래피 분석을 위해서는 0.1M 구연산나트륨 (pH 7.65), 0.1M 붕산나트륨, Fmoc chloride의 시험액을 먼저 제조한 후, 알렌드로네이트 13mg을 취하여 0.1M 구연산나트륨 50ml을 가하여 30분간 천천히 흔들어 섞어 100ml로 하고, 이 액 6ml을 취하여 0.1M 구연산나트륨을 넣어 25ml 로 하여 여과하였다. 이어서, 이 액 적당량을 취하여 0.1M 붕산나트륨을 가하여 62.4ug~156ug 의 알렌드로네이트를 함유하도록 하였다. 그리고, Fmoc chloride를 4ml 가하여 30초 동안 혼합한 후 25분간 실온에서 방치한 후, 디메칠렌클로라이드 25ml을 넣고 30초간 흔든 후, 10분간 1500rpm에서 원심분리하여 상등액을 취하여 4.6*250mm 규격의 역상 C18 컬럼을 사용하여 유속 1.5ml/min 으로 검액을 주입하여 266nm의 파장값에서 분석이 되도록 하였다. For the liquid chromatography analysis for the inclusion rate measurement, prepare 0.1 M sodium citrate (pH 7.65), 0.1 M sodium borate and Fmoc chloride test solution, then take 13 mg alendronate, add 50 ml of 0.1 M sodium citrate and shake gently for 30 minutes To make 100 ml. Take 6 ml of this solution and add 0.1 M sodium citrate to make 25 ml, and filter. Subsequently, this liquid amount was taken and 0.1 M sodium borate was added to contain 62.4 ug to 156 ug of alendronate. After mixing for 30 seconds with Fmoc chloride, the mixture was left at room temperature for 25 minutes, shaken for 30 seconds with 25 ml of dimethylene chloride, and then centrifuged at 1500 rpm for 10 minutes. The supernatant was recovered and the reversed phase C18 Using a column, the sample was injected at a flow rate of 1.5 ml / min and analyzed at a wavelength of 266 nm.
이의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.The results are shown in Table 1 below.
또한, 각 시료를 금속판 위에 고정한 다음 비활성기체인 아르곤가스를 충진한 후, 얇은 금박으로 코팅하는 전처리 과정을 거쳤다. 이를 Scanning Electron Microscopy(SEM)를 이용해 표면을 관찰하였다.In addition, each sample was fixed on a metal plate, then filled with argon gas, which is an inert gas, and then subjected to a pretreatment process of coating with a thin gold foil. The surface was observed by Scanning Electron Microscopy (SEM).
이의 결과를 도 2에 나타내었다. 이때, 도 2a는 N169, 도 2b는 N173의 사진을 나타낸 것이다.The results are shown in Fig. At this time, FIG. 2A shows a photograph of N169, and FIG. 2B shows a photograph of N173.
2. 효능 실험2. Efficacy Experiment
가. in vivoend. in vivo
본 발명에 따라 제조한 알렌드로네이트 에멀젼 건조물의 생체 이용율 개선 효능을 입증하기 위하여 rat를 이용한 채뇨 분석방법을 이용하였다.In order to demonstrate the bioavailability improvement effect of the dried alendronate emulsion prepared according to the present invention, a rat urine analysis method was used.
채뇨 분석방법은 알렌드로네이트 시료를 경구 투여한 후 메타볼릭 케이지(metabolic cage)에서 음수와 사료공급을 자유로이 하면서 24시간 방치하고, 이때 메타볼릭 케이지에서 수집된 뇨를 분석하여 알렌드로네이트의 체내 흡수량을 비교하였다.In the urine analysis method, the alendronate sample was orally administered, and left in a metabolic cage for 24 hours while being free from negative and feed, and urine collected from the metabolic cage was analyzed to compare the amounts of alendronate absorption.
이의 결과, 도 3에 도시한 바와 같이, C116(N173과 동일)이 가장 체내 흡수율이 높아 생체 이용율이 가장 높음을 알 수 있었다(C113~115, C103, 104, P8 및 F50은 N173과는 전혀 다른 제조방법으로, 특허 출원 제2008-42957호에 기재된 알렌드로네이트 제제의 방법으로 제조한 것임)As a result, as shown in FIG. 3, it was found that C116 (the same as N173) had the highest bioavailability due to the highest absorption rate in the body (C113 to C113, C103, 104, P8 and F50 were completely different from N173 Which is prepared by the method of the alendronate preparation described in Patent Application No. 2008-42957)
나. in vitroI. in vitro
CaCo-2 cell을 이용한 단층 상피세포를 이용한 세포 투과도 실험을 실시하여, 기존 제제와 상대적인 약물 투과계수(apparent permeability coefficient: P app)를 분석하고 이를 생체 이용률과 연계하여 비교하고자 하였다. 이때, 양성 대조 약물로는 메토프롤롤(Metoprolol)을 사용하였고 음성 대조 약물로는 아테놀롤(Atenolol)을 사용하였으며, 대조약은 D사 판매하고 있는 F(알렌드로네이트 나트륨) 제제와 주성분 원료를 사용하였다.Cell permeability experiments using monocyte epithelial cells using CaCo-2 cells were performed to analyze the apparent permeability coefficient ( P app) and the bioavailability of the drug. Metoprolol was used as a positive control drug, Atenolol was used as a negative control drug, and F (alendronate sodium) preparation and principal ingredient materials were used as a control drug.
이의 결과, 본 발명의 따른 알렌드로네이트 에멀젼 건조물이 대조약에 비해 우수한 약물 투과 효능을 나타내고 있음을 알 수 있었다.As a result, it was found that the dried product of alendronate emulsion according to the present invention exhibited superior drug permeation efficiency as compared with the control drug.
또한, 식품의약품안전청 고시 제2006-26호의 비교용출시험에 준하여 장치는 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 50rpm에서 시험액은 물(900ml)로 하여 120분 동안 용출 시험을 한 결과, D사의 F 제제는 10분 전후 지점에서 100%의 용출률을 보이는 반면, 본 발명에 따라 제조된 N173의 경우에는 20분 경과 시점에서 약 50%의 용출률, 60분이 경과해서야 100%의 용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다(미도시).In addition, according to the comparative dissolution test of the Notification No. 2006-26 of the Korea Food and Drug Administration, the dissolution test was conducted for 120 minutes in water (900 ml) at 50 rpm according to Korean Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) While the dissolution rate of the F formulation of Company D was about 100% at about 10 minutes, whereas the elution rate of N173 produced by the present invention was about 50% at the time of 20 minutes and 100% after 60 minutes (Not shown).
이의 결과, F 제제의 경우 신속히 약물이 용출되어 위장관 손상을 야기할 가능성이 높지만, 본 발명의 에멀젼 건조물은 장용성 코팅 기제인 유드라짓의 영향으로 100%의 용출을 50분 이상 지연시킴으로써 식도, 위장관을 거치는 동안에는 알렌드로네이트의 약물 영향의 부작용을 최소화할 수 있을 것으로 판단된다.As a result, in the case of the F formulation, the drug is likely to elute rapidly to cause gastrointestinal injury, but the emulsion dried product of the present invention delays the elution of 100% by more than 50 minutes due to the Eudragit, The side effects of the drug effects of alendronate can be minimized.
도 1은 본 발명에 따른 알렌드로네이트 에멀젼 건조물의 제조공정을 간략하게 나타낸 모식도이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a schematic view showing a process for producing the dried alendronate emulsion according to the present invention.
도 2a와 도 2b는 본 발명의 실시예에 따라 제조한 알렌드로네이트 에멀젼 건조물의 SEM 사진을 나타낸 것이다.2A and 2B are SEM photographs of dried alendronate emulsion according to an embodiment of the present invention.
도 3은 본 발명에 따른 알렌드로네이트 에멀젼 건조물의 체내 흡수량을 래트의 채뇨 실험을 통해 그래프로 나타낸 것이다.FIG. 3 is a graph showing the absorbed amount of the dry body of the alendronate emulsion according to the present invention through urine experiments of rats.
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