KR101623810B1 - Synthesis of furan, thiophene, and pyrroles from acetoacetic esters - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란, 티오펜, 피롤의 합성방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 얻어지는 1,5-디카르보닐 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카로보닐 화합물을 합성한 다음, 여기에 Paal-Knorr 합성법을 이용하여 퓨란, 티오펜, 피롤을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, Paal-Knorr 합성에 필요한 1,4-디카르보닐 화합물을 효율적으로 용이하게 합성할 수 있으며 상기 1,5-디카르보닐 화합물로부터 상기 산화 반응(탈아세틸화 반응)과 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 한 반응 용기에서 두 반응을 순차적으로 진행하는 퓨란, 티오펜, 및 피롤의 원-포트 합성방법을 제공할 수 있다.The present invention relates to a process for the synthesis of furan, thiophene and pyrrole using acetoacetic ester, and more particularly to a process for the synthesis of furan, thiophene and pyrrole by using acetoacetic ester, (III) / cobalt (II) catalyst was applied to a 1,4-dicarbonyl compound to synthesize a 1,4-dicarbonyl compound. Then, the synthesis of furane, thiophene, pyrrole And a method for synthesizing the compound.
According to the present invention, the 1,4-dicarbonyl compound necessary for the synthesis of Paal-Knorr can be efficiently and easily synthesized, and the oxidation reaction (deacetylation reaction) and the Paal- Pot synthesis method of furan, thiophene, and pyrrole in which two reactions are sequentially carried out in one reaction vessel in conjunction with the Knorr synthesis method.
Description
본 발명은 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란, 티오펜, 피롤의 합성방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 얻어지는 1,5-디카르보닐 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카로보닐 화합물을 합성한 다음, 여기에 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 퓨란, 티오펜, 피롤을 합성하는 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a process for the synthesis of furan, thiophene and pyrrole using acetoacetic ester, and more particularly to a process for the synthesis of furan, thiophene and pyrrole by using acetoacetic ester, (III) / cobalt (II) catalyst was applied to a 1,4-dicarbonyl compound to synthesize a 1,4-dicarbonyl compound. And a method for synthesizing the compound.
본 발명은 헤테로 아로마틱 화합물인 퓨란, 티오펜, 피롤을 효율적으로 합성하는 방법에 관한 것으로 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 얻어지는 1,5-디카르보닐 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카로보닐 화합물을 합성한 다음, 여기에 Paal-Knorr 합성법을 이용하여 상기 퓨란, 티오펜, 및 피롤 화합물들을 합성하는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to a method for effectively synthesizing a heteroaromatic compound, furan, thiophene and pyrrole, which comprises adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound, (III) / cobalt (II) catalyst to synthesize a 1,4-dicarbonyl compound, followed by synthesis of the furan, thiophene and pyrrole compounds using Paal-Knorr synthesis .
퓨란, 티오펜, 및 피롤 화합물을 합성하는 종래기술인 Paal-Knorr 합성법은 1,4-디카르보닐 화합물에 산, 로손 시약(Lawesson's Reagent), 및 1급 아민을 가하여 각각 퓨란, 티오펜, 및 피롤을 합성하는 방법으로 지난 100여 년 동안 유기합성 및 제약화학 분야에서 폭 넓게 사용되어 왔다. 본 합성법은 간단한 실험절차와 비교적 높은 수율로 별다른 문제점이 없는 헤테로 아로마틱 화합물의 제조 방법이지만 시작물질인 1,4-디카르보닐 화합물을 제조하는 방법이 까다롭다는 단점을 가지고 있다((a) Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Cunha, A. C.; Pereira, L. O. R.; Ferreira, M. L. G. Org. Perp. Procedures Int. 2001, 33, 411-454. (b) Minetto, G.; Raveglia, L. F.; Taddei, M. Org. Lett. 2004, 6, 389-392.). The Paal-Knorr synthesis method, which is a conventional technique for synthesizing furan, thiophene, and pyrrole compounds, comprises adding 1,4-dicarbonyl compound to an acid, Lawesson's Reagent, and a primary amine to form furan, thiophene, Has been widely used in organic synthesis and pharmaceutical chemistry for over 100 years. This synthesis method is a method of producing a heteroaromatic compound with a simple experimental procedure and a comparatively high yield without any problem, but it has a disadvantage in that it is difficult to produce a 1,4-dicarbonyl compound as a starting material ((a) Ferreira , VF de Souza, MCBV, Cunha, AC, Pereira, LOR, Ferreira, MLG Org.Perp. Procedures Int 2001, 33, 411-454 (b) Minetto, G .; Raveglia, LF; Org. Lett., 2004, 6, 389-392).
본 발명에서는 아세토아세틱 에스테르를 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 손쉽게 얻을 수 있는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 Mn(III)/Co(II)의 금속 산화 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 Paal-Knorr 합성에 필요한 1,4-디카르보닐 화합물들을 효율적으로 합성하는 방법을 제공한다. 또한 1,5-디카르보닐 화합물로부터 상기 산화 반응과 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 한 반응 용기에서 두 반응을 순차적으로 진행하는 퓨란, 티오펜, 및 피롤의 합성법을 제공한다.In the present invention, deacetylation using a metal oxidation catalyst of Mn (III) / Co (II) from a 1,5-dicarbonyl compound easily obtained by adding acetoacetic ester to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound The present invention provides a method for effectively synthesizing 1,4-dicarbonyl compounds necessary for the synthesis of Paal-Knorr by applying a reaction. Also, there is provided a method for synthesizing furan, thiophene, and pyrrole, wherein the reaction is sequentially carried out in a reaction vessel in combination with the oxidation reaction and the Paal-Knorr synthesis method from a 1,5-dicarbonyl compound.
상기 아세토아세틱 에스테르는 효율적인 탄소 - 탄소 결합 형성을 위한 유기 합성에서 유용한 단위 물질(building block)로 이용된다. 유기 합성에서 아세토아세틱 에스테르는 알킬, 알릴, 벤질 등 다양한 친전자체와 반응할 수 있고 결합 생성물(coupled product)은 일반적으로 상응하는 케톤을 제공하기 위하여 온화한 조건에서 탈카르복실화를 진행할 수 있다. 이러한 반응의 절차는 일반적으로 까다로운 케톤 화합물의 알킬레이션을 온화한 조건에서 수행할 수 있게 해준다((a) Benetti, S.; Romagnoli, R.; De Risi, C.; Spalluto, G.; Zanirato V. Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114. (b) Renfrow, W.B.; Walker, G. B. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3957-3958. (c) Ogawa, K.; Sasaki, M.; Nozaki, T. Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 623-630.)The acetoacetic ester is used as a building block in organic synthesis for efficient carbon-carbon bond formation. In organic synthesis, acetoacetic esters can react with a variety of electrophiles, such as alkyl, allyl, and benzyl, and coupled products can generally undergo decarboxylation under mild conditions to provide the corresponding ketone. The procedure of this reaction allows the alkylation of generally demanding ketone compounds to be carried out under mild conditions ((a) Benetti, S., Romagnoli, R .; De Risi, C .; Spalluto, G .; Zanirato V. Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114. (B) Renfrow, WB; Walker, GB J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3957-3958. (C) Ogawa, K .; Sasaki, M. , T. Appl. Radiat, Isot., 1997, 48, 623-630.)
본 발명자 등은 상기 결합 생성물에 탈카르복실화를 진행하는 대신, Mn(III)/Co(II) 촉매를 공기 중에서 처리할 경우 아세토 아세테이트기의 산화적 탈아세틸화 반응이 진행되어 알파-옥소에스테르 화합물을 합성할 수 있음을 발견하였으며, 이는 분자내의 다른 작용기들과 쉽게 반응하여 헤테로 고리화합물을 형성함을 논문으로 발표하였다 (Ju, Y.; Miao, D.; Seo, J. G.; Koo,S. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, published online DOI: 10.1002/adsc.201400351.)
When the Mn (III) / Co (II) catalyst is treated in air, the oxidative deacetylation reaction of the acetoacetate group proceeds and the alpha-oxoester (Ju, Y .; Miao, D .; Seo, JG; Koo, S .; Adv. Synth. Catal. 2014, 356, published online DOI: 10.1002 / adsc.201400351.)
본 발명은 상기 문제점, 즉 효율적으로 헤테로 아로마틱 화합물을 제공하는 Paal-Knorr 반응에 필요한 시작물질인 1,4-디카르보닐 화합물의 제조가 까다로운 문제점, 을 해결하기 위하여, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 손쉽게 얻을 수 있는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 Mn(III)/Co(II)의 금속 산화 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 Paal-Knorr 합성에 필요한 1,4-디카르보닐 화합물들을 효율적으로 합성하는 방법을 제공한다. 또한 상기 1,5-디카르보닐 화합물로부터 상기 산화 반응과 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 한 반응 용기에서 두 반응을 순차적으로 진행하는 퓨란, 티오펜, 및 피롤의 원-포트 합성방법을 제공한다.
DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems, that is, the difficulties in producing a 1,4-dicarbonyl compound as a starting material required for a Paal-Knorr reaction to efficiently provide a heteroaromatic compound, , Deacetylation reaction using a metal oxidation catalyst of Mn (III) / Co (II) from a 1,5-dicarbonyl compound which can be easily obtained by adding it to a β-unsaturated carbonyl compound to synthesize Paal-Knorr A method for efficiently synthesizing necessary 1,4-dicarbonyl compounds is provided. Further, there is provided a one-pot synthesis method of furan, thiophene, and pyrrole, wherein the above reaction is sequentially carried out in a reaction vessel by linking the oxidation reaction and the Paal-Knorr synthesis method from the 1,5-dicarbonyl compound.
본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 산을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하여 구성되는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법을 제공한다.The present invention relates to a process for synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound by adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound (step a); A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound; And a step (c) of reacting the 1,4-dicarbonyl compound with an acid to react with the acetoacetic ester.
상기 퓨란의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것일 수 있다.The method for synthesizing furan may be such that step b and step c are synthesized in one-port reaction proceeding sequentially in one reaction vessel.
상기 단계 a는 에틸 아세토아세테이트를 메틸 비닐 케톤에 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계일 수 있다. The step a may be a step of synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound represented by the following formula (1) by adding ethyl acetoacetate to methyl vinyl ketone.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 더욱 바람직하게는 5% mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 망간의 경우 5% mol% 미만일 경우, 코발트의 경우 2% 미만일 경우는 생성물의 수율이 저하될 수 있다.In step (b), 5 to 10 mol% of Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 to 4 mol% of CoCl 2 are added to a solution of 1,5-dicarbonyl compound in acetic acid to conduct a deacetylation reaction Lt; / RTI > More preferably 5% mol% Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 mol% CoCl 2 to perform the deacetylation reaction. In the case of manganese, less than 5% mol%, in the case of cobalt less than 2%, the yield of the product may be lowered.
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는 25 ℃에서 3시간 동안 수행할 수 있다. 실온에서 진행하는 것이 부반응이 적으므로 가장 바람직하지만 60 ℃까지 큰 문제없이 반응을 진행시킬 수 있고 이 경우 오히려 반응시간을 짧게 가져갈 수 있는 장점이 있다.The step b may be carried out at 25 to 60 ° C for 1 to 3 hours. More preferably at 25 < 0 > C for 3 hours. It is most preferable to proceed at room temperature because the side reaction is less. However, the reaction can be proceeded to 60 deg. C without a big problem. In this case, the reaction time can be shortened.
상기 단계 c에서 산은 황산일 수 있다.The acid in step c may be sulfuric acid.
상기 단계 c는 80~100 ℃에서 0.5~1 시간 동안 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는 90 ℃에서 1시간 동안 수행할 수 있다. 낮은 온도에서는 반응시간이 좀 더 필요하고 강산을 넣고 높은 온도에서 가열하는 것은 화합물의 디컴포지션(decomposition)으로 인해 바람직하지 않다.The step c may be carried out at 80 to 100 ° C for 0.5 to 1 hour. More preferably 90 < 0 > C for 1 hour. At lower temperatures, more reaction time is required, and heating at high temperature with strong acid is undesirable due to the decomposition of the compound.
또한 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 로손 시약(Lawesson's Reagent)을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법을 제공한다.The present invention also relates to a process for synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound by adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound (step a); A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound; And a step (c) of reacting the 1,4-dicarbonyl compound with Lawesson's Reagent to react with the acetoacetic ester.
상기 티오펜의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것일 수 있다.The thiophene synthesis method may be such that step b and step c are synthesized in one-pot reaction proceeding sequentially in one reaction vessel.
상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계일 수 있다. The step (a) may be a step of synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound represented by the following formula (1) by adding methyl vinyl ketone to ethyl acetoacetate.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행 하는 단계일 수 있다. 더욱 바람직하게는 5% mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 망간의 경우 5% mol% 미만일 경우, 코발트의 경우 2% 미만일 경우는 생성물의 수율이 저하될 수 있다.In step (b), 5 to 10 mol% of Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 to 4 mol% of CoCl 2 are added to a solution of 1,5-dicarbonyl compound in acetic acid to conduct a deacetylation reaction Lt; / RTI > More preferably 5% mol% Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 mol% CoCl 2 to perform the deacetylation reaction. In the case of manganese, less than 5% mol%, in the case of cobalt less than 2%, the yield of the product may be lowered.
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는 25 ℃에서 3시간 동안 수행할 수 있다. 실온에서 진행하는 것이 부반응이 적으므로 가장 바람직하지만 60 ℃까지 큰 문제없이 반응을 진행시킬 수 있고 이 경우 오히려 반응시간을 짧게 가져갈 수 있는 장점이 있다.The step b may be carried out at 25 to 60 ° C for 1 to 3 hours. More preferably at 25 < 0 > C for 3 hours. It is most preferable to proceed at room temperature because the side reaction is less. However, the reaction can be proceeded to 60 deg. C without a big problem. In this case, the reaction time can be shortened.
상기 단계 c는 80~100 ℃에서 0.5~1 시간 동안 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는 90 ℃에서 1시간 동안 수행할 수 있다.
The step c may be carried out at 80 to 100 ° C for 0.5 to 1 hour. More preferably 90 < 0 > C for 1 hour.
또한 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 아민을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법을 제공한다.The present invention also relates to a process for synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound by adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound (step a); A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound; And a step (c) of adding an amine to the 1,4-dicarbonyl compound and reacting the 1,4-dicarbonyl compound with an amine, thereby producing a pyrrole using acetoacetic ester.
상기 피롤의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것일 수 있다.The method for synthesizing the pyrrole may be such that step b and step c are synthesized by one-port reaction proceeding sequentially in one reaction vessel.
상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계일 수 있다.The step (a) may be a step of synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound represented by the following formula (1) by adding methyl vinyl ketone to ethyl acetoacetate.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행 하는 단계일 수 있다. 더욱 바람직하게는 5% mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 망간의 경우 5% mol% 미만일 경우, 코발트의 경우 2% 미만일 경우는 생성물의 수율이 저하될 수 있다.In step (b), 5 to 10 mol% of Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 to 4 mol% of CoCl 2 are added to a solution of 1,5-dicarbonyl compound in acetic acid to conduct a deacetylation reaction Lt; / RTI > More preferably 5% mol% Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 mol% CoCl 2 to perform the deacetylation reaction. In the case of manganese, less than 5% mol%, in the case of cobalt less than 2%, the yield of the product may be lowered.
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는 25 ℃에서 3시간 동안 수행할 수 있다. 실온에서 진행하는 것이 부반응이 적으므로 가장 바람직하지만 60 ℃까지 큰 문제없이 반응을 진행시킬 수 있고 이 경우 오히려 반응시간을 짧게 가져갈 수 있는 장점이 있다.The step b may be carried out at 25 to 60 ° C for 1 to 3 hours. More preferably at 25 < 0 > C for 3 hours. It is most preferable to proceed at room temperature because the side reaction is less. However, the reaction can be proceeded to 60 deg. C without a big problem. In this case, the reaction time can be shortened.
상기 단계 c에서 아민은 벤질아민, 부틸아민, 3-아미노프로판올, 프로파길 아민, 아닐린, 4-요오도아닐린, 4-메톡시아닐린, 에틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트, 벤젠-1,4-디아민, 2-히드록시메틸아닐린, t-부틸 2-아미노페닐카바메이트 및 히드라진으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.In step c), the amine is selected from the group consisting of benzylamine, butylamine, 3-aminopropanol, propargylamine, aniline, 4-iodoaniline, 4-methoxyaniline, ethyl 3- 4-diamine, 2-hydroxymethylaniline, t -butyl 2-aminophenylcarbamate, and hydrazine.
상기 단계 c는 40~80 ℃에서 20~40 분 동안 수행될 수 있다. 더욱 바람직하게는 60 ℃에서 30분 동안 수행될 수 있다.
The step c may be carried out at 40 to 80 ° C for 20 to 40 minutes. More preferably at 60 < 0 > C for 30 minutes.
아울러 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 2-히드록시메틸아닐린(2-hydroxymethylaniline)을 첨가하여 하기 화학식 19로 표시되는 피롤 화합물을 합성하는 단계(단계 c); 및 상기 피롤 화합물에 에스테르의 가수분해 반응 및 디사이클로헥실 카보디이미드를 이용한 분자 내 에스테르화 반응을 적용하는 단계(단계 d)를 포함하여 구성되는 하기 화학식 22로 표시되는 화합물의 합성방법을 제공한다.The present invention also relates to a process for synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound by adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound (step a); A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound; Adding 2-hydroxymethylaniline to the 1,4-dicarbonyl compound to synthesize a pyrrole compound represented by the following formula (19) (step c); And a step (d) of applying a hydrolysis reaction of the ester to the pyrrole compound and an intramolecular esterification reaction using dicyclohexylcarbodiimide to provide a method for synthesizing the compound represented by the following formula (22) .
[화학식 19][Chemical Formula 19]
[화학식 22][Chemical Formula 22]
또한 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 t-부틸 2-아미노페닐 카바메이트(t-butyl 2-aminophenyl carbamate)을 첨가하여 하기 화학식 20으로 표시되는 피롤 화합물을 합성하는 단계(단계 c); 및 상기 피롤 화합물에 Boc 보호기의 탈보호기화(deprotection) 반응 및 아미드교환반응(transamidation)을 적용하는 단계(단계 d)를 포함하여 구성되는 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물의 합성방법을 제공한다.The present invention also relates to a process for synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound by adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound (step a); A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound; Adding t-butyl 2-aminophenyl carbamate to the 1,4-dicarbonyl compound to synthesize a pyrrole compound represented by the following formula (20) (step c); And a step (d) of applying a deprotection reaction and an amide transamidation reaction of the Boc protecting group to the pyrrole compound (step d).
[화학식 20][Chemical Formula 20]
[화학식 23](23)
또한 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 및 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하는 단계(단계 b)를 포함하여 구성되는 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법을 제공한다.The present invention also relates to a process for synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound by adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound (step a); And a step (b) of subjecting the 1,5-dicarbonyl compound to a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst. The present invention also provides a method for synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound.
상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계일 수 있다.The step (a) may be a step of synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound represented by the following formula (1) by adding methyl vinyl ketone to ethyl acetoacetate.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 더욱 바람직하게는 5% mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 망간의 경우 5% mol% 미만일 경우, 코발트의 경우 2% 미만일 경우는 생성물의 수율이 저하될 수 있다.In step (b), 5 to 10 mol% of Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 to 4 mol% of CoCl 2 are added to a solution of 1,5-dicarbonyl compound in acetic acid to conduct a deacetylation reaction Lt; / RTI > More preferably 5% mol% Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 mol% CoCl 2 to perform the deacetylation reaction. In the case of manganese, less than 5% mol%, in the case of cobalt less than 2%, the yield of the product may be lowered.
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는 25 ℃에서 3시간 동안 수행할 수 있다. 실온에서 진행하는 것이 부반응이 적으므로 가장 바람직하지만 60 ℃까지 큰 문제없이 반응을 진행시킬 수 있고 이 경우 오히려 반응시간을 짧게 가져갈 수 있는 장점이 있다.
The step b may be carried out at 25 to 60 ° C for 1 to 3 hours. More preferably at 25 < 0 > C for 3 hours. It is most preferable to proceed at room temperature because the side reaction is less. However, the reaction can be proceeded to 60 deg. C without a big problem. In this case, the reaction time can be shortened.
본 발명에 따르면, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 손쉽게 얻을 수 있는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 Mn(III)/Co(II)의 금속 산화 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 Paal-Knorr 합성에 필요한 1,4-디카르보닐 화합물을 효율적으로 합성할 수 있다. 또한 상기 1,5-디카르보닐 화합물로부터 상기 산화 반응(탈아세틸화 반응)과 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 한 반응 용기에서 두 반응을 순차적으로 진행하는 퓨란, 티오펜, 및 피롤의 원-포트 합성방법을 제공할 수 있다.
According to the present invention, a 1,5-dicarbonyl compound can be easily obtained by adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound using a metal oxidation catalyst of Mn (III) / Co (II) The 1,4-dicarbonyl compound necessary for the synthesis of Paal-Knorr can be efficiently synthesized by applying a deacetylation reaction. In addition, the 1,5-dicarbonyl compound was coupled with the oxidation reaction (deacetylation reaction) and the Paal-Knorr synthesis method to obtain a one-pot reaction of furan, thiophene, and pyrrole, A synthesis method can be provided.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라, 1,5-디카르보닐 화합물로부터 퓨란, 티오펜, 피롤이 원-포트 반응으로 합성되는 과정을 간략히 나타내는 것이다.FIG. 1 briefly shows a process in which furan, thiophene, and pyrrole are synthesized from a 1,5-dicarbonyl compound by one-port reaction according to an embodiment of the present invention.
이하, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 더욱 구체적으로 설명한다. 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위하여 제공되는 것이 이하의 실시예에 의하여 본 발명에 제한되어서는 안 된다.
Hereinafter, the present invention will be described more specifically by way of examples. It should be noted that the present invention is not limited to the above-described embodiments, but may be modified in various ways without departing from the spirit and scope of the invention.
본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 1,5-디카르보닐 화합물을 얻고, 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 Mn(III)/Co(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성한 다음, 여기에 Paal-Knorr 합성법을 이용하여 퓨란, 티오펜 및 피롤 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to a process for producing a 1,5-dicarbonyl compound by adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound to obtain a 1,5-dicarbonyl compound and adding Mn (III) / Co ) Catalyzed deacetylation reaction to synthesize a 1,4-dicarbonyl compound, followed by the production of furan, thiophene and pyrrole compounds using the Paal-Knorr synthesis method.
상기 1,5-디카르보닐 화합물은 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate)를 메틸 비닐 케톤(methyl vinyl ketone)에 첨가시켜 얻을 수 있다.The 1,5-dicarbonyl compound can be obtained by adding ethyl acetoacetate to methyl vinyl ketone.
하기 반응식 1을 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물의 산화적 탈아세틸화 반응은, 공기(air) 하에서 촉매로서 5 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2 mol% CoCl2를 사용하여 아세트산(AcOH) 내에서 반응온도 25℃로 하여 진행함으로써 하기 화학식 2로 표시되는 1,4-디카르보닐 화합물을 94% 수율로 합성할 수 있다(하기 반응식 1 참조). 에틸 알코올(EtOH) 내에서의 동일 반응은, 하기 화학식 2로 표시되는 1,4-디카르보닐 화합물(수율 57%)뿐만 아니라 하기 화학식 3으로 표시되는 알파-히드록실화 생성물(α-hydroxylation product, 수율 27%)을 생성하였다. 이는 분자 산소를 트래핑(trapping)함으로써 알파-탄소 라디칼(α-carbon radical)로부터 생성되는 중간체 알파-퍼옥시 라디칼(α-peroxy radical)에 대한 에틸 알코올의 환원 역할(reducing role)을 나타내는 것이다. 중간체 알파-퍼옥시 라디칼을 통한 메카니즘은, 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)을 메틸 비닐 케톤에 첨가함으로써 얻어지는 하기 화학식 4로 표시되는 1,5-디카프보닐 화합물(1,5-dicarbonyl compound: a 2.5:1 mixture of keto and enol forms in CDCl3)이 아세트산(AcOH) 내에서 (반응온도 25℃) 상기 산화 조건을 겪을 때, 하기 화학식 5로 표시되는 1,2-디옥산(1,2-dioxane)의 형성으로부터 확인될 수 있다. 하기 화학식 6으로 표시되는 1,4-디카보닐 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 1,2-디옥산(1,2-dioxane)으로부터 41%의 수율로 얻어지거나 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 직접 50%의 수율로 얻어질 수 있다(반응온도 60℃, 반응시간 1시간). 하기 화학식 6으로 표시되는 1,4-디카보닐 화합물의 생성 반응은 하기 화학식 A로 표시되는 1,2-디옥세탄(1,2-dioxetane)을 거쳐 진행되는 것으로 판단된다.
The present invention will be described in more detail with reference to the following Reaction Scheme 1. According to one embodiment of the present invention, the oxidative deacetylation reaction of a 1,5-dicarbonyl compound represented by the following formula (1) is carried out in the presence of 5 mol% Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 mol% CoCl 2 at a reaction temperature of 25 ° C in acetic acid (AcOH) to obtain a 1,4-dicarbonyl compound represented by the following formula (2) at a yield of 94% 1). The same reaction in ethyl alcohol (EtOH) was carried out in the same manner as in Example 1 except that the 1,4-dicarbonyl compound (yield: 57%) represented by the following formula 2 was used as well as the alpha-hydroxylation product , Yield 27%). This is indicative of the reducing role of ethyl alcohol on the intermediate alpha-peroxy radicals produced from the alpha-carbon radicals by trapping molecular oxygen. The mechanism through the intermediate alpha-peroxy radicals is that the 1,5-dicapphonyl compound (represented by the following formula 4) obtained by adding pentane-2,4-dione to methyl vinyl ketone 1,5-dicarbonyl compound: a 2.5: 1 mixture of keto and enol forms in CDCl 3 ) is subjected to the above oxidizing conditions in acetic acid (reaction temperature 25 ° C.) - 1,2-dioxane. ≪ / RTI > The 1,4-dicarbonyl compound represented by the following formula (6) is obtained from 1,2-dioxane represented by the following formula (5) in a yield of 41% or directly from a compound represented by the following formula (Reaction temperature: 60 DEG C, reaction time: 1 hour). The reaction for producing the 1,4-dicarbonyl compound represented by the following formula (6) is believed to proceed via 1,2-dioxetane represented by the following formula (A).
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
(상기 반응식 1에서, 각각의 화합물 하기에 기재된 숫자 또는 알파벳은 각각 화학식 1 ~ 화학식 6 및 화학식 A를 나타낸다.)
(In the above Reaction Scheme 1, each compound is represented by the following formula (1) to (6) and (A) respectively.
하기 반응식 2, 도 1, 표 1 및 반응식 3을 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.The present invention will be described in more detail with reference to the following Reaction Scheme 2, FIG. 1, Table 1 and
하기 반응식 2 및 도 1에서는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 퓨란, 티오펜 및 피롤을 원포트 반응으로 합성하는 메카니즘을 나타내었다. Mn(III)/Co(II) 촉매를 이용한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산화적 탈아세틸화 반응(in AcOH, 반응온도 25 ℃, 반응시간 3 시간) 이후 황산(1 equiv.)을 이용한 반응(반응온도 90 ℃, 반응시간 1 h)을 수행함으로써 하기 화학식 7로 표시되는 퓨란을 54%의 수율로 얻을 수 있다. 또한 로손 시약(Lawesson's Reagent, 1.5 equiv.)을 이용한 반응(반응온도 90 ℃, 반응시간 1 h)을 수행함으로써 하기 화학식 8로 표시되는 티오펜을 63%의 수율로 얻을 수 있다. 또한 암모늄 아세테이트(10 equiv.)를 이용한 반응(반응온도 60 ℃, 반응시간 0.5 h)을 수행함으로써 하기 화학식 9로 표시되는 피롤을 64%의 수율로 얻을 수 있다.In the following Reaction Scheme 2 and FIG. 1, the mechanism for synthesizing furan, thiophene and pyrrole from a 1,5-dicarbonyl compound by one-port reaction is shown. (1 equiv.) After the oxidative deacetylation reaction (in AcOH, reaction temperature 25 ° C,
[반응식 2][Reaction Scheme 2]
(하기 반응식 2에서, 각각의 화합물과 함께 기재된 숫자(1, 7, 8, 9)는 각각 화학식 1, 7, 8, 9를 나타낸다.)
(In the following Reaction Scheme 2, the numbers (1, 7, 8, 9) shown together with the respective compounds represent Formulas 1, 7, 8 and 9, respectively.)
상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물로부터의 헤테로 아로마틱 화합물의 원 포트 합성의 효율 및 일반적 적용 가능성은 하기 화학식 10-20으로 표시되는 다양한 피롤-2-카르복시레이트(pyrrole-2-carboxylates) 제조에서 확인할 수 있다(표 1 참조). 5 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2 mol% CoCl2를 이용한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산화적 아세틸화 반응(in AcOH at 25 ℃ for 3 h) 후 다양한 지방족(aliphatic), 방향족(aromatic) 1차 아민을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하면 상응하는 피롤-2-카르복시레이트(하기 화학식 10-20)를 43~78%의 수율로 얻을 수 있다. 벤질(benzyl), 부틸(butyl) 아민과 같은 단순 아민부터 히드록시프로필(hydoxypropyl), 프로파길(propargyl) 아민에 이르는 지방족 아민과 방향족 아민은 바람직하게 피롤을 잘 형성하였다(entries 1-7). 다만 전자-구인성 그룹(electron-withdrawing group)을 포함하는 방향족 아민의 경우는 다소 낮은 수율을 나타내었다(entry 8). 벤젠-1,4-디아민(Benzene-1,4-diamine)은 하기 화학식 18로 표시되는 1,4-비스(피롤로)벤젠(1,4-bis(pyrrolo)benzene) 을 61%의 수율로 생성하였다(entry 9). 또한 오쏘 헤테로-원자 치환체(ortho hetero-atomic substituent)를 갖는 아닐린은 상응하는 피롤-2-카르복시레이트(하기 화학식 19 및 20으로 표시되는 화합물)를 합리적인 수율로 생성하는데 효과적이었다(entry 10-11). 이는 폴리 헤테로 고리 화합물을 형성하는데 특별히 가치있는 것이다. 산(p-TsOH in refluxing benzene) 또는 염기(t-BuOK in t-BuOH at 25 ℃) 조건 하에서 하기 화학식 19로 표시되는 화합물의 에스테르 교환 반응은 성과가 없었다. 그러나 하기 화학식 19로 표시되는 화합물에 포함된 에스테르의 가수분해 후, 디시클로헥실카르보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide, DCC)를 이용한 분자 내 에스테르화는 하기 화학식 22로 표시되는 피롤로-1,4-옥사제핀-2-온( pyrrolo-1,4-oxazepin-2-one)을 79%의 수율로 생성하였다(하기 반응식 3 참조). 한편 하기 화학식 20으로 표시되는 피롤의 Boc 보호기의 디프로텍션(deprotection) 및 아미드교환반응(transamidation)은 생물적 및 약학적으로 중요한, 하기 화학식 23으로 표시되는 피롤로-퀴녹살리논(pyrrolo-quinoxalinone)을 61%의 수율로 생성하였다(in AcOH at 100 ℃ for 1 h). 하기 화학식 21로 표시되는 피리다진(pyridazine)의 원-포트 합성은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산화적 탈아세틸화 반응과, 히드라진을 이용한 Paal-Knorr 반응에 의해 수행되었다(수율 24%, entry 12)The efficiency and general applicability of the one-port synthesis of the heteroaromatic compound from the 1,5-dicarbonyl compound represented by the formula (1) can be confirmed by various pyrrole-2- carboxylates) (see Table 1). After the oxidative acetylation reaction (in AcOH at 25 ° C for 3 h) of the compound represented by the above formula (1) using 5 mol% Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 mol% CoCl 2 , various aliphatic, When an aromatic primary amine is added and the reaction mixture is heated at 60 占 폚 for 30 minutes, the corresponding pyrrole-2-carboxylate (Formula 10-20 below) can be obtained in a yield of 43-78%. Aliphatic amines and aromatic amines ranging from simple amines such as benzyl and butyl amines to hydoxypropyl and propargyl amines have preferably formed pyrrole (entries 1-7). However, aromatic amines containing an electron-withdrawing group showed somewhat lower yields (entry 8). Benzene-1,4-diamine can be obtained by reacting 1,4-bis (pyrrolo) benzene represented by the following formula (18) in a yield of 61% (Entry 9). Anilines with an ortho hetero-atomic substituent were also effective in producing the corresponding pyrrole-2-carboxylates (compounds represented by the following formulas 19 and 20) at reasonable yields (entry 10-11) . Which is of particular value in forming polyheterocyclic compounds. Ester exchange reaction of the compound represented by the following formula (19) under the conditions of acid (p-TsOH in refluxing benzene) or base (t-BuOK in t-BuOH at 25 ° C) However, intramolecular esterification using dicyclohexyl carbodiimide (DCC) after hydrolysis of the ester included in the compound represented by the following formula (19) can be carried out by using pyrrolo-1,4-oxa Pyrrolo-1,4-oxazepin-2-one in 79% yield (see
[표 1][Table 1]
상기 표 1은 산화적 탈아세틸화 반응 및 Paal-Knorr 반응에 의해, 상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 피롤-2-카복시레이트를 원-포트 합성하는 내용을 간략히 나타낸 것이다. 상기 원-포트 합성은 상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물에 촉매로 5 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2 mol% CoCl2를 첨가하여 반응시킨 다음, 아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하는 방법으로 수행되었다. 상기 표 1에서 피롤에 기재된 숫자 10 ~ 21(볼드체)은 각각 화학식 10 ~ 화학식 21을 나타낸다.
Table 1 summarizes the contents of the one-port synthesis of pyrrole-2-carboxylate from the 1,5-dicarbonyl compound represented by Formula 1 by oxidative deacetylation reaction and Paal-Knorr reaction . The one-port synthesis was performed by adding 5 mol% Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 mol% CoCl 2 as a catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound represented by the formula 1, , And the reaction mixture was heated at 60 DEG C for 30 minutes. Numerals 10 to 21 (bold) in the pyrrole shown in Table 1 above represent Formulas 10 to 21, respectively.
[반응식 3][Reaction Scheme 3]
상기 반응식 3에서 각각의 화합물 하단에 기재된 숫자(19, 20, 22, 23)는 각각 화학식 19, 20, 22, 23을 나타낸다.
The numerals (19, 20, 22, 23) shown at the bottom of each compound in the
이하, 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples and Examples.
하기 제조예 및 실시예에서, 1H 및 13CNMR 스펙트럼은 각각 테트라메틸실란(TMS)을 포함하는 튜테로화된(deuterated) 클로로포름(CDCl3)에서 400 MHz와 100 MHz의 NMR 분광계에 기록되었다. 추출용매와 크로마토그래피는 시약 등급으로 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 EtOAc/hexane의 구배 혼합물(gradient mixture)을 이용하였고 실리카겔 60 (70-230 mesh ASTM)을 이용한 Still 법으로 수행되었다. 별도로 언급하지 않은 한, 산화반응을 제외한 반응들은 아르곤 분위기 하 잘 건조된 플라스크에서 수행되었다. 산화 반응은 촉매로 Mn(OAc)3·2H2O 및 CoCl2를 사용하였고 공기 하에서 수행되었다. H2의 양압(positive pressure) 하에서의 반응은 H2로 채워진 벌룬(balloon)을 이용하여 수행하였다. 산화반응에서 사용되는 EtOH의 순도는 99.9%이었다.In the following preparations and examples, 1 H and 13 C NMR spectra were recorded on 400 MHz and 100 MHz NMR spectrometers in deuterated chloroform (CDCl 3) containing tetramethylsilane (TMS), respectively. Extraction solvent and chromatography were used as reagent grade. Column chromatography was performed using a gradient mixture of EtOAc / hexane and Still using silica gel 60 (70-230 mesh ASTM). Unless otherwise noted, reactions except oxidation were carried out in a well-dried flask under an argon atmosphere. Oxidation reactions were carried out in air using Mn (OAc) 3 .2H 2 O and CoCl 2 as catalysts. Reaction under a positive pressure of H 2 (positive pressure) was performed using a balloon (balloon) filled with H 2. The purity of EtOH used in the oxidation reaction was 99.9%.
제조예 1: 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(Ethyl 2-acetyl-5-oxohexanoate)의 제조Production Example 1: Preparation of a compound represented by the following formula (1) (Ethyl 2-acetyl-5-oxohexanoate)
[화학식 1][Chemical Formula 1]
아르곤 분위기 하, 25 ℃에서, 아세토니트릴(acetonitrile)을 용매로 한 에틸 아세토아세토아세테이트(ethyl acetoacetate, 1.00 g, 7.68 mmol) 및 메틸 비닐 케톤(methyl vinyl ketone, 0.60 g, 8.45 mmol)의 교반 용액에 CeCl3.7H2O(0.57g,1.54mmol) 및 NaI(0.12g,0.77mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고 H2O로 퀀치(quench)하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물(crude product)을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여 연한 노란색 오일 타입의 화학식 1로 표시되는 화합물(1.20 g, 5.99 mmol)을 얻었다(수율 78%).
To a stirred solution of ethyl acetoacetate (1.00 g, 7.68 mmol) and methyl vinyl ketone (0.60 g, 8.45 mmol) in acetonitrile as solvent in an argon atmosphere at 25 & CeCl 3 .7H 2 O (0.57 g, 1.54 mmol) and NaI (0.12 g, 0.77 mmol). The mixture was stirred for 16 hours and was quenched (quench) in H 2 O. The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 , washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography to obtain a pale yellow oil-type compound represented by the formula (1) (1.20 g, 5.99 mmol) (yield: 78%).
화학식 1로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.3(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMR δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.2 Hz), 4.21 (dq, J d = 2.0 Hz, J q = 7.2 Hz, 2H) ppm.
Data of the compound represented by formula (1): R f = 0.3 (hexane: EtOAc = 4: 1); 1 H NMR δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.50 (t, J = 7.2 Hz), 4.21 (dq, J d = 2.0 Hz, J q = 7.2 Hz, 2H) ppm.
제조예 2: 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(Ethyl 2,5-dioxohexanoate) 의 제조Production Example 2: Preparation of a compound represented by the following formula (2) (Ethyl 2,5-dioxohexanoate)
[화학식 2](2)
화학식 1로 표시되는 화합물(0.11 g, 0.55 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(7mg, 0.027 mmol) 및 CoCl2(2 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 공기(air) 하, 25 ℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 2로 표시되는 화합물(89 mg, 0.52 mmol)을 얻었다(수율 94%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (7 mg, 0.027 mmol) and CoCl 2 (2 mg, 0.011 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.11 g, 0.55 mmol) Respectively. The mixture was vigorously stirred under air at 25 < 0 > C for 3 hours and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude product. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography to obtain the compound represented by the formula (2) (89 mg, 0.52 mmol) as a colorless oil type (94% yield).
화학식 2로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.1(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMR δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ppm.
Data for the compound represented by formula (2): R f = 0.1 (hexane: EtOAc = 4: 1); 1 H NMR δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (q , J = 7.2 Hz, 2H) ppm.
제조예 3: 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물(Ethyl 2-acetyl-2-hydroxy-5-oxohexanoate )의 제조Production Example 3: Preparation of a compound represented by the following formula (3) (Ethyl 2-acetyl-2-hydroxy-5-oxohexanoate)
[화학식 3](3)
화학식 1로 표시되는 화합물(0.20 g, 1.00 mmol)의 교반 용액(용매 EtOH 5.0 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(14 mg, 0.05 mmol) 및 CoCl2(2.6 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography, hexane/EtOAc = 4:1)로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 3으로 표시되는 화합물(58 mg, 0.27 mmol, Rf=0.2, 수율 27%)과 화학식 2로 표시되는 화합물(98 mg, 0.57 mmol, Rf=0.1, 수율 54%)을 얻었다.Mn (OAc) 3 .2H 2 O (14 mg, 0.05 mmol) and CoCl 2 (2.6 mg, 0.02 mmol) were added to a stirring solution (solvent EtOH 5.0 mL) of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.20 g, . The mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude product. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography (hexane / EtOAc = 4: 1) to give 58 mg (0.27 mmol, R f = 0.2 , Yield: 27%) and a compound represented by the formula (2) (98 mg, 0.57 mmol, R f = 0.1, yield: 54%).
화학식 3으로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H ), 2.15 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 24.5, 28.6, 29.8, 37.3, 62.6, 82.9, 170.5, 204.4, 207.6 ppm; IR (KBr) 3463, 2981, 2943, 1720, 1435, 1363, 1275, 1191, 1141, 1099, 1024, 873, 747 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C10H17O5 [(M+H)+] 217.1076, found 217.1075.
Of the compound represented by the formula (3) Data: 1 H NMR δ 1.30 (t , J = 7.2 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.31- 2.40 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ppm; 13 C NMR? 13.9, 24.5, 28.6, 29.8, 37.3, 62.6, 82.9, 170.5, 204.4, 207.6 ppm; IR (KBr) 3463, 2981, 2943, 1720, 1435, 1363, 1275, 1191, 1141, 1099, 1024, 873, 747 cm -1 ; HRMS (CI + ) calcd for C 10 H 17 O 5 [(M + H) + ] 217.1076, found 217.1075.
제조예 4: 하기 화학식 4로 표시되는 화합물(3-Acetylheptane-2,6-dione)의 제조 Production Example 4: Preparation of a compound (3-Acetylheptane-2,6-dione) represented by the following formula 4
[화학식 4][Chemical Formula 4]
아르곤 분위기 하, 25 ℃에서 아세틸 아세톤(acetyl acetone, 1.50 g, 15.0 mmol) 및 메틸 비닐 케논(methyl vinyl ketone, 1.16 g, 16.5 mmol)의 교반 용액(용매 MeCN)에 CeCl3·7H2O(1.12g,3.00mmol) 및NaI(0.22g,1.50mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 14 시간 동안 교반, H2O로 퀀치, CH2Cl2로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2 flash column chromatography)로 정제하여 연한 노란색 오일 타입의 화학식 4로 표시되는 화합물(1.73 g, 10.1 mmol, a 2.5:1 keto:enol forms) 을 얻었다(수율 68%).
To a stirring solution (solvent MeCN) of acetyl acetone (1.50 g, 15.0 mmol) and methyl vinyl ketone (1.16 g, 16.5 mmol) in an argon atmosphere at 25 ° C was added CeCl 3 .7H 2 O g, 3.00 mmol) and NaI (0.22 g, 1.50 mmol). The mixture was stirred for 14 h, quenched with H 2 O, extracted with CH 2 Cl 2 , washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product. It represented the crude product to give the formula (4) as pale yellow oil type silica flash column chromatography (SiO 2 flash column chromatography) compound (1.73 g, 10.1 mmol, a 2.5: 1 keto: enol forms) to give the ( Yield 68%).
화학식 4로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.25(hexane:EtOAc=4:1);1HNMR(keto-form) δ 2.08 (dt, J d = 7.2, J t = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; (enol-form) δ 2.13 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 4H) ppm; 13CNMR(keto-form) δ 1.2, 21.3, 29.1, 29.7, 40.3, 66.6, 204.0, 204.0, 207.3 ppm; (enol-form) δ 21.2, 21.2, 22.7, 29.9, 43.7, 108.7, 190.9, 204.0, 207.4 ppm.
Data for the compound of formula 4: R f = 0.25 (hexane: EtOAc = 4: 1); 1 HNMR (keto-form) δ 2.08 (dt, J d = 7.2, J t = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H ), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; (enol-form) [delta] 2.13 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 4H) ppm; 13 CNMR (keto-form)? 1.2, 21.3, 29.1, 29.7, 40.3, 66.6, 204.0, 204.0, 207.3 ppm; (enol-form) delta 21.2, 21.2, 22.7, 29.9, 43.7, 108.7, 190.9, 204.0, 207.4 ppm.
제조예 5: 하기 화학식 5로 표시되는 화합물(1,1′-(6-Hydroxy-6-methyl-1,2-dioxane-3,3-diyl)diethanone )의 제조 Preparation Example 5: Preparation of a compound (1,1 '- (6-Hydroxy-6-methyl-1,2-dioxane-3,3-diyl) diethanone represented by the following formula
[화학식 5][Chemical Formula 5]
화학식 4로 표시되는 화합물(0.30 g, 1.76 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 8.0 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(24 mg, 0.088 mmol) 및 CoCl2(5 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하고 용매를 감압 하에서 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여 흰색 고체 타입의 화학식 5로 표시되는 화합물(0.30 g, 1.48 mmol)을 얻었다(수율 84%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (24 mg, 0.088 mmol) and CoCl 2 (5 mg, 0.035 mmol) were added to a stirred solution of the compound (0.30 g, 1.76 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude product. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography to obtain 0.30 g (1.48 mmol) of the compound represented by the formula (5) as a white solid (yield: 84%).
화학식 5로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.2(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.36 (s, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 13.6, 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (dt, J d = 13.6 Hz, J t = 4.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ 22.4, 25.4, 25.6, 26.0, 29.6, 95.1, 99.5, 201.0, 202.8 ppm; IR (KBr) 3473, 2986, 2929, 1728, 1700, 1517, 1419, 1359, 1221, 1176, 1135, 1095, 1062, 961, 888, 831, 763, 632 cm-1; HRMS (CI+)calcd for C9H15O5 [(M+H)+] 203.0919, found 203.0923.
Data for the compound represented by formula (5): R f = 0.2 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.36 (s, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 13.6, 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (dt, J d = 13.6 Hz, J t = 4.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H) ppm; 13 C NMR? 22.4, 25.4, 25.6, 26.0, 29.6, 95.1, 99.5, 201.0, 202.8 ppm; IR (KBr) 3473, 2986, 2929, 1728, 1700, 1517, 1419, 1359, 1221, 1176, 1135, 1095, 1062, 961, 888, 831, 763, 632 cm -1 ; HRMS (CI + ) calcd for C 9 H 15 O 5 [(M + H) + ] 203.0919, found 203.0923.
제조예 6: 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물(Heptane-2,3,6-trione) 의 제조Production Example 6: Preparation of a compound represented by the following formula (6) (Heptane-2,3,6-trione)
[화학식 6][Chemical Formula 6]
공기(air) 하, 25 ℃ 에서 화학식 4로 표시되는 화합물(0.17 g, 1.0 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 5.0 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(13 mg, 0.05 mmol) 및 CoCl2(3 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온(room temperature)에서 3시간 동안 격렬하게 교반하고 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 액체 타입의 화학식 6으로 표시되는 화합물(70 mg, 0.50 mmol)을 얻었다(수율 50%).
To a stirring solution (solvent AcOH 5.0 mL) of the compound (0.17 g, 1.0 mmol) represented by the general formula (4) at 25 ° C was added Mn (OAc) 3 .2H 2 O (13 mg, 0.05 mmol) and CoCl 2 (3 mg, 0.02 mmol). The reaction mixture was vigorously stirred at room temperature for 3 hours and heated at 60 < 0 > C for 1 hour. Solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography to obtain a yellow liquid type compound (6) (70 mg, 0.50 mmol) (yield 50%).
화학식 6으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H) ppm; 13C NMR δ 23.6, 29.5, 37.5, 197.2, 198.0, 206.6 ppm.
Data for the compound of formula 6: Rf = 0.5 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H) ppm; ≪ 13 > C NMR [delta] 23.6, 29.5, 37.5, 197.2, 198.0, 206.6 ppm.
실시예 1: 하기 화학식 7로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methylfuran-2-carboxylate)의 제조Example 1: Preparation of a compound represented by the following formula (7) (Ethyl 5-methylfuran-2-carboxylate)
[화학식 7](7)
화학식 1로 표시되는 화합물(0.20 g, 1.00 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 5.0 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(13 mg, 0.05 mmol) 및 CoCl2(3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 농축된 황산(0.05 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 이 혼합물을 아이스 워터에 붓고 포화 NaHCO3(saturated NaHCO3)로 중화, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상(organic phase)을 H2O 및 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 7로 표시되는 화합물(83 mg, 0.54 mmol)을 얻었다(수율 54%)
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (13 mg, 0.05 mmol) and CoCl 2 (3 mg, 0.02 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.20 g, 1.00 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and concentrated sulfuric acid (0.05 mL, 1.0 mmol) was added. The mixture was heated at 90 < 0 > C for 1 hour and cooled to room temperature. The mixture was poured into ice water and neutralized with saturated NaHCO 3 (saturated NaHCO 3 ) and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic phase was washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column chromatography on silica gel to give the title compound (83 mg, 0.54 mmol) (yield 54%) as colorless oil type compound (7)
화학식 7로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.7(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMR δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 14.3, 60.6, 108.3, 119.1, 143.2, 157.0, 158.8 ppm.
Data for the compound of formula 7: R f = 0.7 (hexane: EtOAc = 4: 1); 1 H NMR δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 (d , J = 3.2 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 13.9, 14.3, 60.6, 108.3, 119.1, 143.2, 157.0, 158.8 ppm.
실시예 2: 하기 화학식 8로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methylthiophene-2-carboxylate)의 제조Example 2: Preparation of a compound represented by the following formula (8) (Ethyl 5-methylthiophene-2-carboxylate)
[화학식 8] [Chemical Formula 8]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 mg, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 Lawesson's Reagent(0.61 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3(saturated NaHCO3)로 퀀치하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상(organic phase)을 H2O 및 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 타입의 화학식 8로 표시되는 화합물(54 mg, 0.32 mmol)을 얻었다(수율 63%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 mg, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and Lawesson's Reagent (0.61 g, 1.5 mmol) was added. The mixture was heated at 90 < 0 > C for 1 hour and cooled to room temperature. The mixture was quenched with saturated NaHCO 3 (saturated NaHCO 3 ) and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic phase was washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the compound (54 mg, 0.32 mmol) (yield: 63%) of yellow oil type compound of formula (8).
화학식 8로 표시되는 화합물의 데이터: : Rf=0.8(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMR δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.8 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.3, 15.7, 60.8, 126.2, 131.3, 133.6, 147.6, 162.2 ppm.
Data of the compound of formula 8: R f = 0.8 (hexane: EtOAc = 4: 1); 1 H NMR δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.60 (d , J = 3.8 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 14.3, 15.7, 60.8, 126.2, 131.3, 133.6, 147.6, 162.2 ppm.
실시예 3: 하기 화학식 9로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methyl-1Example 3: A compound represented by the following formula (9) (Ethyl 5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 9][Chemical Formula 9]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.11 g, 0.55 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(8 mg, 0.028 mmol) 및 CoCl2(12 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 NH4OAc(0.42 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 타입의 화학식 9로 표시되는 화합물(54 mg, 0.35 mmol)을 얻었다(수율 64%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (8 mg, 0.028 mmol) and CoCl 2 (12 mg, 0.011 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.11 g, 0.55 mmol) . The mixture was stirred vigorously with air, at 25 ℃ for 3 hours and the addition of NH 4 OAc (0.42 g, 5.5 mmol). The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the unpurified product was purified by silica gel flash column chromatography to give a white solid compound (54 mg, 0.35 mmol) (yield 64%).
화학식 9로 표시되는 화합물의 데이터:Rf=0.8(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H) ppm.
Data for the compound of formula 9: Rf = 0.8 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.81 (t , J = 2.8 Hz, 1 H), 8.94 (br s, 1 H) ppm.
실시예 4: 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물(Ethyl 1-benzyl-5-methyl-1Example 4: Synthesis of Compound (Ethyl 1-benzyl-5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 10][Chemical formula 10]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.105 g, 0.52 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(7 mg, 0.026 mmol) 및 CoCl2(2 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 벤질아민(benzylamine, 0.084 g, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 10로 표시되는 화합물(80 mg, 0.33 mmol)을 얻었다(수율 63%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (7 mg, 0.026 mmol) and CoCl 2 (2 mg, 0.011 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.105 g, 0.52 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and benzylamine (0.084 g, 0.78 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the title compound (80 mg, 0.33 mmol) (yield: 63%) as colorless oil type compound (10).
화학식 10으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.9(Hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H) ppm; 13C NMR δ 12.5, 14.3, 48.0, 59.5, 108.2, 117.8, 121.8, 125.7, 126.8, 128.5, 137.1, 138.3, 161.1 ppm.
Data for the compound of formula 10: Rf = 0.9 (Hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.99 (d, J = 4.0 Hz 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H) ppm; 13 C NMR? 12.5, 14.3, 48.0, 59.5, 108.2, 117.8, 121.8, 125.7, 126.8, 128.5, 137.1, 138.3, 161.1 ppm.
실시예 5: 하기 화학식 11로 표시되는 화합물(Ethyl 1-butyl-5-methyl-1Example 5: Synthesis of Compound (Ethyl 1-butyl-5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 11](11)
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 mg, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 부틸아민(butylamine, 55 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 11로 표시되는 화합물(58 mg, 0.28 mmol)을 얻었다(수율 55%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 mg, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and butylamine (55 mg, 0.75 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the compound of formula 11 (58 mg, 0.28 mmol) as a colorless oil (yield 55%).
화학식 11로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.8(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 4.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 12.5, 13.8, 14.4, 20.0, 33.2, 45.0, 59.4, 107.6, 117.4, 121.2, 136.2, 161.0 ppm; IR (KBr) 2971, 2877, 1700, 1491, 1409, 1323, 1241, 1163, 1118, 1036, 917, 757 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C12H20NO2 [(M+H)+] 210.1494, found 210.1498.
Data for the compound of formula 11: Rf = 0.8 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 4.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 12.5, 13.8, 14.4, 20.0, 33.2, 45.0, 59.4, 107.6, 117.4, 121.2, 136.2, 161.0 ppm; IR (KBr) 2971, 2877, 1700, 1491, 1409, 1323, 1241, 1163, 1118, 1036, 917, 757 cm -1 ; HRMS (CI + ) calcd for C 12 H 20 NO 2 [(M + H) + ] 210.1494, found 210.1498.
실시예 6: 하기 화학식 12로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1Example 6: Synthesis of Compound (Ethyl 1- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 12][Chemical Formula 12]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 mg, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 3-아미노프로판-1-올(3-aminopropan-1-ol, 56 mg, 0.75 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 12로 표시되는 화합물(59 mg, 0.28 mmol)을 얻었다(수율 56%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 mg, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and 3-aminopropan-1-ol (56 mg, 0.75 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the title compound (59 mg, 0.28 mmol) as a colorless oil (59% yield, 56%).
화학식 12로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.4(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93 (quintet, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.97 (br s, 1H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 12.4, 14.3, 33.6, 41.2, 58.7, 59.7, 108.2, 118.0, 121.3, 136.9, 161.9 ppm; IR (KBr) 3451, 2987, 2933, 2876, 1699, 1489, 1407, 1337, 1251, 1143, 1028, 970, 876, 757 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C11H17NO3 [(M+H)+] 212.1287, found 212.1286.
Data for the compound of formula 12: Rf = 0.4 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93 (quintet, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.97 (br s, 1H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.26 (q , J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 12.4, 14.3, 33.6, 41.2, 58.7, 59.7, 108.2, 118.0, 121.3, 136.9, 161.9 ppm; IR (KBr) 3451, 2987, 2933, 2876, 1699, 1489, 1407, 1337, 1251, 1143, 1028, 970, 876, 757 cm -1 ; HRMS (CI + ) calcd for C 11 H 17 NO 3 [(M + H) + ] 212.1287, found 212.1286.
실시예 7: 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methyl-1-(prop-2-yn-1-yl)-1Example 7: Synthesis of Compound (Ethyl 5-methyl-1- (prop-2-yn-1-yl) -1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 13][Chemical Formula 13]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 mg, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 prop-2-yn-1-아민(prop-2-yn-1-amine, 41 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 13로 표시되는 화합물(48 mg, 0.25 mmol)을 얻었다(수율 50%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 mg, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and prop-2-yn-1-amine (41 mg, 0.75 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by flash column chromatography on silica gel to give 48 mg (0.25 mmol) of the compound of formula 13 as a colorless oil (yield 50%).
화학식 13으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 12.3, 14.4, 34.0, 59.7, 71.7, 78.8, 108.3, 117.9, 121.1, 136.8, 161.1 ppm; IR (KBr) 3274, 2990, 2914, 1684, 1448, 1434, 1387, 1332, 1264, 1230, 1137, 1047, 920, 755, 708, 679 cm-1;HRMS (CI+)calcdforC11H13NO2 [(M+H)+] 192.1025, found 192.1024.
Data for the compound of formula 13: Rf = 0.5 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (d J = 2.0 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 12.3, 14.4, 34.0, 59.7, 71.7, 78.8, 108.3, 117.9, 121.1, 136.8, 161.1 ppm; IR (KBr) 3274, 2990, 2914, 1684, 1448, 1434, 1387, 1332, 1264, 1230, 1137, 1047, 920, 755, 708, 679 cm -1 ; HRMS (CI + ) calcdforC 11 H 13 NO 2 [(M + H) < + & gt ; ] 192.1025, found 192.1024.
실시예 8: 하기 화학식 14로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methyl-1-phenyl-1Example 8: Synthesis of a compound represented by the following formula (14) (Ethyl 5-methyl-1-phenyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 14] [Chemical Formula 14]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.11 g, 0.55 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(8mg, 0.028 mmol) 및 CoCl2(2mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 아닐린(aniline, 80 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 타입의 화학식 14로 표시되는 화합물(98 mg, 0.43 mmol)을 얻었다(수율 78%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (8 mg, 0.028 mmol) and CoCl 2 (2 mg, 0.011 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.11 g, 0.55 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and aniline (80 mg, 0.83 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to obtain the compound represented by the formula (14) (98 mg, 0.43 mmol) as yellow oil type (yield: 78%).
화학식 14으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.9(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 3H) ppm; 13CNMR δ 12.9, 14.1, 59.3, 108.0, 117.7, 123.6, 127.7, 128.0, 128.6, 137.3, 139.3, 160.4 ppm; IR (KBr) 3072, 2981, 2933, 2903, 1709, 1596, 1491, 1422, 1356, 1278, 1221, 1147, 1043, 921, 873, 755, 703 cm-1;HRMS (CI+)calcd for C14H16NO2 [(M+H)+] 230.1181, found 230.1183.
Data for the compound of formula 14: Rf = 0.9 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.02 (d , J = 3.2 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 3H) ppm; 13 CNMR 8 12.9, 14.1, 59.3, 108.0, 117.7, 123.6, 127.7, 128.0, 128.6, 137.3, 139.3, 160.4 ppm; IR (KBr) 3072, 2981, 2933, 2903, 1709, 1596, 1491, 1422, 1356, 1278, 1221, 1147, 1043, 921, 873, 755, 703 cm -1 ; HRMS (CI + ) calcd for C 14 H 16 NO 2 [(M + H) + ] 230.1181, found 230.1183.
실시예 9: 하기 화학식 15로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(4-iodophenyl)-5-methyl-1Example 9: Synthesis of Compound (Ethyl 1- (4-iodophenyl) -5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조 -pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 15][Chemical Formula 15]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 4-요오도아닐린(4-iodoaniline, 0.16 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 15로 표시되는 화합물(108 mg, 0.30 mmol)을 얻었다(수율 61%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 g, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and 4-iodoaniline (0.16 g, 0.75 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by flash column chromatography on silica gel to give 108 mg (0.30 mmol) of the compound of formula 15 as a colorless oil (yield 61%).
화학식 15로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.8 (hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR δ 12.9, 14.2, 59.6, 93.6, 108.4, 118.0, 123.5, 129.7, 137.2, 137.9, 139.0, 160.3 ppm; IR (KBr) 2984, 2925, 1693, 1585, 1490, 1418, 1376, 1324, 1261, 1225, 1157, 1040, 991, 843, 762 cm-1; HRMS (CI+)calcd for C14H15INO2 [(M+H)+] 356.0148, found 356.0140.
Data for the compound of formula 15: Rf = 0.8 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; 13 C NMR? 12.9, 14.2, 59.6, 93.6, 108.4, 118.0, 123.5, 129.7, 137.2, 137.9, 139.0, 160.3 ppm; IR (KBr) 2984, 2925, 1693, 1585, 1490, 1418, 1376, 1324, 1261, 1225, 1157, 1040, 991, 843, 762 cm -1 ; HRMS (CI + ) calcd for C 14 H 15 INO 2 [(M + H) + ] 356.0148, found 356.0140.
실시예 10: 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1Example 10: Synthesis of a compound represented by the following formula (16) (Ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조 -pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 16][Chemical Formula 16]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 p-아니시딘(p-anisidine, 73 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 타입의 화학식 16로 표시되는 화합물(87 mg, 0.34 mmol)을 얻었다(수율 67%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 g, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . It was added anisidine (p -anisidine, 73 mg, 0.60 mmol) - The reaction mixture was stirred vigorously for air and for 3 hours at 25 ℃ and p. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to obtain the compound represented by the formula (16) (87 mg, 0.34 mmol) as a yellow oil type (yield 67%).
화학식 16으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.6(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; 13C NMR δ 12.9, 14.2, 55.3, 59.4, 107.8, 113.8, 117.5, 123.6, 128.7, 132.0, 137.7, 159.1, 160.5 ppm; IR (KBr) 2991, 2940, 2845, 1712, 1514, 1488, 1351, 1282, 1257, 1149, 1038, 913, 840, 754, 630 cm-1; HRMS (EI+) calcd for C15H17NO3 259.1208, found 356.0140.
Data for the compound of formula 16: Rf = 0.6 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H ), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; 13 C NMR? 12.9, 14.2, 55.3, 59.4, 107.8, 113.8, 117.5, 123.6, 128.7, 132.0, 137.7, 159.1, 160.5 ppm; IR (KBr) 2991, 2940, 2845, 1712, 1514, 1488, 1351, 1282, 1257, 1149, 1038, 913, 840, 754, 630 cm -1 ; HRMS (EI +) calcd for C 15 H 17
실시예 11: 하기 화학식 17로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(5-(ethoxycarbonyl)-2-methylphenyl)-5-methyl-1Example 11: Synthesis of a compound represented by the following formula (17) (Ethyl 1- (5- (ethoxycarbonyl) -2-methylphenyl) -5- HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 17][Chemical Formula 17]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 에틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트(ethyl 3-amino-4-methylbenzoate, 0.10 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 17로 표시되는 화합물(68 mg, 0.22 mmol)을 얻었다(수율 43%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 g, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and ethyl 3-amino-4-methylbenzoate (0.10 g, 0.55 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the title compound (68 mg, 0.22 mmol) as a colorless oil (68% yield, 43%).
화학식 17로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.7(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.07 (dq, J d = 2.4, J q = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 12.6, 14.1, 14.2, 17.4, 59.5, 61.0, 108.4, 117.8, 123.1, 129.0, 129.1, 129.6, 130.4, 136.6, 138.7, 141.7, 160.3, 165.8 ppm; IR (KBr) 2986, 2936, 1712, 1624, 1586, 1489, 1439, 1376, 1296, 1250, 1116, 1107, 1039, 917, 770, 673 cm-1;HRMS (EI+) calcd for C18H21NO4 315.1470, found 315.1471.
Data for the compound of formula 17: Rf = 0.7 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.07 (dq, J d = 2.4 , J q = 7.2 Hz, 2H ), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 12.6, 14.1, 14.2, 17.4, 59.5, 61.0, 108.4, 117.8, 123.1, 129.0, 129.1, 129.6, 130.4, 136.6, 138.7, 141.7, 160.3, 165.8 ppm; IR (KBr) 2986, 2936, 1712, 1624, 1586, 1489, 1439, 1376, 1296, 1250, 1116, 1107, 1039, 917, 770, 673 cm -1 ; HRMS (EI + ) calcd for C 18 H 21 NO 4 315.1470, found 315.1471.
실시예 12: 하기 화학식 18로 표시되는 화합물(Diethyl 1,1'-(1,4-phenylene)bis(5-methyl-1Example 12: Synthesis of Compound (Diethyl 1,1 '- (1,4-phenylene) bis (5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate))의 제조-pyrrole-2-carboxylate)
[화학식 18][Chemical Formula 18]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 1,4-페닐렌 디아민(1,4-phenylene diamine, 27 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 18로 표시되는 화합물(64 mg, 0.17 mmol)을 얻었다(수율 67%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 g, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and 1,4-phenylene diamine (27 mg, 0.25 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the title compound (64 mg, 0.17 mmol) (yield 67%) as a colorless oil of the formula 18.
화학식 18로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.7(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.10 (s, 6H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 6.08 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 4H) ppm; 13C NMR δ 13.1, 14.2, 59.5, 108.3, 118.2, 123.8, 128.2, 137.8, 139.0, 160.4 ppm; IR (KBr) 2990, 2941, 2905, 1700, 1528, 1476, 1419, 1370, 1345, 1276, 1203, 1154, 1048, 991, 849, 751, 694 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C22H25N2O4 [(M+H)+] 381.1814, found 381.1823.
Data for the compound of formula 18: Rf = 0.7 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.10 (s, 6H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 6.08 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.06 (d , ≪ / RTI > J = 3.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 4H) ppm; 13 C NMR? 13.1, 14.2, 59.5, 108.3, 118.2, 123.8, 128.2, 137.8, 139.0, 160.4 ppm; IR (KBr) 2990, 2941, 2905, 1700, 1528, 1476, 1419, 1370, 1345, 1276, 1203, 1154, 1048, 991, 849, 751, 694 cm -1 ; HRMS (CI +) calcd for C 22 H 25 N 2 O 4 [(M + H) +] 381.1814, found 381.1823.
실시예 13: 하기 화학식 19로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(2-(hydroxymethyl)phenyl)-5-methyl-1Example 13: Synthesis of a compound represented by the following formula (19) (Ethyl 1- (2- (hydroxymethyl) phenyl) -5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 19][Chemical Formula 19]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 2-아미노벤질 알코올(2-aminobenzyl alcohol, 73 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 19로 표시되는 화합물(92 mg, 0.35 mmol)을 얻었다(수율 71%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 g, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and 2-aminobenzyl alcohol (73 mg, 0.60 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the compound represented by the formula 19 (92 mg, 0.35 mmol) as a colorless oil (yield: 71%).
화학식 19로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.4(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25-4.38 (m, 2H), 6.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 12.6, 14.1, 59.8, 60.7, 108.3, 118.1, 123.5, 127.8, 128.2, 129.0, 129.1, 137.2, 137.8, 138.5, 161.2 ppm; IR (KBr) 3444, 2984, 2937, 1703, 1489, 1418, 1378, 1346, 1283, 1219, 1156, 1120, 1033, 874, 751, 668 cm-1; HRMS (CI+)calcd for C15H18NO3 [(M+H)+] 260.1287, found 260.1294.
Data for the compound of formula 19: Rf = 0.4 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 -4.38 (m, 2H), 6.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 12.6, 14.1, 59.8, 60.7, 108.3, 118.1, 123.5, 127.8, 128.2, 129.0, 129.1, 137.2, 137.8, 138.5, 161.2 ppm; IR (KBr) 3444, 2984, 2937, 1703, 1489, 1418, 1378, 1346, 1283, 1219, 1156, 1120, 1033, 874, 751, 668 cm -1 ; HRMS (CI +) calcd for C 15 H 18 NO 3 [(M + H) +] 260.1287, found 260.1294.
실시예 14: 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(2-((Example 14: Preparation of a compound represented by the following formula (20) (Ethyl 1- (2- ( terttert -butoxycarbonyl)amino)phenyl)-5-methyl-1-butoxycarbonyl) amino) phenyl) -5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식 20][Chemical Formula 20]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl2(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 t-부틸 2-아미노페닐 카바메이트(t-butyl 2-aminophenyl carbamate, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 오일 타입의 화학식 20로 표시되는 화합물(105 mg, 0.30 mmol)을 얻었다(수율 64%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (6.7 g, 0.025 mmol) and CoCl 2 (1.3 mg, 0.01 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.10 g, 0.50 mmol) . The reaction mixture was vigorously stirred at 25 < 0 > C for 3 hours under air and t-butyl 2-aminophenyl carbamate (0.60 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the compound (105 mg, 0.30 mmol) (yield 64%) as a pale yellow oil type compound of formula 20.
화학식 20으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.8(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 4.08 (dq, J d = 1.2, J q = 7.2 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.14 (dd, J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dt, J d = 1.2, J t = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J d = 1.6, J t = 8.4, Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 12.5, 14.0, 28.2, 59.7, 80.9, 109.1, 118.8, 120.0, 122.9, 123.6, 128.1, 128.3, 129.3, 135.7, 137.8, 152.5, 160.1 ppm; IR (KBr) 3411, 2981, 2935, 2902, 1738, 1693, 1610, 1527, 1481, 1453, 1378, 1287, 1237, 1163, 1030, 898 ,765 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C19H25N2O4 [(M+H)+] 345.1814, found 345.1816.
Data for the compound of formula 20: Rf = 0.8 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 4.08 (dq, J d = 1.2, J q = 7.2 Hz, 2H), 5.96 ( s, 1H), 6.14 (dd , J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dt, J d = 1.2, J t = 7.6 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J d = 1.6, J t = 8.4, Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 12.5, 14.0, 28.2, 59.7, 80.9, 109.1, 118.8, 120.0, 122.9, 123.6, 128.1, 128.3, 129.3, 135.7, 137.8, 152.5, 160.1 ppm; IR (KBr) 3411, 2981, 2935, 2902, 1738, 1693, 1610, 1527, 1481, 1453, 1378, 1287, 1237, 1163, 1030, 898, 765 cm -1 ; HRMS (CI +) calcd for C 19 H 25 N 2 O 4 [(M + H) +] 345.1814, found 345.1816.
실시예 15: 하기 화학식 21로 표시되는 화합물(Ethyl 6-methylpyridazine-3-carboxylate)의 제조Example 15: Preparation of a compound represented by the following formula (21) (Ethyl 6-methylpyridazine-3-carboxylate)
[화학식 21][Chemical Formula 21]
화학식 1로 표시되는 화합물(0.104 g, 0.52 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)3·2H2O(7 mg, 0.026 mmol) 및 CoCl2(2 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 히드라진 모노히드레이트(hydrazine monohydrate, 0.06 mL, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 21로 표시되는 화합물 (21 mg, 0.13 mmol)을 얻었다(수율 24%).
Mn (OAc) 3 .2H 2 O (7 mg, 0.026 mmol) and CoCl 2 (2 mg, 0.011 mmol) were added to a stirred solution of the compound represented by Chemical Formula 1 (0.104 g, 0.52 mmol) . The reaction mixture was stirred vigorously at 25 < 0 > C for 3 hours under air and hydrazine monohydrate (0.06 mL, 0.78 mmol) was added. The mixture was heated at 60 < 0 > C for 30 minutes and cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the compound (21 mg, 0.13 mmol) (yield: 24%) as a colorless oil of the formula 21.
화학식 21으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.4(hexane:EtOAc = 4: 1); 1H NMR δ 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.2, 22.5, 62.4, 127.1, 127.4, 149.9, 162.5, 164.3 ppm; IR (KBr) 3274, 2989, 2941, 2100, 1723, 1589, 1473, 1446, 1382, 1339, 1275, 1227, 1148, 1085, 1017, 910, 863, 787, 756, 641 cm-1;HRMS (EI+) calcd for C8H10N2O2 166.0742, found 166.0743.
Data for the compound of formula 21: Rf = 0.4 (hexane: EtOAc = 4: 1); 1 H NMR δ 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d , J = 8.8 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 14.2, 22.5, 62.4, 127.1, 127.4, 149.9, 162.5, 164.3 ppm; IR (KBr) 3274, 2989, 2941, 2100, 1723, 1589, 1473, 1446, 1382, 1339, 1275, 1227, 1148, 1085, 1017, 910, 863, 787, 756, 641 cm -1; HRMS (EI + ) calcd for C 8 H 10 N 2 O 2 166.0742, found 166.0743.
실시예 16: 하기 화학식 22로 표시되는 화합물(1-Methylbenzo[e]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazepin-4(6Example 16: Synthesis of a compound represented by the following formula (22) (1-Methylbenzo [e] pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazepin- HH )-one)의 제조) -one)
[화학식 22] [Chemical Formula 22]
화학식 19로 표시되는 화합물(0.13 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 a 9:1 (v:v) mixture of MeOH and H2O, 10 mL)에 KOH(0.17 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 공기 하, 50 ℃에서 하룻 밤 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 잔기(residue)를 CH2Cl2로 희석하고 5% HCl 용액을 이용하여 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.KOH (0.17 g, 3.00 mmol) was added to a stirred solution of the compound of formula 19 (0.13 g, 0.50 mmol) (solvent a 9: 1 ( v : v ) mixture of MeOH and H 2 O, 10 mL) . The mixture was heated under air at 50 < 0 > C overnight and cooled to room temperature. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 Diluted And acidified to pH 1 with 5% HCl solution. The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 , washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step without purification.
상기 정제되지 않은 카르복시산의 교반 용액(용매 CH2Cl2, 10 mL)에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(N,N′-dicyclohexylcarbodiimide, 0.69 g, 3.33 mmol) 및 N,N′-디메틸아미노피리딘(N,N′-dimethylaminopyridine, 12 mg, 0.096 mmol)을 0 ℃, 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하고 셀라이트(celit)의 쇼트 패드(short pad)를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체 타입의 화학식 22로 표시되는 화합물(84 mg, 0.39 mmol) 을 얻었다(수율 79%).
The stirred solution of the crude acid (solvent CH 2 Cl 2, 10 mL) in N, N - dicyclohexylcarbodiimide (N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, 0.69 g, 3.33 mmol) and N, N' - dimethyl Aminopyridine ( N , N'- dimethylaminopyridine, 12 mg, 0.096 mmol) was added at 0 ° C under argon atmosphere. The mixture was vigorously stirred for 1 hour and filtered using a celite short pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel flash column chromatography to give 84 mg (0.39 mmol) of the compound represented by the formula 22 as a colorless liquid type (yield: 79%).
화학식 22로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); 1HNMR δ 2.45 (s, 3H), 4.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR δ 14.2, 67.4, 111.6, 120.3, 124.3, 124.9, 127.0, 129.8, 129.9, 130.3, 135.2, 137.4, 162.3 ppm; IR (KBr) 2939, 2869, 1698, 1610, 1557, 1474, 1395, 1329, 1259, 1216, 1114, 1022, 944, 842, 751, 658 cm-1; HRMS (EI+) calcd for C13H11NO2 213.0790, found 213.0791.
Data for the compound of formula 22: Rf = 0.5 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 HNMR δ 2.45 (s, 3H ), 4.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13 C NMR? 14.2, 67.4, 111.6, 120.3, 124.3, 124.9, 127.0, 129.8, 129.9, 130.3, 135.2, 137.4, 162.3 ppm; IR (KBr) 2939, 2869, 1698, 1610, 1557, 1474, 1395, 1329, 1259, 1216, 1114, 1022, 944, 842, 751, 658 cm -1 ; HRMS (EI +) calcd for C 13 H 11 NO 2 213.0790, found 213.0791.
실시예 17: 하기 화학식으로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(2-aminophenyl)-5-methyl-1Example 17: Preparation of a compound represented by the following formula (Ethyl 1- (2-aminophenyl) -5-methyl-1 HH -pyrrole-2-carboxylate)의 제조-pyrrole-2-carboxylate < / RTI >
[화학식][Chemical Formula]
화학식 20으로 표시되는 화합물(0.104 g, 0.52 mmol)의 교반 용액(용매 CH2Cl2, 10 mL)에 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, 0.04 mL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가온하고 25 ℃에서 10 시간 동안 교반하고 얼음물(ice water)에 부었다. 이 혼합물을 NaHCO3로 중화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상(organic phase)을 브라인(brine)으로 세척, 무수 NaSO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 오일 타입의 상기 화학식으로 표시되는 화합물(타이틀 프로덕트, 36 mg, 0.15 mmol)을 얻었다(수율 64%).
Trifluoroacetic acid (0.04 mL, 1.15 mmol) was added to a stirred solution of the compound of formula 20 (0.104 g, 0.52 mmol) (solvent CH 2 Cl 2 , 10 mL). The mixture was warmed and stirred at 25 < 0 > C for 10 hours and poured into ice water. The mixture was neutralized with NaHCO 3 and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous NaSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography to give the title compound (title product, 36 mg, 0.15 mmol) (yield 64%) as a pale yellow oil type.
상기 화학식으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 4.11 (dq, J d = 0.8, J q = 7.2 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (dt, J d = 1.6, J t = 8.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 12.4, 14.1, 59.5, 108.5, 115.8, 118.2, 118.3, 122.7, 125.4, 128.5, 129.4, 137.6, 143.4, 160.2 ppm; IR (KBr) 3470, 3377, 2982, 2934, 2855, 1706, 1622, 1487, 1417, 1386, 1351, 1281, 1219, 1149, 1039, 916, 736, 666 cm-1; HRMS (EI+)calcd for C14H16O2N2 244.1212,found 244.1211.
Data for the compound represented by the above formula: R f = 0.5 (hexane: EtOAc = 7: 3); 1 H NMR δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 4.11 (dq, J d = 0.8, J q = 7.2 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (dt, J d = 1.6, J t = 8.0 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR? 12.4, 14.1, 59.5, 108.5, 115.8, 118.2, 118.3, 122.7, 125.4, 128.5, 129.4, 137.6, 143.4, 160.2 ppm; IR (KBr) 3470, 3377, 2982, 2934, 2855, 1706, 1622, 1487, 1417, 1386, 1351, 1281, 1219, 1149, 1039, 916, 736, 666 cm- 1 ; HRMS (EI +) calcd for C 14 H 16 O 2 N 2 244.1212, found 244.1211.
실시예 18: 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물(1-Methylpyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5Example 18: Synthesis of 1-Methylpyrrolo [1,2-a] quinoxalin-4 (5 HH )-one)의 제조) -one)
[화학식 23](23)
에틸 1-(2-아미노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-카르복시레이트(Ethyl 1-(2-aminophenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate, 22 mg, 0.09 mmol)를 AcOH (5 mL)에 용해시키고 1 시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 백색 잔기(white residue)를 디에틸 에테르(diethyl ether)로 세척, 건조하여 백색 고체 타입의 화학식 23으로 표시되는 화합물(17 mg, 0.09 mmol)을 얻었다(수율 95%).
(2-aminophenyl) -5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate (22 mg, 0.09 mmol) Was dissolved in AcOH (5 mL) and heated to 100 < 0 > C for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The white residue was washed with diethyl ether and dried to obtain 17 mg (0.09 mmol) of a compound represented by the formula (23) as a white solid (yield: 95%).
화학식 23으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.18(hexane:EtOAc=3:2);1H NMR (DMSO) δ 2.78 (s, 3H), 6.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (dt, J d = 1.6, J t = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.14 (br s, 1H) ppm; 13C NMR (DMSO) δ 17.2, 111.1, 114.2, 116.4, 116.8, 122.4, 124.2, 124.6, 125.3, 129.4, 131.5, 155.0 ppm; IR (KBr) 2970, 2837, 2757, 1656, 1502, 1440, 1406, 1223, 1043, 885, 798, 735, 693, 656 cm-1; HRMS (CI+)calcd for C12H11NO2 [(M+H)+] 199.0871, found 199.0871.
Data for the compound of formula 23: Rf = 0.18 (hexane: EtOAc = 3: 2); 1 H NMR (DMSO) δ 2.78 (s, 3H), 6.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (dt, J d = 1.6, J t = 8.4 Hz, 1H), 7.24 ( t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.14 (br s, 1H ) ppm; 13 C NMR (DMSO)? 17.2, 111.1, 114.2, 116.4, 116.8, 122.4, 124.2, 124.6, 125.3, 129.4, 131.5, 155.0 ppm; IR (KBr) 2970, 2837, 2757, 1656, 1502, 1440, 1406, 1223, 1043, 885, 798, 735, 693, 656 cm -1 ; HRMS (CI + ) calcd for C 12 H 11 NO 2 [(M + H) + ] 199.0871, found 199.0871.
Claims (26)
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 산을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하여 구성되는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
Adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound to synthesize a 1,5-dicarbonyl compound (step a);
A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound; And
(C) adding an acid to the 1,4-dicarbonyl compound and reacting the 1,4-dicarbonyl compound with an acid.
상기 퓨란의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
The method according to claim 1,
The method of synthesizing furan according to claim 1, wherein step (b) and step (c) are synthesized by one-port reaction sequentially proceeding in one reaction vessel.
상기 단계 a는 에틸 아세토아세테이트를 메틸 비닐 케톤에 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
[화학식 1]
The method according to claim 1,
Wherein step (a) comprises adding ethyl acetoacetate to methyl vinyl ketone to synthesize a 1,5-dicarbonyl compound represented by the following formula (1).
[Chemical Formula 1]
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 것 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
The method according to claim 1,
In step (b), 5 to 10 mol% of Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 to 4 mol% of CoCl 2 are added to a solution of 1,5-dicarbonyl compound in acetic acid to conduct a deacetylation reaction Wherein the acetoacetic ester is used as a starting material.
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
The method according to claim 1,
Wherein step (b) is carried out at 25 to 60 ° C for 1 to 3 hours.
상기 단계 c에서 산은 황산인 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
The method according to claim 1,
Wherein the acid in step c is sulfuric acid.
상기 단계 c는 80~100℃에서 0.5~1시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
The method according to claim 1,
Wherein the step c is carried out at 80 to 100 ° C for 0.5 to 1 hour.
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 로손 시약(Lawesson's Reagent)을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
Adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound to synthesize a 1,5-dicarbonyl compound (step a);
A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound; And
And a step (c) of adding the Lawesson's reagent to the 1,4-dicarbonyl compound and reacting the 1,4-dicarbonyl compound with Lawesson's reagent.
상기 티오펜의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
The method of claim 8,
Wherein the thiophene is synthesized by synthesizing thiophene with acetoacetic ester, wherein step b and step c are synthesized by one-pot reaction proceeding sequentially in one reaction vessel.
상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
[화학식 1]
The method of claim 8,
Wherein the step (a) is a step of synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound represented by the following formula (1) by adding methyl vinyl ketone to ethyl acetoacetate.
[Chemical Formula 1]
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행 하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
The method of claim 8,
In step (b), 5 to 10 mol% of Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 to 4 mol% of CoCl 2 are added to a solution of 1,5-dicarbonyl compound in acetic acid to conduct a deacetylation reaction Wherein the acetoacetic ester is reacted with a thiophene compound.
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
The method of claim 8,
Wherein the step b is carried out at 25 to 60 ° C for 1 to 3 hours.
상기 단계 c는 80~100 ℃에서 0.5~1 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
The method of claim 8,
Wherein the step c is carried out at 80 to 100 ° C for 0.5 to 1 hour.
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 아민을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
Adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound to synthesize a 1,5-dicarbonyl compound (step a);
A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound; And
(C) adding an amine to the 1,4-dicarbonyl compound and reacting the 1,4-dicarbonyl compound with an amine.
상기 피롤의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
15. The method of claim 14,
Wherein the pyrrole is synthesized by a one-pot reaction in which step b and step c proceed sequentially in one reaction vessel.
상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
[화학식 1]
15. The method of claim 14,
Wherein the step (a) is a step of synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound represented by the following formula (1) by adding methyl vinyl ketone to ethyl acetoacetate.
[Chemical Formula 1]
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행 하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
15. The method of claim 14,
In step (b), 5 to 10 mol% of Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 to 4 mol% of CoCl 2 are added to a solution of 1,5-dicarbonyl compound in acetic acid to conduct a deacetylation reaction Wherein the acetoacetic ester is used as a starting material.
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
15. The method of claim 14,
Wherein the step b is carried out at 25 to 60 ° C for 1 to 3 hours.
상기 단계 c에서 아민은 벤질아민, 부틸아민, 3-아미노프로판올, 프로파길 아민, 아닐린, 4-요오도아닐린, 4-메톡시아닐린, 에틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트, 벤젠-1,4-디아민, 2-히드록시메틸아닐린, t-부틸 2-아미노페닐카바메이트 및 히드라진으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
15. The method of claim 14,
In step c), the amine is selected from the group consisting of benzylamine, butylamine, 3-aminopropanol, propargylamine, aniline, 4-iodoaniline, 4-methoxyaniline, ethyl 3- 4-diamine, 2-hydroxymethylaniline, t -butyl 2-aminophenyl carbamate, and hydrazine.
상기 단계 c는 40~80 ℃에서 20~40 분 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
15. The method of claim 14,
Wherein step (c) is carried out at 40 to 80 ° C for 20 to 40 minutes.
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b);
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 2-히드록시메틸아닐린을 첨가하여 하기 화학식 19로 표시되는 피롤 화합물을 합성하는 단계(단계 c); 및
상기 피롤 화합물에 에스테르의 가수분해 반응 및 디사이클로헥실 카보디이미드를 이용한 분자 내 에스테르화 반응을 적용하는 단계(단계 d)를 포함하여 구성되는 하기 화학식 22로 표시되는 화합물의 합성방법.
[화학식 19]
[화학식 22]
Adding ethyl acetoacetate to methyl vinyl ketone to synthesize a 1,5-dicarbonyl compound (step a);
A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound;
Adding a 2-hydroxymethylaniline to the 1,4-dicarbonyl compound to synthesize a pyrrole compound represented by the following formula (19) (step c); And
A step (d) of applying a hydrolysis reaction of the ester to the pyrrole compound and an intramolecular esterification reaction using dicyclohexylcarbodiimide.
[Chemical Formula 19]
[Chemical Formula 22]
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b);
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 t-부틸 2-아미노페닐카바메이트을 첨가하여 하기 화학식 20으로 표시되는 피롤 화합물을 합성하는 단계(단계 c); 및
상기 피롤 화합물에 Boc 보호기의 탈보호기화 반응 및 아미드교환반응을 적용하는 단계(단계 d)를 포함하여 구성되는 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물의 합성방법.
[화학식 20]
[화학식 23]
Adding ethyl acetoacetate to methyl vinyl ketone to synthesize a 1,5-dicarbonyl compound (step a);
A step (b) of synthesizing a 1,4-dicarbonyl compound by applying a deacetylation reaction using a manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound;
Adding t-butyl 2-aminophenylcarbamate to the 1,4-dicarbonyl compound to synthesize a pyrrole compound represented by the following formula (20) (step c); And
And a step (d) of applying a deprotection gasification reaction and an amide exchange reaction of the Boc protecting group to the pyrrole compound (step d).
[Chemical Formula 20]
(23)
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하는 단계(단계 b)를 포함하여 구성되는 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법.
Adding an acetoacetic ester compound to an alpha, beta-unsaturated carbonyl compound to synthesize a 1,5-dicarbonyl compound (step a); And
And a step (b) of applying a deacetylation reaction using the manganese and cobalt catalyst to the 1,5-dicarbonyl compound.
상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법.
[화학식 1]
24. The method of claim 23,
Wherein the step (a) is a step of synthesizing a 1,5-dicarbonyl compound represented by the following formula (1) by adding methyl vinyl ketone to ethyl acetoacetate.
[Chemical Formula 1]
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법.
24. The method of claim 23,
In step (b), 5 to 10 mol% of Mn (OAc) 3 .2H 2 O and 2 to 4 mol% of CoCl 2 are added to a solution of 1,5-dicarbonyl compound in acetic acid to conduct a deacetylation reaction Wherein the 1,4-dicarbonyl compound is a 1,4-dicarbonyl compound.
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법.
24. The method of claim 23,
Wherein the step b is carried out at 25 to 60 ° C for 1 to 3 hours.
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