KR101622382B1 - Transdermal Penetration Enhancer and Their Uses - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아미노당-지방산 컨쥬게이트를 포함하는 경피 흡수 촉진제에 관한 것이다. 본 발명의 경피 흡수 촉진제에 포함되는 컨쥬게이트는 산업적으로 피부건강 및 피부의 미적 증진 효과를 추구하는 화장품 산업뿐만 아니라, 경피흡수 약물전달(transdermal drug delivery system) 제제의 핵심 소재에도 활용될 수 있다. 본 발명의 경피 흡수 촉진제는 생리활성물질 또는 약물의 피부투과율을 향상시키는 효과가 있으며, 경우에 따라 특정 약물을 포함한 컨쥬게이트의 제조를 통해 치유 목적의 단독 제제로서 활용이 가능하다. 또한, 본 발명의 경피 흡수 촉진제는 피부 안정성이 입증된 물질을 포함하는 컨쥬게이트를 이용하므로, 화장품 또는 의약 분야뿐 만 아니라 다양한 분야에서 활용될 수 있다.The present invention relates to a transdermal absorption enhancer comprising an amino sugar-fatty acid conjugate. The conjugate contained in the transdermal absorption enhancer of the present invention can be utilized not only in the cosmetics industry that industrially pursues the skin health and skin aesthetic effect but also in the core material of the transdermal drug delivery system. The transdermal absorption enhancer of the present invention has an effect of improving the skin permeability of a physiologically active substance or a drug, and can be used as a sole agent for healing purposes through the production of a conjugate containing a specific drug. In addition, since the transdermal absorption enhancer of the present invention uses a conjugate containing a substance having proven skin stability, it can be used not only in the field of cosmetics or medicine, but also in various fields.

Description

경피 흡수 촉진제 및 그의 용도{Transdermal Penetration Enhancer and Their Uses}Transdermal Penetration Enhancer and Their Uses < RTI ID = 0.0 >

본 발명은 경피 흡수 촉진제 및 그의 용도에 관한 것이다.
The present invention relates to percutaneous absorption accelerators and their use.

통상 약물의 체내 투입을 위해 사용되는 전달방법으로는 경구 투여제, 주사제 또는 흡입제 형태로 제제화되고 있는데 약물전달에 있어서 가장 많은 비중을 차지하는 경구 투여제의 경우, 약물이 간에서 초회 통과 효과(first pass metabolism)에 의해 상당량이 분해되므로 제제화 과정에서 해당 약물의 생체이용률(bioavailability)를 고려하여 실제 필요로 하는 양보다 과량의 약물을 복용해야 하는 문제가 있다. 흡입제의 경우 약물이 용기의 기벽에 흡착되므로 실제 처방량 보다 적은 양의 약물이 흡입될 수 있으며 사용 및 휴대가 불편한 단점이 있다. 따라서 이를 해결하고자 기존의 경구투여제, 주사제, 흡입제 등에 비해 많은 이점을 지니는 경피 투여 시스템이 활발히 개발되고 있다.In general, the delivery method used for injecting a drug into the body is an oral administration agent, an injection agent or an inhaler agent. In the case of an oral administration agent having the highest proportion of drug delivery, the drug is first pass metabolism. Thus, there is a problem in that an excessive amount of drug should be taken in consideration of the bioavailability of the drug in the formulation process. In the case of the inhalant, the drug is adsorbed on the wall of the container, so that the amount of the drug can be inferred to be less than the actual prescribed amount, and there is a disadvantage that it is inconvenient to use and carry. Therefore, in order to solve this problem, a transdermal administration system having many advantages over conventional oral administration agents, injections, and inhalants has been actively developed.

경피 투여의 경우 경구 투여제와 달리 간 초회 통과를 하지 않으므로 약물이 간에 의해 비활성 대사체로 전환되는 것을 방지할 수 있고 소화기관을 통하지 않으므로 약물에 의한 소화기관 장애를 최소화 함과 동시에 소화관내 조건에 의해 약물 흡수도가 영향을 받지 않는다. 또한, 경피투여의 경우 약물의 혈중 농도를 일정하게 장기간 유지할 수 있으며 경구제나 주사제와 달리 높은 일시적으로 높아지는 혈중 농도로 인한 부작용을 예방할 수 있고, 투여 회수가 빈번한 약물의 투여회수 감소와 부작용 발생 시 제제의 적용을 용이하게 중단할 수 있다는 장점이 있다. 이러한 경피 투여의 장점에도 불구하고 피부는 선천적으로 외부물질의 체내 유입에 대한 장벽으로 작용하도록 설계되어 있다는 점 때문에 약물의 피부투과과정에 있어서 피부장벽 자체가 속도제한과정으로 작용하여 약물의 투과성이 제한될 수 있다는 문제가 있다. 따라서 피부를 통해 약물을 체내로 전달시키는 것이 가능한 약물들은 극히 제한되어 있다. 특히 친수성 약물이나 염의 형태로 된 약물은 자체의 극성이 커서 일반적인 약물에 비해 피부를 통해 흡수되기에는 큰 어려운 점이 있다.In the case of transdermal administration, unlike the oral administration system, since the liver does not pass the first passage, the drug can be prevented from being converted into an inactive metabolite by the liver, and the digestive organ trouble due to the drug can be minimized, Drug absorption is not affected. In addition, in the case of transdermal administration, the blood concentration of the drug can be maintained for a long period of time, and it is possible to prevent adverse effects due to a high temporal blood concentration which is different from oral agents or injections. In addition, It is possible to easily stop the application of the present invention. Despite the advantages of transdermal administration, the skin is inherently designed to act as a barrier against the inflow of foreign substances into the body. Therefore, in the skin permeation process of the drug, the skin barrier itself acts as a rate limiting process, There is a problem. Thus, drugs that are capable of delivering drugs into the body through the skin are extremely limited. In particular, drugs in the form of hydrophilic drugs or salts have a large polarity and thus are difficult to absorb through the skin as compared with general drugs.

이를 극복하기 위해 여러 가지 방법들이 고안되었는데 경피 투여 시스템 내에서 약물농도를 증가시켜 경피 투여 시스템으로부터 피부로의 분배(partition)를 증가시키는 방법, 피부의 외부물질에 대한 장벽기능을 저하시키는 피부 흡수 증진제를 사용하는 방법 및 초음파나 전류 등을 이용하여 피부로 약물전달을 원활하게 하는 방법 등이 사용되거나 연구되고 있다. Various methods have been devised to overcome this problem. There are a method of increasing the drug concentration in the transdermal administration system to increase the partition from the transdermal administration system to the skin, a skin absorption enhancer And methods for smoothly delivering drugs to the skin using ultrasonic waves or currents are being used or studied.

경피 흡수 촉진제로 사용되는 화합물은 주로 피부 각질층에 작용하여 피부의 장벽효과를 억제하여 약물의 피부투과를 촉진하는데 주로 우레아, 에센셜 오일, 터펜 터페노이드(terpenes terpenoids), 옥사졸리디놀(oxazolidinoles), 피롤리돈(pyrollidones), 라오로카프란(laurocapran), 지방산(fatty acids), 디메틸설폭사이드(DMSO) 외에 다양한 화합물이 사용되고 있다.The compound used as a transdermal absorption promoter mainly acts on the horny layer of the skin to suppress the barrier effect of the skin to promote the skin permeation of the drug. It is mainly used for urea, essential oil, terpenes terpenoids, oxazolidinoles, Various compounds besides pyrollidones, laurocapran, fatty acids, dimethylsulfoxide (DMSO) have been used.

지방산 중에서 올레인산은 대표적인 경피 흡수 촉진제로 알려져 왔다. 단일불포화지방산(monounsaturated fatty acid)인 올레인산의 경피 흡수 촉진 기작은 올레인산 분자구조의 시스-이중결합(cis-double bond)에 의해 형성된 비틀림(kink) 구조가 피부 내 세포간 지질구조의 유동성 변화를 야기해 약물투과에 적합한 피부환경을 조장하고 또한 비틀림 구조로 야기된 미세 자유공간효과가 약물의 유동성을 좋게 만든다고 알려져 있다[Pharm. Res. 13, 542-546 (1993), J. membr. Biol. 4, 193-208 (1971)]. Among fatty acids, oleic acid has been known as a representative transdermal absorption enhancer. The transdermal absorption promoting mechanism of oleic acid, which is a monounsaturated fatty acid, is caused by a kink structure formed by cis-double bond of oleic acid molecule structure causing fluidity change of intracellular lipid structure in skin It is known that promoting the skin environment suitable for drug permeation of the sun, and the micro free space effect caused by the torsional structure improves the fluidity of the drug [Pharm. Res. 13, 542-546 (1993), J. Membr. Biol. 4, 193-208 (1971)].

알츠하이머 질병 치료제로 사용되는 콜린에스테라아제 억제제(cholinesterase inhibitor) 계열의 도네페질(donepezil) 약물을 대상으로 실시한 또 다른 경피 흡수 연구결과에 의하면 1-5% 올레인산이 차등적으로 첨가된 인 비트로 무모(hairless) 마우스 피부 평가에서 도네페질 염기(base) 약물의 피부 흡수율이 첨가된 올레인산에 비례하여 증가되는 결과를 보고하였다[International journal of pharmaceutics 422, 83-90 (2012)].Cholinesterase inhibitors used in the treatment of Alzheimer's disease (cholinesterase inhibitor) family of donepezil (donepezil), according to the drug in other percutaneous absorption studies conducted with 1-5% oleic acid is added to the in vitro hairless differential (hairless) In the mouse skin evaluation, the skin absorption rate of the donepezil base drug was increased in proportion to the added oleic acid [International Journal of pharmaceutics 422, 83-90 (2012)].

이러한 배경 등에 근거하여 약물의 피부투과 효율을 개선하고자 다양한 지방산유도체 개발이 시도되었다. '바르보라 외'는 생분해성 에스터 결합체를 사용하여 소수성 지방산에 프롤린, 사르코신, 알라닌, 베타-알라닌 및 글리신 등을 결합하여 경피 흡수 촉진제로의 사용가능성을 제시하였다[Journal of controlled release 165, 91-100 (2013)]. 또한, 페닐알라인-글리신 디펩티드(dipeptide)를 피부 전달하는데 있어서 C4, C6, C8 사슬의 지방산과 결합하였을 때 경피 흡수과정에서 단백질 분해효소에 의한 절단반응이 억제되고 동시에 피부투과 효율이 증대되는 결과를 보고하였다[International journal of pharmaceutics 250, 119~128 (2003)].Based on these backgrounds, attempts have been made to develop various fatty acid derivatives to improve the skin permeation efficiency of drugs. 'Barbora et al.' Proposed the possibility of using the biodegradable ester conjugate as a transdermal absorption enhancer by binding proline, sarcosine, alanine, beta-alanine and glycine to hydrophobic fatty acids [Journal of controlled release 165, 91 -100 (2013)]. In addition, when a phenylalanine-glycine dipeptide is delivered to the skin, the cleavage by the proteolytic enzyme is inhibited during the transdermal absorption process when it is combined with the fatty acids of the C 4 , C 6 and C 8 chains, (International Journal of Pharmaceutics 250, 119-128 (2003)).

한편 지방산이 매개된 경피 흡수 촉진 기능 및 피부약물 전달시스템의 선행특허 기술로서는, Meanwhile, as a prior art patent for a fatty acid-mediated transdermal absorption-promoting function and a skin drug delivery system,

1) 탄소수 5-20개의 지방산 카복실기에 펩타이드의 N-말단을 결합시킨 지방산-펩타이드 결합체 (대한민국 공개특허 10-2004-0033380), 1) a fatty acid-peptide conjugate in which the N-terminal of a peptide is bonded to a fatty acid carboxyl group having 5-20 carbon atoms (Korean Patent Laid-open No. 10-2004-0033380)

2) 폴리에틸렌글리콜의 하이드록시기의 지방산 에스테르 (대한민국 공개특허 10-2011-0056516), 2) Fatty acid esters of hydroxy groups of polyethylene glycol (Korean Patent Laid-open No. 10-2011-0056516),

3) 갈락토만난검, 카라기난검 및 점착부여제가 포함된 하이드로젤 조성물(대한민국 공개특허 10-2012-0015783), 3) a hydrogel composition containing a galactomannan gum, a carrageenan gum and a tackifier (Korean Patent Laid-Open No. 10-2012-0015783),

4) 세포투과성 펩타이드가 표면에 결합된 나노리포좀(대한민국 등록특허 10-1130550), 및 4) nanoliposomes in which cell-permeable peptides are bound to the surface (Korean Patent No. 10-1130550), and

5) 친수성 생리활성물질의 경피 흡수를 촉진하는 나노 농축 캡슐 조성물(대한민국 등록특허 10-0778903) 등이 있다.5) a nano-thickened capsule composition for promoting transdermal absorption of a hydrophilic physiologically active substance (Korean Patent Registration No. 10-0778903).

선행기술들은 약물 혹은 생리적 유효성분의 경피 흡수 증진을 위한 약물전달시스템 또는 약제학적 조성물 또는 그의 관련 기술로서 본 발명의 핵심내용과는 소재 혹은 작용구성의 구조적 특징에서 차이점이 있다. 경피 흡수 촉진 목적의 본 발명의 지방산 유도체는 불포화지방산과 아미노당의 에스테르 결합에 의해 생성되며 기능적으로는 불포화지방산의 피부투과율을 개선함과 동시에 지방산에 결합되는 양이온성 아미노당의 존재로 특징지어진다. 결합되는 아미노당의 역할은 양이온성을 제공하여 피부에 흡수되는 지방산의 투과율을 개선하며 아미노당이 지닌 항산화 기능으로(Bioorg Med Chem. 2006 Mar 15;14(6):1706-9. Epub 2005 Nov 2. The antioxidant activity of glucosamine hydrochloride in vitro) 지방산의 안정화에 기여한다. 따라서 본 발명의 경피 흡수 촉진소재는 불포화지방산과 아미노당의 결합구조체를 기본적인 특징으로 한다. 기능적으로 본 지방산 유도체는 함께 배합되는 여러 유효성분들의 피부투과율을 증진하여 피부건강 또는 피부미용에 좋은 약물을 포함한 유용한 활성물질의 경피 흡수를 촉진하며, 결과적으로 본 발명의 지방산 유도체는 약물 등의 경피 흡수율 증진을 통해 약물의 피부 투과 누적량의 증가효과를 이끌어 낼 수 있다. Prior art is a drug delivery system or pharmaceutical composition or related technology for enhancing transdermal absorption of a drug or a physiologically active ingredient, and is different from the core contents of the present invention in structural characteristics of a material or a working composition. The fatty acid derivatives of the present invention for the purpose of accelerating transdermal absorption are characterized by the presence of a cationic amino sugar which is produced by the ester bond between an unsaturated fatty acid and an amino sugar and which functionally improves the skin permeability of the unsaturated fatty acid and is bound to the fatty acid. The role of the bound amino sugars is to provide cationic properties that improve the permeability of the fatty acids absorbed into the skin and may be due to the antioxidant function of the amino sugars (Bioorg Med Chem. 2006 Mar 15; 14 (6): 1706-9. The antioxidant activity of glucosamine hydrochloride contributes to the stabilization of fatty acids in vitro. Therefore, the transdermal absorption-promoting material of the present invention is characterized by a bonding structure of an unsaturated fatty acid and an amino sugar. Functionally, the fatty acid derivatives promote the transdermal absorption of useful active substances, including drugs that are good for skin health or skin beauty, by promoting the skin permeability of various active ingredients combined together. As a result, the fatty acid derivatives of the present invention, Increasing the absorption rate can lead to an increase in the cumulative amount of skin permeation of the drug.

페룰산(4-히드록시-3-메톡시시나믹산, ferulic acids)은 식물계에 널리 존재하는 항 산화 물질로 과일, 야채, 곡물 등 세포벽을 구성하는 다당류와 결합형태로 존재하는 것으로 알려져 있다(Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 253:222; Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. 2003; 147:137; J. Sci. Food Agric. 2004; 84:1261; Free Radic. Biol. Med. 1996; 20:933). 페룰산은 페닐알라인(phenylalanine) 및 타이로신(tyrosine)으로부터 생성되는 항 산화 물질으로서, 다이어트 식품 및 화장품 로션 등에 첨가되어 건강기능성 제공 및 UV 자극에 대해 피부를 보호한다(Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 253:222; Free Radic. Biol. Med. 1992; 13:435; Appl. Environ. Microbiol. 2004; 70:2367; Free Radic. Biol. Med. 1992; 13:435).Ferulic acid (4-hydroxy-3-methoxy cinnamic acid, ferulic acids) is an antioxidant widely found in plants and is known to exist in a form of binding with polysaccharides constituting cell walls such as fruits, vegetables, grains (Biochem Biophys Res Commun 1998, 253: 222, Biomed, Pap, Med Fac, Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2003, 147: 137, J. Sci. Food Agric., 84: 1261, Free Radic. Biol Med 1996: 20: 933). Ferulic acid is an antioxidant substance produced from phenylalanine and tyrosine, and is added to diet foods and cosmetics lotions to protect the skin against providing health functionalities and UV stimulation (Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 253: 222; Free Radic. Biol. Med., 1992: 13: 435, Appl. Environ., Microbiol., 2004, 70: 2367, Free Radic.

페룰산을 포함하여 카페인산(caffeic acid), p-쿠마린산(p-coumaric acid), 신남산(cinnamic acid) 등은 자연계 폴리페놀 화합물군에 속하며 이 물질들은 피부건강에 큰 이점을 제공하는 것으로 알려져 왔다(J. Cosmet. Sci. 2002; 53:321). 특히 히드록시 신남산은 자외선차단 제품 등에 첨가되기도 한다. 피부에 대한 직접적인 보호작용으로서, 페룰산은 UVB 자극으로 유도되는 피부 홍반(erythema) 생성을 억제하는 강력한 항 산화 기능을 갖고 있으며, 자외선을 흡수함으로써 자외선에 의한 피부 인지질막의 산화를 억제된다는 연구결과가 보고되었다(Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. 2003;147:137; J. Pharm. 2000;199:39; J. Sci. Food Agric. 1999;79:476).Caffeic acid, p-coumaric acid, and cinnamic acid, including ferulic acid, belong to the natural polyphenol compound group, which offer great benefits to skin health (J. Cosmet. Sci. 2002; 53: 321). In particular, hydroxy cinnamic acid may be added to ultraviolet screening products and the like. As a direct protective action against skin, ferulic acid has a strong antioxidative function to inhibit the formation of erythema induced by UVB stimulation, and the absorption of ultraviolet light inhibits the oxidation of skin phospholipid membranes by ultraviolet light 2000, 199: 39, J. Sci. Food Agric. 1999; 79: 476).

최근에는 페룰산 또는 페룰산 유도체의 피부전달 비교연구를 통해 이들 물질의 안전성과 유효성이 평가되었고(Int J Pharm. 2010; 399(1-2):44-51) 페룰산과 카페인산은 피부장벽(stratum corneum barrier)을 투과하며 피부에 도포되었을 경우 광산화 스트레스에 대해 피부를 강력히 보호하는 기능이 확인되었다(J. Sci Food Agric 1999; 79: 476).In recent years, the safety and efficacy of ferulic acid or ferulic acid derivatives has been assessed through comparative studies of skin transfusions (Int J Pharm. 2010; 399 (1-2): 44-51) stratum corneum barrier, and when applied to the skin, it has been shown to protect skin against photooxidative stress (J. Sci Food Agric 1999; 79: 476).

본 발명자들은 피부약물전달 및 화장품 산업의 스킨케어 제품을 구성하는 핵심 소재인 신규 피부투과촉진제를 개발하고자 하며, (ⅰ) 아미노당(amino sugar) 및 지방산 또는 (ⅱ) 아미노당, 지방산 그리고 안전성과 유효성이 우수한 항 산화 및 자외선에 의한 피부 광산화를 억제하는 폴리페놀의 결합체를 구성함으로써 자외선에 대한 피부 보호효과가 우수하고 피부투과 촉진기능이 향상된 새로운 피부투과촉진제를 개발하고자 한다.
The present inventors intend to develop a novel skin penetration enhancer which is a core material constituting skin care products of the skin drug delivery and cosmetics industry. The present inventors have found that (i) amino sugar and fatty acid or (ii) amino sugar, And to develop a novel skin penetration enhancer which is excellent in skin protection effect against ultraviolet ray and improved in skin permeation promotion function by constituting a combination of polyphenol which inhibits effective antioxidation and ultraviolet ray skin photo-oxidation.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허 문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
Numerous papers and patent documents are referenced and cited throughout this specification. The disclosures of the cited papers and patent documents are incorporated herein by reference in their entirety to better understand the state of the art to which the present invention pertains and the content of the present invention.

본 발명자들은 약물전달 또는 피부건강에 유익한 생리활성 성분을 경피 흡수를 통해 효과적으로 전달하는 경피 흡수 촉진제(Transdermal Penetration Enhancer)를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 올레인산, 리놀레인산 또는 스테아르산 등의 지방산, 및 글루코사민 단당 또는 글루코사민 3당 등으로 구성된 키토올리고당을 에스테르(ester) 결합시킨 아미노당-지방산 컨쥬게이트(conjugates)를 개발하였으며, 상기 컨쥬케이트가 종래의 경피 흡수 촉진제로 알려진 올레인산보다 피부 투과율이 향상됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. The present inventors have tried to develop a transdermal penetration enhancer (transdermal penetration enhancer) which effectively transfers physiologically active ingredients useful for drug delivery or skin health through transdermal absorption. As a result, the present inventors have developed an amino sugar-fatty acid conjugate in which ester-bonded chitooligosaccharides composed of fatty acids such as oleic acid, linoleic acid or stearic acid, and glucosamine monosaccharide or glucosamine triphosphate, The present inventors have accomplished the present invention by confirming that the conjugate has improved skin permeability than oleic acid known as a conventional transdermal absorption promoter.

따라서 본 발명의 목적은 경피 흡수 촉진제를 제공하는데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a transdermal absorption promoter.

본 발명의 다른 목적은 본 발명의 경피 흡수 촉진제를 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 데 있다. Another object of the present invention is to provide a cosmetic composition comprising the transdermal absorption enhancer of the present invention.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 경피 흡수 촉진제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
It is still another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising the transdermal absorption enhancer of the present invention.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
Other objects and advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description of the invention, claims and drawings.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 일반식 1로 표시되는 아미노당-지방산 컨쥬게이트를 포함하는 경피 흡수 촉진제를 제공한다:According to one aspect of the present invention, there is provided a transdermal absorption enhancer comprising an amino sugar-fatty acid conjugate represented by the following general formula 1:

일반식 11

(A)n-B(A) n -B

상기 일반식 1에서, 상기 A는 아미노기를 포함하는 C5 또는 C6의 아미노당(amino sugar)이고, 상기 B는 지방산이며, 상기 - 는 결합(bond)을 나타내며, 상기 n은 1-100의 정수이다.In the general formula 1, A is an amino sugar of C 5 or C 6 containing an amino group, B is a fatty acid, - represents a bond, and n is an integer of 1-100 It is an integer.

본 발명자들은 약물전달 또는 피부건강에 유익한 생리활성 성분을 경피 흡수를 통해 효과적으로 전달하는 경피 흡수 촉진제(Transdermal Penetration Enhancer)를 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 올레인산, 리놀레인산 또는 스테아르산 등의 지방산, 및 글루코사민 단당 또는 글루코사민 3당 등으로 구성된 키토올리고당을 에스터(ester) 결합시킨 아미노당-지방산 컨쥬게이트를 개발하였으며, 상기 컨쥬케이트가 종래의 경피 흡수 촉진제로 알려진 올레인산보다 피부 투과율이 향상됨을 확인하였다. 또한, 본 발명자들은 아미노당의 확보를 위해 고분자 키토산 물질로부터 화학적인 분해반응을 도입, 3당 내지 6당의 키토올리고당을 제조하는 공정을 확립하였다.The present inventors have intensively studied to develop a transdermal penetration enhancer that effectively transfers a physiologically active ingredient useful for drug delivery or skin health through transdermal absorption. As a result, it has been found that a fatty acid such as oleic acid, linoleic acid or stearic acid, Ester conjugated chitooligosaccharide composed of glucosamine monosaccharide or glucosamine triphosphate and the like, and it has been confirmed that the conjugate has improved skin permeability than oleic acid, which is known as a conventional transdermal absorption promoter. In addition, the present inventors have established a process for preparing chitooligosaccharide of 3 to 6 sugars by introducing a chemical decomposition reaction from a polymer chitosan material in order to secure amino sugars.

본 발명에서 이용되는 아미노당(amino sugar)은 히드록시기(-OH)가 아미노기(-NH2)로 치환된 당 또는 당을 포함하는 아민 유도체를 의미하며, 이는 동물의 결합조직 또는 세포막의 성분으로서 발견된다. 상기 아미노당은 C5 또는 C6의 아미노당을 단량체(monomer)로 포함할 수 있으며, 상기 단량체는 예컨대, N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine), 글루코사민(glucosamine), 갈락토사민(galactosamine), 다우노사민(daunosamine), 만노사민(mannosamine), 시알린산(sialic acid) 및 프룩토사민(fructosamine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.The amino sugar used in the present invention refers to an amine derivative containing a sugar or a sugar in which a hydroxyl group (-OH) is substituted with an amino group (-NH 2 ), and is found as a component of an animal connective tissue or cell membrane do. Wherein the amino sugar is a C 5 or can comprise an amino sugar of the C 6 of the monomer (monomer), and the monomer is, for example, N- acetylglucosamine (N -acetylglucosamine), glucosamine (glucosamine), galactosamine (galactosamine), But are not limited to, daunosamine, mannosamine, sialic acid, and fructosamine.

본 발명의 경피 흡수 촉진제는 "일반식 1 (A)n-B"로 표시되는 아미노당-지방산 컨쥬게이트를 포함하며, n은 1-100의 정수일 수 있다. 예컨대, A가 글루코사민이고 B가 올레인산이며, n이 1인 경우, 글루코사민 1개와 올레인산이 포함된 아미노당-불포화지방산 컨쥬게이트를 포함한다. 본 명세서 상에서 상기 컨쥬게이트는 비히클(vehicle) 또는 인헨서(enhancer)로도 표현가능하다. The transdermal absorption enhancer of the present invention includes an amino sugar-fatty acid conjugate represented by the general formula 1 (A) n- B ", and n may be an integer of 1-100. For example, when A is glucosamine and B is oleic acid and n is 1, it includes an glucosamine and an amino sugar-unsaturated fatty acid conjugate containing oleic acid. In the present specification, the conjugate can also be expressed as a vehicle or an enhancer.

일 예에 따르면, 상기 n은 1-50의 정수이다.According to one example, n is an integer from 1-50.

일 예에 따르면, 상기 n은 1-10의 정수이다.According to one example, n is an integer of 1-10.

일 예에 따르면, 상기 n은 1-7의 정수이다.According to one example, n is an integer of 1-7.

일 예에 따르면, 상기 n은 2-6의 정수이다.According to one example, n is an integer of 2-6.

일 예에 따르면, 상기 n은 3-5의 정수이다.According to one example, n is an integer of 3-5.

본 발명에서 이용되는 지방산은 불포화지방산 및 포화지방산을 포함한다. The fatty acids used in the present invention include unsaturated fatty acids and saturated fatty acids.

본 발명에서 이용되는 포화지방산은 카프릴산(caprylic acid), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 아라키드산(arachidic acid), 베헨산(behenic acid), 리그노세르산(lignoceric acid) 및 세로틴산(cerotic acid)을 포함하며, 이에 한정되지는 않는다.The saturated fatty acids used in the present invention include caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, but are not limited to, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, and cerotic acid.

본 발명에서 이용되는 불포화지방산은 미리스톨레인산(myristoleic acid), 팔미톨레인산(palmitoleic acid), 사피에닌산(sapienic acid), 올레인산(oleic acid), 엘라이딘산(elaidic acid), 박센산(vaccenic acid), 리놀레인산(linoleic acid), 리노엘라이딘산(linoelaidic acid), 알파-리놀렌산(α-linolenic acid), 감마-리놀렌산(γ-linolenic acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid), 에루신산(erucic acid) 및 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid)을 포함하며, 이에 한정되지는 않는다.The unsaturated fatty acid used in the present invention may be selected from the group consisting of myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, linolenic acid, linolenic acid, linolenic acid, linolenic acid, linolenic acid, arachidonic acid, arachidonic acid, linolenic acid, linolenic acid, But are not limited to, eicosapentaenoic acid, erucic acid, and docosahexaenoic acid.

현재 100% 순수한 불포화지방산만을 분리 정제하여 사용하는데 기술적인 어려움이 있으며, 따라서 본 발명의 경피 흡수 촉진제에 포함되는 아미노당-불포화지방산 컨쥬게이트는 컨쥬게이트 내에 포함된 불포화지방산 외에 일부 포화지방산 또는 기타 다른 불포화지방산을 포함할 수 있으며, 일 예에 따르면 전체 지방산 함량 중 0.001-30 중량%의 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 또한, 다른 일 예에 따르면 전체 지방산 함량 중 5-22 중량%의 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. It is technically difficult to separate and purify only 100% pure unsaturated fatty acids. Therefore, the amino sugar-unsaturated fatty acid conjugate included in the transdermal absorption enhancer of the present invention may contain unsaturated fatty acids contained in the conjugate, Unsaturated fatty acids, and may include, depending on the example, from 0.001 to 30% by weight of saturated and unsaturated fatty acids in the total fatty acid content. Also, according to another example, it may include 5 to 22 wt% of saturated and unsaturated fatty acids in the total fatty acid content.

본 명세서에서 용어 "컨쥬케이트(conjugates)"는 2 가지 이상의 성분이 결합된 복합체로서, 예컨대 아미노당-지방산 컨쥬게이트는 아미노당과 불포화지방산의 결합체 또는 아미노당과 포화지방산의 결합체를 의미한다. As used herein, the term "conjugates" is a complex in which two or more components are combined, for example, an amino sugar-fatty acid conjugate means a conjugate of an amino sugar and an unsaturated fatty acid or a combination of an amino sugar and a saturated fatty acid.

본 명세서에서 용어 "결합(bond)"는 화학결합으로서 원자 또는 분자 구성원들 간에 작용하여 그 집합체를 하나의 뚜렷한 단위체로 형성시키는 힘을 의미한다. 상기 결합은 공유결합 또는 비공유결합을 포함하는 의미이며, 예컨대 아미노당-불포화지방산 컨쥬게이트는 컨쥬게이트 내 원자들이 상호간의 전자쌍을 형성하고 이를 공유함으로써 공유결합을 생성하거나, 아미노당의 아미노기(δ+) 및 불포화지방산의 히스록시기(δ-)와 같은 기능기(functional group) 간의 상호작용(interaction)으로 인해 정전기적 인력이 발생함으로써 비공유결합을 형성할 수 있다.As used herein, the term "bond" means a chemical bond that acts between atomic or molecular members to form the aggregate into a single, distinct unit. For example, the amino sugar-unsaturated fatty acid conjugate means that the atoms in the conjugate form a covalent bond by forming mutual electron pairs and mutually form an electron pair, or the amino group (? + ) And the functional group such as the hydroxyl group (隆- ) of the unsaturated fatty acid, electrostatic attraction can be generated to form a noncovalent bond.

본 발명의 경피 흡수 촉진제는 상기 아미노당, 지방산의 다양한 조합으로 제조할 수 있으며, 예컨대 상기 일반식 1에서 상기 A는 글루코사민이고, 상기 B는 올레인산, 리놀레인산, 알파-리놀렌산 또는 감마-리놀렌산이며, 상기 n은 3-5의 정수인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제일 수 있다.
The transdermal absorption enhancer of the present invention can be prepared by various combinations of the amino sugars and fatty acids. For example, in the general formula 1, A is glucosamine and B is oleic acid, linoleic acid, alpha-linolenic acid or gamma-linolenic acid , And n is an integer of 3-5.

한편, 본 발명의 경피 흡수 촉진제는 단독 또는 다른 유효성분과 함께 혼합해서 사용할 수 있다. 예컨대, 아토피 개선에 유익하다고 알려진 감마-리놀레익산(GLA)과 아미노당 사이의 에스테르 결합을 통해 만들어진 컨쥬게이트는 피부에 도포되어 궁극적으로 피부에 GLA를 공급하는 수단으로 활용이 가능하다. 본 발명의 아미노당-불포화지방산 컨쥬게이트는 구조적 특성상 양이온성 물질인 아미노당의 존재로 인해 경피 흡수가 촉진되며, 아미노당의 결합은 지방산 물질 자체의 안정화에도 기여하게 된다. 피부 내로 흡수된 컨쥬게이트는 피부에 존재하는 에스터라아제(estrase) 효소에 의해 분해되어 지방산과 당으로 변환되어 결과적으로 효과적인 GLA 지방산의 피부전달 수단으로 사용할 수 있게 된다. 이렇듯 피부로 전달된 GLA 지방산은 아토피 증상개선에 매우 효과적인 역할을 수행하게 된다. On the other hand, the transdermal absorption enhancer of the present invention may be used alone or in combination with other active ingredients. For example, conjugates made through ester linkages between gamma-linoleic acid (GLA) and amino sugars, which are known to be beneficial for atopic improvement, can be applied to the skin and ultimately utilized as a means of supplying GLA to the skin. The amino sugar-unsaturated fatty acid conjugate of the present invention promotes transdermal absorption due to the presence of the amino sugar, which is a cationic substance, due to its structural characteristics, and the binding of amino sugars also contributes to stabilization of the fatty acid substance itself. The conjugate absorbed into the skin is degraded by estrase enzymes present in the skin and converted into fatty acids and sugars, and as a result, it can be used as a skin delivery device for effective GLA fatty acids. Thus, the GLA fatty acid delivered to the skin plays a very effective role in improving atopic symptoms.

본 발명의 경피 흡수 촉진제에 포함되는 지방산 컨쥬게이트는 경피 흡수 촉진 성분으로서 다음 화학식 1의 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다:The fatty acid conjugate included in the transdermal absorption enhancer of the present invention may further comprise a compound of the following formula 1 as a transdermal absorption-promoting component:

화학식 1Formula 1

Figure 112014019476679-pat00001
Figure 112014019476679-pat00001

상기 화학식 1에서, R1 내지 R5는 수소, 히드록시 및 C1 -3의 알콕시로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 기능기(functional group)를 포함하고; 상기 R1 내지 R5 중 적어도 하나는 히드록시이며; R6는 CH 또는 CH2 이며, R7은 알데히드, 카르복시 또는 C2 -10의 알킬에스테르이고; n은 0 내지 5의 정수이다.In Formula 1, R 1 to R 5 contains any of the functional group (functional group) selected from the group consisting of: hydrogen, hydroxy, C 1 -3 alkoxy, and; At least one of R 1 to R 5 is hydroxy; R 6 is CH or CH 2 And, R 7 is an aldehyde, carboxyl or C 2 -10 and the alkyl ester; n is an integer of 0 to 5;

본 명세서에서 용어 " 알콕시"는 -O알킬기를 의미하며, 예컨대, 에톡시, 메톡시 등을 포함하고, C1 -3 알콕시가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. The term "alkoxy" herein means a -O group, for example, to and including methoxy, methoxy, carbon atoms in the case where a C 1 -3 alkoxy substituted with a substituent is not included.

본 명세서에서 용어 " 알데히드"는 -CHO로 표시되는 작용기를 의미한다.The term "aldehyde " as used herein means a functional group represented by -CHO.

본 명세서에서 용어 " 카르복시"는 -COOH로 표시되는 작용기를 의미한다.The term "carboxy" as used herein means a functional group represented by -COOH.

본 명세서에서 용어 " 알킬에스테르"는 알킬기가 결합된 에스테르(-COO-)를 의미하며, "알킬" 은 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실 및 헵타데실 등을 포함한다. C2 -10 알킬에스테르는 탄소수 2 내지 10의 알킬에스테르 유니트를 가지는 에스테르기를 의미하며, C2 -10 알킬에스테르가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. As used herein, the term "alkyl ester" refers to an ester (-COO-) to which an alkyl group is attached, "alkyl" means an unsubstituted or substituted, saturated hydrocarbon group, Propyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, tridecyl, pentadecyl and heptadecyl and the like. The C 2 -10 alkyl ester means an ester group having an alkyl ester unit having 2 to 10 carbon atoms, and when the C 2 -10 alkyl ester is substituted, the carbon number of the substituent is not included.

상기 화학식 1의 화합물은 예컨대, 페룰산(ferulic acid), 카페인산(caffeic acid), 쿠마린산(coumaric acid), 겐티신산(gentisic acid), 프로토카테큐인산(protocatechuic acid) 또는 바닐린산(vanilic acid)으로 존재할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.The compound of Formula 1 may be, for example, ferulic acid, caffeic acid, coumaric acid, gentisic acid, protocatechuic acid, or vanilic acid ), But is not limited thereto.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 화학식 1의 화합물은 본 발명의 아미노당 및 지방산을 결합시키는 링커(Linker)로서 포함된다. 상기 화학식 1의 화합물은 아미노당-지방산 컨쥬게이트와 추가적인 결합을 형성하여 화학식 1의 화합물-아미노당-지방산 컨쥬게이트를 형성할 수도 있지만, 바람직하게는 아미노당 및 지방산의 결합 형성을 돕는 링커로 작용하여 아미노당-화학식 1의 화합물-지방산 컨쥬게이트를 형성할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 경우, 일반적으로 함께 컨쥬게이트를 형성하는 아미노당에 비하여 친수성 성질이 강하지 않으며, 지방산에 비하여 소수성의 성질이 강하지 않다. 아미노당-화학식 1의 화합물-지방산 컨쥬게이트를 형성하는 경우 아미노당과 지방산 사이의 중간 가교 역할을 하여, 친수성 부분(portion)과 소수성 부분이 결합을 형성하면서도 공간적으로 더욱 이격되도록 하여 컨쥬게이트 자체의 유연성을 향상시키고, 피부침투 효과를 극대화 시킬 수 있다.
In one embodiment of the present invention, the compound of formula (I) is included as a linker that binds the amino sugar and fatty acid of the present invention. The compound of formula 1 may form an additional bond with the amino sugar-fatty acid conjugate to form the compound-amino sugar-fatty acid conjugate of formula 1, but preferably acts as a linker to assist in the formation of the amino sugar and fatty acid bond To form the amino sugar-compound-1 fatty acid conjugate of formula (I). In the case of the compound of formula (I), generally, the hydrophilic property is not stronger than that of the amino sugar which forms the conjugate together, and the hydrophobic property is not stronger than that of the fatty acid. When the amino sugar-compound-fatty acid conjugate of Formula 1 is formed, it acts as an intermediate bridge between the amino sugar and the fatty acid so that the hydrophilic portion and the hydrophobic portion form a bond and are further spatially separated, Thereby improving the flexibility and maximizing the skin penetration effect.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 경피 흡수 촉진제를 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.According to another aspect of the present invention, there is provided a cosmetic composition comprising the transdermal absorption enhancer of the present invention described above.

본 발명의 경피 흡수 촉진제에 포함되는 아미노당-지방산 컨쥬게이트는 화장품 산업의 큰 관심사인 피부미백 개선 목적의 산업적 응용이 가능하다. 즉, 멜라닌 생성에 핵심적인 티로시나아제(tyrosinase) 효소의 활성을 억제하는 것으로 알려진 불포화지방산의 역할과 함께 멜라닌 색소생성의 원인인 티로시나아제 효소의 당화과정을 억제하는 글루코사민 또는 아미노올리고당 등에 의해 피부미백에 관한 시너지효과를 기대할 수가 있다. 이에 더하여 아미노당-불포화지방산 컨쥬게이트가 갖는 기능적 기대효과인 경피 흡수 촉진제(transdermal penetration enhancer)로서의 역할은 피부미백에 유용한 다른 소재의 피부 투과를 촉진시킴으로써 새로운 피부미백 제품개발 활성화에 기여할 수 있다.The amino sugar-fatty acid conjugate contained in the transdermal absorption enhancer of the present invention can be industrially applied for skin whitening improvement, which is a great concern of the cosmetics industry. In other words, it plays a role of an unsaturated fatty acid which is known to inhibit the activity of tyrosinase enzyme essential for melanin production, and also plays a role in the production of melanin pigment by glucosamine or amino oligosaccharide which inhibits glycosylation of tyrosinase enzyme Synergy effect on whitening can be expected. In addition, its role as a transdermal penetration enhancer, which is a functional expected effect of amino sugar-unsaturated fatty acid conjugates, can contribute to activation of new skin whitening products by promoting skin permeation of other materials useful for skin whitening.

본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 상술한 본 발명의 경피 흡수 촉진제 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.In addition to the transdermal absorption enhancer of the present invention described above, the components contained in the cosmetic composition of the present invention include components commonly used in cosmetic compositions, such as conventional adjuvants such as stabilizers, solubilizers, vitamins, Carrier.

본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린씩, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.The cosmetic composition of the present invention can be prepared into any of the formulations conventionally produced in the art and can be used in the form of solutions, suspensions, emulsions, pastes, gels, creams, lotions, powders, , Oil, powder foundation, emulsion foundation, wax foundation, and spray, but the present invention is not limited thereto. More specifically, it can be manufactured in the form of a soft lotion, a nutritional lotion, a nutritional cream, a massage cream, an essence, an eye cream, a cleansing cream, a cleansing foam, a cleansing water, a pack, a spray or a powder.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, an animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide may be used as the carrier component .

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.In the case where the formulation of the present invention is a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component. Especially, in the case of a spray, a mixture of chlorofluorohydrocarbons, propane / Propane or dimethyl ether.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.When the formulation of the present invention is a solution or an emulsion, a solvent, a dissolving agent or an emulsifying agent is used as a carrier component, and examples thereof include water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, , 3-butyl glycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or sorbitan fatty acid esters.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.In the case where the formulation of the present invention is a suspension, a carrier such as water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracant, etc. may be used.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
When the formulation of the present invention is an interfacial active agent-containing cleansing, the carrier component may include aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyltaurate, sarcosinate, fatty acid amide Ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 경피 흡수 촉진제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.According to still another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising the transdermal absorption enhancer of the present invention described above.

본 발명의 경피 흡수 촉진제에 포함되는 아미노당-지방산 컨쥬게이트는 피부 투과율을 향상시키는 효과가 있어 약물 등과 함께 병행 사용될 경우 약물의 경피 흡수율을 증진시킬 수 있다.The amino sugar-fatty acid conjugate contained in the percutaneous absorption enhancer of the present invention has an effect of improving the skin permeability, and when used together with drugs, the percutaneous absorption rate of the drug can be improved.

본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.When the composition of the present invention is manufactured from a pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutically acceptable carriers to be contained in the pharmaceutical composition of the present invention are those conventionally used in the present invention and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, But are not limited to, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrups, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. It is not. The pharmaceutical composition of the present invention may further contain a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, etc. in addition to the above components. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and formulations include, but are not limited to, Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).

본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-1000 ㎎/㎏이다. 그러나, 약제학적 조성물의 실제 투여량은 도포 부위, 도포 면적, 환자의 체중, 연령 및 성별 등 여러 관련 인자를 고려하여 결정할 수 있으며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 형태로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
The appropriate dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on factors such as the formulation method, administration method, age, body weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate, . The daily dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 0.001-1000 mg / kg. However, the actual dosage of the pharmaceutical composition may be determined taking into account various relevant factors such as the site of application, the application area, the weight of the patient, the age and sex, and so the dosage is in any way limited to the scope of the invention It is not.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 운반대상(cargo)을 상기 경피 흡수 촉진제와 함께(in combination with) 객체(subject)의 피부에 적용시키는 단계를 포함하는 운반대상(cargo)의 경피 운반을 개선하는 방법을 제공한다. According to another aspect of the present invention, the present invention provides a method of transdermal delivery of a cargo comprising applying the cargo to the skin of a subject in combination with the transdermal absorption enhancer Lt; / RTI >

본 명세서 상에서 "운반대상(cargo)"은 그 목적에 관계없이 객체의 피부 내로 운반하고자 하는 대상물질을 의미하며, 예를 들어 화학약물, 바이오약물 또는 나노입자를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. As used herein, a "cargo" refers to a substance of interest to be delivered into the skin of an object, regardless of its purpose, including, but not limited to, for example, a chemical drug, a biopharmaceutical or a nanoparticle.

상기 화학약물은 예를 들어, 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제), 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.Such a chemical agent may be, for example, a cosmetic ingredient (for example, a wrinkle remover, a skin aging inhibitor and a skin lightening agent), an antiinflammatory agent, an analgesic agent, an antiarthritic agent, an antispasmodic agent, an antidepressant agent, an antipsychotic agent, An antihypertensive agent, an antihypertensive agent, an antihypertensive agent, an antihistamine agent, an anti-migraine agent, a hormone agent, a coronary blood vessel, a cerebral blood vessel or a peripheral blood vessel An antihypertensive agent, a therapeutic agent for cardiovascular diseases, and the like, but are not limited thereto.

상기 바이오약물은 지용성 및/또는 수용성 비타민, 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin), 지코노타이드, RNA, DNA, cDNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 siRNA가 될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. The biomarker may be selected from the group consisting of lipid-soluble and / or water-soluble vitamins, insulin, insulin-like growth factor 1 (IGF-1), growth hormone, erythropoietin, granulocyte-colony stimulating factors (G-CSFs) interferon beta, interferon gamma, interleukin-1 alpha and beta, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-6, interleukin-2, EGFs (epidermal growth factors), calcitonin ), Adrenocorticotropic hormone (ACTH), tumor necrosis factor (TNF), atobisban, buserelin, cetrorelix, deslorelin, desmopressin ), Dynorphin A (1-13), elcatonin, eleidosin, eptifibatide, growth hormone-releasing hormone-II (GHRH-II) Gonadorelin, goserelin, histrelin, leuprorelin, A compound selected from the group consisting of lypressin, octreotide, oxytocin, pitressin, secretin, sincalide, terlipressin, thymopentin, thymosin thymosine alpha 1, triptorelin, bivalirudin, carbetocin, cyclosporine, exedine, lanreotide, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) , Naparelin, parathyroid hormone, pramlintide, T-20 (enfuvirtide), thymalfasin, chiconotide, RNA, DNA, cDNA, antisense oligonucleotides and siRNA But is not limited thereto.

한편, 본 발명의 일 양태에 있어서, 경피흡수촉진제에 포함되는 아미노당, 화학식 1의 화합물 및 지방산 중 적어도 하나 이상, 그 자체가 운반대상이 될 수 있다. 이는 아미노당, 화학식 1의 화합물 및 지방산 중 적어도 하나 이상의 성분이 객체의 피부를 통과한 뒤 객체가 목적하는 효과가 직접 발휘되는 성분인 경우이다. On the other hand, in one embodiment of the present invention, at least one or more of the amino sugars contained in the percutaneous absorption promoting agent, the compound of formula (I) and the fatty acid itself may be a carrier. This is the case in which at least one component of the amino sugar, the compound of formula (1) and the fatty acid passes through the skin of the object and the object directly exerts the desired effect.

본 발명인 운반대상(cargo)의 경피 운반을 개선하는 방법은 본 발명의 다른 양태인 경피흡수촉진제를 이용하여 그 내용이 중복되는 부분이 있으나, 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 중복되는 기재를 생략한다.
The method of improving percutaneous delivery of a cargo of the present invention includes a portion where the contents are overlapped using the percutaneous absorption promoter, which is another embodiment of the present invention. However, in order to avoid the excessive complexity described in the present specification, do.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다: The features and advantages of the present invention are summarized as follows:

(a) 본 발명은 아미노당-지방산 컨쥬게이트 또는 아미노당-페놀산-지방산 컨쥬게이트를 포함하는 경피 흡수 촉진제 및 운반대상(cargo)의 경피 운반을 개선하는 방법을 제공한다.(a) The present invention provides a method for improving transdermal delivery of a transdermal absorption enhancer and a cargo comprising an amino sugar-fatty acid conjugate or an amino sugar-phenolic-fatty acid conjugate.

(b) 본 발명의 경피 흡수 촉진제에 포함되는 컨쥬게이트는 산업적으로 피부건강 및 피부의 미적 증진 효과를 추구하는 화장품 산업뿐만 아니라, 경피흡수 약물전달(transdermal drug delivery system) 제제의 핵심 소재에도 활용될 수 있다.(b) The conjugate contained in the transdermal absorption enhancer of the present invention can be used not only in the cosmetics industry that industrially pursues the skin health and skin aesthetic effect but also in the core material of the transdermal drug delivery system .

(c) 본 발명의 경피 흡수 촉진제는 생리활성물질 또는 약물의 피부투과율을 향상시키는 효과가 있으며, 경우에 따라 특정 약물을 포함한 컨쥬게이트의 제조를 통해 치유 목적의 단독 제제로서 활용이 가능하다. (c) The transdermal absorption enhancer of the present invention has an effect of improving the skin permeability of a physiologically active substance or a drug. In some cases, it can be used as a sole preparation for the purpose of healing through the preparation of a conjugate containing a specific drug.

(d) 본 발명의 경피 흡수 촉진제는 피부 안정성이 입증된 물질이 포함된 컨쥬게이트를 이용하므로, 화장품 또는 의약 분야뿐 만 아니라 다양한 분야에서 활용될 수 있다.
(d) Since the transdermal absorption enhancer of the present invention uses a conjugate containing a substance having proven skin stability, it can be used not only in the field of cosmetics or medicine, but also in various fields.

도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 키토올리고당(COS)의 크기를 확인한 결과를 나타낸다. 좌로부터 COS 마커, 0.4% 키토산 원료에 대해 절단반응이 완료된 이후 4배, 8배, 16배, 32배 희석하여 전개한 TLC 결과; 1.2% 키토산 원료에 대해 절단반응이 완료된 이후 4배, 8배, 16배, 32배 희석하여 전개한 TLC 결과를 나타낸다.
도 2는 COS 농도변화에 따른 COS-페놀 결합체(노란색)의 용량 의존적 생성 확인을 위해 닌하이드린(0.1% in EtOH)을 분무한 다음 TLC 플레이트를 가열처리하여 노란색 밴드를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 지방산-아닐린 결합 반응에 있어서 아닐린의 잔량을 확인하기 위해 닌하이드린(0.1% in EtOH)을 분무한 다음, TLC 플레이트를 가열처리한 결과를 나타내며 분홍색으로 나타나는 것이 잔량의 아닐린이다.
도 4는 지방산-아닐린 결합 반응에 있어서 생성물을 확인하기 위해 TLC 플레이트에 10% 황산용액을 분무하고 가열처리하여 각 반응용액 내 생성된 지방산과 아닐린의 결합체를 확인한 결과를 나타낸다.
도 5는 비히클(인헨서)의 종류에 따른 알부틴(Arbutin, logP -1.35)의 피부투과시험 결과를 나타낸다.
도 6은 비히클(인헨서)의 종류에 따른 비타민 C(Ascorbic acid, logP -2.41)의 피부투과시험 결과를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 실시예 41에서의 각 컨쥬게이트를 이용한 시나믹산(cinnamic acid, logP 2.41)의 피부투과 실험 결과를 나타낸다.
도 8은 시나믹산이 포함 및 불포함 된 각각의 도너(donor) 시료를 프란츠 셀에 로딩하고 평가시험이 완료된 이후 리셉터(receptor) 용액을 각각 동일조건에서 HPLC로 비교한 결과 중, 270 nm 로 관찰한 시나믹산 위치마커로서 21분 대에 위치를 나타내고 있다.
도 9는 시나믹산이 포함 및 불포함 된 각각의 도너(donor) 시료를 프란츠 셀에 로딩하고 평가시험이 완료된 이후 리셉터(receptor) 용액을 각각 동일조건에서 HPLC로 비교한 결과 중 시나믹산이 존재하나 컨쥬게이트가 아닌 기본 비히클(propylene glycol)의 투과 결과를 나타낸다.
도 10은 시나믹산이 포함 및 불포함 된 각각의 도너(donor) 시료를 프란츠 셀에 로딩하고 평가시험이 완료된 이후 리셉터(receptor) 용액을 각각 동일조건에서 HPLC로 비교한 결과 중 시나믹산이 미포함된 CVO 시료의 피부투과시험 리셉터 용액의 분석결과를 나타낸다.
도 11은 시나믹산이 포함 및 불포함 된 각각의 도너(donor) 시료를 프란츠 셀에 로딩하고 평가시험이 완료된 이후 리셉터(receptor) 용액을 각각 동일조건에서 HPLC로 비교한 결과 중 시나믹산(1 mg/mL, 0.45 mL 로딩)이 첨가된 시험에서의 리셉터 용액을 분석한 결과를 나타낸다.
도 12는 CFL(COS-ferulic acid-linolenic acid) 컨쥬게이트에 의한 레스베라트롤(resveratrol)(logP 3.1) 피부투과 실험 결과에 대한 표준곡선으로서, RP-HPLC로 1-50 mcg/mL 구간에서 정량선을 구하여 분석시료의 면적수치를 대입하여 선형회귀곡선으로 함량을 구한 결과를 나타내며, x축은 레스베라트롤의 농도(mcg/mL), y축은 레스베라트롤 피크 영역(resveratrol peak area, AUC)을 나타낸다.
도 13은 CFL(COS-ferulic acid-linolenic acid) 컨쥬게이트에 의한 레스베라트롤(resveratrol)(logP 3.1) 피부투과 실험 결과를 나타낸다.
도 14는 키토올리고당(COS)-페놀산(phenolic acid)-지방산 컨쥬게이트에 의한 아스코르브산(logP -2.41)의 피부투과 증진효과 실험 결과를 나타낸다.
도 15는 비타민 C가 포함 및 불포함된 각각의 도너 시료를 프란츠 셀에 로딩하고 평가시험이 완료된 이후 리셉터 용액을 각각 동일조건에서 HPLC로 분석한 결과에 대한 것으로, 262 nm에서 관찰한 비타민 C 위치 마커로서 약 4.2분 대에 위치를 나타낸다.
도 16은 비타민 C가 포함 및 불포함된 각각의 도너 시료를 프란츠 셀에 로딩하고 평가시험이 완료된 이후 리셉터 용액을 각각 동일조건에서 HPLC로 분석한 결과에 대한 것으로, 비타민 C가 포함되지 않은 CFL 컨쥬게이트 시료의 피부투과시험 리셉터 용액의 분석결과를 나타낸다.
도 17은 비타민 C가 포함 및 불포함된 각각의 도너 시료를 프란츠 셀에 로딩하고 평가시험이 완료된 이후 리셉터 용액을 각각 동일조건에서 HPLC로 분석한 결과에 대한 것으로, 비타민 C(1 mg/mL, 0.45 mL 로딩)가 첨가된 피부투과시험에서의 리셉터 용액을 분석한 결과를 나타낸다.
도 18은 CFL(COS-ferulic acid-linolenic acid) 컨쥬게이트에 의한 알부틴(Arbutin)(logP -1.35) 피부투과 실험 결과를 나타낸다.
도 19는 CFL(COS-ferulic acid-linolenic acid) 컨쥬게이트에 의한 코직산 (Kojic acid)(logP -0.64) 피부투과 실험 결과를 나타낸다.
도 20은 COS, OA, LA, 페룰산에 대한 UV-VIS 파장대에 대한 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
도 21은 COS-OA, Ferulic-LA, COS-ferulic-LA, Ferulic-COS-OA 컨쥬게이트들의 UV-VIS 파장대에 대한 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
Fig. 1 shows the result of checking the size of chito oligosaccharide (COS) prepared in Example 1 of the present invention. From the left, the TLC results were developed by diluting the COS marker and 0.4% chitosan material 4 times, 8 times, 16 times, and 32 times after the cleavage reaction was completed; After the cleavage reaction was completed for the 1.2% chitosan raw material, TLC results were developed by diluting 4 times, 8 times, 16 times, and 32 times.
FIG. 2 shows the results of identifying yellow bands by spraying ninhydrin (0.1% in EtOH) and heat-treating the TLC plate to confirm dose-dependent production of COS-phenol complex (yellow) according to COS concentration change.
FIG. 3 shows the result of heat treatment of a TLC plate after spraying ninhydrin (0.1% in EtOH) in order to confirm the residual amount of aniline in the fatty acid-aniline coupling reaction, and the remaining amount of aniline is shown in pink.
FIG. 4 shows the results obtained by spraying a 10% sulfuric acid solution on a TLC plate to confirm the product in the fatty acid-aniline coupling reaction and confirming the combination of the fatty acid and aniline produced in each reaction solution.
FIG. 5 shows skin permeation test results of arbutin (logP -1.35) according to the type of vehicle (enhancer).
Fig. 6 shows skin permeation test results of vitamin C (ascorbic acid, log P -2.41) according to the type of vehicle (enhancer).
7 shows the skin permeation test results of cinnamic acid (logP 2.41) using each conjugate in Example 41 of the present invention.
8 is a graph showing the results obtained by loading each donor sample with and without cinnamic acid in a Franz cell and comparing the receptor solution after the evaluation test with HPLC under the same conditions. It is a cinnamic acid position marker and is located at the 21st minute.
Figure 9 shows that there is cinnamic acid present in the result of comparing the receptor solution with the HPLC solution after the evaluation test is completed, with each donor sample containing and not containing cinnamic acid in the Franz cell, The results of permeation of the propylene glycol, not the gate, are shown.
FIG. 10 is a graph showing the results obtained by loading each donor sample with and without cinnamic acid into a Franz cell and comparing the receptor solution after the evaluation test with HPLC under the same conditions. Skin permeation test of the sample The analytical result of the receptor solution is shown.
11 is a graph showing the results obtained by loading each donor sample with and without cinnamic acid into a Franz cell and comparing the receptor solution after the evaluation test with HPLC under the same conditions. mL, 0.45 mL loading) was added.
FIG. 12 is a standard curve for resveratrol (log P 3.1) skin permeation test results using a COS-ferulic acid-linolenic acid (CFL) conjugate, and a quantitative line at 1-50 mcg / The concentration of resveratrol (mcg / mL) on the x-axis and the resveratrol peak area (AUC) on the y-axis represent the results obtained by substituting the area value of the analytical sample and calculating the content with a linear regression curve.
FIG. 13 shows the results of resveratrol (log P 3.1) skin permeation experiment using CFL (COS-ferulic acid-linolenic acid) conjugate.
14 shows the results of skin permeation enhancement test of ascorbic acid (logP -2.41) by chitooligosaccharide (COS) -phenolic acid-fatty acid conjugate.
FIG. 15 is a graph showing the result of analyzing the receptor solution by HPLC after loading each donor sample with and without vitamin C in Franz cells and after completion of the evaluation test. The vitamin C position marker observed at 262 nm As shown in Fig.
FIG. 16 is a graph showing the result of analyzing the receptor solution after the completion of the evaluation test by loading each donor sample with and without vitamin C in Franz cells by HPLC under the same conditions. In FIG. 16, the CFL conjugate without vitamin C Skin permeation test of the sample The analytical result of the receptor solution is shown.
FIG. 17 is a graph showing the results of HPLC analysis of the receptor solution after loading each donor sample with and without vitamin C in Franz cells and evaluating the test, and vitamin C (1 mg / mL, 0.45 lt; / RTI >< RTI ID = 0.0 > mL < / RTI > loading) was added.
FIG. 18 shows experimental results of Arbutin (log P -1.35) skin permeation by CFL (COS-ferulic acid-linolenic acid) conjugate.
FIG. 19 shows experimental results of Kojic acid (log P -0.64) skin permeation by CFL (COS-ferulic acid-linolenic acid) conjugate.
20 shows the absorption spectrum for the UV-VIS wavelength band with respect to COS, OA, LA, and ferric acid.
21 shows the absorption spectra of UV-VIS wavelength ranges of COS-OA, Ferulic-LA, COS-ferulic-LA and Ferulic-COS-OA conjugates.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are only for describing the present invention in more detail and that the scope of the present invention is not limited by these embodiments in accordance with the gist of the present invention .

실시예Example

본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
Throughout this specification, "%" used to denote the concentration of a particular substance is intended to include solids / solids (wt / wt), solid / liquid (wt / The liquid / liquid is (vol / vol)%.

실시예Example 1: 키토올리고당( 1: chitooligosaccharide ( chitooligosaccharidechitooligosaccharide , , COSCOS )의 제조 )

0.4% 수용성 고분자 키토산(Water soluble chitosan-HCl) 수용액을 준비하고 가성소다(Sodium hydroxide)를 사용하여 키토산 용액의 pH를 6 내지 7 범위로 조절하였다. 키토산 제조액 100 mL를 배양플라스크에 담고 각 플라스크에 1 M 황화철(Ferrous sulphate) 용액을 0.5 mL씩 투입하여 적절히 교반한 다음, 추가로 각 용기에 과산화수소(Hydrogen peroxide) 용액을 4 mL씩 투입하여 최종 반응 용액을 제조하였다. 준비된 배양플라스크를 55℃ 진탕기(Shaker)에 넣고 3시간 내지 4시간 진탕 배양하여 키토올리고당 용액을 제조하였다. 상기 반응이 완료된 후, 각 반응 용액의 pH를 중성으로 조절한 다음 에탄올을 적절히 첨가하여 분리 정제를 진행하고, 최종 정제된 키토올리고당을 회전증발 농축장치를 사용하여 회수하였다. 회수된 키토올리고당은 3당 내지 5당으로서, 실리카 박막 크로마토그래피(Silica thin layer chromatography)로 전개하여 0.1% 닌히드린(Ninhydrin) 염색법으로 확인하였다.An aqueous solution of 0.4% water soluble chitosan-HCl was prepared and the pH of the chitosan solution was adjusted to 6 to 7 by using sodium hydroxide. Add 100 mL of the chitosan preparation solution to the culture flask, add 0.5 mL of 1 M ferrous sulphate solution to each flask, mix well, and add 4 mL of hydrogen peroxide solution to each container. To prepare a reaction solution. The prepared culture flask was placed in a shaker at 55 ° C and incubated for 3 hours to 4 hours with shaking to prepare a chitooligosaccharide solution. After the completion of the reaction, the pH of each reaction solution was adjusted to neutral, followed by appropriately adding ethanol to separate and purify the final purified chitooligosaccharide. The final purified chitooligosaccharide was recovered using a rotary evaporator. The recovered chitooligosaccharides ranged from 3 to 5 sugars by silica thin layer chromatography and confirmed by 0.1% Ninhydrin staining.

TLC 전개용매조건에서 전개, 발색되어 나타날 수 있는 올리고당의 크기는 1-6당 범위이며(참조: 도 1)(Cabrera et. al., Biochemical Engineering Journal 25 (2005) 165-172; Jung et al., Protein Expression and Purification 45 (2006) 125-131; Chen et al., Food Research International 38 (2005) 315-322), 실리카 박막 크로마토그래피를 이용하여 3당-5당 크기의 키토올리고당을 확인하였다.
The size of oligosaccharides that can be developed and developed under TLC development solvent conditions is in the range of 1-6 (see FIG. 1) (Cabrera et al., Biochemical Engineering Journal 25 (2005) 165-172; Jung et al., Protein Expression and Purification 45 (2006) 125-131; Chen et al., F ood Research International 38 (2005) 315-322) and identified chitooligosaccharides of 3 per 5-parts per gallon using silica thin layer chromatography.

실시예Example 2.  2. 키토올리고당Chitooligosaccharide (( COSCOS ) 제조의 최적화) Optimization of manufacturing

키토산 절단 반응에 영향을 주는 주요 인자들의 최적화를 위해 다음의 표 1과 같이 반응조건별로 진행하고 최종 COS 제조수율을 결정하였다.In order to optimize the main factors affecting the chitosan cleavage reaction, the final COS production yield was determined by proceeding according to the reaction conditions shown in Table 1 below.

구분division 반응부피Reaction volume FeSO4 FeSO 4 EDTAEDTA H2O2 H 2 O 2 COS 수율COS yield II 5 L5 L 5 mM5 mM 5 mM5 mM 400 mL400 mL 18 %18% IIII 5 L5 L 10 mM10 mM 5 mM5 mM 200 mL200 mL 14 %14% IIIIII 5 L5 L 10 mM10 mM 10 mM10 mM 200 mL200 mL 26 %26% IVIV 5 L5 L 10 mM10 mM 10 mM10 mM 400 mL400 mL 22 %22%

절단 반응은 실시예 1에서와 유사한 조건으로 진행하였는바, 0.4% 키토산 수용액을 5 L 용량의 더블 재킷 반응기(Double jacket reactor)에 투입하고 55℃를 유지하면서 3시간 교반을 지속하면서 키토올리고당 용액을 제조하였다. 절단 반응이 완료된 후 반응 용액을 회전증발 농축장치(rotary evaporator)로 부피를 10배 이상으로 줄인 다음 에탄올 농도가 80%가 되도록 에탄올을 투입하였다. 이후 일정시간 동안의 저온 처리 과정을 통해 고분자 키토산 및 철분 등의 침전을 유도하고 원심분리를 통해 상등액을 취하고 여과한 후 분리정제 과정을 진행하였다. 고순도 COS를 회수하기 위해서 양이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8 hydrogen form, SIGMA-ALDRICH)를 실시하였는바 침전 회수된 에탄올 상등액의 pH를 3 이하로 조절하고 전기전도도(conductivity)는 9.7 mS 이하로 맞추고자 적절히 증류수로 희석하여 양이온 교환수지 칼럼(10 x 90 cm)에 COS 물질을 흡착시켰다. 이후 증류수 및 20 mM NaOH로 충분히 세척한 다음 20 mM NaOH 조건하에서 소금의 농도를 50 mM, 100 mM, 150 mM로 증가시키면서 COS를 용출하였고, 150 mM NaCl 용액에서 COS가 용출됨을 확인하였다. 필요시 상기에서 얻은 COS 분획에 대해 염(Salts)을 제거하는 과정을 추가로 실행할 수 있다. 용출된 COS 분획에 대해 pH를 3 이하로 전기전도도를 6 mS 이하로 유지되게 증류수로 적절히 희석한 후 동일한 양이온 교환 크로마토그래피를 수행하였다. COS 용액을 로딩한 이후 증류수(6L)로 세척하고 이어서 95% 에탄올(6L)로 세척한 다음 적당한 양의 트리에칠아민(Triethylamine, TEA)이 포함된 95% 에탄올(3 L)과 추가로 증류수(8 L)를 이용하여 염이 제거된 COS 분획을 회수하였다. 본 실시예에서 정제된 COS는 국가공인시험기관에 의뢰하여 총 글루코사민 함량분석법으로 제조수율을 결정하였으며 타 실시예의 지방산 유도체 제조 등에 사용하였다.
The cleavage reaction proceeded under similar conditions as in Example 1. The 0.4% chitosan aqueous solution was added to a double jacket reactor having a capacity of 5 L, and while stirring was continued for 3 hours at 55 ° C, . After completion of the cleavage reaction, the reaction solution was reduced to a volume of 10 times or more with a rotary evaporator, and ethanol was added thereto so that the ethanol concentration was 80%. After that, the precipitate of polymer chitosan and iron was induced through a low temperature treatment for a certain period of time, centrifuged to remove the supernatant, filtered, and then separated and purified. In order to recover high purity COS, cation exchange chromatography (Dowex 50WX8 hydrogen form, SIGMA-ALDRICH) was performed. The pH of the precipitate-recovered ethanol supernatant was adjusted to 3 or less and the conductivity was adjusted to be 9.7 mS or less Diluted with distilled water and adsorbed the COS material on a cation exchange resin column (10 x 90 cm). After washing with distilled water and 20 mM NaOH, COS was eluted by increasing the concentration of salt to 50 mM, 100 mM and 150 mM under the condition of 20 mM NaOH, and it was confirmed that COS eluted in 150 mM NaCl solution. If necessary, a step of removing Salts from the COS fraction obtained above may be further carried out. The eluted COS fraction was diluted with distilled water to a pH of 3 or less and maintained at a conductivity of 6 mS or less, and then subjected to the same cation exchange chromatography. After the COS solution was loaded, it was washed with distilled water (6 L), then washed with 95% ethanol (6 L), then 95% ethanol (3 L) containing an appropriate amount of triethylamine (TEA) (8 L) was used to recover the salt-removed COS fraction. The refined COS in this example was determined by a nationally recognized testing laboratory and determined by total glucosamine content assay and used for the production of fatty acid derivatives of other examples.

실시예Example 3.  3. 염화올레인산Oleic acid chloride (( oleicoleic acidacid chloridechloride ) 제조) Produce

환류장치(Reflux apparatus)에 연결된 40℃ 물중탕 반응용기에 디클로로메탄(Dichloromethane) 200 mL을 투입한 다음, 올레인산(oleic acid, 18:1n-9) 40 mL을 첨가하여 용해하고 적절히 교반하면서 적당량의 염화티오닐(Thionyl chloride)을 적절한 방법으로 투입하여 반응을 개시하였다. 일정 시간이 경과 후 반응 산물을 회전증발 농축장치를 사용하여 회수하였다. 회수된 염화올레인산(oleoyl chloride)은 타 실시예의 지방산 유도체 제조에 사용하였다.
Dichloromethane (200 mL) is added to a 40 ° C water bath reaction vessel connected to a reflux apparatus, and then 40 mL of oleic acid (18: 1 n-9) is added to dissolve. Thionyl chloride was added in an appropriate manner to initiate the reaction. After a certain period of time, the reaction product was recovered using a rotary evaporator. The recovered oleoyl chloride was used to prepare the fatty acid derivatives of the other examples.

실시예Example 4.  4. 염화감마리놀렌산Chloride gamma linolenic acid (( GammaGamma -- linoleniclinolenic acidacid chloridechloride ) 제조) Produce

환류장치(Reflux apparatus)에 연결된 40℃ 물 중탕 반응용기에 디클로로메탄 200 mL를 투입한 다음 감마-리놀렌산(Gamma-linolenic acid, 18:3n-6) 20 mL을 첨가하여 적절히 교반하면서 적당량의 염화티오닐을 적절한 방법으로 투입하여 반응을 개시하였다. 일정 시간이 경과 후 반응 산물을 회전증발 농축장치를 사용하여 회수하였다. 회수된 염화감마리놀렌산(Gamma-linolenic acid chloride)은 타 실시예의 지방산 유도체 제조에 사용하였다.
200 mL of dichloromethane is added to a reaction bath of 40 ° C in a reflux apparatus connected to a reflux apparatus and then 20 mL of gamma-linolenic acid (18: 3n-6) is added. The reaction was initiated by the appropriate introduction of oonyl. After a certain period of time, the reaction product was recovered using a rotary evaporator. The recovered Gamma-linolenic acid chloride was used to prepare the fatty acid derivatives of the other examples.

실시예Example 5. 염화리놀렌산( 5. Chlorinated linolenic acid ( LinoleoylLinoleoyl chloridechloride ) 제조) Produce

환류장치(Reflux apparatus)에 연결된 40℃ 물중탕 반응용기에 디클로로메탄 200 mL를 투입한 다음 리놀렌산(Linoleic acid,18:2n-6) 20 mL을 첨가하여 적절히 교반하면서 적당량의 염화티오닐(Thionyl chloride)을 적절한 방법으로 투입하여 반응을 개시하였다. 일정 시간이 경과 후 반응 산물을 회전증발 농축장치를 사용하여 회수하였다. 회수된 리놀렌산은 타 실시예의 지방산 유도체 제조에 사용하였다.
20 mL of linoleic acid (18: 2n-6) is added to a reaction bath of 40 ° C in a reflux apparatus connected to a reflux apparatus, and the reaction mixture is added with an appropriate amount of thionyl chloride ) Was added in an appropriate manner to initiate the reaction. After a certain period of time, the reaction product was recovered using a rotary evaporator. The recovered linolenic acid was used in the production of fatty acid derivatives of the other examples.

실시예Example 6.  6. 키토올리고당Chitooligosaccharide (( COSCOS ) 정량분석법 개발 및 활용Development and application of quantitative analysis method

키토올리고당의 피부투과율 등을 결정하기 위해서는 분광학적으로 탐지가 가능한 발색단을 표지하고 이를 정량적으로 분석할 필요가 있었다. 키토올리고당에 발색단을 부여하기 위해서 만니히 응축 반응(Mannich condensation reaction)을 이용하였다(Bioconjugate Techniques, Greg T. Hermanson, 1996 Academic Press).In order to determine the skin permeability of chitooligosaccharide and the like, it was necessary to quantitatively analyze chromophore capable of detecting spectroscopically. The Mannich condensation reaction was used to attach chromophore to chitooligosaccharide (Bioconjugate Techniques, Greg T. Hermanson, 1996 Academic Press).

COS와 phenol을 결합시키는 반응조건의 표준화 및 최적화를 위해 각 반응물의 농도를 변화시키면서 다양한 시험평가를 통해 하기의 표 2와 같은 반응조건 최적화를 실시하였다.In order to standardize and optimize the reaction conditions for combining COS and phenol, the reaction conditions were optimized as shown in Table 2 through various test evaluations while varying the concentration of each reactant.

반응물Reactant 최종 투입 농도Final input concentration COSCOS variablevariable 페놀 phenol 100 mM100 mM DIWDIW variable variable 포름알데히드 Formaldehyde 500 mM500 mM 최종 반응 부피Final reaction volume 1 mL1 mL

상기 표 2와 같은 반응물을 준비하고 60도 물중탕에서 1시간 동안 결합반응을 진행하였다. TLC 플레이트를 준비하고 반응이 완료된 시료를 각각 5 μL씩 로딩하고 프로판올/아세트산/물(3:1:1) 혼합용매를 사용하여 전개하였다. 생성물 확인을 위해 닌하이드린(0.1% in EtOH)을 분무한 다음 TLC 플레이트를 가열처리하여 노란색 밴드가 용량 의존적으로 생성됨을 확인하였다(참조: 도 2).The reactants as shown in Table 2 were prepared and the coupling reaction was carried out in a 60-degree water bath for 1 hour. TLC plates were prepared, and 5 μL of each of the reaction-completed samples was loaded and developed using a mixed solvent of propanol / acetic acid / water (3: 1: 1). Ninhydrin (0.1% in EtOH) was sprayed to identify the product and the TLC plate was heat treated to confirm that the yellow band was produced in a dose-dependent manner (see FIG. 2).

TLC 분석을 통해 COS-페놀 결합체를 확인한 이후 생성물을 정량적으로 분석하기 위해서 RP-HPLC 역상칼럼 분리전개를 통해 결합체의 피크면적(270 nm) 대비 반응에 첨가한 COS 농도의 선형 상관 관계성을 구하였고, 이와 같은 분석과정을 통해 미지 시료 내 존재하는 COS 함량을 결정하였다.
In order to quantitatively analyze the product after the COS-phenol complex was identified by TLC analysis, the linear correlation of the COS concentration added to the reaction (peak area (270 nm) of the conjugate was determined by RP-HPLC reverse phase column separation , And the amount of COS present in the unknown sample was determined through such an analysis process.

실시예Example 7. 포화 및 불포화 지방산의 정량분석법 개발 및 활용 7. Development and application of quantitative analysis method of saturated and unsaturated fatty acids

지방산의 피부투과율 등을 결정하기 위해서는 분광학적으로 탐지가 가능한 발색단을 표지하고 이를 정량적으로 분석할 필요가 있다. 지방산에 발색단을 부여하기 위해서 EDC 촉매를 사용하여 지방산의 카복실 그룹과 아닐린의 아미노 그룹 사이의 공유결합을 형성하는 반응을 이용하였다. 반응원리는 아래의 반응식과 같다.
In order to determine the skin permeability of the fatty acid, it is necessary to quantitatively analyze the chromophore which can be detected spectroscopically. In order to impart a chromophore to the fatty acid, an EDC catalyst was used to form a covalent bond between the carboxyl group of the fatty acid and the amino group of the aniline. The reaction principle is shown in the following reaction formula.

R-R- COOHCOOH +  + R'R ' -- NHNH 22 → R- → R- COCO -- NHNH -- R'R ' +  + HH 22 OO ( ( EDCEDC catalystcatalyst &  & MESMES bufferbuffer 존재 하 반응) Reaction in presence)

지방산과 아닐린을 결합시키는 반응조건의 표준화 및 최적화를 위해 각 반응물의 농도를 변화시키면서 다양한 시험평가를 통해 하기의 표와 같은 반응조건 최적화를 실시하였다. In order to standardize and optimize the reaction conditions for combining the fatty acid and aniline, the reaction conditions were optimized as shown in the following table through various test evaluations while varying the concentration of each reactant.

반응물Reactant 최종 투입 농도Final input concentration 지방산(fatty acid)Fatty acid variablevariable MES 버퍼MES buffer 20 mM (pH 4.5)20 mM (pH 4.5) 아닐린 aniline 50 mM50 mM EDCIEDCI 50 mM50 mM 최종 반응 부피Final reaction volume all in 1 mL of 80% 에탄올 all in 1 mL of 80% ethanol

상기 표 3과 같은 반응물을 준비하고 실온에서 1시간 동안 결합반응을 진행하였다. TLC 플레이트를 준비하고 반응이 완료된 시료를 각각 4 μL씩 로딩하고 헥산/디에틸에테르/아세트산(8:2:1) 혼합용매를 사용하여 전개하였으며 생성물의 밴드를 확인하였다(프리 지방산 위치보다 약간 아래쪽으로 밴드생성). The reactants as shown in Table 3 were prepared and the coupling reaction was carried out at room temperature for 1 hour. TLC plates were prepared and loaded with 4 μL each of the reacted samples and developed using a mixed solvent of hexane / diethyl ether / acetic acid (8: 2: 1) to confirm the product band (slightly below the free fatty acid position Band).

반응생성물 확인을 위해 닌하이드린(0.1% in EtOH)을 분무한 다음, TLC 플레이트를 가열처리하여 분홍색의 아닐린 잔량을 확인하였다(참조: 도 3). 이어서 동일한 TLC 플레이트에 10% 황산용액을 분무하고 가열처리하여 각 반응용액 내 생성된 지방산과 아닐린의 결합체를 확인하였다(참조: 도 4).
Ninhydrin (0.1% in EtOH) was sprayed to confirm the reaction product, and then the TLC plate was heat-treated to confirm the amount of pink aniline residue (see FIG. 3). Subsequently, 10% sulfuric acid solution was sprayed on the same TLC plate and heat treatment was performed to confirm the combination of the produced fatty acid and aniline in each reaction solution (see FIG. 4).

실시예Example 8 내지  8 - 실시예Example 11.  11. 키토올리고당Chitooligosaccharide (( COSCOS )-지방산 )-fatty acid 컨쥬게이트Conjugate 제조  Produce

교반기가 장착된 5 L 반응용기를 사용하여 하기 표 4의 실시예 8 내지 11의 결합반응을 200-250 rpm으로 2시간 이상 교반하면서 제조하였다. 각 실시예의 최종 반응물은 감압농축설비를 사용하여 용매를 제거하고 얻어진 수용액의 pH를 7 내지 8로 중화한 다음 HIC(hydrophobic interaction chromatographic media, SDR hyper D. Pall Biosepra) 칼럼을 사용하여 키토올리고당-지방산 컨쥬게이트를 분리하였다. 자유 키토올리고당(free chitooligosaccharide)은 컬럼에 비 흡착되어 회수되었으며 대부분의 키토올리고당-지방산 컨쥬게이트는 30% 에탄올 용액에서 용출되었다. 비 결합 자유 지방산(free fatty acid)은 50-70% 에탄올 용액처리에서 용출되었다. 각 단계별로 용출된 분획은 TLC 분석을 통해 확인하였다.The coupling reactions of Examples 8 to 11 in Table 4 below were carried out with stirring for 2 hours or more at 200-250 rpm using a 5 L reaction vessel equipped with a stirrer. The final reaction product of each example was obtained by removing the solvent by using a reduced pressure concentrator, neutralizing the pH of the resulting aqueous solution to 7 to 8, and then using a hydrophobic interaction chromatography medium (SDR hyper Pall Biosepra) column to obtain chitooligosaccharide- The conjugate was separated. Free chitooligosaccharide was recovered by non-adsorption on the column and most chitooligosaccharide-fatty acid conjugates were eluted from 30% ethanol solution. Free fatty acid was eluted from 50-70% ethanol solution. The fraction eluted at each step was confirmed by TLC analysis.

실시예Example 88 99 1010 1111 THFTHF 2 L2 L 2 L2 L 2 L2 L 2 L2 L COSCOS ~3 g~ 3 g ~3 g~ 3 g ~3 g~ 3 g ~3 g~ 3 g FA* FA * 올레인산(oleic acid)
(18:1)Oleic acid
(18: 1) 리놀레산(linoleic acid)
(18:2)Linoleic acid
(18: 2) γ-리놀레산(γ-linolenic acid)
(18:3)γ-linolenic acid
(18: 3) 카프릴산(caprylic acid)
(8:0)Caprylic acid
(8: 0) 5N NaOH5N NaOH 3~4 mL3 to 4 mL 3~4 mL3 to 4 mL 3~4 mL3 to 4 mL 3~4 mL3 to 4 mL

** FA*: 싸이오닐 클로라이드에 의해 활성화된 FA** FA * : FA activated by thionyl chloride

** THF: 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)
** THF: Tetrahydrofuran

실시예Example 12 및  12 and 실시예Example 13.  13. 키토올리고당Chitooligosaccharide -지방산 -fatty acid 컨쥬게이트의Conjugate 인 비트로 피부투과율 평가  Evaluation of skin permeability with in-beat

통상적으로 본 발명의 지방산 유도체(키토올리고당-지방산)에 의한 약리적 또는 기능성 유효성분의 피부 투과율 평가는 인공 피부 막(Strat-M membrane, Millipore, USA)이 장착된 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 시험을 실시하였다. 프란츠 셀의 도너(donor)에는 평가하고자 하는 유효성분이 포함된 조성물을 0.45 mL 혹은 0.5 mL를 로딩 하였고, 리셉터(receptor)에는 인산염완충식염수(phosphate buffered saline) 또는 적절한 농도의 에탄올 용액 등을 사용하였으며 기능성 유효성분 혹은 log P 수치에 따른 모델 화합물, 컨쥬게이트 종류, 노출시간 등은 아래 표에 제시된 각 실시예에 따라 피부투과시험을 진행하였다. 각 실시예의 함량기준은 지방산을 기준으로 농도를 결정하였으며 인공 피부막 제조사의 권고에 따라서 프로필렌 글리콜(propylene glycol)을 기본 용제로 하여 평가용 조성물을 제조하고 시험하였다. 각 유효성분의 함량은 유효성분의 표준농도에 따른 선형회귀곡선을 구하여 결정하였다.
The skin permeability of a pharmacological or functional active ingredient by the fatty acid derivative (chito oligosaccharide-fatty acid) of the present invention is generally measured by a Franz diffusion cell equipped with an artificial skin membrane (Strat-M membrane, Millipore, USA) Were used. The donor of Franzcell was loaded with 0.45 mL or 0.5 mL of the composition containing the active ingredient to be evaluated and a phosphate buffered saline or an appropriate concentration of ethanol solution was used as the receptor, The model compound, the type of conjugate, the exposure time, etc. according to the effective ingredient or log P value were subjected to skin permeation test according to each of the examples shown in the following table. The concentration of each of the examples was determined on the basis of fatty acids, and a composition for evaluation was prepared and tested using propylene glycol as a basic solvent according to the recommendation of artificial skin film manufacturer. The content of each active ingredient was determined by obtaining a linear regression curve according to the standard concentration of the active ingredient.

실시예Example 12: 알부틴( 12: Arbutin ( ArbutinArbutin , , logPlogP -1.35)의 피부투과시험 -1.35)

알부틴(Alfa Aesar, 98%≤) 농도: 1 mg/mL in propylene glycolArbutin (Alfa Aesar, 98% ≤) Concentration: 1 mg / mL in propylene glycol

로딩부피 및 로딩량: 0.5 mL(500 mcg)Loading volume and loading amount: 0.5 mL (500 mcg)

피부투과시간: control(4시간), 기타 평가시료(3시간)Skin permeation time: control (4 hours), other evaluation sample (3 hours)

MeanMean SDSD RSD (%)RSD (%) 투과율 (%)Transmittance (%) 투과 flux
(mcg/sq.cm/hr)Permeate flux
(mcg / sq. cm / hr) 대조군Control group 40.5640.56 5.575.57 13.7313.73 8.118.11 5.73 5.73 5% OA5% OA 36.9936.99 7.787.78 21.0321.03 8.228.22 6.976.97 5% GLA5% GLA 47.7347.73 5.485.48 11.4711.47 10.6110.61 8.998.99 5% GLA-COS5% GLA-COS 84.0484.04 9.869.86 11.7311.73 18.6818.68 15.8315.83

(참조: 도 5)
(See FIG. 5)

실시예Example 13: 비타민 C( 13: Vitamin C ( AscorbicAscorbic acidacid , , logPlogP -2.41)의 피부투과시험 -2.41)

비타민 C(대정화금, 99%≤) 농도: 프로필렌 글리콜 내에서 1 mg/mL Vitamin C (purified gold, 99% ≤) Concentration: 1 mg / mL in propylene glycol

로딩부피 및 로딩량: 0.45 mL(450 mcg)Loading volume and loading: 0.45 mL (450 mcg)

피부투과시간: 3시간Skin penetration time: 3 hours

MeanMean SDSD RSD(%)RSD (%) 투과율 (%)Transmittance (%) 투과 flux
(mcg/sq.cm/hr)Permeate flux
(mcg / sq. cm / hr) 대조군Control group 24.7424.74 2.672.67 10.8110.81 5,505,50 4.66 4.66 5%LA5% LA 10.2110.21 3.743.74 36.6636.66 2.272.27 1.921.92 5%GLA5% GLA 15.7415.74 3.213.21 20.4020.40 3.503.50 2.962.96 5%OA-COS5% OA-COS 120.33120.33 14.6414.64 12.1712.17 26.7426.74 22.6622.66 5%LA-COS5% LA-COS 116.08116.08 13.3313.33 11.4811.48 25.8025.80 21.8621.86 5%GLA-COS5% GLA-COS 156.46156.46 14.5014.50 9.279.27 34.7734.77 29.4729.47

* 대조군: 인헨서 없음(without enhancer) * Control group: without enhancer

(참조: 도 6)
(See FIG. 6)

실시예Example 14 내지  14 - 실시예Example 26. 페놀산( 26. Phenolic acid ( phenolicphenolic acidacid )-지방산 )-fatty acid 컨쥬게이트Conjugate 제조  Produce

본 결합반응에 사용된 페놀산류는 페룰산(Ferulic acid), 카페인산(Caffeic acid), 바닐릭산(Vanilic acid), 하이드록시벤조산(4-hydroxybenzoic acid), 쿠마릭산(p-Coumaric acid)등 이었고 지방산으로는 포화 지방산 및 불포화 지방산이 사용되었다. 실시예 3 내지 6에서 제조된 활성화된 지방산을 대상으로 페놀산류와 결합반응을 진행하였다. 7 L 반응조(reaction vessel)에서 하기의 표와 같은 구성으로 반응용액을 준비하고 200-220 rpm에서 적절한 시간동안 반응을 진행하였다. 반응완료 후 50도 수조에서 회전증발 농축을 하고 얻어진 잔류물을 100 mL 에탄올에 적절하게 재용해한 다음 실시예 8에서와 유사한 방식으로 소수성 크로마토그래피 작업을 통해 각각의 페놀산-지방산 컨쥬게이트를 분리하였다. The phenolic acids used in this coupling reaction were ferulic acid, caffeic acid, vanilic acid, 4-hydroxybenzoic acid, p-Coumaric acid and the like Saturated fatty acids and unsaturated fatty acids were used as fatty acids. The activated fatty acids prepared in Examples 3 to 6 were subjected to a coupling reaction with phenolic acids. In a 7 L reaction vessel, the reaction solution was prepared as shown in the following table and the reaction was carried out at 200-220 rpm for a suitable time. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation in a 50-degree water bath, and the obtained residue was appropriately re-dissolved in 100 mL of ethanol. Then, each of the phenolic acid-fatty acid conjugates was separated through hydrophobic chromatography in the same manner as in Example 8 Respectively.

< 페놀산-지방산 표준 결합반응 > &Lt; Phenolic-fatty acid standard binding reaction > 조성Furtherance 첨가량Addition amount DCM (Dichloromethane) 용매DCM (dichloromethane) solvent 1,000 mL1,000 mL 페놀산(phenolic acid)Phenolic acid 1.5g in 965 mL 1.5 g in 965 mL TEA (Triethylamine)TEA (Triethylamine) 15 mL (final pH 8)15 mL (final pH 8) 활성화된 지방산*Activated fatty acids * 120 mL(지방산 원액기준 6 mL)120 mL (6 mL based on fatty acid) TotalTotal 2,000 mL2,000 mL - 교반속도 200~220 rpm     - stirring speed 200 ~ 220 rpm - 반응종료 후 감압농축    - Concentration under reduced pressure after completion of reaction - HIC 컬럼 분리를 위해 에탄올로 녹여 보관 후 사용    - After dissolving in ethanol for HIC column separation, use after storage

세부적인 페룰산-지방산 컨쥬게이트의 구성 및 제조는 하기 실시예 표 8에 따라 진행하였다. Construction and preparation of the detailed ferulic acid-fatty acid conjugates proceeded in accordance with Table 8 below.

페놀산Phenolic acid 지방산fatty acid 지방산 종류Types of fatty acids 실시예 14Example 14 페룰산Ferulic acid
올레인산
Oleic acid
18:1(n-9)
18: 1 (n-9) 실시예 15Example 15 카페인산Caffeic acid 실시예 16Example 16 바닐린산Vanillin acid 실시예 17Example 17 p-히드록시벤조산p-hydroxybenzoic acid 실시예 18Example 18 쿠마린산Coumarinic acid 실시예 19Example 19 페룰산Ferulic acid
리놀레인산
Linoleic acid
18:2(n-6)
18: 2 (n-6) 실시예 20Example 20 바닐린산Vanillin acid 실시예 21Example 21 쿠마린산Coumarinic acid 실시예 22Example 22 페룰산Ferulic acid
감마-리놀렌산
Gamma-linolenic acid
18:3(n-6)
18: 3 (n-6) 실시예 23Example 23 바닐린산Vanillin acid 실시예 24Example 24 쿠마린산Coumarinic acid 실시예 25Example 25 페룰산Ferulic acid 카프릴산Caprylic acid 8:08: 0 실시예 26Example 26 페룰산Ferulic acid 라우르산Lauric acid 12:012: 0

오픈 컬럼(Open column)(3×40 cm)에 레진을 50 mL를 채운다음 95% EtOH로 충분히 세척하고 이어서 50% EtOH로 세척하였다. 상기 각 실시예에서 제조된 각각의 페놀산-지방산 컨쥬게이트를 최종 50 내지 60% EtOH 용매가 되게 조절하고 칼럼에 흡착시켰다. 이후 5 ml/min의 유속을 유지하면서 50% EtOH로 세척하였고 60 내지 80% EtOH을 사용하여 순차적으로 용출하였다. 페놀산-지방산 컨쥬게이트는 60 내지 80% EtOH 범위에서 용출되는 것을 확인되었으며 페놀산-지방산 컨쥬게이트 분획만을 따로 모아 60℃ 수조에서 진공 감압 회전 농축하였고 다시 DCM 용매로 용해하고 실시예 27을 진행하였다.
The open column (3 x 40 cm) was filled with 50 mL of resin, followed by sufficient washing with 95% EtOH and then with 50% EtOH. Each phenolic-fatty acid conjugate prepared in each of the above examples was adjusted to a final 50-60% EtOH solvent and adsorbed on the column. Then washed with 50% EtOH while maintaining a flow rate of 5 ml / min and eluted sequentially with 60-80% EtOH. The phenol-fatty acid conjugate was found to elute in the range of 60 to 80% EtOH, and only the phenol-fatty acid conjugate fraction was collected separately, concentrated in vacuo at 80 ° C in a water bath, and dissolved again in DCM solvent to proceed Example 27 .

실시예Example 27. 페놀산( 27. Phenolic acid ( phenolicphenolic acidacid )-지방산 )-fatty acid 컨쥬게이트의Conjugate 활성화  Activation

COS와 페놀산-지방산 컨쥬게이트의 추가 접합반응을 진행하기 위해서 먼저 페놀산의 카르복실기를(acyl chloride reaction) 활성화 과정을 진행하였다. Activation of the acyl chloride reaction of the phenolic acid was first carried out in order to proceed the further conjugation reaction of the COS with the phenolic-fatty acid conjugate.

100 mL DCM(Dichloromethane)에 각 20 mL의 페놀산-지방산 컨쥬게이트를 첨가한 다음 지방산 대비 적당량의 TEA(Triethylamine)와 염화티오닐(Thionyl chloride)를 첨가하고 적절하게 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응완료 직후 감압 농축하여 용매를 완전히 제거하고 150 mL의 DCM 용매에 활성화된 페놀산-지방산 컨쥬게이트를 녹여 보관하면서 하기 실시예에서 사용하였다. 하기의 표 9는 페놀산-지방산 표준 활성화 반응을 나타낸다. 20 mL of phenolic acid-fatty acid conjugate was added to 100 mL of DCM (dichloromethane), and then TEA (triethylamine) and thionyl chloride were added in an appropriate amount to the fatty acid, and the reaction was carried out with appropriate stirring. Immediately after completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to completely remove the solvent, and the activated phenol-fatty acid conjugate was dissolved in 150 mL of DCM solvent and used in the following examples. Table 9 below shows the phenolic-fatty acid standard activation reaction.

　 부 피volume 비 고Remarks DCM
(Dichloromethane)DCM
(Dichloromethane) 100 mL100 mL 　 페놀산-지방산
컨쥬게이트Phenolic-fatty acid
Conjugate 20 mL20 mL 1.5 mM1.5 mM TEA
(Triethylamine)TEA
(Triethylamine) 0.32 mL0.32 mL 2.25 mM2.25 mM SOCl2
(Thionyl chloride)SOCl 2
(Thionyl chloride) 0.12 mL0.12 mL 1.5 mM1.5 mM

실시예Example 28 내지  28 - 실시예Example 40.  40. 키토올리고당Chitooligosaccharide (( COSCOS )-페놀산() -Phenolic acid ( phenolicphenolic acidacid )-지방산 )-fatty acid 컨쥬게이트의Conjugate 제조 Produce

2L 반응조(reaction vessel)에 400 mL DCM, 200 mL 상당의 고순도 COS 수용액, 일부의 정제수(deionized water)와 4 mL의 5N NaOH, 100 mL 상당의 활성화된 페놀산-지방산 컨쥬게이트를 각각 순차적으로 첨가한 다음 교반을 하면서 8시간 동안 결합반응을 진행하였다. 각각의 반응완료 후 물 층만 회수하여 61℃ 수조에서 감압농축하고 약 100 mL의 에탄올로 재용해 한 다음 HIC 컬럼 정제 과정을 진행하였다. 실시예 14에서와 유사한 과정을 통해 SDR 레진(Pall)을 이용한 소수성 상호작용 크로마토그래피(hydrophobic interaction chromatography) 과정을 진행하였다. 오픈 컬럼(3×40 cm)에 레진을 50 mL 를 충진하고 20 내지 95% EtOH로 세척하고 다시 10% EtOH 용액으로 충분히 흘려준 다음 준비된 상기 COS-페놀산-지방산 컨쥬게이트 제조용액을 최종 10% EtOH 용매 상태가 되게 조절하여 로딩하였다. 이후 5 ml/min의 유속을 유지하면서 10 내지 20% EtOH로 세척하고 다시 적절량의 30% EtOH, 50% EtOH, 70% EtOH, 95% EtOH을 투입하여 용출하였다. COS-페놀산-지방산 컨쥬게이트 용출 분획 만을 따로 모아 61℃ 수조에서 감압 농축하고 후속 실험에서 사용하였다. 세부적인 COS-페룰산-지방산 컨쥬게이트의 구성 및 제조는 하기 실시예 표 10에 따라 진행하였다. A 2L reaction vessel was charged with 400 mL DCM, 200 mL of high purity COS aqueous solution, a portion of deionized water, 4 mL of 5N NaOH, and 100 mL of activated phenolic-fatty acid conjugate sequentially Followed by a coupling reaction for 8 hours while stirring. After completion of each reaction, only the water layer was recovered, concentrated under reduced pressure in a water bath at 61 ° C, redissolved in about 100 mL of ethanol, and then subjected to HIC column purification. Hydrophobic interaction chromatography using SDR resin (Pall) was carried out by a procedure similar to that in Example 14. 50 mL of resin was filled in an open column (3 x 40 cm), washed with 20 to 95% EtOH, and sufficiently poured into a 10% EtOH solution. Then, the prepared solution of the COS-phenolic acid- Lt; RTI ID = 0.0 &gt; EtOH &lt; / RTI &gt; solvent. The eluent was then washed with 10-20% EtOH while maintaining a flow rate of 5 ml / min and eluted again with the appropriate amount of 30% EtOH, 50% EtOH, 70% EtOH, 95% EtOH. The COS-phenolic-fatty acid conjugate eluted fraction was collected separately and concentrated under reduced pressure in a water bath at 61 ° C and used in the subsequent experiments. Construction and preparation of the detailed COS-ferulic acid-fatty acid conjugates proceeded according to the following Example 10.

COSCOS -페놀산-지방산 - Phenolic-fatty acids 컨쥬게이트Conjugate 실시예 28Example 28 COS-페룰산-OACOS-ferulic acid-OA 실시예 29Example 29 COS-카페인산-OACOS-caffeic acid-OA 실시예 30Example 30 COS-바닐린산-OACOS-vanillic acid-OA 실시예 31Example 31 COS-히드록시벤조산-OACOS-hydroxybenzoic acid-OA 실시예 32Example 32 COS-쿠마르산-OACOS-cumaric acid-OA 실시예 33Example 33 COS-페룰산-LACOS-ferulic acid-LA 실시예 34Example 34 COS-바닐린산-LACOS-vanillic acid-LA 실시예 35Example 35 COS-쿠마린산-LACOS-coumarinic acid-LA 실시예 36Example 36 COS-페룰산-GLACOS-ferulic acid-GLA 실시예 37Example 37 COS-바닐린산-GLACOS-vanillic acid-GLA 실시예 38Example 38 COS-쿠마린산-GLACOS-coumarinic acid-GLA 실시예 39Example 39 COS-페룰산-카프릴산COS-ferulic acid-caprylic acid 실시예 40Example 40 COS-페룰산-라우르산COS-ferulic acid-lauric acid

** OA(oleic acid), LA(linoleic acid), GLA(gamma-linolenic acid)
** OA (oleic acid), LA (linoleic acid), GLA (gamma-linolenic acid)

한편 경우에 따라서 결합반응 과정의 변화를 통해 다양한 접합체 제조를 시도하였는바 지방산 과량의 컨쥬게이트 제조(conjugate prepared in relatively oleic acid rich condition)를 위해서는 25 mL 상당의 활성화된 페놀산(Ferulic acid chloride)와 75 mL 상당의 활성화된 지방산(fatty acid chloride)을 첨가하였으며 페놀산 과량의 컨쥬게이트 제조(conjugate prepared in relatively phenolic acid rich condition)를 위해서는 100 mL 상당의 활성화된 페놀산 및 12.5 mL 상당의 활성화된 지방산을 첨가하여 결합을 진행하였다.
However, in order to prepare a conjugate with a conjugate prepared in a relatively oleic acid rich condition, 25 mL of activated ferulic acid chloride and For the conjugate prepared in a relatively phenolic acid rich condition, 100 mL of the activated phenolic acid and 12.5 mL of the activated fatty acid equivalent of 75 mL of the fatty acid chloride were added, Was added to proceed the binding.

키토올리고당Chitooligosaccharide (( COSCOS )-페놀산() -Phenolic acid ( phenolicphenolic acidacid )-지방산 )-fatty acid 컨쥬게이트에To the conjugate 의한 지용성 모델 화합물의 피부투과 증진효과 Of skin-permeation enhancing effect of lipid-soluble model compound

실시예Example 41.  41. 시나믹산(cinnamic acid, logP 2.41)의Of cinnamic acid (log P 2.41) 피부투과 실험 Skin permeation experiment

실시예 28 내지 40에서 제조된 다양한 컨쥬게이트를 대상으로 사람의 피부와 유사한 투과성을 보이는 Strat M synthetic membrane (Millipore사)을 이용하여 모델화합물의 투과비율을 측정하였다. 피부투과시험을 위해 프란츠 셀(inner diameter 1.5cm)의 도너(donor) 용액은 시나믹산(1 mg/mL)이 포함된 하기 표의 평가용액(0.45 mL)을 로딩하였으며 리셉터(receptor) 용액은 50% EtOH을 기준 용액으로 사용하였다. 각 컨쥬게이트의 평가결과를 아래의 표 11 및 12에 제시하였다.The permeation ratios of the model compounds were measured using the Strat M synthetic membrane (Millipore), which exhibits permeability similar to that of human skin, to the various conjugates prepared in Examples 28-40. For the skin permeation test, the donor solution of Franzcel (inner diameter 1.5 cm) was loaded with the evaluation solution (0.45 mL) of the following table containing cinnamic acid (1 mg / mL) EtOH was used as the reference solution. The evaluation results of each conjugate are shown in Tables 11 and 12 below.

시험 비히클Test vehicle [Fatty acid %]
컨쥬게이트의 지방산 함량[Fatty acid%]
Fatty acid content of the conjugate 노출시간 (hr)Exposure time (hr) 총 투과량(Total permeated CA) (mcg)
Total permeated CA (mcg)
대조군(프로필렌글리콜)Control group (propylene glycol) 00 44 34.1734.17 COS-Vanillic-OA
(CVO)COS-Vanillic-OA
(CVO) 1.881.88 3.53.5 130.94130.94 COS-Coumaric-OA
(CCO)COS-Coumaric-OA
(CCO) 3.933.93 44 83.3683.36 COS-Ferulic-LA-1
(CFL-1)COS-Ferulic-LA-1
(CFL-1) 4.544.54 55 196.17196.17 COS-Ferulic-LA-2
(CFL-2)COS-Ferulic-LA-2
(CFL-2) 3.023.02 55 267.51267.51 COS-Hydroxybenzoic-OA
(CHO)COS-Hydroxybenzoic-OA
(CHO) 3.423.42 33 107.93107.93 COS-Coumaric-GLA
(CCG)COS-Coumaric-GLA
(CCG) 1.91.9 3.53.5 110.56110.56 COS-Coumaric-LA
(CCL)COS-Coumaric-LA
(CCL) 4.124.12 33 105.03105.03 COS-Ferulic-GLA
(CFG)COS-Ferulic-GLA
(CFG) 2.462.46 33 166.12166.12 COS-Vanillic-LA
(CVL)COS-Vanillic-LA
(CVL) 2.762.76 33 92.992.9 COS-Ferulic-OA
(CFO-Or)COS-Ferulic-OA
(CFO-Or) 2.232.23 3.53.5 129.61129.61 COS-Vanillic-GLA
(CVG)COS-Vanillic-GLA
(CVG) 4.384.38 44 165.46165.46 COS-Ferulic-OA
(CFO-Fr)COS-Ferulic-OA
(CFO-Fr) 2.422.42 33 97.1997.19

시험 비히클Test vehicle 투과효율 (%)Permeation efficiency (%) 투과비율 (mcg/sq.cm/hr) Permeation ratio (mcg / sq. Cm / hr) 투과개선비율Permeation improvement ratio 대조군 (프로필렌글리콜)Control group (propylene glycol) 7.597.59 4.834.83 1One COS-Vanillic-OA
(CVO)COS-Vanillic-OA
(CVO) 29.1029.10 21.1421.14 4.44.4 COS-Coumaric-OA
(CCO)COS-Coumaric-OA
(CCO) 18.5318.53 11.7711.77 2.42.4 COS-Ferulic-LA-1
(CFL-1)COS-Ferulic-LA-1
(CFL-1) 43.5943.59 22.1722.17 4.64.6 COS-Ferulic-LA-2
(CFL-2)COS-Ferulic-LA-2
(CFL-2) 59.4559.45 30.2330.23 6.36.3 COS-Hydroxybenzoic-OA
(CHO)COS-Hydroxybenzoic-OA
(CHO) 23.9823.98 20.3320.33 4.24.2 COS-Coumaric-GLA
(CCG)COS-Coumaric-GLA
(CCG) 24.5724.57 17.8517.85 3.73.7 COS-Coumaric-LA
(CCL)COS-Coumaric-LA
(CCL) 23.3423.34 19.7819.78 4.14.1 COS-Ferulic-GLA
(CFG)COS-Ferulic-GLA
(CFG) 36.9236.92 31.2831.28 6.56.5 COS-Vanillic-LA
(CVL)COS-Vanillic-LA
(CVL) 20.6420.64 17.5017.50 3.63.6 COS-Ferulic-OA
(CFO-Or)COS-Ferulic-OA
(CFO-Or) 28.8028.80 20.9220.92 4.34.3 COS-Vanillic-GLA
(CVG)COS-Vanillic-GLA
(CVG) 36.7736.77 23.3723.37 4.84.8 COS-Ferulic-OA
(CFO-Fr)COS-Ferulic-OA
(CFO-Fr) 21.6021.60 18.3018.30 3.83.8

**CFO-Or: 상대적으로 올레산 과량의 상태에서 제조된 CFO 컨쥬게이트** CFO-Or: CFO conjugate prepared in relative oleic acid excess

**CFO-Fr: 상대적으로 페룰산 과량의 상태에서 제조된 CFO 컨쥬게이트
** CFO-Fr: CFO conjugate manufactured in relative excess of ferric acid

상기표의 평가시료명 대비 투과개선비율 수치를 그래프로 표기하면 도 7과 같다. 컨트롤 대비 컨쥬게이트에 의해서 시나믹산의 피부투과 개선비율이 크게 개선되었음을 보여주고 있다.
The numerical values of the permeation improvement ratio relative to the evaluation sample name in the above table are shown in FIG. The contrast-to-control conjugate shows a dramatic improvement in the skin permeation improvement ratio of cinnamic acid.

실시예Example 42. 피부투과시험에서  42. In the skin permeation test HPLCHPLC 에 의한 투과된 Transmitted by 시나믹산의Cinnamic acid 확인 Confirm

실시예 41의 CVO(COS-Vanillic-OA) 컨쥬게이트를 이용한 피부투과시험에서 리셉터 용액 내 존재하는 시나믹산을 HPLC로 확인하였다. 분석은 Prontosil Eurobond C18(5.0 μm, 250 mm×4.0mm)칼럼을 사용하였으며 수(water)중의 0.1% 인산과 아세토니트릴 중의 0.1% 인산을 사용하여 15 μL 투입 후 40분 동안 선형 구배(linear gradient) 조건으로 용출하였다. 시나믹산이 포함 및 불포함 된 각각의 도너(donor) 시료를 프란츠 셀에 로딩하고 평가시험이 완료된 이후 리셉터(receptor) 용액을 각각 동일조건에서 HPLC로 비교한 결과를 도 8 내지 도 11에 나타내었다. 도 8는 270 nm 로 관찰한 시나믹산 위치마커로서 21분 대에 위치를 나타내고 있으며 도 9은 시나믹산이 존재하나 컨쥬게이트가 아닌 기본 비히클(propylene glycol)의 투과 결과이며 도 10은 시나믹산이 미포함된 CVO 시료의 피부투과시험 리셉터 용액의 분석결과이고 도 11는 시나믹산(1 mg/mL, 0.45 mL 로딩)이 첨가된 시험에서의 리셉터 용액을 분석한 것이다. 이의 비교분석을 통해 CVO 컨쥬게이트가 시나믹산의 투과를 증진시키는 효과를 확인할 수 있었다.
In the skin permeation test using the CVO (COS-Vanillic-OA) conjugate of Example 41, the cinnamic acid present in the receptor solution was confirmed by HPLC. The analysis was carried out using a Prontosil Eurobond C18 (5.0 μm, 250 mm × 4.0 mm) column and a linear gradient of 0.1% phosphoric acid in water and 0.1% phosphoric acid in acetonitrile for 15 minutes, Lt; / RTI &gt; The results obtained by loading each donor sample with and without cinnamic acid into Franz cells and comparing the receptor solution after the completion of the evaluation test by HPLC under the same conditions are shown in FIG. 8 to FIG. FIG. 8 shows the position of the cinnamic acid position marker observed at 270 nm on the 21st minute, FIG. 9 shows the result of permeation of propylene glycol not present in the conjugate but in the presence of cinnamic acid, and FIG. FIG. 11 shows the analysis of the receptor solution in the test in which cinnamic acid (1 mg / mL, 0.45 mL loading) was added. The comparative analysis showed that the CVO conjugate enhances the transmission of cinnamic acid.

실시예Example 43.  43. CFLCFL (( COSCOS -- ferulicferulic acidacid -- linoleniclinolenic acidacid ) ) 컨쥬게이트에To the conjugate 의한 레스베라트롤( Resveratrol by resveratrolresveratrol )() ( logPlogP 3.1) 피부투과 실험 3.1) Skin permeation experiment

시나믹산에 대한 투과율 개선 효과가 크게 나타난 CFL 컨쥬게이트에 대하여 다른 지용성 약물인 레스베라트롤(resveratrol)(logP 3.1)에 대한 피부 투과 효과 개선 실험을 실시하였다.Experiments were carried out to improve the skin permeation effect of resveratrol (logP 3.1), another lipid soluble drug, on the CFL conjugate, which showed a significant improvement in the transmittance of cinnamic acid.

실험은 시나믹산에 대한 실험과 유사한 방식으로 실시하였다. 표준곡선은 RP-HPLC로 1~50mcg/mL 구간에서 정량선을 구하여 분석시료의 면적수치를 대입하여 선형회귀곡선으로 함량을 구하였다(참조: 도 12). 프로필렌글리콜 또는 테스트 비히클(0.45 ml) 내의 1 mg/mL 레스베라트롤을 도너로 이용하였다. 테스트 비히클인 CFL의 농도는 리놀레익산 지방산함량기준으로 4.45%였고, 50% 에탄올을 리셉터로 이용하였다. 노출시간은 3.5시간(at RT)이었고, 2회 반복 하였다. 시험 결과는 하기 표 13 및 도 13에 나타내었다. The experiment was carried out in a manner similar to that for cinnamic acid. The standard curves were determined by RP-HPLC at 1 to 50 mcg / mL and the area values of the analytical samples were substituted and the content was determined by linear regression curves (see FIG. 12). 1 mg / mL resveratrol in propylene glycol or test vehicle (0.45 ml) was used as a donor. The concentration of CFL, a test vehicle, was 4.45% based on linoleic acid fatty acid content and 50% ethanol was used as a receptor. The exposure time was 3.5 hours (at RT) and was repeated twice. The test results are shown in Table 13 and Fig.

시료sample 평균(mcg)Mean (mcg) 투과율(%)Transmittance (%) permeation rate
(mcg/sq.cm/hr)기분율
(mcg / sq. cm / hr) ER
(Enhancing ratio)ER
(Enhancing ratio) ControlControl 11.1211.12 2.472.47 1.81.8 1One Resveratol-CFLResveratol-CFL 58.7258.72 13.113.1 9.489.48 5.285.28

표 13 및 도 13에서도 알 수 있듯이 레스베라트롤(19분)에서 대조구 대비 CFL 비히클이 첨가된 시료에서 레스베라트롤 투과비율이 약 5.28배 증가됨을 확인하였다.
As shown in Table 13 and FIG. 13, resveratrol (19 minutes) was confirmed to increase the resveratrol permeation ratio by about 5.28 times in the sample to which the CFL vehicle was added compared to the control.

키토올리고당Chitooligosaccharide (( COSCOS )-페놀산() -Phenolic acid ( phenolicphenolic acidacid )-지방산 )-fatty acid 컨쥬게이트에To the conjugate 의한 수용성 모델 화합물의 피부투과 증진효과 Effect of Water Soluble Model Compound on Skin Permeation Enhancement

실시예Example 44. 아스코르브산( 44. Ascorbic acid ( logPlogP -2.41)의 피부투과 실험 -2.41) of skin permeation experiment

실시예 41에서와 유사한 방식으로 실험을 진행하였는바 실시예 28 내지 40에서 제조된 다양한 컨쥬게이트를 대상으로 사람의 피부와 유사한 투과성을 보이는 Strat M synthetic membrane (Millipore사)을 이용하여 모델화합물의 투과비율을 측정하였다. 피부투과시험을 위해 프란츠 셀(inner diameter 1.5 cm)의 도너 용액은 아스코르브산(1 mg/mL)이 포함된 하기 표의 평가용액(0.45 mL)을 로딩하였으며 리셉터 용액은 50% EtOH을 기준 용액으로 사용하였다. 각 컨쥬게이트의 시험결과를 아래의 표 14 및 15에 제시하였다.Experiments were conducted in a manner similar to that in Example 41, and the various conjugates prepared in Examples 28 to 40 were subjected to permeation of the model compound using a Strat M synthetic membrane (Millipore) showing similar permeability to human skin The ratio was measured. For the skin permeation test, the donor solution of Franzcell (inner diameter 1.5 cm) was loaded with the evaluation solution (0.45 mL) of the following table containing ascorbic acid (1 mg / mL) and the receptor solution was used as the reference solution Respectively. The test results of each conjugate are presented in Tables 14 and 15 below.


시험 비히클
Test vehicle [Fatty acid %]
컨쥬게이트의 지방산 함량[Fatty acid%]
Fatty acid content of the conjugate
노출시간 (hr)
Exposure time (hr) 아스코르브산
총 투과량 (mcg) Ascorbic acid
Total permeation (mcg) 대조군(프로필렌글리콜)
Control group (propylene glycol)
00 44 21.1321.13 COS-Ferulic-OA
(CFO-Or)COS-Ferulic-OA
(CFO-Or) 3.353.35 33 74.0674.06 COS-Ferulic-OA
(CFO-Or)COS-Ferulic-OA
(CFO-Or) 2.232.23 33 80.1780.17 COS-Ferulic-OA
(CFO-Fr)COS-Ferulic-OA
(CFO-Fr) 2.422.42 33 51.6651.66 COS-Vanillic-OA
(CVO)COS-Vanillic-OA
(CVO) 3.773.77 33 77.4977.49 COS-Vanillic-OA
(CVO)COS-Vanillic-OA
(CVO) 2.512.51 33 63.3563.35 COS-Vanillic-OA
(CVO)COS-Vanillic-OA
(CVO) 1.891.89 33 51.7151.71 COS-Hydroxybenzoic-OA
(CHO)COS-Hydroxybenzoic-OA
(CHO) 3.423.42 33 125.73125.73 COS-Ferulic-LA
(CFL)COS-Ferulic-LA
(CFL) 4.544.54 33 65.3065.30 COS-Ferulic-LA
(CFL)COS-Ferulic-LA
(CFL) 3.023.02 33 79.4679.46 COS-Ferulic-GLA
(CFG)COS-Ferulic-GLA
(CFG) 1.851.85 44 125.10125.10

시험 비히클Test vehicle 투과효율 (%)Permeation efficiency (%) 투과비율
(mcg/sq.cm/hr) Permeability
(mcg / sq. cm / hr) 투과개선비율Permeation improvement ratio 대조군(프로필렌 글리콜)Control group (propylene glycol) 4.70
4.70
2.982.98 1One COS-Ferulic-OA
(CFO-Or)COS-Ferulic-OA
(CFO-Or) 16.4616.46 13.9513.95 4.74.7 COS-Ferulic-OA
(CFO-Or)COS-Ferulic-OA
(CFO-Or) 17.8217.82 15.1015.10 5.15.1 COS-Ferulic-OA
(CFO-Fr)COS-Ferulic-OA
(CFO-Fr) 11.4811.48 9.739.73 3.33.3 COS-Vanillic-OA
(CVO)COS-Vanillic-OA
(CVO) 17.2217.22 14.5914.59 4.94.9 COS-Vanillic-OA
(CVO)COS-Vanillic-OA
(CVO) 14.0814.08 11.9311.93 4.04.0 COS-Vanillic-OA
(CVO)COS-Vanillic-OA
(CVO) 11.4911.49 9.749.74 3.33.3 COS-Hydroxybenzoic-OA
(CHO)COS-Hydroxybenzoic-OA
(CHO) 27.9427.94 23.6823.68 7.97.9 COS-Ferulic-LA
(CFL)COS-Ferulic-LA
(CFL) 14.5114.51 12.3012.30 4.14.1 COS-Ferulic-LA
(CFL)COS-Ferulic-LA
(CFL) 17.6617.66 14.9614.96 5.05.0 COS-Ferulic-GLA
(CFG)COS-Ferulic-GLA
(CFG) 27.8027.80 17.6717.67 5.95.9

상기 표의 평가시료명 대비 ER 수치를 그래프로 표기하면 도 14와 같다. 대조군 대비 컨쥬게이트에 의해서 비타민 C의 피부투과 개선비율이 크게 개선되었음을 보여주고 있다.
FIG. 14 is a graph showing the ER value of the evaluation sample in the above table. Conjugate versus control showed that the rate of improvement of skin permeation of vitamin C was greatly improved.

실시예Example 45. 피부투과시험에서  45. In the skin permeation test HPLCHPLC 에 의한 투과된 비타민 C의 확인Identification of Transmitted Vitamin C by

실시예 41에서와 유사한 분석 방식으로 실시예 44의 CFL(COS-Ferulic-LA) 컨쥬게이트를 이용한 피부투과시험에서 리셉터 용액 내 존재하는 비타민 C를 HPLC로 확인하였다. 분석은 Prontosil Eurobond C18(5.0μm, 250mm×±0mm)칼럼을 사용하였으며 수중의 0.1% 인산과 아세토니트릴 중의 0.1% 인산을 사용하여 15 μL 분석시료를 투입 후 40분 동안 선형 구배 조건으로 용출하였다. 비타민 C가 포함 및 불포함된 각각의 도너 시료를 프란츠 셀에 로딩하고 평가시험이 완료된 이후 리셉터 용액을 각각 동일조건에서 HPLC로 분석한 결과를 도 15 내지 17에 나타내었다. 도 15은 262 nm에서 관찰한 비타민 C 위치 마커로서 약 4.2분 대에 위치를 나타내고 있으며 도 16는 비타민 C가 포함되지 않은 CFL 컨쥬게이트 시료의 피부투과시험 리셉터 용액의 분석결과이고 도 17은 비타민 C(1 mg/mL, 0.45 mL 로딩)가 첨가된 피부투과시험에서의 리셉터 용액을 분석한 것이다. 이의 비교분석을 통해 CFL 컨쥬게이트가 비타민 C의 투과를 증진시키는 효과를 확인할 수 있었다.
Vitamin C present in the receptor solution was confirmed by HPLC in a skin permeation test using the CFL (COS-Ferulic-LA) conjugate of Example 44 in an analytical manner similar to that of Example 41. The analysis was performed using a Prontosil Eurobond C18 (5.0 μm, 250 mm × ± 0 mm) column and 15 μL analytical sample was eluted with 0.1% phosphoric acid in water and 0.1% phosphoric acid in acetonitrile for 40 minutes under linear gradient conditions. The results of loading each donor sample with and without vitamin C in Franz cells and analyzing the receptor solution under the same conditions after completion of the evaluation test are shown in FIGS. 15 to 17. FIG. 15 shows the position of the vitamin C position marker observed at 262 nm at about 4.2 minutes, FIG. 16 shows the result of analysis of the skin permeation test receptor solution of the CFL conjugate sample not containing vitamin C, FIG. (1 mg / mL, 0.45 mL loading) was added to analyze the receptor solution in skin permeation test. A comparative analysis of the results showed that the CFL conjugate enhances the permeability of vitamin C.

실시예Example 46.  46. CFLCFL (( COSCOS -- ferulicferulic acidacid -- linoleniclinolenic acidacid ) ) 컨쥬게이트에To the conjugate 의한 알부틴 (Arbutin)(logP -1.35) 피부투과 실험  Arbutin (log P -1.35) by skin permeation experiment

CFL 컨쥬게이트에 대하여 다른 수용성 모델인 알부틴(logP -1.35)에 대한 피부 투과 효과 개선 실험을 실시하였다.For the CFL conjugate, an experiment to improve the skin permeation effect on other water soluble model arbutin (log P -1.35) was performed.

실험은 아스코르브산에 대한 실험과 유사한 방식으로 실시하였다. 1 mg/ml 알부틴을 제조하여 450 mcg(0.45 ml)씩 로딩하였고, 2회 반복 수행하였다. 대조구는 프로필렌글리콜 내의 1 mg/ml 알부틴을 이용하였다. 프로필렌글리콜 내의 COS-GLA는 GLA 함량기준 5%, 프로필렌글리콜 내의 COS-Ferulic-LA는 LA 함량 기준 4.45%였고, 리셉터 용액은 50% EtOH를 사용하였다. 실험 결과는 하기 표 16 및 도 18에 나타내었다.
The experiment was conducted in a manner similar to that for ascorbic acid. 1 mg / ml arbutin was prepared and loaded at 450 mcg (0.45 ml) and repeated twice. The control was 1 mg / ml arbutin in propylene glycol. COS-GLA in propylene glycol was 5% based on GLA content, COS-Ferulic-LA in propylene glycol was 4.45% based on LA, and 50% EtOH was used as a receptor solution. The experimental results are shown in Table 16 and FIG.

테스트 샘플Test sample 노출 시간 (hr)Exposure time (hr) 투과율
[mcg/sq.cm/hr]Transmittance
[mcg / sq.cm / hr] 투과개선비율Permeation improvement ratio 대조구 (PG base)Control (PG base) 44 5.735.73 1.001.00 5%OA5% OA 33 6.976.97 1.221.22 5%GLA5% GLA 33 8.998.99 1.571.57 COS-GLACOS-GLA 33 15.8315.83 2.762.76 COS-Ferulic-LACOS-Ferulic-LA 33 25.4725.47 4.454.45

표 16 및 도 18에서도 알 수 있듯이 대조구와 비교하여 COS-GLA도 알부틴을 투과시키는 효율이 높지만 CFL 컨쥬게이트는 기준대비 4.45배를 증가시키는 효과를 확인하였고, COS-GLA와 비교하여도 1.6배 가량의 투과 개선 효과를 확인하였다.As can be seen in Table 16 and FIG. 18, the COS-GLA showed higher efficiency of transmitting the arbutin compared to the control, but the CFL conjugate showed an effect of increasing 4.45 times as compared with the control and 1.6 times as much as the COS-GLA And the permeation improvement effect was confirmed.

실시예Example 47.  47. CFLCFL (( COSCOS -- ferulicferulic acidacid -- linoleniclinolenic acidacid ) ) 컨쥬게이트에To the conjugate 의한 코직산 (Kojic  Kojic by acidacid )() ( logPlogP -0.64) 피부투과 실험  -0.64) Skin penetration experiment

CFL 컨쥬게이트에 대하여 다른 수용성 모델인 코직산 (Kojic acid)(logP -0.64)에 대한 피부 투과 효과 개선 실험을 실시하였다. 실험은 아스코르브산에 대한 실험과 유사한 방식으로 실시하였다. 1 mg/ml 코직산을 제조하여 450 mcg(0.45 ml)씩 로딩하였고, 2회 반복 수행하였다. 대조구는 프로필렌글리콜 내의 1 mg/ml 코직산을 이용하였다. 지방산 종류별로 농도는 모두 5%이며, 프로필렌글리콜 내의 COS-Ferulic-LA는 LA 함량 기준 4.45%였고, 리셉터 용액은 50% EtOH를 사용하였다. 실험 결과는 하기 표 17 및 도 19에 나타내었다. For the CFL conjugate, an experiment to improve the skin permeation effect of Kojic acid (logP-0.64), another water-soluble model, was performed. The experiment was conducted in a manner similar to that for ascorbic acid. 1 mg / ml kojic acid was prepared and loaded at 450 mcg (0.45 ml) and repeated twice. Control group was 1 mg / ml kojic acid in propylene glycol. The concentration of COS-Ferulic-LA in propylene glycol was 4.45% based on the LA content, and 50% EtOH was used as the receptor solution. The experimental results are shown in Table 17 and FIG.

테스트 샘플Test sample 노출 시간 (hr)Exposure time (hr) 투과율
[mcg/sq.cm/hr]Transmittance
[mcg / sq.cm / hr] 투과 개선 비율Permeation improvement ratio 대조구 (PG base)Control (PG base) 44 0.380.38 1.01.0 C8C8 44 1.631.63 4.34.3 C12C12 44 3.553.55 9.39.3 OAOA 4.54.5 3.453.45 9.09.0 LALA 4.54.5 4.044.04 10.510.5 GLAGLA 4.54.5 3.853.85 10.110.1 COS-Ferulic-LACOS-Ferulic-LA 33 8.008.00 20.920.9

대조구 대비 GLA 또는 LA 지방산 단독으로는 약 10배의 투과율 개선 증가가 이루어졌지만 CFLA 컨쥬게이트 평가에서 미백성분인 코직산 모델의 투과율이 기준 대비 약 20배의 투과율 개선 증가 결과를 나타내었다.
In the CFLA conjugate evaluation, the transmittance of the kojic acid model, which is a whitening ingredient, increased by about 20 times compared with the standard, although the transmittance improvement of the GLA or LA fatty acid alone was increased by about 10 times compared with the control.

실시예Example 48. 지방산 유도체의 자외선-가시광선 영역 흡수스펙트럼 비교평가  48. Comparison of ultraviolet-visible light absorption spectra of fatty acid derivatives

상기 각 실시예에서 제조된 대표적인 유도체를 대상으로 자외선 및 가시광선 영역에서의 광 흡수특성을 조사하였다(참조: 도 20 및 21). 피부에 직접적으로 도포되는 본 발명의 컨쥬게이트는 유효성분의 피부전달을 촉진하는 기능성 이외에 피부에 유해한 자외선 노출을 방지해 줌으로써 피부건강의 지속적 유지 및 광 피부노화를 억제할 수 있을 것이다. 본 실시예의 자외선-가시광선 스캔 측정을 위해서 수용성 물질을 제외하고는 에탄올 용매를 사용하여 측정하였다. 통상 피부의 광노화 유해 범위는 UVA(315-400 nm) 보다는 UVB(280-315 nm) 영역이 피부에 더 치명적인 것으로 알려졌기에 UVB 영역에서 광 흡수성을 갖는 본 발명의 키토올리고당(COS)-페룰산-지방산 컨쥬게이트 소재(참조: 도 21)는 유해광선으로부터의 피부 보호효과측면에서 볼 때 글루코사민-지방산 혹은 키토올리고당(COS)-지방산 컨쥬게이트 소재보다 실용성이 더 클 것으로 판단된다.
Representative derivatives prepared in each of the above Examples were examined for light absorption characteristics in the ultraviolet and visible light regions (see FIGS. 20 and 21). The conjugate of the present invention, which is directly applied to the skin, can prevent the exposure of harmful ultraviolet rays to the skin in addition to the function of promoting skin transmission of the active ingredient, thereby restraining the maintenance of skin health and aging of the skin. For the ultraviolet-visible light scanning measurement of this example, ethanol solvent was used except water soluble materials. Since the UVA (280-315 nm) region is known to be more lethal to the skin than the UVA (315-400 nm) region, the photoautotization range of the skin is generally lower than that of the chitooligosaccharide (COS) -ferric acid - Fatty acid conjugate material (cf. FIG. 21) is considered to be more practical than glucosamine-fatty acid or chitooligosaccharide (COS) -fatty acid conjugate materials in terms of skin protection from harmful light rays.

이상에서와 같이 각 실시예 제시를 통해 COS와 지방산의 컨쥬게이트 또는 페룰산이 연계된 COS와 지방산간의 컨쥬게이트 제조 및 평가를 통해서 수용성 혹은 지용성 물질을 대상으로 한 피부투과 효율을 개선하는 효과를 확인하였다.
As described above, through the preparation of conjugates between COS and fatty acid conjugates or ferulic acid-linked COS and fatty acids through the present invention, it was confirmed that the effect of improving the skin permeation efficiency for water-soluble or lipid soluble substances Respectively.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the same is by way of illustration and example only and is not to be construed as limiting the scope of the present invention. Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (15)

하기 일반식 1로 표시되는 아미노당-지방산 컨쥬게이트를 포함하는 경피 흡수 촉진제:
일반식 1
(A)n-B
상기 일반식 1에서, 상기 A는 글루코사민, 상기 B는 탄소수 8-26의 포화 또는 불포화 지방산이며, 상기 - 는 결합(bond)을 나타내고, 상기 n은 2-6의 정수이다.
A transdermal absorption enhancer comprising an amino sugar-fatty acid conjugate represented by the following general formula:
1
(A) n -B
In the general formula 1, A represents glucosamine, B represents a saturated or unsaturated fatty acid having 8-26 carbon atoms, - represents a bond, and n represents an integer of 2-6.
삭제delete 삭제delete 삭제delete 제 1 항에 있어서, 상기 불포화지방산은 미리스톨레인산(myristoleic acid), 팔미톨레인산(palmitoleic acid), 사피에닌산(sapienic acid), 올레인산(oleic acid), 엘라이딘산(elaidic acid), 박센산(vaccenic acid), 리놀레인산(linoleic acid), 리노엘라이딘산(linoelaidic acid), 알파-리놀렌산(α-linolenic acid), 감마-리놀렌산(γ-linolenic acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid), 에루신산(erucic acid) 또는 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid)인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
The method of claim 1, wherein the unsaturated fatty acid is selected from the group consisting of myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, Linolenic acid, linolenic acid, alpha-linolenic acid, gamma-linolenic acid, arachidonic acid, linolenic acid, linolenic acid, , Eicosapentaenoic acid, erucic acid, or docosahexaenoic acid. The transdermal absorption enhancer according to claim 1,
제 5 항에 있어서, 상기 불포화지방산은 올레인산, 리놀레인산, 알파-리놀렌산 또는 감마-리놀렌산인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
The transdermal absorption enhancer according to claim 5, wherein the unsaturated fatty acid is oleic acid, linoleic acid, alpha-linolenic acid or gamma-linolenic acid.
제 1 항에 있어서, 상기 A는 글루코사민이고, 상기 B는 올레인산, 리놀레인산, 알파-리놀렌산 또는 감마-리놀렌산이며, 상기 n은 3-5의 정수인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
The transdermal absorption promoter according to claim 1, wherein A is glucosamine, B is oleic acid, linoleic acid, alpha-linolenic acid or gamma-linolenic acid, and n is an integer of 3-5.
삭제delete 제 1 항에 있어서, 상기 포화지방산은 카프릴산(caprylic acid), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 아라키드산(arachidic acid), 베헨산(behenic acid), 리그노세르산(lignoceric acid) 또는 세로틴산(cerotic acid)인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
The method of claim 1, wherein the saturated fatty acid is selected from the group consisting of caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, Wherein the composition is one selected from the group consisting of stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid and cerotic acid.
제 1 항에 있어서, 상기 지방산 컨쥬게이트는 경피 흡수 촉진 성분으로서 다음 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 추가적으로 결합된 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제:
화학식 1
Figure 112016028477829-pat00024
,
화학식 2
Figure 112016028477829-pat00025

상기 화학식 1 또는 화학식 2에서, R1 내지 R5는 수소, 히드록시 및 C1-3의 알콕시로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 기능기(functional group)를 포함하고; 상기 R1 내지 R5 중 적어도 하나는 히드록시이며; R6는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; R7은 알데히드, 카르복시 또는 C2-10의 알킬에스테르이다.
[2] The transdermal absorption enhancer according to claim 1, wherein the fatty acid conjugate further comprises a compound represented by the following formula (1) or (2) as a transdermal absorption-
Formula 1
Figure 112016028477829-pat00024
,
(2)
Figure 112016028477829-pat00025

In Formula 1 or Formula 2, R 1 to R 5 include any one functional group selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and C 1-3 alkoxy; At least one of R 1 to R 5 is hydroxy; R 6 is a linear or branched alkyl of 1-5 C; R 7 is an aldehyde, carboxy or C 2-10 alkyl ester.
제 10 항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 상기 아미노당 및 지방산을 결합시키는 링커(Linker)로서 포함되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
[10] The transdermal absorption enhancer according to claim 10, wherein the compound of Chemical Formula 1 or Chemical Formula 2 is included as a linker for binding the amino sugar and the fatty acid.
제 10 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 페룰산(ferulic acid), 카페인산(caffeic acid), 쿠마린산(coumaric acid), 겐티신산(gentisic acid), 프로토카테큐인산(protocatechuic acid) 또는 바닐린산(vanilic acid)인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
11. The method of claim 10, wherein the compound of Formula 1 is selected from the group consisting of ferulic acid, caffeic acid, coumaric acid, gentisic acid, protocatechuic acid, A transdermal absorption enhancer characterized by being a vanilic acid.
제 1 항, 제 5 항 내지 제 7 항, 및 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 경피 흡수 촉진제를 포함하는 화장료 조성물.
13. A cosmetic composition comprising the transdermal absorption enhancer according to any one of claims 1, 5 to 7, and 9 to 12.
삭제delete 화장료 조성물을 제 1 항, 제 5 항 내지 제 7 항, 및 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 경피 흡수 촉진제와 함께(in combination with) 객체(subject)의 피부에 적용시키는 단계를 포함하는 화장료 조성물의 경피 운반을 개선하는 방법.Comprising the step of applying a cosmetic composition to the skin of a subject in combination with a transdermal absorption enhancer according to any one of claims 1, 5 to 7, and 9 to 12, A method for improving transdermal delivery of a cosmetic composition.
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