KR101618874B1 - Process for production of 3-alkenylcephem compounds - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Z체의 함유율이 높고, 더구나 불순물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체 함유량이 적은 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다. The present invention relates to a method for producing 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3- Carboxylic acid or a salt thereof.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염을 효소 반응시켜 7 위치의 아미드 결합의 탈보호 반응을 행하고, 상기 탈보호 반응의 부생성물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체를 포함한 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 수용액을 얻은 후, 이 수용액에 대하여, 유기 용매를 이용하여 페닐아세트산 또는 그의 유도체의 추출 처리를 행하거나, 또는 이 수용액으로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 석출시키는 정석 처리를 행하고, 이어서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 수용액을 활성탄과 접촉시켜 처리함으로써 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 함유율을 향상시킨다.The present invention relates to a process for producing a compound represented by the following formula (3), which comprises subjecting a salt of a compound represented by the following formula (1) to an enzyme reaction to carry out a deprotecting reaction of an amide bond at a 7-position to obtain a phenylacetic acid or a derivative thereof Or an aqueous solution of a salt thereof, and then subjecting the aqueous solution to extraction treatment with phenylacetic acid or a derivative thereof using an organic solvent, or crystallization treatment to precipitate a compound represented by the formula (3) from the aqueous solution, 3 is brought into contact with the activated carbon to improve the content of the compound represented by the following formula (2) or its salt.
7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염, 7위치 아미드 결합의 탈보호 반응, 활성탄, 페닐아세트산 또는 그의 유도체, 유기 용매 Vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof, deprotection reaction of a 7-position amide bond, activated carbon, phenylacetic acid or A derivative thereof, an organic solvent
Description
본 발명은 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염(이하, 이들을 총칭하여 「알케닐세펨 화합물」이라고도 함)의 제조에 있어서, E체에 비하여 Z체의 함유율을 향상시키고 또한 불순물을 감소시키는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a process for the preparation of 7-amino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] (Hereinafter also referred to as " alkenyl cephem compound "), the method of improving the content ratio of Z-isomer and reducing impurities as compared with the E-isomer.
7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염은 세팔로스포린계 항생 물질의 제조 중간체로서 유용한 물질이다. 이 화합물에는, 3위치의 알케닐기의 입체 구조가 Z 배치인 것과 E 배치인 것의 2종의 이성질체가 존재한다. 이들 2종의 이성질체 중, 그것을 원료로 하는 세팔로스포린계 항생 물질이 의약 항균제로서 우수한 항균 작용을 발현하는 것은 Z체인 것이 알려져 있다. 따라서, 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염으로부터 세팔로스포린계 항생 물질을 합성하는 경우에는, 반응계에 Z체만을 존재시키고, E체를 최대한 존재시키지 않는 것이 중요하다. 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem-4- carboxylic acid or its salt is a useful substance as a production intermediate of cephalosporin antibiotics. In this compound, there are two isomers, in which the three-dimensional structure of the alkenyl group at the 3-position is the Z configuration and the E configuration is the isomer. Among these two isomers, it is known that cephalosporin antibiotics using the same as a raw material exhibit excellent antibacterial activity as a medicinal antibacterial agent in the Z chain. Therefore, when a cephalosporin antibiotic substance is synthesized from 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem- It is important that only the Z-isomer is present in the reaction system and the E-isomer is not maximally present.
이 관점에서, 특허 문헌 1에 있어서는, Z체와 E체가 혼재한 7-아미노-3-[2- (4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 알칼리 금속염의 수용액에 하이포러스 중합체나 활성탄을 작용시켜 Z체의 함유율을 높이는 것이 제안되어 있다. 이 방법에서 이용되는 하이포러스 중합체로서는, 아크릴계 수지, 페놀계 수지, 스티렌계 수지가 예시되어 있다. 한편, 활성탄으로서는, 염화아연탄이나 수증기탄이라고 하는 일반적인 활성탄이 이용되고 있다. From this viewpoint, in Patent Document 1, it has been found that 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem- It has been proposed to increase the content of Z-isomer by reacting an aqueous solution of an alkali metal salt with a high-porosity polymer or activated carbon. As the high-porosity polymer used in this method, an acrylic resin, a phenol resin, and a styrene resin are exemplified. On the other hand, as activated carbon, general activated carbon called baryt chloride or steam carbon is used.
상기 문헌에 기재된 방법에 따르면, Z체의 함유율이 높아진 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 알칼리 금속염이 얻어진다. 그러나 이 화합물을 세팔로스포린계 항생 물질의 제조 중간체로서 이용하기 위해서는 Z체의 함유율을 더욱 향상시키는 것이 요망되고 있다. According to the method described in the above document, it is possible to obtain a 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3- . However, in order to use this compound as a production intermediate of a cephalosporin antibiotic substance, it is desired to further improve the Z content.
또한, 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 염은 7-치환아실아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 염을 효소 반응시켜 7 위치의 아미드 결합의 탈보호 반응을 행함으로써 얻어지는 것이 알려져 있다. 이 탈보호 반응에 의해서 얻어진 화합물에는, 탈보호 반응의 부생성물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체가 불순물로서 포함되어 있다. 이들 불순물을 함유하는 화합물을 세팔로스포린계 항생 물질의 제조 중간체에 사용하면 항생 물질의 합성 반응을 저해한다는 문제가 생기기 때문에, 이들 불순물을 감소시킬 필요가 있다. The salt of 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -Methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid is subjected to an enzymatic reaction to carry out deprotection reaction of the amide bond at the 7-position. The compound obtained by this deprotection reaction contains phenylacetic acid or a derivative thereof, which is a byproduct of the deprotection reaction, as an impurity. When these impurity-containing compounds are used as intermediates for the production of cephalosporin antibiotics, there is a problem of inhibiting the synthesis reaction of the antibiotic substances, and it is therefore necessary to reduce these impurities.
이 관점에서, 특허 문헌 2에 있어서는, 상기 탈보호 반응 후의 수용액으로부터 메틸이소부틸케톤 등의 유기 용매를 이용하여, 불순물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체를 추출 제거하여, 이들의 함유량을 100 ppm 이하로 하는 것이 제안되어 있다. From this viewpoint, in Patent Document 2, phenylacetic acid or a derivative thereof, which is an impurity, is extracted and removed from an aqueous solution after the deprotection reaction using an organic solvent such as methyl isobutyl ketone to make the content thereof 100 ppm or less Has been proposed.
[선행 기술 문헌][Prior Art Literature]
[특허 문헌][Patent Literature]
[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 제2005-343854호 공보[Patent Document 1] Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-343854
[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 제2002-316991호 공보[Patent Document 2] Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-316991
따라서 본 발명의 목적은 Z체의 함유율이 높고, 더구나 불순물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체 함유량이 적은 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 제조 방법을 제공하는 데 있다. Accordingly, an object of the present invention is to provide a process for producing 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) -4-carboxylic acid or a salt thereof.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 7-치환아실아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 염을 효소 반응시켜 7 위치의 아미드 결합의 탈보호 반응을 행하고, 상기 탈보호 반응의 부생성물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체를 포함한 하기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 수용액을 얻은 후, 하기 (A) 또는 (B)의 처리 공정을 행하고, 이어서 상기 처리 공정 후의 하기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 수용액을 활성탄과 접촉시켜 처리하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 2로 표시되는 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 함유율이 향상한 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 제조 방법을 제공함으로써 상기 목적을 달성한 것이다. The present invention relates to a process for the preparation of 7-substituted acylamino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] Amino-3 - [(E / Z) -triethoxysilane] represented by the following formula (3) containing phenylacetic acid or its derivative, which is a byproduct of the deprotection reaction, (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof is obtained and then subjected to the following treatment steps (A) or (B) (E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem-4- carboxylic acid or a salt thereof Amino-3 - [(Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem- Represented by the formula (3) wherein the content of the 4-carboxylic acid or its salt is improved Vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof, which comprises reacting the compound of formula (I) Respectively.
(A) 상기 탈보호 반응의 부생성물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체를 포함한 하기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3- 세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 수용액에 대하여, 유기 용매를 이용하여, 상기 페닐아세트산 또는 그의 유도체의 추출 처리를 행하는 공정. (A) a 7-amino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) pyrimidine derivative represented by the following general formula (3), which comprises phenylacetic acid or a derivative thereof, Vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof with an organic solvent to extract phenylacetic acid or a derivative thereof.
(B) 상기 탈보호 반응의 부생성물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체를 포함한 하기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 수용액으로부터, 상기 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염을 석출시키는 정석 처리를 행하는 공정. (B) a 7-amino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) phenoxyacetic acid derivative represented by the following formula (3) containing phenylacetic acid or a derivative thereof, (E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem- 4-carboxylic acid or a salt thereof.
본 발명에 따르면, 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 제조에 있어서, E체에 비하여 Z체의 함유율을 종래보다도 향상시킬 수 있고, 더구나 불순물을 감소시킬 수도 있다. According to the present invention, in the preparation of 7-amino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] The content of the Z-isomer can be improved as compared with that of the E-isomer, and the impurity can be reduced.
본 발명에 있어서는, 우선, 상기 화학식 1로 표시되는 7-치환아실아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 염을 효소 반응시켜 7 위치의 아미드 보호기의 탈보호 반응을 행함으로써, 상기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 염의 수용액을 얻는다. 이 염은 수용성이면 그 종류에 특별히 제한은 없다. 수용성의 염으로서는 예를 들면 알칼리 금속염이나 암모늄염을 들 수 있다. 따라서, 상기 화학식 1에 있어서의 M으로 표시되는 1가의 양이온으로서는 나트륨 이온 등의 알칼리 금속 이온, 암모늄 이온을 들 수 있다. In the present invention, the 7-substituted acylamino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] Amino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazole-2-carboxylic acid ethyl ester)] represented by the above formula 3 is obtained by subjecting a salt of a carboxylic acid to an enzyme- 5-yl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid. If the salt is water-soluble, the kind thereof is not particularly limited. Examples of water-soluble salts include alkali metal salts and ammonium salts. Therefore, examples of monovalent cations represented by M in the formula (1) include alkali metal ions such as sodium ions and ammonium ions.
상기 효소 반응의 용매로서는 효소 활성을 최대한으로 인출하는 관점에서 물 을 이용하는 것이 바람직하다. 효소 반응의 pH는 효소의 활성에 영향을 미치는 요인이 된다. 효소의 종류에도 의존하지만, 이 관점에서 pH를 7.0 내지 9.0, 특히 7.2 내지 8.8로 유지하는 것이 바람직하다. pH의 유지에는 각종 알칼리 수용액, 예를 들면 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물; 탄산수소나트륨 등의 알칼리금속 탄산수소염; 탄산나트륨이나 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염, 암모니아수 등의 수용액을 사용할 수 있다. 효소 반응의 온도도 효소의 활성에 영향을 미치는 요인이 된다. 효소의 종류에도 의존하지만, 이 관점에서 반응계의 온도를 20 내지 40℃, 특히 22 내지 38℃로 유지하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 본 발명에 있어서 임계적이지 않다. 일반적으로 화학식 1로 표시되는 화합물이 반응계로부터 소실될 때까지 반응을 행하면 된다. 상기 pH 및 온도의 범위인 것을 조건으로 하여, 반응 시간은 일반적으로 1 내지 3시간으로 할 수 있다. As the solvent for the enzyme reaction, water is preferably used from the viewpoint of extracting the enzyme activity to a maximum extent. The pH of the enzyme reaction is a factor affecting the activity of the enzyme. It is preferable to maintain the pH at 7.0 to 9.0, particularly at 7.2 to 8.8 from this point of view. For maintaining the pH, various alkali aqueous solutions, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; An aqueous solution of an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, or an aqueous ammonia solution may be used. The temperature of the enzyme reaction also influences the activity of the enzyme. It is preferable to keep the temperature of the reaction system at 20 to 40 DEG C, especially at 22 to 38 DEG C, from this viewpoint. The reaction time is not critical in the present invention. In general, the reaction may be carried out until the compound represented by the general formula (1) disappears from the reaction system. The reaction time may be generally from 1 to 3 hours, provided that the pH and the temperature are in the above ranges.
효소 용액에 첨가하는 용액에 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 농도는, 본 발명에 있어서 임계적인 것은 아니고, 결정이 석출하지 않을 정도의 저 농도이면 되지만, 일반적으로 1 내지 10 중량％의 범위로 할 수 있다. The concentration of the compound represented by the formula (1) contained in the solution to be added to the enzyme solution is not critical to the present invention, but may be a low concentration such that crystals do not precipitate, but is generally in the range of 1 to 10 wt% .
사용하는 효소로서는 종래 공지된 페니실린 G 아실라아제를 특별히 제한없이 사용할 수 있다. 예를 들면 베링거-만하임사 제조의 페니실린-G 아미다아제 PGA-150, PGA-300, PGA-450; 달라스 바이오텍 리미티드사 제조의 페니실린-G 아실라아제; 로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈사 제조의 페니실린-G 아미다아제; 후난 플랙 바이오테크놀러지 리미티드의 IPA-750; 아틀라스 바이올로직스사 제조의 SynthaCLEC-PA 등을 사용할 수 있다. As the enzyme to be used, conventionally known penicillin G acylase can be used without particular limitation. For example, penicillin-G amidase PGA-150, PGA-300, PGA-450 manufactured by Boehringer-Mannheim Co., Penicillin-G acylase manufactured by Dallas Biotech Co., Ltd.; Penicillin-G amidase manufactured by Roche Molecular Biochemicals; Hunan Flack Biotechnology Limited's IPA-750; SynthaCLEC-PA manufactured by Atlas Biologics, etc. may be used.
효소의 사용량은 그 종류에도 의존하지만, 화학식 1로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여 30 내지 150 중량부, 특히 50 내지 100 중량부인 것이 바람직하다.The amount of the enzyme to be used depends on the kind thereof, but is preferably 30 to 150 parts by weight, particularly preferably 50 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of the compound represented by the formula (1).
화학식 1로 표시되는 화합물은 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 4로 표시되는 7-치환아실아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 화합물에, 4 위치의 카르복실산 보호기의 탈보호 반응을 행함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호 반응으로서는 β-락탐 화합물에 있어서의 카르복실산 보호기의 탈보호 반응으로서 공지된 여러가지 방법을 채용할 수 있다. 예를 들면, 일본 특허 공개 (평)61-263984호 공보에 기재되어 있는, 페놀류 중에서의 탈보호 반응을 채용할 수 있다. The compound represented by the formula (1) can be synthesized by a known method. For example, a 7-substituted acylamino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3- The compound represented by the formula (1) can be obtained by subjecting the compound to a deprotection reaction of the carboxylic acid protecting group at the 4-position. As the deprotection reaction, various methods known as the deprotection reaction of the carboxylic acid protecting group in the? -Lactam compound can be employed. For example, a deprotection reaction in a phenol described in JP-A-61-263984 can be employed.
화학식 4 중, R2로 표시되는 카르복실산 보호기로서는, 예를 들면 전자 공여성기로 치환될 수도 있는 벤질기나, 전자 공여성기로 치환될 수도 있는 디페닐메틸기 등을 들 수 있다. 전자 공여성기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 히드록시기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 등을 들 수 있다. Examples of the carboxylic acid protecting group represented by R 2 in the general formula (4) include a benzyl group which may be substituted with an electron-donating group or a diphenylmethyl group which may be substituted with an electron-donating group. Examples of the electron donating group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; A hydroxy group, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
효소 반응 전의 용액에 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 및 효소 반응 후의 용액에 포함되는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 있어서, Z체와 E체의 존재 비율에 비교적 특별히 제한은 없고, 이 존재 비율은 화합물의 제조 조건 등에 의존하지만, 후술된 실시예에서 이용한 E체 함유율의 계산식에 기초하여 산출된 함유율로 나타내고, 일반적으로 E체 함유율이 0.3 내지 20％, 특히 2 내지 12％이다. 본 발명의 목적에 비추어 보면, Z체의 존재 비율이 E체의 존재 비율보다도 충분히 높은 것이 바람직하지만, 본 발명의 제조 방법을 이용함으로써 간편하고 또한 고수율로 Z체를 얻는 것이 가능하다. In the compound represented by the formula (1) and the compound represented by the formula (3) contained in the solution after the enzyme reaction in the solution before the enzyme reaction, the ratio of the presence of the Z form and the E form is not particularly limited, The ratio is expressed by the calculated content based on the calculation formula of the E-isomer content used in the examples described later, and generally the E-isomer content is 0.3 to 20%, particularly 2 to 12%, depending on the production conditions of the compound. In view of the object of the present invention, it is preferable that the existence ratio of the Z-isomer is sufficiently higher than the existence ratio of the E-isomer, but it is possible to obtain the Z-isomer in a simple and high yield by using the production method of the present invention.
이상의 효소 반응에 의해서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염의 수용액이 얻어진다. 이 효소 반응에 있어서는, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서의 7위치의 아미드 보호기의 탈보호에 의해서 페닐아세트산 또는 그의 유도체(이하, 이들을 총칭하여 「페닐아세트산류」라 함)가 부생성물로서 생성된다. 효소 반응에 의해서 얻어진 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염의 수용액에는, 페닐아세트산류가 후술된 실시예에서 이용한 페닐아세트산 함유율의 계산식에 기초하여 산출된 함유율로 나타내고, 16 내지 17％ 정도 포함되어 있다. 이 페닐아세트산류는 본 제조 방법의 목적물인 Z체의 함유율이 높은 알케닐세펨 화합물에 대한 불순물이기 때문에 그 존재를 최대한 배제할 필요가 있다. By the above-mentioned enzymatic reaction, an aqueous solution of the salt of the compound represented by the formula (3) is obtained. In this enzymatic reaction, by deprotection of the amide protecting group at the 7-position in the compound represented by the formula (1), phenylacetic acid or a derivative thereof (hereinafter collectively referred to as "phenylacetic acid") is produced as a by-product . The aqueous solution of the salt of the compound represented by the formula (3) obtained by the enzymatic reaction is represented by the content calculated based on the calculation formula of the content of the phenylacetic acid used in the examples described later, and it is about 16 to 17%. Since these phenylacetic acids are impurities for alkenyl cephem compounds having a high content of Z-isomer, which is the object of the present production method, it is necessary to exclude the presence thereof to the greatest extent.
따라서, 본 발명에 있어서는, 다음으로, 페닐아세트산 또는 그의 유도체의 함유량을 감소하기 위해서 상기 효소 반응에 의해서 얻어진 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염의 수용액에 대하여 하기 (A) 또는 (B)의 처리 공정을 행한다. Therefore, in the present invention, next, in order to reduce the content of phenylacetic acid or its derivative, the following process steps (A) or (B) are carried out with respect to an aqueous solution of the salt of the compound represented by the formula (3) I do.
(A) 상기 탈보호 반응의 부생성물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체를 포함한 하기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 수용액에 대하여, 유기 용매를 이용하여 상기 페닐아세트산 또는 그의 유도체의 추출 처리를 행하는 공정. (A) a 7-amino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) pyrimidine derivative represented by the following general formula (3), which comprises phenylacetic acid or a derivative thereof, Vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof is subjected to extraction treatment of the phenylacetic acid or its derivative using an organic solvent.
(B) 상기 탈보호 반응의 부생성물인 페닐아세트산 또는 그의 유도체를 포함한 하기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염의 수용액으로부터, 상기 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염을 석출시키는 정석 처리를 행하는 공정. (B) a 7-amino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) phenoxyacetic acid derivative represented by the following formula (3) containing phenylacetic acid or a derivative thereof, (E / Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem- 4-carboxylic acid or a salt thereof.
이하, 상기 (A)의 처리 공정에 대해서 설명한다. Hereinafter, the processing step of (A) will be described.
페닐아세트산류의 추출 제거를 확실하게 행하는 관점에서, 추출 처리에 앞서서, 무기산에 의해, 상기 효소 반응에 의해서 얻어진 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염의 수용액의 pH를 산성 영역, 구체적으로는 2 이하, 특히 1 이하로 조정하고, 수용액 내의 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염을 대응하는 무기산염의 형태로 하는 것이 바람직하다. 상기 무기산으로서는 염산, 질산, 황산 등을 들 수 있다.The pH of the aqueous solution of the salt of the compound represented by the general formula (3) obtained by the above-mentioned enzyme reaction is adjusted to the acidic region, specifically to 2 or less, in particular 1 or less, and the salt of the compound represented by the general formula (3) in the aqueous solution is preferably in the form of the corresponding inorganic acid salt. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and the like.
추출 처리에 사용하는 유기 용매로서는, (가) 저급 카르복실산의 저급 알킬에스테르류, (나) 케톤류, (다) 에테르류, (라) 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소류, (마) 할로겐화 탄화수소류, (바) 지방족 탄화수소류, (사) 시클로알칸류가 있다. 이들 유기 용매는 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. (가)의 저급 카르복실산의 저급 알킬에스테르류로서는, 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등을 들 수 있다. (나)의 케톤류로서는, 메틸프로필케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디에틸케톤 등을 들 수 있다. (다)의 에테르류로서는, 디에틸에테르, 에틸프로필에테르, 에틸부틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 메틸셀로솔브, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다. (라)의 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소류로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔 등을 들 수 있다. (마)의 할로겐화 탄화수소류로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 프로필렌디클로라이드, 사염화탄소 등을 들 수 있다. (바)의 지방족 탄화수소류펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등을 들 수 있다. (사)의 시클로알칸류로서는, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 들 수 있다. Examples of the organic solvent used for the extraction treatment include (a) lower alkyl esters of lower carboxylic acids, (b) ketones, (c) ethers, (d) substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons, (e) halogenated hydrocarbons (F) aliphatic hydrocarbons, and (g) cycloalkanes. These organic solvents may be used alone or in combination of two or more. Examples of the lower alkyl esters of the lower carboxylic acid of (a) include methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate and ethyl propionate. (B) include methyl propyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, and diethyl ketone. Examples of the ether of (c) include diethyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl cellosolve and dimethoxyethane. Examples of the substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons of (d) include benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, and anisole. Examples of halogenated hydrocarbons of (e) include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, dibromoethane, propylene dichloride, carbon tetrachloride and the like. Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and the like. Examples of the cycloalkanes of (g) include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like.
이들 유기 용매 중에서도, 20℃에서의 물에 대한 용해도가 1 중량％ 이하인 것, 구체적으로는, 톨루엔, 클로로포름, 클로로벤젠 등이 바람직하고, 특히 톨루엔이 바람직하다. Of these organic solvents, those having a solubility in water at 20 占 폚 of 1% by weight or less, specifically, toluene, chloroform, chlorobenzene and the like are preferable, and toluene is particularly preferable.
극성이 높아 물에 대한 용해도가 높은 유기 용매를 이용하면, 추출 처리하는 알케닐세펨 화합물의 수용액 내에 유기 용매가 용해되어 버린다. 유기 용매가 용해한 알케닐세펨 화합물의 수용액을, 후에 상술하는 활성탄에 의한 처리에 제공하면 활성탄이 유기 용매를 흡착하여 버리기 때문에, E체의 흡착 제거 효율이 저하되 어, Z체의 순도를 향상시키는 것이 곤란해진다. 그 때문에, 물에 대한 용해도가 높은 유기 용매를 이용한 경우에는, 활성탄에 의한 처리를 행하기 전에, 추출 처리 후의 수용액을 농축하여 이 수용액으로부터 유기 용매를 제거하는 농축 공정이 필요해진다. 물에 대한 용해도가 20℃에서 1 중량％ 이하라는 용해도가 낮은 유기 용매를 이용하면, 농축 공정이 불필요하기 때문에 공업적으로 유리하다. When an organic solvent having high polarity and high solubility in water is used, the organic solvent is dissolved in the aqueous solution of the alkenyl cephem compound to be subjected to the extraction treatment. When the aqueous solution of the alkenyl cephem compound in which the organic solvent is dissolved is later supplied to the treatment with the activated carbon described above, the adsorbed and removed efficiency of the E-isomer is lowered because the activated carbon adsorbs the organic solvent, thereby improving the purity of the Z- It becomes difficult. Therefore, when an organic solvent having high solubility in water is used, a concentration step of concentrating the aqueous solution after the extraction treatment and removing the organic solvent from the aqueous solution is required before the treatment with activated carbon. If an organic solvent having a low solubility such as solubility in water of 1 wt% or less at 20 DEG C is used, it is industrially advantageous because a concentration step is unnecessary.
이들 유기 용매는 상기 수용액 내의 알케닐세펨 화합물 1 kg당, 바람직하게는 5 내지 50리터, 더욱 바람직하게는 10 내지 30리터 사용한다. 또한, 추출 처리는 0 내지 20℃에서 행하는 것이 바람직하다. 이 바람직한 비율이면, 추출 처리에 있어서 효율적으로 페닐아세트산류의 함유율을 감소시킬 수 있다. These organic solvents are used in an amount of preferably 5 to 50 liters, more preferably 10 to 30 liters, per kg of the alkenyl cephem compound in the aqueous solution. The extraction treatment is preferably performed at 0 to 20 캜. , The content of phenylacetic acids can be effectively reduced in the extraction treatment.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 추출 처리 후에 있어서, 페닐아세트산류를 후술된 실시예에서 이용한 페닐아세트산 함유율의 계산식에 기초하여 산출된 함유율로 나타내고, 8％ 이하까지 감소시키는 것이 바람직하다. 추출 처리를 복수회 반복함으로써 페닐아세트산류의 함유율이 점차로 저하되기 때문에, 1회의 추출 처리로 페닐아세트산류의 함유율이 8％ 이하가 되지 않는 경우에는, 용매 추출을 복수회 행하는 것이 바람직하다. In the production method of the present invention, it is preferable that the phenylacetic acids after the extraction treatment are represented by the calculated content based on the calculation formula of the content of phenylacetic acid used in the later-described examples, and it is preferably reduced to 8% or less. Since the content of the phenylacetic acids is gradually lowered by repeating the extraction treatment a plurality of times, when the content of the phenylacetic acids in the single extraction process is not 8% or less, it is preferable to perform the solvent extraction a plurality of times.
이하, 상기 (B)의 처리 공정에 대해서 설명한다. Hereinafter, the process of (B) will be described.
화학식 3으로 표시되는 화합물을 석출시키고 수율 좋게 회수하는 관점에서, 무기산에 의해, 상기 효소 반응에 의해서 얻어진 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염의 수용액의 pH를 약산성 영역, 구체적으로는 3.5 내지 4.8, 특히 3.5 내지 4.5로 조정하고, 수용액 내의 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염을, 유리된 산의 형 태로 하여, 석출하기 쉬운 상태로 한다. 또한, pH 조정은 염산, 질산, 황산 등의 무기산을 이 수용액에 첨가함으로써 행할 수 있다. The pH of the aqueous solution of the salt of the compound represented by the formula (3) obtained by the above enzyme reaction is adjusted to a weakly acidic region, specifically 3.5 to 4.8, particularly 3.5 to 4.8, in view of precipitation of the compound represented by the formula (3) To 4.5, and the salt of the compound represented by the general formula (3) in the aqueous solution is brought into a state of free acid to be easily precipitated. The pH adjustment can be performed by adding an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid or the like to the aqueous solution.
이어서, 이 수용액을 바람직하게는 20℃ 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 10℃로 유지함으로써, 수용액 내의 화학식 3으로 표시되는 화합물을 석출시킬 수 있다. 또한, 정석 처리는 교반 하에서 행하거나, 정치 하에 행할 수도 있다. 석출물인 화학식 3으로 표시되는 화합물은 통상법에 의해 고액 분리하여, 페닐아세트산류를 포함하는 처리액으로부터 회수한다. Subsequently, the compound represented by the general formula (3) in an aqueous solution can be precipitated by keeping the aqueous solution at preferably not higher than 20 ° C, more preferably from 1 to 10 ° C. The crystallization treatment may be carried out under stirring or under a fixed temperature. The compound represented by the formula (3) as a precipitate is subjected to solid-liquid separation by a usual method and recovered from a treatment liquid containing phenylacetic acids.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 정석 처리 후에 있어서, 페닐아세트산류를, 후술된 실시예에서 이용한 페닐아세트산 함유율의 계산식에 기초하여 산출된 함유율로 나타내고, 8％ 이하까지 감소시키는 것이 바람직하다. 정석 처리는 상기 (A)의 추출 처리에 비교하여 페닐아세트산류의 분리 제거 효율이 높기 때문에, 상술한 pH 3.5 내지 4.8이고 20℃ 이하의 조건이면, 1회의 정석 처리로 페닐아세트산류의 함유율을 2％ 이하까지 감소시키는 것이 가능하다. 또한, 1회의 정석 처리로 페닐아세트산류의 함유율이 8％ 이하, 바람직하게는 2％ 이하가 되지 않는 경우에는, 정석 처리를 복수회 행하는 것이 바람직하다. In the production method of the present invention, after the crystallization treatment, the phenylacetic acids are preferably represented by the calculated content based on the calculation formula of the content of phenylacetic acid used in the later-described examples, and it is preferable to decrease to 8% or less. Since the crystallization treatment has a high separation and removal efficiency of the phenylacetic acids compared with the extraction treatment of the above (A), when the pH is in the range of 3.5 to 4.8 and the condition is 20 ° C or less, the content of phenylacetic acid %. ≪ / RTI > When the content of phenylacetic acids is not more than 8%, preferably not more than 2% by one crystallization treatment, the crystallization treatment is preferably performed a plurality of times.
또한, 필요에 따라 상기 (A)의 처리 공정 및 상기 (B)의 처리 공정을 조합하여 행할 수도 있다. 그 경우, 어느 처리 공정을 먼저 행할지는 특별히 제한되지 않는다.In addition, if necessary, the treatment process of (A) and the process of (B) may be combined. In this case, there is no particular limitation on which process step is performed first.
다음으로, 상기 (A)의 처리 공정 또는 상기 (B)의 처리 공정의 종료 후의 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카 르복실산 또는 그의 염(알케닐세펨 화합물)의 수용액을 활성탄과 접촉시켜, 이 수용액 내에 포함되는 알케닐세펨 화합물의 E체를 흡착 제거하여 Z체의 함유율을 높인다. 상기 (A)의 처리 공정을 행한 경우에는, 유기 용매에 의한 추출 처리를 끝낸 수용액을 그대로 활성탄과 접촉시킬 수 있다. 상기 (B)의 처리 공정을 행한 경우에는, 상기 처리 공정에 의해 얻어진 석출물(화학식 3으로 표시되는 화합물)을 물에 용해하여 수용액으로 하고, 이 수용액을 활성탄과 접촉시킨다. 어느쪽의 경우에도, 활성탄과 접촉시키는 수용액 내의 알케닐세펨 화합물의 농도는 처리 효율 측면에서 0.1 내지 5 중량％인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 4 중량％이다. Next, the 7-amino-3 - [(E / Z) -2- (4-methylthiazol-5- Vinylbenzyl] -3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof (alkenyl cephem compound) is contacted with activated carbon to adsorb and remove the E-isomer of the alkenyl cephem compound contained in the aqueous solution, . In the case where the treatment step (A) is carried out, the aqueous solution after the extraction treatment with an organic solvent can be directly contacted with the activated carbon. When the treatment step (B) is carried out, the precipitate (compound represented by the formula (3)) obtained by the treatment step is dissolved in water to prepare an aqueous solution, and the aqueous solution is brought into contact with activated carbon. In either case, the concentration of the alkenyl cephem compound in the aqueous solution brought into contact with the activated carbon is preferably 0.1 to 5 wt%, more preferably 0.5 to 4 wt% in terms of treatment efficiency.
활성탄과 접촉시키는 수용액의 pH는 7.1 내지 9.0의 약알칼리성 영역 또는 pH 2.0 이하, 특히 0.8 내지 1.4의 산성 영역으로 하는 것이, 활성탄 처리 중에 결정의 석출물이 없고, 효율적으로 활성탄 처리를 할 수 있는 관점에서 바람직하다. 특히, pH 2.0 이하, 특히 0.8 내지 1.4의 산성 영역으로 하면, 상기 (A) 또는 (B)의 처리 공정에 의해 제거할 수 없었던 페닐아세트산류도, 활성탄 처리에 의해 동시에 흡착 제거할 수가 있기 때문에, 한층 페닐아세트산류가 감소된 목적물을 얻을 수 있는 관점에서 바람직하다. pH의 조정에는 암모니아수, 아민류, 상술한 무기산 등을 사용할 수 있다. 아민류로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.The pH of the aqueous solution to be brought into contact with the activated carbon is preferably in a weakly alkaline region of 7.1 to 9.0 or an acidic region of pH 2.0 or less, particularly 0.8 to 1.4, from the viewpoint that there is no precipitate of crystals during the activated carbon treatment, desirable. Particularly, when the acidic range of pH is 2.0 or less, particularly 0.8 to 1.4, phenylacetic acid which can not be removed by the treatment process of (A) or (B) can be simultaneously adsorbed and removed by the activated carbon treatment, From the viewpoint of obtaining a target having a reduced amount of phenylacetic acids. Ammonia water, amines, the above-mentioned inorganic acids and the like can be used for adjusting the pH. Examples of the amines include trimethylamine, triethylamine, and the like.
활성탄과, 수용액 내의 알케닐세펨 화합물을 접촉시키는 방법에 특별히 제한은 없다. 예를 들면 알케닐세펨 화합물의 수용액 내에 활성탄을 첨가하는 방법이 나, 반대로 활성탄에 알케닐세펨 화합물의 수용액을 첨가하는 방법을 채용할 수 있다. 또는, 활성탄을 칼럼에 충전하여, 알케닐세펨 화합물의 수용액을 펌프 등으로 칼럼 송액하고, 칼럼 내를 통과시키고, 추가로 칼럼 내를 복수회 순환시키는 방법이나, 필터 등의 성형체에 활성탄을 함유시킨 것에 알케닐세펨 화합물의 수용액을 접촉시키는 방법을 채용할 수도 있다. 활성탄의 양과 알케닐세펨 화합물의 양과의 비율에 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 수용액 내에 포함되는 알케닐세펨 화합물 100 중량부에 대하여, 활성탄을 10 내지 200 중량부, 특히 20 내지 100 중량부접촉시키는 것이, Z체의 손실율을 적게 할 수 있는 점에서 바람직하다. 또한, 이 바람직한 비율이면, 상술한 (A) 또는 (B)의 처리 공정 후에도 잔존하고 있었던 페닐아세트산류의 함유율을 활성탄 처리에서 효율적으로 더욱 감소시킬 수도 있다. There is no particular limitation on the method of contacting the activated carbon with the alkenyl cephem compound in the aqueous solution. For example, a method in which activated carbon is added to an aqueous solution of an alkenyl cephem compound or, conversely, an aqueous solution of an alkenyl cephem compound is added to activated carbon. Alternatively, a method may be used in which a column is filled with activated carbon, an aqueous solution of the alkenyl cephem compound is sent to the column by a pump or the like, passed through the column, and further circulated in the column a plurality of times; A method in which an aqueous solution of an alkenylsemphenyl compound is brought into contact with the catalyst may be employed. There is no particular limitation on the ratio of the amount of the activated carbon to the amount of the alkenyl cephem compound. For example, 10 to 200 parts by weight, particularly 20 to 100 parts by weight, of activated carbon is added to 100 parts by weight of the alkenyl taxecompound contained in the aqueous solution Is preferable in that the loss ratio of the Z-shaped body can be reduced. With this preferable ratio, the content of the phenylacetic acids remaining after the treatment process (A) or (B) described above can be further effectively reduced in the activated carbon treatment.
활성탄을 이용할 때에는, 알케닐세펨 화합물의 수용액 내에 활성탄을 복수회로 분할하여 첨가할 수도 있다. 그렇게 함으로써, 한층 E체 함량을 감소하여 Z체 함량을 높일 수 있다. 또한, 사용하는 활성탄의 전량을 한번에 첨가하는 경우에는, 분진 폭발의 우려나 작업성의 문제도 있지만, 분할 첨가하면 이들 문제를 해소할 수도 있다. When activated carbon is used, the activated carbon may be divided into a plurality of portions in an aqueous solution of the alkenyl cephem compound. By doing so, it is possible to further reduce the E-isomer content and increase the Z-isomer content. When the whole amount of the activated carbon to be used is added all at once, there is a problem of dust explosion and workability. However, these problems can be solved by adding the activated carbon.
활성탄과 알케닐세펨 화합물을 접촉시키는 조건에도 특별히 제한은 없다. 예를 들면 접촉 시의 온도는 0 내지 20℃로 할 수 있다. 접촉 시의 온도를 이 범위 내로 함으로써, Z체의 손실율을 적게 할 수 있고, 또한 E체를 효율적으로 제거할 수 있기 때문에 바람직하다. 접촉 시간은 접촉 시의 온도가 상술한 범위인 것을 조건으로 하여 0.5 내지 3시간, 특히 0.5 내지 2시간인 것이 바람직하다. 양자 를 접촉시키고 있는 동안, 반응계를 교반 상태로 해 두어도 되고, 또는 정치 상태로 해 두어도 된다.The conditions for bringing the activated carbon and the alkenyl cephem compound into contact are not particularly limited. For example, the temperature at the time of contact may be 0 to 20 占 폚. By setting the temperature at the time of contact within this range, the loss ratio of the Z-body can be reduced and the E-body can be efficiently removed. The contact time is preferably 0.5 to 3 hours, particularly 0.5 to 2 hours, provided that the temperature at the time of contact is within the above-mentioned range. While the two are in contact, the reaction system may be kept in a stirred state or in a stationary state.
활성탄에 의한 처리는 1회만 행하여도 되고, 또는 Z체의 순도를 높일 목적으로 2회 이상 복수회 반복하여 행하여도 된다.The treatment with activated charcoal may be performed only once, or may be repeated a plurality of times at least twice for the purpose of increasing the purity of Z-shaped body.
활성탄으로서는, 예를 들면 야자 껍질, 석탄, 목질재 등을 원료로 한 염화아연 부활활성탄이나 수증기 부활활성탄을 사용할 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. As the activated carbon, for example, zinc chloride activated carbon or steam activated carbon may be used, which is made from coconut husk, coal, wood, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
알케닐세펨 화합물로부터 E체를 선택적으로 흡착 제거하기 위한 활성탄에 대해서 본 발명자들이 예의 검토한 바, 큰 세공 직경의 피크와 작은 세공 직경의 피크를 갖는 활성탄을 이용하는 것이 특히 유효한 것이 판명되었다. 또한 본 발명자들이 검토를 추진한 바, 이러한 세공 직경 분포를 갖는 활성탄은 JIS K-1474에 따라서 측정된 요오드 흡착 성능과, 동일하게 JIS K-1474에 따라서 측정된 메틸렌블루 흡착 성능이 특정한 범위 내에 있는 것으로 판명되었다. 본 발명에 있어서는, 이러한 특정한 요오드 흡착 성능 및 메틸렌블루 흡착 성능을 갖는 활성탄을 이용함으로써, 알케닐세펨 화합물로부터 E체를 한층 선택적으로 흡착 제거하는 것이 가능하다. It has been found that it is particularly effective to use activated carbon having a peak of a large pore diameter and a peak of a small pore diameter when the present inventors have intensively studied activated carbon for selectively adsorbing and removing an E form from an alkenyl cephem compound. The inventors of the present invention have also studied that the activated carbon having such a pore diameter distribution has an iodine adsorption performance measured in accordance with JIS K-1474 and an adsorbent having a methylene blue adsorption performance measured in accordance with JIS K-1474 within a specific range . In the present invention, it is possible to more selectively adsorb and remove the E-form from the alkenyl cephem compound by using the activated carbon having the specific iodine adsorption performance and methylene blue adsorption performance.
상술한 특정한 요오드 흡착 성능에 대해서는, 그 값이 1200 mg/g 이상인 것을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 요오드 흡착 성능이 1700 mg/g 초과이고, 또한 이하에 진술하는 메틸렌블루 흡착 성능을 겸비한 활성탄을 공업적으로 입수하는 것은 매우 곤란하기 때문에, 본 발명에서 이용하는 활성탄의 요오드 흡착 성능의 상한은 1700 mg/g으로 한다. 따라서, 요오드 흡착 성능의 범위는 바람직하게는 1200 내지 1700 mg/g이고, 더욱 바람직하게는 1400 내지 1700 mg/g이다. 다만, 요오드 흡착 성능의 값은 높으면 높을수록 바람직하기 때문에, 1700 mg/g 초과의 요오드 흡착 성능을 갖는 활성탄을 이용하는 것에 아무런 지장이 없다.With respect to the above-mentioned specific iodine adsorption performance, it is preferable to use the one having a value of 1200 mg / g or more. Furthermore, since it is very difficult to industrially obtain activated carbon having iodine adsorption capacity exceeding 1700 mg / g and also having the methylene blue adsorption capacity described below, the upper limit of the iodine adsorption performance of the activated carbon used in the present invention is 1700 mg / g. Therefore, the range of the iodine adsorption performance is preferably 1200 to 1700 mg / g, and more preferably 1400 to 1700 mg / g. However, since the higher the value of the iodine adsorption performance is, the higher the value is, the favorable use of the activated carbon having the iodine adsorption performance of more than 1700 mg / g is not hindered.
메틸렌블루 흡착 성능에 대해서는, 그 값이 250 ml/g 이상인 것을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 메틸렌블루 흡착 성능이 500 ml/g 초과이고, 또한 상술한 요오드 흡착 성능을 겸비한 활성탄을 공업적으로 입수하는 것은 매우 곤란하기 때문에, 본 발명에서 이용하는 활성탄의 메틸렌블루 흡착 성능의 상한은 500 ml/g으로 한다. 따라서, 메틸렌블루 흡착 성능의 범위는 바람직하게는 250 내지 500 ml/g이고, 더욱 바람직하게는 260 내지 500 ml/g이다. 다만, 메틸렌블루 흡착 성능의 값은 높으면 높을수록 바람직하기 때문에, 500 ml/g 초과의 메틸렌블루 흡착 성능을 갖는 활성탄을 이용하는 것에 아무런 지장이 없다. As to the methylene blue adsorption performance, it is preferable to use the one having a value of 250 ml / g or more. Further, since it is very difficult to industrially obtain activated carbon having a methylene blue adsorption capacity exceeding 500 ml / g and having the above-mentioned iodine adsorption performance, the upper limit of the methylene blue adsorption performance of the activated carbon used in the present invention is 500 ml / g. Therefore, the range of methylene blue adsorption performance is preferably 250 to 500 ml / g, and more preferably 260 to 500 ml / g. However, since the value of the methylene blue adsorption performance is preferably as high as possible, there is no problem in using activated carbon having a methylene blue adsorption capacity of more than 500 ml / g.
통상, 수처리 등에서 이용되는 활성탄의 여러 물성은 요오드 흡착 성능이 1200 mg/g 이하이고, 메틸렌블루 흡착 성능이 200 ml/g 이하(「활성탄의 응용 기술」, 감수 다찌모또히데끼, 아베쿠니오, 발행소 가부시끼가이샤 테크노 시스템, 발행일 2000년 7월 25일, 제409페이지, 제555페이지 참조)이기 때문에, 본 발명에서 사용하는 활성탄의 이들 물성치는 통상의 활성탄의 값보다도 매우 높은 것이다. 이것은 큰 세공과 작은 세공이 분포하고 있는 것에 기인하고 있다. 일반적으로, 요오드 흡착 성능은 작은 세공의 분포의 지표(즉, 분자량이 작은 화합물의 흡착성의 지표)이고, 메틸렌블루 흡착 성능은 큰 세공의 분포의 지표(즉, 분자량이 큰 화 합물의 흡착성의 지표)이다. In general, various physical properties of activated carbon used in water treatment are such that the iodine adsorption performance is not more than 1200 mg / g and the methylene blue adsorption performance is not more than 200 ml / g ("Application Technology of Activated Carbon", Takeshi Tachimoto, , Pp. 409, pp. 555, issued on July 25, 2000), these physical properties of the activated carbon used in the present invention are much higher than those of ordinary activated carbon. This is due to the distribution of large and small pores. In general, iodine adsorption performance is an index of the distribution of small pores (i.e., an index of adsorption of a compound having a small molecular weight), and a methylene blue adsorption performance is an index of distribution of large pores (i.e., )to be.
상술한 요오드 흡착 성능 및 메틸렌블루 흡착 성능을 만족하는 활성탄으로서는, 예를 들면 야자 껍질, 석탄, 목질재 등을 원료로 한 수증기 부활활성탄을 들 수 있다. 이 경우, 부활의 조건을 적절하게 제어하거나, 조립의 조건을 적절하게 제어함으로써 상술한 물성치가 만족시켜지게 된다. 또한, 활성탄의 형상은 분말, 입상 또는 섬유상일 수도 있고, 또는 성형체일 수도 있다. 상술한 물성치를 만족하는 활성탄으로서 시판품을 이용하는 것도 가능하다. 그와 같은 시판품으로서는, 예를 들면 유니티카 가부시끼가이샤로부터 입수 가능한 활성탄인 유니티카 활성탄 섬유 아돌 A-20(상품명)이나 아지노모또 파인테크노로부터 입수 가능한 활성탄인 액상용 활성탄 CL-KP(상품명) 등을 들 수 있다. Examples of the activated carbon that satisfies the above iodine adsorption performance and methylene blue adsorption performance include steam activated carbon obtained from coconut husk, coal, wood, and the like as raw materials. In this case, the above-mentioned property values are satisfied by appropriately controlling the conditions of the revival or appropriately controlling the conditions of the assembly. The shape of the activated carbon may be powder, granular or fibrous, or may be a molded body. It is also possible to use a commercially available product as the activated carbon which satisfies the above-mentioned physical properties. As such a commercially available product, for example, there may be mentioned Activate carbon, Liberty Fiber Adal A-20 (trade name), which is an activated carbon available from Unitika Kagaku Co., Ltd., and activated carbon CL-KP (trade name), which is available from Ajinomoto Fine Techno Co., And the like.
이상의 조작에 의해서, Z체 및 E체를 포함하는 알케닐세펨 화합물로부터, E체가 선택적으로 활성탄에 흡착 제거되어 Z체의 함유율이 높아진다. 그 후에는 활성탄과 처리액을 분리한다. 활성탄을 분리한 처리액에 수산화나트륨 등의 알칼리를 첨가하여 액의 pH를 3.8 내지 4.8의 약산성 영역으로 조정하고, 바람직하게는 0.5 내지 3시간, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.5시간 숙성시키면, 화학식 2로 표시되는 화합물의 결정을 침전시킬 수 있다. 얻어진 결정은 여과 분별이나 원심 분리에 의해서 분리하고, 물 및 메탄올 등의 유기 용매에 의해서 세정한다. 처리액의 pH를 상술한 범위로 조정하고, 그 범위의 pH에서 화학식 2로 표시되는 화합물을 석출시킴으로써, 고순도이고 또한 고수율로 목적물을 회수할 수 있다. By the above operation, the E-form is selectively adsorbed and removed from the activated carbon from the alkenyl cephem compound containing the Z-form and E-form, so that the content of the Z-form is increased. After that, the activated carbon and the treatment liquid are separated. The pH of the solution is adjusted to a weakly acidic region of 3.8 to 4.8, preferably 0.5 to 3 hours, more preferably 0.5 to 1.5 hours by adding alkali such as sodium hydroxide to the treatment liquid from which the activated carbon is separated, ≪ / RTI > can be precipitated. The crystals obtained are separated by filtration or centrifugation, and washed with an organic solvent such as water and methanol. By adjusting the pH of the treatment liquid to the above-mentioned range and precipitating the compound represented by the general formula (2) at the pH in the range, the object can be recovered with high purity and high yield.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 있어서는, 효소 반응에 의해 얻은 알케닐 세펨 화합물의 수용액을 상기 (A) 또는 (B)의 처리 공정을 행한 후, 활성탄으로 처리한다. 상기 (A)의 처리 공정(용매 추출 처리)를 행하는 경우에 대해서는, 이 수용액을 활성탄으로 처리한 후, 상기 (A)의 처리 공정하는 경우에 비교하여, 동일한 Z체 함유율을 달성하기 위해서 필요한 활성탄의 양이 절반 정도이면 되므로, 공업 상 매우 유리하다. 이것은, 용매 추출 처리 전에 활성탄으로 처리하는 경우에는, 활성탄이 E체 뿐만아니라 페닐아세트산류를 흡착하게 되어, E체의 흡착 제거 효율이 낮아지기 때문이라고 생각된다. As described above, in the present invention, the aqueous solution of the alkenyl cephem compound obtained by the enzymatic reaction is treated with the activated carbon after carrying out the treatment process of the above (A) or (B). In the case of carrying out the above-mentioned process (solvent extraction process) (A), the activated carbon required for achieving the same Z-isomer content, as compared with the case where the aqueous solution is treated with activated carbon and the above- It is industrially very advantageous. This is considered to be because, when the activated carbon is treated before the solvent extraction treatment, the activated carbon adsorbs not only the E-isomer but also the phenylacetic acid, thereby lowering the adsorption removal efficiency of the E-isomer.
상기 (B)의 처리 공정(정석 처리)를 행하는 경우에 대해서도, 상술한 상기 (A)의 처리 공정의 경우와 같이, 정석에 의해서 페닐아세트산류를 분리 제거할 수가 있기 때문에, 그 후의 활성탄 처리에 사용하는 활성탄의 양을 감소시킬 수 있다. 상기 (B)의 처리 공정(정석 처리)는 상기 (A)의 처리 공정(용매 추출 처리)에 비교하여 페닐아세트산류의 분리 제거 효율이 높기 때문에 활성탄의 사용량을 보다 대폭 감소시킬 수 있다. 또한, 상기 (A)의 처리 공정을 채용한 경우에는, 활성탄 처리에 제공하는 수용액 내에, 조금이지만 유기 용매가 잔존하기 때문에, 활성탄이 상기 유기 용매를 흡착하게 되어, 그 만큼 E체의 흡착 제거 효율이 저하된다. 이에 비하여, 상기 (B)의 처리 공정을 채용한 경우에는, 이러한 E체의 흡착 제거 효율 저하가 발생하지 않는다. 이 점도 상기 (B)의 처리 공정을 채용한 경우의 활성탄 사용량의 감소에 기여하고 있다. In the case of carrying out the process (crystallization) of the above (B), since the phenylacetic acids can be separated and removed by crystallization as in the case of the above-mentioned process (A) The amount of activated carbon to be used can be reduced. The treatment process (crystallization treatment) of the above (B) can significantly reduce the amount of activated carbon to be used because the efficiency of separation and removal of phenylacetic acids is high as compared with the treatment process (solvent extraction process) of the above (A). When the process of (A) is employed, since the organic solvent remains in the aqueous solution provided for the activated carbon treatment, the activated carbon adsorbs the organic solvent, and the adsorbed and removed efficiency . On the other hand, when the treatment process of (B) is employed, the adsorption removal efficiency of the E-isomer does not decrease. This point contributes to the reduction of the amount of activated carbon used when the treatment process of (B) is employed.
또한, 종래의 방법으로 얻어지는 화학식 2로 표시되는 화합물은 착색을 나타내지만, 본 발명에 따르면, 추출 처리 또는 정석 처리에 의해, 착색 성분도 제거되 기 때문에, 최종적으로 얻어지는 목적물의 착색을 적게 할 수도 있다. In addition, although the compound represented by the formula (2) obtained by the conventional method exhibits coloring, according to the present invention, since the coloring component is also removed by the extraction treatment or crystallization treatment, the coloration of the finally obtained object can be reduced .
이상, 본 발명을 그 바람직한 실시 형태에 기초하여 설명했지만, 본 발명은 상기 실시 형태에 제한되지 않고, 당업자의 통상의 창작 능력의 범위 내에서의 적절한 개변은 본 발명의 범위에 속하는 것이다. Although the present invention has been described based on the preferred embodiments thereof, the present invention is not limited to the above-described embodiments, and appropriate modifications within the scope of ordinary creative ability of those skilled in the art are within the scope of the present invention.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 제한되지 않는다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the scope of the present invention is not limited to these embodiments.
실시예 및 비교예를 설명하기에 앞서서, 사용한 분석 방법에 대해서 설명한다. 분석에는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하였다. 그 상세는 이하와 같다. Before explaining the examples and comparative examples, the analytical methods used will be described. High-performance liquid chromatography (HPLC) was used for the analysis. The details are as follows.
·칼럼: Unison UK-C18, 3 μm, 250 mm×4.6 mmColumn: Unison UK-C18, 3 μm, 250 mm × 4.6 mm
·칼럼 온도: 30℃· Column temperature: 30 ° C
·이동상(부피비): 아세토니트릴 13％, 10 mM에 부탄술폰산나트륨 수용액 87％· Mobile phase (volume ratio): Acetonitrile 13%, 10 mM aqueous solution of sodium butanesulfonate 87%
·유량: 0.8 ml/분· Flow rate: 0.8 ml / min
·검출 파장: 254 nmDetection wavelength: 254 nm
·주입량: 10 μl· Injection amount: 10 μl
·Z체 보유 시간: 29.0 내지 30.0분Z-retention time: 29.0 to 30.0 minutes
·E체 보유 시간: 31.0 내지 32.0분· E retention time: 31.0 to 32.0 minutes
·E체 함유율(계산식): 〔E체 면적치/(Z체 면적치+E체 면적치)〕×100(％)(E-body area value / (Z-body area value + E-body area value)] x 100 (%)
페닐아세트산의 함유율의 분석 방법은 이하와 같다. The analytical method of the content of phenylacetic acid is as follows.
·칼럼: SUPELCO ODS HYPERSIL 5 μm 250×4.6 mm· Column: SUPELCO ODS HYPERSIL 5 μm 250 × 4.6 mm
·칼럼 온도: 25℃· Column temperature: 25 ° C
·이동상(부피비): 아세토니트릴 20％, 50 mM 인산이수소칼륨 수용액 80％· Mobile phase (volume ratio): acetonitrile 20%, 50 mM potassium dihydrogen phosphate aqueous solution 80%
·유량: 1.0 ml/분· Flow rate: 1.0 ml / min
·검출 파장: 225 nmDetection wavelength: 225 nm
·주입량: 10 μl· Injection amount: 10 μl
·Z체+E체 보유 시간: 2.5 내지 3.5분· Z body + E body retention time: 2.5-3.5 minutes
·페닐아세트산 보유 시간: 8.5 내지 9.5분Phenylacetic acid retention time: 8.5 to 9.5 min
·페닐아세트산 함유율(계산식): · Content of phenylacetic acid (calculation formula):
〔페닐아세트산 면적치/((Z+E)체 면적치+페닐아세트산 면적치)〕×100(％)[Area of phenylacetic acid / ((Z + E) body area + area of phenylacetic acid)] × 100 (%)
〔실시예 1〕[Example 1]
(1) 제1 공정(1) First step
하기 화학식 5로 표시되는 화합물(E체의 함유율 3.5％)을 10.0 g 4구 플라스크에 양을 달아 취하고, 6 중량％ 탄산수소나트륨 수용액 240 g을 첨가하여 나트륨염의 수용액으로 하였다. 이 수용액에 페니실린-G 아실라아제 효소(PGA-450, Dalas Biotech Limited 제조)를 7.0 g 첨가하였다. 액체 온도 25 내지 35℃, 5 중량％ 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, pH를 7.5 내지 8.5로 제어하면서 화학식 5로 표시되는 화합물의 나트륨염의 7 위치의 탈보호 반응을 2시간 행하였다. 반응 종료 후, 수용액 내에는 E체를 E체 함유율로 3.5％ 함유하는 하기 화학식 6으로 표시 되는 화합물의 나트륨염이 7.0 g 포함되어 있었다. 또한, 페닐아세트산이 페닐아세트산 함유율로 16.6％ 포함되어 있었다. A compound (E content: 3.5%) represented by the following formula (5) was taken in a 10.0 g four-necked flask, and 240 g of a 6 wt% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added thereto to prepare an aqueous solution of sodium salt. To this aqueous solution, 7.0 g of penicillin-G acylase enzyme (PGA-450, manufactured by Dalas Biotech Limited) was added. The deprotection reaction was carried out for 7 hours at the sodium salt of the compound represented by the formula (5) for 2 hours while controlling the pH to 7.5 to 8.5 by adding a 5 wt% sodium carbonate aqueous solution at a liquid temperature of 25 to 35 캜. After the completion of the reaction, 7.0 g of the sodium salt of the compound represented by the following formula (6) containing 3.5% of the E-isomer in the E-isomer content was contained in the aqueous solution. In addition, phenylacetic acid contained 16.6% phenylacetic acid.
(2) 제2 공정(2) Second step
제1 공정에서 얻어진 수용액으로부터 효소(PGA-450)를 여과 분별하고, 액체 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 농염산을 첨가하고, 수용액의 pH를 0.9로 조정하고, 수용액에 포함되어 있었던 화학식 6으로 표시되는 화합물의 나트륨염을 화학식 6으로 표시되는 화합물의 염산염으로 하였다. pH 조정이 종료한 수용액을 분액 로트에 옮기고, 액체 온도를 20℃로 유지하면서, 여기에 150 ml의 톨루엔을 첨가하여 부생성물 및 불순물을 추출 제거하였다. 추출 처리 후의 페닐아세트산 함유율은 6.1％였다. 또한, 추출 처리 후의 수용액 내의 알케닐세펨 화합물의 농도는 2.2 중량％였다. The enzyme (PGA-450) was separated from the aqueous solution obtained in the first step by filtration, concentrated hydrochloric acid was added while maintaining the liquid temperature at 0 to 10 ° C, the pH of the aqueous solution was adjusted to 0.9, Is the hydrochloride salt of the compound represented by the formula (6). The pH-adjusted aqueous solution was transferred to a separating funnel, and 150 ml of toluene was added thereto while maintaining the liquid temperature at 20 캜 to extract and remove by-products and impurities. The content of phenylacetic acid after the extraction treatment was 6.1%. The concentration of the alkenyl cephem compound in the aqueous solution after the extraction treatment was 2.2% by weight.
(3) 제3 공정(3) Third step
용매 추출 후의 수용액에 활성탄(아지노모또 파인테크노사 제조, 상품명 SD-2) 3.2 g을 일괄 첨가하고, 3℃에서 1시간 교반하였다. 이 활성탄은 JIS K-1474에 따라서 측정된 요오드 흡착 성능이 1080 mg/g이고, 메틸렌블루 흡착 성능이 180 ml/g이었다. 그 후, 활성탄을 여과 분별하고, 수용액에 1 N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 4.3으로 조정하고, 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 물 및 메탄올로 결정을 세정, 건조하였다. 얻어진 결정의 분석 결과는 이하와 같았다. 또한, 하기 분석 결과 중의 Z체 수율은 이하의 계산식에 의해 산출한 값이다. 3.2 g of activated carbon (trade name: SD-2, manufactured by Ajinomoto Fine Techno Co., Ltd.) was added to the aqueous solution after the solvent extraction, and the mixture was stirred at 3 캜 for 1 hour. The activated carbon had an iodine adsorption capacity of 1080 mg / g and a methylene blue adsorption capacity of 180 ml / g measured according to JIS K-1474. Thereafter, the activated carbon was separated by filtration, and the aqueous solution was adjusted to pH 4.3 with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and aged for 1 hour. By this aging, crystals of the compound represented by the general formula (3) were precipitated. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and dried. The analysis results of the obtained crystals were as follows. In addition, the Z-form yield in the following analysis results is a value calculated by the following calculation formula.
Z체 수율(％)=A×B/CZ-form yield (%) = A x B / C
A; 제3 공정 후에 얻어진 결정의 조수율(％) A; (%) Of crystals obtained after the third step
B; 화학식 3으로 표시되는 화합물의 Z체로서의 순도(％) B; The purity (%) of the compound represented by the formula (3)
C; 제2 공정의 화학식 6으로 표시되는 화합물의 무기산염을 기준으로 한 화학식 3으로 표시되는 화합물의 Z체의 이론 수율(％)C; Theoretical yield (%) of the Z-isomer of the compound represented by the formula (3) based on the inorganic acid salt of the compound represented by the formula (6) in the second step
(분석 결과)(Analysis)
·Z체 수율: 90.3％Z-form yield: 90.3%
·E체 함유율: 1.65％· E-isomer content: 1.65%
·페닐아세트산 함유율: 0.1％Phenylacetic acid content: 0.1%
·색조(육안): 백색· Hue (Visual): White
·1H-NMR(D2O/DCl) ppm from TSP · 1 H-NMR (D 2 O / DCl) ppm from TSP
2.52(s, 3 H, CH3), 2.52 (s, 3 H, CH 3 ),
3.56 내지 3.60(d, 1H, S-CH(H), 18.3 Hz), 3.56 to 3.60 (d, 1H, S-CH (H), 18.3 Hz)
3.75 내지 3.78(d, 1H, S-CH(H), 18.6 Hz), 3.75 to 3.78 (d, 1H, S-CH (H), 18.6 Hz)
5.25 내지 5.26(d, 1H, S-CH, 5.2 Hz), 5.25 to 5.26 (d, IH, S-CH2, 5.2 Hz),
5.44 내지 5.45(d, 1H, N-CH, 5.2 Hz), 5.44 to 5.45 (d, 1H, N-CH, 5.2 Hz),
6.78(s, 2H, CH=CH), 9.78(s, 1H, S-CH=N)6.78 (s, 2H, CH = CH), 9.78 (s, 1H, S-
〔비교예 1〕[Comparative Example 1]
실시예 1의 제1 공정과 동일하게 하여 효소 반응을 행하고, 얻어진 화학식 6으로 표시되는 화합물의 나트륨염을 함유하는 수용액으로부터 효소를 여과 분별하였다. 여과액의 전량을 액체 온도 20℃로 유지하면서 농염산으로 pH 0.9로 조정하였다. 이것에 의해서 화학식 6으로 표시되는 화합물의 염산염의 수용액을 얻었다. 이어서, 이 수용액에 실시예 1의 제3 공정에서 이용한 것과 동일한 활성탄 5.6 g을 일괄 첨가하고, 3℃에서 1시간 교반하였다. 활성탄 처리 후의 페닐아세트 산 함유율은 1.1％였다. 그 후, 활성탄을 여과 분별하고, 얻어진 전량의 여과액에 대하여, 실시예 1의 제2 공정과 동일하게 하여 용매 추출을 행하였다. 용매 추출 후의 수용액에 1 N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 4.3으로 조정하고, 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 물 및 메탄올로 결정을 세정, 건조하였다. 얻어진 결정의 분석 결과는 이하와 같았다. An enzyme reaction was carried out in the same manner as in the first step of Example 1, and the enzyme was filtered off from an aqueous solution containing the obtained sodium salt of the compound represented by the formula (6). The total amount of the filtrate was adjusted to pH 0.9 with concentrated hydrochloric acid while maintaining the liquid temperature at 20 캜. Thereby, an aqueous solution of the hydrochloride salt of the compound represented by the formula (6) was obtained. Subsequently, 5.6 g of the same activated carbon as used in the third step of Example 1 was added to the aqueous solution, and the mixture was stirred at 3 캜 for 1 hour. The content of phenylacetic acid after the activated carbon treatment was 1.1%. Thereafter, the activated carbon was separated by filtration, and solvent extraction was carried out for the total amount of the obtained filtrate in the same manner as in the second step of Example 1. The aqueous solution after the solvent extraction was adjusted to pH 4.3 by adding 1 N aqueous sodium hydroxide solution and aged for 1 hour. By this aging, crystals of the compound represented by the general formula (3) were precipitated. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and dried. The analysis results of the obtained crystals were as follows.
(분석 결과)(Analysis)
·Z체 수율: 86.5％Z-form yield: 86.5%
·E체 함유율: 1.46％· E-isomer content: 1.46%
·페닐아세트산 함유율: 0.1％Phenylacetic acid content: 0.1%
·색조(육안): 담황색· Hue (naked eye): Light yellow
〔실시예 2〕 [Example 2]
실시예 1의 제3 공정에서, 활성탄으로서, 아지노모또 파인테크노 제조의 CL-KP(상품명) 2.8 g을 이용한 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정을 얻었다. 이 활성탄의 요오드 흡착 성능은 1620 mg/g이고, 메틸렌블루 흡착 성능은 280 ml/g이었다. 얻어진 결정의 분석 결과를 표 1에 나타내었다. In the third step of Example 1, crystals of the compound represented by the formula (3) were obtained in the same manner as in Example 1 except that 2.8 g of CL-KP (trade name) manufactured by Ajinomoto Fine Techno was used as the activated carbon. The activated carbon had an iodine adsorption capacity of 1620 mg / g and a methylene blue adsorption capacity of 280 ml / g. The analysis results of the obtained crystals are shown in Table 1.
〔실시예 3〕 [Example 3]
실시예 2의 제2 공정에서, 톨루엔 대신에 클로로포름을 이용한 이외에는, 실시예 2와 동일하게 하여 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정을 얻었다. 얻어진 결정의 분석 결과를 표 1에 나타내었다. In the second step of Example 2, crystals of the compound of Formula 3 were obtained in the same manner as in Example 2 except that chloroform was used instead of toluene. The analysis results of the obtained crystals are shown in Table 1.
〔실시예 4〕[Example 4]
(1) 제1 공정 (1) First step
실시예 1과 동일한 조작 및 조건으로 효소 반응을 행하였다. 반응 종료 후, 수용액 내에는 E체를 E체 함유율로 3.5％ 함유하는 화학식 6으로 표시되는 화합물의 나트륨염이 7.0 g 포함되어 있었다. 또한, 페닐아세트산이 페닐아세트산 함유율로 16.6％ 포함되어 있었다. Enzyme reaction was carried out under the same operation and conditions as in Example 1. After the completion of the reaction, 7.0 g of the sodium salt of the compound represented by the formula (6) containing 3.5% of the E-isomer in the E-isomer was contained in the aqueous solution. In addition, phenylacetic acid contained 16.6% phenylacetic acid.
(2) 제2 공정(2) Second step
제1 공정에서 얻어진 수용액으로부터 효소를 여과 분별하고, 여과액을 10℃로 유지하면서 농염산을 첨가하고, 수용액의 pH를 1.1로 조정하고, 수용액에 포함되어 있었던 화학식 6으로 표시되는 화합물의 나트륨염을 화학식 6으로 표시되는 화합물의 염산염으로 하였다. pH 조정이 종료한 수용액을 분액 로트에 옮기고, 액체 온도를 10℃로 유지하면서, 여기에 150 ml의 톨루엔을 첨가하여 부생성물 및 불순물을 추출 제거하였다. 추출 처리 후의 페닐아세트산 함유율은 5.9％였다. 또한, 추출 처리 후의 수용액 내의 알케닐세펨 화합물의 농도는 2.3 중량％였다. The enzyme was filtered off from the aqueous solution obtained in the first step, concentrated hydrochloric acid was added while maintaining the filtrate at 10 ° C, the pH of the aqueous solution was adjusted to 1.1, and the sodium salt of the compound represented by the general formula (6) Was used as the hydrochloride salt of the compound represented by the general formula (6). The pH-adjusted aqueous solution was transferred to a separatory funnel, and 150 ml of toluene was added thereto while maintaining the liquid temperature at 10 캜 to remove and remove by-products and impurities. The content of phenylacetic acid after the extraction treatment was 5.9%. The concentration of the alkenyl cephem compound in the aqueous solution after the extraction treatment was 2.3% by weight.
(3) 제3 공정(3) Third step
추출 처리 후의 수용액을 10℃로 유지하면서 농암모니아수로 pH 8.0으로 조정하였다. 이 수용액에 활성탄으로서 아지노모또 파인테크노 제조의 CL-KP(상품명) 1.5 g을 일괄 첨가하고, 5℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 활성탄을 여과 분별하고, 수용액에 농염산을 첨가하여 pH 4.3으로 조정하고, 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 물 및 메탄올로 세정, 건조하였다. 얻어진 결정의 분석 결과를 표 1에 나타내었다. The aqueous solution after the extraction treatment was adjusted to pH 8.0 with concentrated ammonia water while being maintained at 10 캜. 1.5 g of CL-KP (trade name) manufactured by Ajinomoto Fine Techno Co., Ltd. as an activated carbon was added to this aqueous solution, and the mixture was stirred at 5 캜 for 1 hour. Thereafter, the activated carbon was separated by filtration, concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous solution to adjust the pH to 4.3, and aged for 1 hour. By this aging, crystals of the compound represented by the general formula (3) were precipitated. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and dried. The analysis results of the obtained crystals are shown in Table 1.
실시예 1에 있어서는 추출 처리 후에 활성탄 처리를 행한데 비하여, 비교예 1에 있어서는 활성탄 처리 후에 추출 처리를 행하였다. 실시예 1과 비교예 1에서는, 최종적으로 얻어진 알케닐세펨 화합물의 결정 중의 페닐아세트산 함유율은 모두 0.1％로 동일하지만, 실시예 1은 비교예 1에 비교하여, 동일한 페닐아세트산 함유율을 달성하기 위해서 필요한 활성탄의 양이 절반 정도면 되고, 더구나 Z체 수율이 향상하였다. 또한, 실시예 1에 있어서는, 얻어진 알케닐세펨 화합물의 착색도 없었다. In Example 1, the activated carbon treatment was performed after the extraction treatment, whereas in Comparative Example 1, the extraction treatment was performed after the activated carbon treatment. In Example 1 and Comparative Example 1, the content of phenylacetic acid in the crystals of the finally obtained alkenyl cephem compound was all 0.1%, but in Example 1, it is necessary to obtain the same phenylacetic acid content as in Comparative Example 1 The amount of activated carbon was about half, and the yield of Z-phase was improved. In Example 1, there was no discoloration of the obtained alkenyl cephem compound.
또한, 실시예 1과 실시예 2의 대비로부터, 특정한 요오드 흡착 성능 및 메틸렌블루 흡착 성능을 갖는 활성탄을 사용하면, Z체 수율 및 E체 함유율을 한층 향상시킬 수 있는 것을 알 수 있다. 또한, 실시예 2와 실시예 3의 대비로부터, 추출 처리에 있어서 톨루엔을 사용하면, Z체 수율 및 E체 함유율을 특히 향상할 수 있는 것을 알 수 있다. 또한, 실시예 2와 실시예 4의 대비로부터, 활성탄 처리에 제공하는 수용액의 pH가 알칼리성 영역이면, 적은 활성탄 사용량으로 양호한 Z체 수율 및 E체 함유율을 달성할 수 있지만, 페닐아세트산 함유율이 약간 높게 되어 버리는 것을 알 수 있다. From the comparison between Example 1 and Example 2, it can be seen that the Z-form yield and the E-form content can be further improved by using activated carbon having specific iodine adsorption performance and methylene blue adsorption performance. From the comparison between Example 2 and Example 3, it can be seen that the use of toluene in the extraction treatment can improve the Z-form yield and the E-form content in particular. From the comparison between Example 2 and Example 4, it is possible to achieve a satisfactory Z-form yield and an E-form content with a small amount of activated carbon if the pH of the aqueous solution provided for the activated carbon treatment is in the alkaline range. However, .
〔실시예 5〕[Example 5]
(1) 제1 공정 (1) First step
실시예 1과 동일한 조작 및 조건으로 효소 반응을 행하였다. 반응 종료 후, 수용액 내에는 E체를 E체 함유율로 3.5％ 함유하는 화학식 6으로 표시되는 화합물의 나트륨염이 7.0 g 포함되어 있었다. 또한, 페닐아세트산이 페닐아세트산 함유율로 16.6％ 포함되어 있었다. Enzyme reaction was carried out under the same operation and conditions as in Example 1. After the completion of the reaction, 7.0 g of the sodium salt of the compound represented by the formula (6) containing 3.5% of the E-isomer in the E-isomer was contained in the aqueous solution. In addition, phenylacetic acid contained 16.6% phenylacetic acid.
(2) 제2 공정(2) Second step
제1 공정에서 얻어진 수용액으로부터 효소(PGA-450)를 여과 분별하고, 액체 온도를 10℃로 유지하면서 농염산으로 pH 4.2로 조정하고, 그대로 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해 화학식 3으로 표시되는 화합물이 석출되고, 이어서 여과하고, 석출물을 회수하였다. 또한, 얻어진 석출물의 페닐아세트산 함유율은 0.5％였다. The enzyme (PGA-450) was separated from the aqueous solution obtained in the first step by filtration, adjusted to pH 4.2 with concentrated hydrochloric acid while maintaining the liquid temperature at 10 ° C, and aged for 1 hour as it was. By this aging, a compound represented by the general formula (3) was precipitated, followed by filtration, and the precipitate was recovered. The content of phenylacetic acid in the obtained precipitate was 0.5%.
(3) 제3 공정(3) Third step
340 g의 물에 제2 공정에서 얻어진 석출물 7.1 g(Z체 6.5 g 함유)을 분산시키고, 20℃로 유지하면서 농황산으로 pH 1.0으로 조정하고, 상기 석출물을 용해하였다. 이 수용액에 활성탄으로서 아지노모또 파인테크노 제조의 CL-KP(상품명, 요오드 흡착 성능 1620 mg/g, 메틸렌블루 흡착 성능 280 ml/g) 1.5 g을 일괄 첨가하고, 3℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 활성탄을 여과 분별하고, 수용액에 1 N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 4.2로 조정하고, 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 물 및 메탄올로 결정을 세정, 건조하였다. 얻어진 결정의 분석 결과를 표 2에 나타내었다. 7.1 g of the precipitate obtained in the second step (containing 6.5 g of Z isomer) was dispersed in 340 g of water and adjusted to pH 1.0 with concentrated sulfuric acid while maintaining the temperature at 20 캜 to dissolve the precipitate. 1.5 g of CL-KP (trade name, adsorption capacity of iodine: 1620 mg / g, methylene blue adsorption performance: 280 ml / g) manufactured by Ajinomoto Fine Techno was added as an activated carbon to the aqueous solution, and the mixture was stirred at 3 캜 for 1 hour. Thereafter, the activated carbon was separated by filtration, and the aqueous solution was adjusted to pH 4.2 with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and aged for 1 hour. By this aging, crystals of the compound represented by the general formula (3) were precipitated. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and dried. The analysis results of the obtained crystals are shown in Table 2.
〔실시예 6〕[Example 6]
(1) 제1 공정 (1) First step
실시예 1과 동일한 조작 및 조건으로 효소 반응을 행하였다. 반응 종료 후, 수용액 내에는 E체를 E체 함유율로 3.5％ 함유하는 화학식 6으로 표시되는 화합물의 나트륨염이 7.0 g 포함되어 있었다. 또한, 페닐아세트산이 페닐아세트산 함유율로 16.6％ 포함되어 있었다. Enzyme reaction was carried out under the same operation and conditions as in Example 1. After the completion of the reaction, 7.0 g of the sodium salt of the compound represented by the formula (6) containing 3.5% of the E-isomer in the E-isomer was contained in the aqueous solution. In addition, phenylacetic acid contained 16.6% phenylacetic acid.
(2) 제2 공정(2) Second step
제1 공정에서 얻어진 수용액으로부터 효소를 여과 분별하고, 여과액을 10℃로 유지하면서 15 중량％ 황산으로 pH 4.3으로 조정하고, 그대로 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해 화학식 3으로 표시되는 화합물이 석출되고, 이어서 여과하고, 석출물을 회수하였다. 또한, 얻어진 석출물의 페닐아세트산 함유율은 0.5％였다.The enzyme was filtered off from the aqueous solution obtained in the first step, and the filtrate was adjusted to pH 4.3 with 15 wt% sulfuric acid while maintaining the filtrate at 10 DEG C, and aged for 1 hour as it was. By this aging, a compound represented by the general formula (3) was precipitated, followed by filtration, and the precipitate was recovered. The content of phenylacetic acid in the obtained precipitate was 0.5%.
(3) 제3 공정(3) Third step
340 g의 물에 제2 공정에서 얻어진 석출물 7.1 g(Z체 6.5 g 함유)를 분산시키고, 10℃로 유지하면서 15 중량％ 황산으로 pH 1.2로 조정하고, 상기 석출물을 용해하였다. 이 수용액에 활성탄으로서 아지노모또 파인테크노 제조의 CL-KP(상품명) 1.5 g을 일괄 첨가하고, 3℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 활성탄을 여과 분별하고, 수용액에 1 N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 4.3으로 조정하고, 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 물 및 메탄올로 세정, 건조하였다. 얻어진 결정의 분석 결과를 표 2에 나타내었다. 7.1 g of the precipitate obtained in the second step (containing 6.5 g of Z compound) was dispersed in 340 g of water and adjusted to pH 1.2 with 15 wt% sulfuric acid while maintaining the temperature at 10 캜 to dissolve the precipitate. To this aqueous solution was added 1.5 g of CL-KP (trade name) manufactured by Ajinomoto Fine Techno as an activated carbon, and the mixture was stirred at 3 캜 for 1 hour. Thereafter, the activated carbon was separated by filtration, and the aqueous solution was adjusted to pH 4.3 with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and aged for 1 hour. By this aging, crystals of the compound represented by the general formula (3) were precipitated. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and dried. The analysis results of the obtained crystals are shown in Table 2.
〔실시예 7〕[Example 7]
제3 공정을 이하와 같이 한 이외에는, 실시예 5와 동일하게 하여 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정을 얻었다. A crystal of the compound represented by the formula (3) was obtained in the same manner as in the example 5 except that the third step was as follows.
340 g의 물에 제2 공정에서 얻어진 석출물 7.1 g(Z체 6.5 g 함유)를 분산시키고, 10℃로 유지하면서 5 중량％ 암모니아수로 pH 8.1로 조정하고, 상기 석출물을 용해하였다. 이 수용액에 활성탄으로서 아지노모또 파인테크노 제조의 CL-KP(상품명) 1.5 g을 일괄 첨가하고, 7℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 활성탄을 여과 분별하고, 수용액에 농염산을 첨가하여 pH 4.3으로 조정하고, 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 물 및 메탄올로 세정, 건조하였다. 얻어진 결정의 분석 결과를 표 2에 나타내었다. 7.1 g of the precipitate obtained in the second step (containing 6.5 g of Z compound) was dispersed in 340 g of water and adjusted to pH 8.1 with 5 wt% ammonia water while maintaining the temperature at 10 캜 to dissolve the precipitate. To this aqueous solution was added 1.5 g of CL-KP (trade name) manufactured by Ajinomoto Fine Techno as an activated carbon, and the mixture was stirred at 7 캜 for 1 hour. Thereafter, the activated carbon was separated by filtration, concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous solution to adjust the pH to 4.3, and aged for 1 hour. By this aging, crystals of the compound represented by the general formula (3) were precipitated. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and dried. The analysis results of the obtained crystals are shown in Table 2.
〔실시예 8〕[Example 8]
제3 공정을 이하와 같이 한 이외에는, 실시예 5와 동일하게 하여 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정을 얻었다. A crystal of the compound represented by the formula (3) was obtained in the same manner as in the example 5 except that the third step was as follows.
340 g의 물에 제2 공정에서 얻어진 석출물 7.1 g(Z체 6.5 g 함유)를 분산시키고, 10℃로 유지하면서 농염산으로 pH 1.1로 조정하고, 상기 석출물을 용해하였다. 이 수용액에 활성탄으로서 유니티카 가부시끼가이샤 제조의 아돌 A-20(상품명, 요오드 흡착 성능 1580 mg/g, 메틸렌블루 흡착 성능 310 ml/g)을 1.8 g 첨가하고, 8℃에서 1시간 정치하였다. 그 후, 활성탄을 여과 분별하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 4.3으로 조정하고, 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 물 및 메탄올로 세정, 건조하였다. 얻어진 결정의 분석 결과를 표 2에 나타내었다. 7.1 g of the precipitate obtained in the second step (containing 6.5 g of Z isomer) was dispersed in 340 g of water and adjusted to pH 1.1 with concentrated hydrochloric acid while maintaining the temperature at 10 캜 to dissolve the precipitate. 1.8 g of Adol A-20 (trade name, iodine adsorption performance: 1580 mg / g, methylene blue adsorption performance: 310 ml / g) manufactured by Unitika Co., Ltd. was added to the aqueous solution, and the mixture was allowed to stand at 8 캜 for 1 hour. Thereafter, the activated carbon was separated by filtration, adjusted to pH 4.3 with 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and aged for 1 hour. By this aging, crystals of the compound represented by the general formula (3) were precipitated. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and dried. The analysis results of the obtained crystals are shown in Table 2.
〔실시예 9〕[Example 9]
제3 공정을 이하와 같이 한 이외에는, 실시예 5와 동일하게 하여 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정을 얻었다. A crystal of the compound represented by the formula (3) was obtained in the same manner as in the example 5 except that the third step was as follows.
340 g의 물에 제2 공정에서 얻어진 석출물 7.1 g(Z체 6.5 g 함유)를 분산시키고, 10℃로 유지하면서 농염산으로 pH 1.1로 조정하고, 상기 석출물을 용해하였다. 이 수용액에 활성탄으로서 아지노모또 파인테크노 제조의 SD-2(상품명) 1.6 g을 일괄 첨가하고, 4℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 활성탄을 여과 분별하고, 수용액에 농염산을 첨가하여 pH 4.3으로 조정하고, 1시간 숙성하였다. 이 숙성에 의해서 화학식 3으로 표시되는 화합물의 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 물 및 메탄올로 세정, 건조하였다. 얻어진 결정의 분석 결과를 표 2에 나타내었다. 7.1 g of the precipitate obtained in the second step (containing 6.5 g of Z isomer) was dispersed in 340 g of water and adjusted to pH 1.1 with concentrated hydrochloric acid while maintaining the temperature at 10 캜 to dissolve the precipitate. To this aqueous solution was added 1.6 g of SD-2 (trade name) manufactured by Ajinomoto Fine Techno as an activated carbon, and the mixture was stirred at 4 캜 for 1 hour. Thereafter, the activated carbon was separated by filtration, concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous solution to adjust the pH to 4.3, and aged for 1 hour. By this aging, crystals of the compound represented by the general formula (3) were precipitated. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and dried. The analysis results of the obtained crystals are shown in Table 2.
표 1과 표 2의 대비로부터 분명한 바와 같이, 정석 처리는 추출 처리에 비하여 페닐아세트산 함유율의 감소폭이 크고, 그 결과, 정석 처리를 행한 경우에는, 적은 활성탄 사용양에 의해 양호한 Z체 수율로, E체 함유율 및 페닐아세트산 함유율이 낮은 알케닐세펨 화합물을 얻을 수 있다. As is clear from the comparison between Table 1 and Table 2, the crystallization treatment has a greater decrease in the content of phenylacetic acid than in the extraction treatment. As a result, when crystallization treatment is carried out, An alkenyl cephem compound having a low selenium content and a low content of phenylacetic acid can be obtained.
실시예 5, 6, 8과 실시예 9의 대비로부터, 정석 처리의 경우에도 추출 처리의 경우와 같이, 특정한 요오드 흡착 성능 및 메틸렌블루 흡착 성능을 갖는 활성탄을 사용하면, Z체 수율 및 E체 함유율을 한층 향상할 수 있는 것을 알 수 있다. 또한, 실시예 5, 6과 실시예 7의 대비로부터, 활성탄 처리에 제공하는 수용액의 pH가 산성 영역이면 페닐아세트산 함유율을 한층 감소할 수 있고, 또한 Z체 수율 및 E체 함유율도 더욱 양호하게 되는 것을 알 수 있다. From the comparison between Examples 5, 6 and 8 and Example 9, it can be seen that, even in the case of crystallization treatment, when activated carbon having specific iodine adsorption performance and methylene blue adsorption performance is used as in the case of extraction treatment, Can be further improved. From the comparison between Examples 5 and 6 and Example 7, it is understood that, when the pH of the aqueous solution to be provided for the activated carbon treatment is in the acidic region, the content of phenylacetic acid can be further reduced and the Z- .
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