KR101611833B1 - 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 락토바실루스 아시도필루스 cbt la1 균주 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 락토바실루스 아시도필루스 cbt la1 균주 및 이를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 치료 또는 예방을 위한 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(수탁번호: KCTC 11906BP) 균주 및 이러한 균주를 포함하는 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 (Lactobacillus acidophilus CBT LA1) 균주 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항비만 효능이 있는 락토바 실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
비만은 대부분의 국가에서 주요한 보건 상의 문제가 되고 있다. 세계보건 기구(WHO)는 전 세계적으로 10억 명 이상의 성인은 과체중이고, 이들 중 3억 명은 임상적으로 비만인 것으로 추정하고 있다 (Hotamisligil, 2006). 비만은 심혈관 질환, 뇌졸중, 인슐린 내성, 당뇨병, 간 질환, 신경퇴행성 질환, 호흡기 질환 및 기타 중증 질환에 대한 주요한 위험 인자(risk factor)이고, 유방암 및 결장암을 포함한 일부 종류의 암에 대한 위험 인자인 것으로 확인되었다. 또한 신체 건강에 대한 영향 이외에, 비만은 우울증, 식이장애 및 낮은 자긍심(low self esteem)을 초래하여 삶의 질 및 정신 건강에 유해한 영향을 미친다.
높은 에너지 부하를 갖는 식품 섭취의 꾸준한 증가 및 적은 운동과 연관된 사회적 변화들은 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 발생을 증가시키고 있다. 저칼로리 다이어트와 운동에 기초한 전통적인 치료는 비만 제어에 있어서 그다지 효과를 나타내지 못하고, 일시적인 체중 손실을 초래할 뿐이다. 체중 감소를 유도하는 안전하고 효과적인 약물의 개발이 수십 년 동안 진행되어 왔다. 그러나 현재까지, 효능을 보인 약물들은 심각한 부작용을 초래하거나 그다지 효능이 우수하지 못하였다. 예를 들면, 암페타민은 식욕 억제제로 효과적으로 사용되었으나, 다른 부작용과 함께 의존성의 강한 위험을 갖는다. 렙틴(leptin)의 발견은 비만의 치료에서 획기적인 발전으로 주목 받았으나, 렙틴은 임상 실험에서 기대만큼 효과적이지 않았다. 칸나비노이드 수용체 길항제가 항비만 약물로서 개발되고 있었으나, 허용하기 어려운 정신과적 부작용을 초래하였다. 따라서 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환 을 개선하고 이러한 병리상태를 예방할 수 있는 새로운 접근 방법이 요구되고 있다.
프로바이오틱스는 대사 및 면역학적 기능을 조절할 수 있는 능력을 통하여, 비만 및 관련 질병에 관련된 신규한 인자인 것으로 인식되고 있다(Sanz 등, 2010. Proc. Nutr. Soc., 14: 1~8.). 이와 관련하여 국내 공개특허 제2010- 0109661호에는 혈중콜레스테롤 강하와 비만억제 효능을 갖는 신규의 락토바실루스 커베터스 균주가 개시되어 있고, 국내 공개특허 제2012-0128260호에는 비피도박테리움의 혼합 유산균을 포함하는 비만 및 비만관련질환의 치료 또는 예방용 조성물이 개시되어 있으며, 국내 공개특허 제2010-0010015호에는 혈중 콜레스테롤 저하 및 항비만 활성을 갖는 락토바실루스 존소니 균주가 개시되어 있으나, 그 효과가 만족스러운 수준에 이르지 못하고 있다.
본 발명자들은 항비만 효능이 뛰어난 프로바이오틱스를 발굴하기 위해서 예의 연구한 결과, 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(Lactobacillus acidophilus CBT LA1) 균주의 항비만 제품으로서의 적용가능성을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 목적은 항비만 효능이 우수하여 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 및 치료에 유효한 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(Lactobacillus acidophilus CBT LA1) 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지방전구세포에서 지방세포로의 분화를 억제하고, 중추신경계에서 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 감소시키고, 체중 및 복부 지방을 감소시키고, 및 혈중 콜레스테롤 수치를 개선하기 위한 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(Lactobacillus acidophilus CBT LA1) 균주의 새로운 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항비만 효능이 우수한 락토바실루스 아시도필루 스 CBT LA1(Lactobacillus acidophilus CBT LA1) 균주를 포함하는 약제학적 조성물 또는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양상은 한국생명공학연구원 유전자은행(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 11906BP로서 국제기탁된 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(Lactobacillus acidophilus CBT LA1) 유산균에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 비만 또는 비만으로 야기되는 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한, 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1의 균주를 포함하는 약제학적 조성물 또는 항비만 조성물에 관한 것이다
본 발명의 또 다른 양상은 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(수탁번호: KCTC 11906BP) 균주, 및 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 (Bifidobacterium breve CBT BR3) (KCTC 12201BP)를 포함하는 항비만 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(Lactobacillus acidophilus CBT LA1(KCTC 11906BP)) 균주는 항비만 효능이 우수하고, 비만으로 야기되는 대사성 질환을 예방하거나 치료하는 효능을 갖는다.
또한 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(Lactobacillus acidophilus CBT LA1(KCTC 11906BP)) 균주는 지방전구세포에서 지방세포로의 분화를 억제하고, 중추신경계에서 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 현저히 감소시키고, 체중과 복부 지방감소, 혈중 콜레스테롤 수치 개선, 인슐린 농도 감소를 가져온다.
본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(Lactobacillus acidophilus CBT LA1(KCTC 11906BP)) 균주는 항비만 효능이 우수하여 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물 및 항비만 기능성 식품 조성물로 유리하게 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상의 비피도박테리움 애니말리스 락티스 CBT BL3(KCTC 11904BP) 균주와, 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 (KCTC 12201BP)를 포함하는 항비만 조성물은 우수한 항비만 효능을 갖기 때문에 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 우수한 예방 및 개선 작용을 발휘할 뿐만 아니라 안전성이 높아 부작용의 우려가 없다.
도 1a는 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(Lactobacillus acidophilus CBT LA1(KCTC 11906BP)) 균주의 16S rRNA 서열을 나타낸 것이다.
도 1b-1c는 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1와 락토바실루스 아시도필루스 T(ATCC 4356)의 16S rRNA 서열의 상동성 및 계통발생적 관계(phylogenetic relationship)를 비교 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 지놈 DNA의 RAPD(Random Amplified Polymorphic DNA) 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 지놈 DNA의 PFGE(Pulse Field Gel Electrophoresis) 분석 결과이다.
도 4는 분화된 3T3-L1 지방전구세포에서 지방축적에 대한 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 효과를 나타낸 사진이다.
도 5는 비만 유도 3T3-L1 지방전구세포에서 IL-6, TNF-α, IL-1β를 포함하는 전염증성 사이토카인 분비에 대한 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주에 의한 체지방 축적 억제를 확인한 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 1b-1c는 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1와 락토바실루스 아시도필루스 T(ATCC 4356)의 16S rRNA 서열의 상동성 및 계통발생적 관계(phylogenetic relationship)를 비교 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 지놈 DNA의 RAPD(Random Amplified Polymorphic DNA) 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 지놈 DNA의 PFGE(Pulse Field Gel Electrophoresis) 분석 결과이다.
도 4는 분화된 3T3-L1 지방전구세포에서 지방축적에 대한 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 효과를 나타낸 사진이다.
도 5는 비만 유도 3T3-L1 지방전구세포에서 IL-6, TNF-α, IL-1β를 포함하는 전염증성 사이토카인 분비에 대한 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주에 의한 체지방 축적 억제를 확인한 실험 결과를 나타낸 사진이다.
본 명세서에 사용되는 경우에, "치료하다(treat)", 및 "치료(treatment)"라는 용어는 환자에서 대상체의 질병 또는 병리학적 상태의 결과로서 유발된 효과를 제어하는 것을 의미하며, 구체적으로 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환 증상의 예방, 감소, 경감 또는 제거를 의미한다.
본 명세서에서 "예방"이라는 용어는 대상체에서 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환 에 대한 소인이 있는 경우 질병 또는 병리학적 상태가 일어나는 것을 방지하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “비만”은 단순 비만, 증후성 비만, 소아비만, 성인비만, 세포 증식형 비만, 세포 비대형 비만, 상체 비만, 하체 비만, 내장지방형 비만 및 피하지방형 비만을 포함하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 하나의 양상은 비만 및 비만-관련 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 한국생명공학연구원 유전자은행(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 11906BP로서 국제기탁된 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 (Lactobacillus acidophilus CBT LA1) 유산균이다.
비만은 체지방의 과도한 증가를 일으키는, 섭취(consumption)와 에너지 소비간의 양성적이며 장기간의 불균형의 결과로서 발생한다. 인슐린은 지방 조직의 적절한 작용 제어 및 그 안에서의 트리글리세라이드의 축적의 제어 및 글루코오스 섭취에 있어서 가장 중요한 호르몬이다. 지방은 인슐린 및 렙틴에 대한 반응물로서, 지단백질 리파제를 자극하고 지방분해는 억제함으로써 정상의 인슐린-민감성 지방조직에 저장된다. 그러나 비만과 관련된 지방 조직에서 지방산의 과도한 축적은 인슐린 민감성을 감소시키고, 이는 트리글리세라이드(TG) 형태의 유리 지방산의 축적을 몇몇 기관과 조직으로 전환시켜서 렙틴 생산 또는 민감성에서의 변경을 일으키고 전염증성 사이토카인 합성을 증가시키는데, 이는 대사성 증후군, 심혈관 질환 등과 같은 관련 질환들의 발병 위험을 더욱 높인다.
한편, 비만은 가벼운 만성 염증 상태로도 인식되고 있고, 사이토카인, 아디포카인 및 기타 전염증성 단백질의 지방 조직에서 높은 생산에 의하여 특징된다 (Tilg and Moschen, 2006. Nat Rev Immunol., 6: 772~783). 비만 및 대사 장애들에 관련된 염증 인자들은 특히 전염증성 사이토카인 TNF-α 및 IL6를 포함한다. 특히, TNF-α는 인슐린의 작용에 관련된 유전자들의 발현을 감소시키고, 인슐린 신호화를 약화시키고, 인슐린-자극된 지단백질 리파제의 작용을 억제한다.
또한 비만은 인슐린 저항성, 글루코오스 내성, 고지혈증, 심혈관질환 등 대사성 증후군과 밀접하게 연관되어 있다. 대사 증후군은 다수의 대사 질환으로 이루어져 있으며, 이들 중 다수는 동맥경화증의 발병을 촉진시키고 심혈관 질환 발병의 위험성을 증가시킨다. 대사 증후군의 주요 병상으로서는 죽종형성성 지방이상증, 혈압 상승, 혈장내 글루코오스의 증가 및 프로트롬빈증이 있다. 죽종형성성 지방이상증은 트리글리세리드의 증가, 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL)의 증가 및 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL)의 감소를 특징으로 한다. 대사 증후군의 기본을 이루는 기작은 완전히 밝혀지지는 않았으나, 이 증후군을 앓고 있는 대부분의 환자들은 인슐린 농도가 증가하고 인슐린의 세포성 작용에 저항성이 있다.
본 발명의 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주는 장 미생물총의 조성을 회복시켜, 비만 및 비만으로 야기되는 대사성 질환과 관련된 변경들 및 이들 변경을 유발하는 염증성 효과를 정상화시키고, 또한 기타 병리학적 조건들과 관련된 변경들도 정상화시킨다. 본 발명의 균주는 중추 신경계에서 비만을 증가시키고 인슐린과 렙틴 내성의 발달에 기여하여, 체중 조절 및 당 대사 조절기능을 저해하는 TNF-α 합성을 상당히 감소시킨다.
비만은 체내에 지방이 과잉 축적된 상태로서, 비만은 섭취된 음식물에 포함되어 있는 지방이 리파아제에 의해 분해 및 흡수되어 세포 내에 축적되거나, 축적된 지방이 지방전구세포를 지방세포로 분화하는 것을 유도하여 지방세포의 부피나 수가 늘어날 때 주로 많이 발생한다. 하기 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1은 지방세포 분화 억제, 체지방량의 감소, 내장 지방량의 감소, 총콜레스테롤 농도의 감소, 혈장 중성지방 및 간조직 중성지방의 감소를 초래하여 비만을 현저히 완화하는 효능을 발휘한다. 또한, 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1은 혈당의 유의한 감소를 초래하여 인슐린 저항성을 개선함으로써 대사성 질환을 개선하는 효능도 발휘한다.
본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주는 지방전구세포의 지방세포로의 분화를 억제시키는데, 이러한 사실은 본 발명의 균주가 과체중 및 비만을 일으킬 수 있는 지방세포 증가의 치료에 유용하다는 것을 증명한다. 이는 큰 크기의 지방세포들이 예비지방세포 분화를 통한 지방세포형성을 촉발하고, 피드백 과정을 생성하는 성장 인자들을 보다 높은 농도로 분비하기 때문이다. 비대성 지방세포는 염증성 시토카인 및 케모카인 (TNF-a, MCP-1, IL-6, 레지스틴(resistin), 등)의 비정상적인 높은 농도를 더욱 생산하며, 이는 간 세포에서의 인슐린 신호화를 저해하고 인슐린 내성 및 기타 합병증을 유발한다. 따라서 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주는 유사하게 이들 관련 병리상태들을 예방 또는 개선시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주는 프로바이오틱 유산균으로 사용되거나, 다양한 유제품 및 기타 발효 제품에 사용 가능하고, 실시예에 따라서 동물사료 첨가제로 사용할 수도 있다.
본 발명의 다른 양상은 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 약제학적 조성물 또는 식품 조성물이다. 본 발명의 또 다른 양상은 식품 조성물에 관한 것이다. 상기 식품 조성물은 식품, 건강기능식품(nutraceutical), 보충제(supplement), 생균제 또는 공생제(symbiotic)이다.
본 발명의 식품 조성물이라는 용어는, 그를 섭취하는 대상체에 제공되는 영양소에 관계없이, 그 생물의 하나 이상의 기능에 유리하게 작용하여 보다 나은 건강 상태를 제공하는 식품을 의미한다. 결과적으로, 상기 식품 조성물은 질병 또는 질병-유발 인자의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 "식품 조성물"이라는 용어는 기능성 식품 또는 특정 영양 목적을 위한 식품 또는 의약 식품의 동의어로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은, "생균제"라는 용어는 적합한 양으로 공급되는 경우, 숙주 생물의 건강에 유익한 살아있는 미생물을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은, "공생제"라는 용어는 프리바이오틱(prebiotic) 및 생균제의 혼합물을 함유하는 식품들을 의미한다.
본 발명의 조성물은 실시예에 따라서 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 이외에 락토바실루스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실루스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실루스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실루스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum), 락토바실루스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실루스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실루스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실루스 레우테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실루스 부츠네리(Lactobacillus buchneri), 락토바실루스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실루스 존스니(Lactobacillus johonsonii), 락토바실루스 케피르(Lactobacillus kefir), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis), 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 수도롱굼(Bifidobacterium pseudolongum), 비피도박테리움 써모필룸 (Bifidobacterium themophilum), 비피도박테리움 아돌센티스 (Bifidobacterium adolescentis)로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 프로바이오틱 유산균을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주는 유산균의 배양에 통상 이용되는 배지를 사용하여 통상 사용되는 조건 하에서 배양함으로써 증식하여 회수할 수 있다. 배양 후 얻어지는 배양물을 그대로 사용해도 되고 나아가 필요에 따라 원심분리 등에 의한 조(粗)정제 및/또는 여과 등에 의한 고액분리나 멸균조작을 행해도 된다. 바람직하게는 원심분리를 행하여 유산균의 균체만을 회수한다. 아울러 본 발명에서 사용하는 유산균은 습윤 균체여도 되고 또는 건조 균체여도 된다. 예컨대, 동결건조에 의해 생균제 형태로 제조하여 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 이외에 통상적인 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이 외에도 바인더, 분해제, 코팅제, 윤활제 등과 같은 제약학적으로 통상적으로 사용되는 다양한 첨가제와 제형화되어 조제될 수 있다.
"부형제"라는 용어는 본 발명의 조성물의 임의의 성분의 흡수를 돕고, 상기 성분들을 안정화시키는 의미에서 의약 조성물의 제조를 보조하는 물질을 의미한다. 따라서 부형제는 성분들을 서로 결합된 채로 유지시키는 기능, 감미 기능, 착색 기능, 의약품의 보호 기능, 예로서 의약품을 공기 또는 수분으로부터 분리시키는 기능, 정제, 캡슐 또는 임의의 다른 제형용 충전제 기능, 성분들의 용해 및 그들의 장 흡수를 촉진시키는 붕괴 기능을 가진다.
"담체" 또는 비히클은, 바람직하게는 불활성 성분이다. 담체의 기능은 다른 성분들의 혼입을 촉진시켜 더 양호한 투약 및 투여를 가능하게 하거나, 또는 약제학적 조성물일관성 및 형태를 제공하도록 하는 것이다. 따라서 담체는 의약품에서 본 발명의 의약 조성물의 임의의 성분들을 특정 부피 또는 중량으로 희석하는데 사용되는 물질; 또는 상기 성분들을 희석하지도 않고, 더욱 양호한 투약 및 투여를 가능하게 하거나 또는 의약품에 일관성 및 형태를 제공할 수 있는 물질이다.
본 발명의 조성물은 상기 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주와 적절한 담체, 부형제, 보조 유효 성분 등과의 혼합에 의하여 분말제, 과립제, 정제, 캡슐 또는 액상의 형태로 제형화 될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 공지의 방법을 사용하여, 위장을 통과한 뒤 소장에 도달하여 활성 성분인 미생물이 신속하게 장내에 방출되도록 장용 피복되어 제품화될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 부형제는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등과 같은 설탕 및 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 부분적으로 전젤라틴화된 전분 등의 전분을 포함한다. 바인더는 덱스트린, 소듐알지네이트, 카라지난, 구아검, 아카시아, 아가 등의 폴리사카라이드, 트라가칸트, 젤라틴, 글루텐 등의 천연-발생 거대분자 물질, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스소듐 등의 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 비닐아세테이트 수지 등의 고분자를 포함한다.
분해제로는 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 및 소듐카복시메틸 전분, 히드록시프로필 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 부분적으로 전젤라틴화된 전분 등의 전분을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 윤활제의 예들은 활석, 스테아르산, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 히드로스실리콘다이옥사이드, 다양한 종류의 왁스 및 히드로게네이티드 오일 등을 포함한다.
코팅제로는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스 등의 수불용성 중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트 등의 장성 중합체 및 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 중합체를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 비만 예방 또는 치료용 조성물에서 유효성분인 상기 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 투여량은 치료나 예방의 목적, 치료 또는 예방하려는 환자의 종류, 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정될 수 있다. 일례로, 본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대해, 유효성분으로서 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주를 치료유효량 또는 영양적으로 유효한 농도로 포함하는데, 바람직하게는 108 내지 1012 cfu/g의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균을 가진 배양물을 포함한다. 일반적으로, 성인 환자의 경우, 1×106 cfu/g 이상의 생균, 바람직하게는 1×108 내지 1×1012 cfu/g의 생균이 필요에 따라 한번 또는 수차례에 걸쳐서 나누어서 투여될 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하에서 실시예를 들어 본 발명에 대해서 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 본 실시예들은 예시적인 목적을 위해서만 포함되며, 본 명세서에서 특허청구된 본 발명을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
실시예 1. 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1( Lactobacillus acidophilus CBT LA1 ) 균주의 분리 및 동정
1-1. 균주의 선발
사람의 분변 1g을 멸균 혐기수에 연속 희석(serial dilution)한 후 각 희석액 1㎖을 BL(BL. BD. USA) 고체 배지에 부어서 혐기 조건에서 3일간 배양하였다. 생성된 콜로니를 BCP(Bromocresol purple, 0.17g/l)가 첨가된 락토바실루스 선택배지(BL 고체배지)에 옮긴 후 같은 조건에서 3일간 배양하였다. BCP 지시약은 유산균이 젖산을 형성하여 주변 pH가 낮아지면 보라색에서 노란색으로 변하게 된다. 콜로니 주변의 색이 노란 색으로 변한 유산균 콜로니를 선택한 후 생화학적, 분자생물학적 동정을 진행하였고, 이 후 균주의 기능성 및 안전성이 가장 우수한 균주 1종을 최종 선발하였다.
1-2. 선발된 균주의 동정
1) API
키트를
이용한 생화학적 동정
선발된 균주의 당 이용성을 알아보기 위하여 API 50 CHL Carbohydrate Test Kit(bioMerieux Co., France)를 이용하였다. 10 ㎖의 MRS(Man-Rogosa-Sharpe) 액체배지에서 37℃에서 16시간 배양한 후, 1 ㎖의 배양액을 회수하여 CHL 용액으로 2회 세정하였다. 이어서 원심분리에 의해 균체를 모아 9 ㎖의 CHL 용액에 재현탁시켰다. 150 ㎕의 균주 현탁액을 API 50 CHL 키트의 각 웰에 넣은 후, 오토클레이브한 파라핀 오일을 균주 현탁액 위에 중층이 되도록 분주하였다. 37℃에서 3일간 배양한 후 각각의 당 이용성을 비교하였다. 49가지 탄소원에 대하여 미생물 증식에 의한 색의 변화 여부를 관찰하여 각 탄소원의 이용 여부를 관찰하였고, 최종 동정 결과는 동정용 프로그램 API web을 이용하여 해석하여 하기 표 1에 나타내었다.
2) 16s
rDNA
유전자 서열 결정을 통한 동정
선발된 균주로부터 지놈 DNA를 추출하여 16s rRNA 염기서열을 분석하였다. 분변에서 분리한 균주의 순수 배양액 1㎖에서 Accuprep 지놈 추출 키트(Bioneer, Korea)를 이용하여 지놈 DNA를 추출하였다. 추출한 DNA를 주형으로 16s rDNA 영역을 프라이머 F (5'-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3)와 프라이머 R (5'-AAGGAGGTGATCCAGCC-3)을 이용하여 PCR (MyCycler, BIO-RAD, USA)을 수행하였다.
PCR 산물은 pGEM-Teasy 벡터(Promega, USA)에 연결하여 E. coli 균주 DH5α에 형질전환시킨 후 LB/x-gal/ampplate에 도말하여 37℃에서 밤새 배양하였다. 스크리닝을 통하여 형질전환체로부터 삽입체를 포함하는 재조합 플라스미드를 분리한 후, DNA 염기서열 분석을 진행하였다. DNA 염기서열 분석은 DNA STAR 프로그램의 Cluster V method를 이용하여 락토바실루스 아시도필루스 T (ATCC 4356)와 상동성을 비교하였다. 분리된 균주의 16s rRNA 염기서열은, 도 1b-1c에 도시된 바와 같이, 락토바실루스 아시도필루스 T (ATCC 4356)와 99.0%의 상동성을 보였다.
3)
RAPD
(Random Amplified Polymorphic DNA) 분석
RAPD 분석은 분변에서 분리한 균주로부터 지놈 DNA를 추출하였으며, 분리한 DNA를 주형으로 (GTG)5 (5'- GTGGTGGTGGTGGTG-3') 프라이머를 이용하여 PCR-RAPD (MyCycler, BIO-RAD, USA)를 수행하였다. 최종 산물인 PCR 산물은 EtBr (ethidium bromide)에 염색 후 G:BOX (SYNGENE, UK)로 관찰하였다. RAPD 결과에서 분리한 균주는, 도 2에 도시된 바와 같이, 락토바실루스 아시도필루스 T (ATCC 4356)와 다른 밴드 패턴을 보이고 있음을 확인할 수 있었다. 따라서 위 결과로부터 분변에서 분리한 균주는 락토바실루스 아시도필루스 T (ATCC 4356)와 다른 신규 균주임을 확인하였다. 도 2에서 레인 1은 락토바실루스 아시도필루스 T (ATCC 4356)의 결과이고, 레인 2는 시험 균주의 결과를 나타낸다.
4) PFGE (Pulse Field Gel Electrophoresis) 분석
MRS broth에서 순수 배양된 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(ATCC 11906BP) 및 락토바실루스 아시도필루스T (ATCC 4356)의 O.D.를 측정한 후 2% Low Melting Agarose를 이용하여 최종 O.D600=4에 맞춰 플러그(plug)를 제작하였다. 제작된 플러그를 1㎖ 라이소자임 완충액(2 mg/㎖ Lysozyme (Sigma), 0.05% N-lauorylsarcosine (Sigma))에 넣고 4 mg/㎖ Lysostaphin(sigma) 10 ㎕을 가한 후 37℃에서 밤새 반응시켰다. 플러그를 조심스럽게 꺼내 NDS 완충액(1㎖ 1M Tris-HCl(pH=8.0), 10 ㎖ 100% SDS, 89 ㎖ 0.5M EDTA(pH=8.5) 4 ㎖에 넣고 50℃에서 밤새 반응시켰다. 이후 가볍게 진탕하면서 50 mM EDTA(pH 8.5) 10㎖에서 플러그를 6번 세정한 후 처리하고자 하는 효소 완충액 400 ㎕에 플러그를 조심스럽게 옮기고 상온에서 30분 방치한다. 플러그를 새로운 효소 완충액 400㎕에 옮긴 후 제한효소(20U)를 넣고 37℃에서 밤새 반응시켰다. 이 때 제한효소는 SmaI과 XhoI을 사용하였다. 전기영동은 CHEF 시스템(BIO-RAD, USA)을 이용하여 0.5X TBE에서 5.3 cm/V, 1s~15s 펄스 타임, 20 시간 동안으로 실시하였다. 전기영동이 완료된 후, EtBr 용액으로 염색한 후 G:BOX (SYNGENE, UK)로 밴드 패턴을 관찰하였다.
PFGE 결과에서 분리한 균주는, 도 3에 삼각형으로 표시한 바와 같이, 락토바실루스 아시도필루스T (ATCC 4356)와 다른 밴드 패턴을 보이고 있음을 확인할 수 있었다. 도 3에서 레인 1은 락토바실루스 아시도필루스 T (ATCC 4356)의 결과이고, 레인 2는 시험 균주의 결과를 나타낸다. 위 결과로부터 분변에서 분리한 균주는 락토바실루스 아시도필루스 T (ATCC 4356)와 다른 신규 균주임을 확인하였다.
5) 기타
균학적
특성 분석
본 발명에 따른 락토바실루스 플란타룸 LP3의 특성은 다음과 같다.
이상의 결과를 토대로 상기 균주를 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 (Lactobacillus acidophilus CBT LA1) 균주로 명명하고, 2011년 4월 28일자로 대한민국 특허균주 기탁기관인 미생물자원센터(KCTC)에 기탁하여 수탁번호 KCTC 11906BP를 부여받았다.
1-3. 기능성 및 안전성
5) 항생제 내성 실험
사람 분변에서 분리된 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1에 대한 항생제 내성 실험을 위해서, MRS 아가 플레이트에서 시험 균주의 콜로니를 선발하고, 혼탁도를 0.85% NaCl 용액으로 1.0 McFarland 표준으로 조정하였다. 암피실린(AMP), 반코마이신(VAN), 젠타미신(GEN), 카나마이신(KAN), 스트렙토마이신(STM), 에리트로마이신(ERM), 클린다마이신(CLM), 테트라사이클린(TET) 및 클로람페니콜(CP)의 MIC를 96-쉘 마이크로플레이트에서 0.5 내지 256 ㎍/㎖의 농도 범위에서 측정하였다. 또한 시너시드(quinupristin+dalfopristin, QU+DA)에 대한 감수성도 0.02 내지 32 ㎍/㎖의 농도 범위에서 측정하였다. 마이크로플레이트를 37℃하 혐기성 조건하에서 48시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 MIC를 가시적인 성장이 관찰되지 않는 최저 항생제 농도로 측정하였다. EFSA 브레이크포인트에 기초하여, 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1이 각각의 항생제에 대해서 내성이 있는지 여부를 확인하여 하기 표 2에 나타내었다. 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1의 MIC 값들은 각각의 EFSA 브레이크포인트에 비해서 낮은 것으로 나타났고, 이것은 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1의 균주가 AMP, VAN, GEN, KAN, STEM, ERM, CLM, 시너시드, TET 및 CP에 대해서 내성이 없음을 시사한다.
6)
장정착성
실험
락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1의 장 정착성 측정은 락토바실루스 아시도필루스 T (ATCC 4356)를 대조군으로 하여 사람의 대장 상피세포에서 유래한 HT-29 세포주에서 실시하였다. HT-29 세포주에 각 균주들을 1시간 처리한 후 그람 염색과 생균수를 측정함으로써 균주들의 장 정착능을 비교하여 하기 표 3에 타내었다.
| 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 | 락토바실루스 아시도필루스T | |
| 장정착률(%) | 90.85 | 75.10 |
장 정착성 측정 결과, 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주는 락토바실루스 아시도필루스 T (ATCC 4356) 균주 보다 우수한 장 정착성을 보이는 균주임을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명의 상기 균주가 장 상피세포에 부착하여 장내 환경을 개선할 수 있음을 나타낸다.
실시예
2. 비만에 대한
락토바실루스
아시도필루스
CBT LA1 균주의 투여 영향
이하 실시예에서 본 발명의 균주의 특성과 항비만 효능을 입증한다. 모든 실시예의 실험 결과는 평균(mean)±표준편차(SD)로 표시하였고, 실험 결과의 통계처리는 GraphPad PrismTM 6.0을 이용하였으며 실험군 간 평균의 차이는 one-way ANOVA로 유의성을 확인한 후 Tukey's multiple range test를 이용하여 사후 검증하였다.
2.1. 본 발명의 균주의 배양물 및 그를 포함하는 조성물의 제조
생체내(in vitro) 실험을 위해서, 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주(KCTC 11906BP)를 MRS 아가(BD Diagnstics, Sparks, MD)에서 24시간 37℃에서 배양하였고, 인산염 버퍼 용액(PBS, 10 mM 인산나트륨, 130 mM 염화나트륨, pH 7.4)에 1011 CFU/ml로 희석하여 초음파처리 후, 상청액을 원심 분리하여 0.45 ㎛ 포어 사이즈의 필터로 여과하고, 동결 건조한 후 -20℃에 생체내 실험 전까지 보관하였다.
-
항비만
조성물 제조
본 발명의 혼합균주 조성물에 포함되는 유산균 균주의 배양을 위한 발효 배지는 탈지분유와 대두 분리 단백질을 각각 단독 혹은 혼합하여 1%-10% (w/v) 수용액으로 만든 후 유산균종에 따라 단백질 대비 0.01%-1% (w/w) 범위의 단백분해 효소 (Delvolase; DSM, 네덜란드) 용액을 가하여 효소처리하였다.
혼합 균주 조성물은 다음과 같이 제조하였다. 효소처리 후 상기 효소처리 반응액에 0.1%-5% (w/v) 범위의 포도당, 유당, 과당, 혹은 자당 등의 당류, 0.1%-5% (w/v) 범위의 효모추출물, 0.1%-5% (w/v) 범위의 소이펩톤, 0.01%-0.1% (w/v) 범위의 암모니움 시트레이트, 소디움 아세테이트, 디포타시움 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 망간 설페이트, 소디움 클로라이드의 이온성분을 첨가하고 용해시켜 유산균 배양배지를 준비하였다. 준비된 유산균 배양배지는 열교환기 (Heat exchanger)를 이용하여 살균하였다. 준비된 유산균 발효 배지에 전배양한 유산균 종균을 0.1%-1% (v/v) 수준으로 접종하고 37℃, pH 5.0-6.0 범위에서 유지되도록 하여 8시간-10시간 동안 발효배양하였다. 유산균 배양이 종료된 후 유산균체를 연속식 원심분리기를 이용하여 분리 및 농축하였다. 분리된 유산균체는 동결보호제 등을 첨가하여 동결건조시킨 후 분쇄기를 이용하여 유산균체를 분쇄하여 일정한 입도를 가지게 한 후 유산균 원말로 제조하였다. 제조된 유산균 원말은 락토바실러스 아시도필 루스 CBT LA1 유산균(1.25X108 CFU/g 이상) 및 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 비피더스균(1.25X108 CFU/g 이상)을 포함하였다. 각 유산균종을 부형제와 함께 혼합하여 캡슐당 500 mg이 되도록 혼합하였으며, 총 생균수는 5x109 CFU/g이 되도록 히드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐로 제조하였다.
2.2. 비만 동물 모델 및 샘플링
동물실험은 Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)의 Animal use and Care Protocol을 준수하여 진행하였다. 실험동물은 ㈜새론바이오 (Uiwang, Korea)에서 수컷 SD 실험용 쥐 6주령을 (그룹당 6마리) 구입하여 일주일 동안 적응기간을 가진 후, 8주간 사육이 진행되었고, 사육환경은 24℃, 습도 55%에서 light cycle이 12시간 유지되었다. 비만을 유도하기 위해, 8주간 고지방사료 (60 kcal% fat; Research Diets Inc, NJ, USA)를 섭취하도록 하였으며, 음용수는 자유롭게 섭취하거나 CBT LA1을 음용수에 섞어 (107 CFU/head/day) 섭취하도록 하였다.
동물들을 임의의 3개 군으로 나누었다:
실험군 I(NC): 정상 대조군,
실험군 II(PC): 고지방 식이 공급 비만 유도군
실험군 III(CBT LA1) 고지방 식이 공급 비만 유도+ 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 투여된 군.
실험군 IV(CBT LA1+CBT BR3) 고지방 식이 공급 비만 유도+ 락토바실루스 아시도필루 스 CBT LA1 균주+비피도박테리움 브레베 CBT BR3 투여된 군.
실험군 III 및 IV의 경우에는, 고지방 식이에 의해서 비만 유도 후, 동결건조된 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 또는 락토바실루스 아시도필 루스 CBT LA1 균주와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3의 혼합 균주를 음용수에 섞어 위장관을 통하여 8주 동안 107 cfu/마리/일의 매일 투여량으로 투여하였다. 정상대조군(NC) 및 비만유도군(PC)에는 위약으로서 동일한 방식으로 PBS를 투여하였다.
2.3 본 발명의 균주의 3T3-L1
지방전구세포에서
지방세포로의 분화 억제 효과
3T3-L1 지방전구세포(ATCC, Manassas, VA, USA)를 10% 우아혈청(calf serum)(Gibco, Grand Island, NY, USA)을 첨가한 Dulbecco's modified Eagle's 배지(DMEM, Gibco)에 1% 페니실린-스트렙토마이신(PS, Lonza, Allendale, NJ, USA)을 넣어 배양시켰다. 지방세포의 분화를 유도하기 위해, 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴, 100 μM 인도메타신, 0.25 μM 덱사메타손, 167 nM 인슐린을 배지에 넣어 이틀간 배양하였다. 그 후부터 이틀 간격으로 167 nM 인슐린과 10% 우태아 혈청 (Gibco)을 첨가한 DMEM으로 배지를 교환하여 10일간 분화를 유도하였다. 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 상청액 (100 ㎍/㎖)은 분화 시작부터 10일간 배지와 함께 처리하였으며 이틀 주기로 교환하여 처리하였다.
3T3-L1 지방전구세포에 24 시간동안 지질다당체(LPS)(10 ㎍/㎖; Sigma, St. Lpuis, MO, USA)와 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 상청액을 함께 자극하거나 LPS만으로 단독 자극하였다. 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주가, 3T3-L1 지방전구세포가 지방전구세포에서 지방세포로 분화되는 과정에 작용하여 지방구의 생성을 억제하는지를 확인하기 위해서, 오일 레드 O(Sigma Chemicals Co.) 염색액을 이용하여 염색하였다. 염색된 3T3-L1 지방전구세포 내에 생성된 지방구를 현미경으로 관찰하며 촬영하였다. 이후 지질의 정량(lipid content)을 위해, 이소프로판올로 30분간 탈염시켜서 염색약을 회수하고 520 nm에서 세포단층의 흡광도를 측정하여 아래와 같이 산출하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
지질 축적률(%) = 100-(A-B)/A x 100
A: A520 nm [대조군]
B: A520 nm [LAB 시료]
지방조직생성 (adipogenesis)은 지방선구세포(preadipocyte)가 증식 및 분화과정을 거쳐 성숙한 지방세포(adipocyte)로 변화되는 과정이며, 비만은 지방세포의 부피나 수가 늘어날 때 주로 발생한다. 도 4A-E를 참고하면, 분화배지 (differentiation media, DM)를 6일간 처리한 군(A, B)에 비해서 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 상청액 (100 ㎍/㎖)을 분화배지에 함께 처리한 군(C, D)에서 염색된 지방구 수가 39.8%로 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 통해서 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주가 지방전구세포에서 지방세포로의 분화를 억제하는 효능이 우수하다는 것을 확인할 수 있다. 또한 오일-레드-O로 염색된 세포내에서 축적된 지방의 양을 분광분석기에 의해 정량한 결과, 역시 지방 함량이 대폭 감소하였다(도 4E).
2.4
락토바실루스
아시도필루스
CBT LA1 균주의 IL-6,
TNF
-α, 및 IL-
1β
분비 억제 효과
3T3-L1 지방전구세포에 24시간 동안 LPS (10 g/ml)와 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 상청액(100 ㎍/㎖)을 함께 자극하거나 LPS만을 단독 자극한 후에 배양액의 전염증 사이토카인인 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 ELISA에 의해 측정하였다. 3T3-L1 지방전구세포에 LPS를 단독 자극하였을 때 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비가 정상대조군에 비해 증가하였다(p<0.001, 도 5A-C). 반면에 LPS를 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주 상청액과 함께 자극하였을 때 LPS 단독 자극에 비해 IL-6, TNF-α 그리고 IL-1β의 분비가 감소하였다 (p<0.001).
도 5의 결과를 통해서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 락토바실루스 아시도 필루스 CBT LA1 균주 또는 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3의 혼합 균주는 TNF-α 합성을 현저히 감소시킨다. TNF-α의 합성은 비만을 증가시키고 인슐린과 렙틴 내성의 발달에 기여하여, 체중 조절 및 당 대사 조절기능을 저해하기 때문에(De Souza 등, 2005. Endocrinology., 146: 4192~9), 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주가 TNF-α 합성을 현저히 감소시킨다는 것은 체중 조절과 당대사 조절에 효능이 있다는 것을 증명한다.
또한 도 5는 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주가 TNF-α, IL-1β 및 IL-6를 감소시키는데 효과적임을 나타내고, 따라서 상기 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주는 비만에서 국소 및 전신성 염증의 효과를 조절하는데 유용한 균주임을 확인할 수 있다.
2.5 대사성 증후군과 관련되어 있는 혈청 내 생화학 분석
비만은 인슐린 저항성, 글루코오스 내성, 고지혈증, 심혈관질환 등 대사성 증후군과 밀접하게 연관되어 있다. 따라서 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주가 대사성 증후군과 관련되어 있는 글루코오스, 트리글리세라이드, 총단백질 및 콜레스테롤의 혈중 농도에 대한 효과와 관련하여 실험 종료일에 혈청 내 생화학 분석을 하였다.
실험용 쥐를 약 15시간 동안 절식시키고 Zoletil (30 mg/kg 체중)을 이용하여 마취 후 심장에서 혈액을 채취하였다. 채취된 혈액을 2,000×로 20분간 원심분리한 후, 자동혈액화학 검사기(automatic blood chemical analyzer) 7020 (Hitachi, Japan)를 이용하여 혈장 글루코오스, 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 총단백질, 트리글리세라이드(TG) 농도를 ELISA에 의하여 측정하였다 (BDBioscience, San Diego, CA, USA).
락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 섭취가 지질대사에 미치는 영향을 규명하기 위해 혈액화학검사기로 측정한 결과, 총단백질, 콜레스테롤, HDL, LDL, 글루코오스, 트리글리세라이드 부분에서 통계적 유의성 (p<0.001)이 있었다.
| 정상대조군(NC) | 비만유도군(PC) | CBT LA1 | CBT LA1+CBT BR3 | L. aT | |
| 글루코오스 | 142.08±12.48 | 205.63±48.43 | 140.42±36.55 | 167.45±41.32 | 160.34±37.34 |
| 총단백질 | 6.12±0.26 | 6.98±0.24 | 5.58±0.12### | 6.54±0.25 | 6.23±0.19 |
| 콜레스테롤 | 49.73±12.19 | 85.64±8.38 | 45.21±7.39### | 42.19±10.87 | 53.37±10.01 |
| 트리글리세라이드 | 37.97±18.71 | 68.36±11.52 | 52.58±15.86 | 58.63±13.42 | 61.85±16.01 |
| HDL | 18.47±1.67 | 16.16±2.52 | 19.64±2.62 | 21.74±2.07 | 18.05±1.98 |
| LDL | 5.91±1.54 | 14.08±2.18 | 6.42±1.5### | 8.93±1.98 | 10.12±1.89 |
| *숫자 옆의 기호(##)는 one-way ANOVA를 실시한 후 Turkey's multiple range 테스트를 이용하여 P < 0.001에서의 다른 식이 그룹들 (dietary groups)과 유의적인 차이를 나타낸 것이다. | |||||
상기 표 4의 결과를 통해서 확인되는 바와 같이, 혈청에서 콜레스테롤, 총단백질, HDL, LDL, 글루코오스 및 트리글리세라이드의 농도는 정상대조군(NC)군과 비교하여 고지방식(PC)군에서 유의적으로 증가되어 LPS로 인한 비만이 유발됨을 확인하였다. 한편, 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 투여에 따라서 콜레스테롤, 총단백질, LDL, 글루코오스 모두가 비만유도군(PC)과 비교하여 유의적으로 감소됨을 확인하였다. 특히 CBT LA1 투여군은 비만유도군(PC)과 비교하여 글루코오스, 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드의 농도를 대폭 감소시키는 효과가 있는 것을 확인하였다. 비만에서, 세포 당 세포질의 트리글리세라이드의 양이 증가되면 새로운 지방 세포의 생성 때문에 지방 조직 덩어리(adipose tissue mass)가 증가하고, 이로 인해서 지방세포가 발달되는데, CBT LA1 투여군은 비만유도군(PC)과 비교하여 트리글리세라이드를 20% 이상 감소시켰다. 또한 CBT LA1 투여군은 비만유도군(PC)과 비교하여 조직세포에 존재하는 과잉의 콜레스테롤을 제거하는 기능이 있는 HDL은 증가시켰고, 죽상동맥경화증을 일으킬 수 있는 LDL은 50% 가까이 감소시키는 것을 확인하였다.
2.6
락토바실루스
아시도필루스
CBT LA1 균주가
비만유도
실험동물에서 체중,
간조직
무게에 미치는 효과
락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 비만억제 효과를 관찰하기 위해, 실험용 쥐를 8주 동안 고지방사료를 섭취하도록 하여 비만을 유도하였다. 실험 전과 종료 후, 각 그룹의 실험용 쥐들의 체중을 측정하였고, 실험 종료 후, Zoletil을 사용하여 마취한 후, 개복하여 간을 적출한 후, 무게를 측정하여, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
체중 변화, 간 및 지방조직 무게에 미치는 영향을 알아보기 위해 측정한 결과, 실험동물의 체중 변화는 정상대조군(NC)에 비해 비만유도군 (NC; 515.67vs PC; 650.71)의 체중이 증가되어 비만이 유도되었음을 확인하였다. 체중 변화량은 비만유도군(PC)에 비해 CBT LA1을 섭취한 군에서 유의미하게 감소하였다 (p<0.001). 락 토바실러스 아시도필루스 CBT LA1을 섭취한 군은 고지방 식이만 섭취한 군과 비교하여 체중 증가가 현저히 억제되었음을 알 수 있었다. 하기의 표 4에 나타난 바와 같이 8주간의 체중 증가량을 보면, 락토바실러스 아시도필루스 CBT LA1군은 583.35이고, 고지방식이군은 650.71로서 락토바실러스 아시도필루스 CBT LA1에 의해 체중 증가가 대략 50% 정도 억제되었음을 확인하였다.
간의 경우에도 비만유도군(PC)에 비해 락토바실러스 아시도필루스 CBT LA1을 섭취한 군(CBT LA1)에서 유의적인 차이가 나타났다 (p<0.05). 비만의 경우, 체내 지방 대사 및 당 대사가 비정상적으로 일어나 간 내에 지질 성분이 축적되어 간의 무게가 증가된다고 알려져 있는데, 본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주를 투여한 군에서는 간의 무게가 정상 수준에 가깝게 유의하게 감소되었다.
| 정상대조군(NC) | 비만유도군(PC) | CBT LA1 | CBT LA1+CBT BR3 | L. aT | |
| 초기 체중 | 231.81±10.66 | 231.26±12.24 | 227.11±9.54 | 228.57±8.65 | 230.76±9.67 |
| 최후 체중 | 515.67±23.61 | 650.71±24.38 | 583.35±25.24### | 611.38±23.74 | 610.38±21.67 |
| 간 무게 (g) | 14.2±1.3 | 19.6±2.7 | 15.7±1.1# | 15.1±1.4 | 17.27±1.7 |
| 숫자 옆의 기호(##)는 one-way ANOVA를 실시한 후 Turkey's multiple range 테스트를 이용하여 P < 0.001에서의 다른 식이 그룹들 (dietary groups)과 유의적인 차이를 나타낸 것이다. | |||||
2.7 복부 지방에 대한
락토바실루스
아시도필루스
CBT LA1 균주 투여의 효과
본 발명의 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주의 섭취에 따른 복부 지방 평가를 위해 한국기초과학지원연구원을 통해 자기공명영상(MRI)을 이용하여 요추뼈 (L2-L5) 부위를 촬영하였다. 획득한 MRI 영상에서 복부 내장지방과 복부 피하지방간의 부피를 관찰하여, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
생체 내 자기공명영상을 이용한 복부 지방을 측정한 결과, 한편, 도 6을 통해서 확인되는 바와 같이, 비만유도군에 비해 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 또는 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3의 혼합 균주를 섭취한 군에서 총 복부 지방 함량과 복부 피하지방 함량이 감소하였다. 이 결과들은 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1이 혈중 콜레스테롤 수치 개선에 효과를 가지며 비만억제에 도움을 줄 수 있다는 것을 입증한다.
이상 본 발명의 실시예들을 통한 실험 결과를 토대로 볼 때, 본 발명의 락토 바실루스 아시도필루스 CBT LA1 균주(KCTC 11906BP)는 비만 및 비만으로 야기되는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 우수한 활성을 갖는다는 사실을 확인할 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 또는 변경된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 보호범위는 전술한 실시예가 아니라 이하의 특허청구범위 및 그와 균등한 범위로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 장정착성이 우수하고, IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 억제하여 항염증 활성을 갖는 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 (수탁번호: KCTC 11906BP) 균주를 포함하는 비만, 과체중 또는 고지혈증 치료 또는 예방을 위한 의약.
- 제1항에 있어서, 상기 균주는 지방전구세포에서 지방세포로의 분화를 억제하고, 체중 및 복부 지방을 감소시키고, 및 혈중 콜레스테롤 수치를 개선하는 것을 특징으로 하는 비만, 과체중 또는 고지혈증 치료 또는 예방을 위한 의약.
- 제약학적으로 허용되는 담체 및 장정착성이 우수하고, IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 억제하여 항염증 활성을 갖는 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 (수탁번호: KCTC 11906BP) 균주를 포함하는 비만, 과체중 또는 고지혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(수탁번호: KCTC 11906BP) 균주를 조성물 총 중량에 대하여 108 내지 1012 cfu/g 포함하는 것을 특징으로 하는 비만, 과체중 또는 고지혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 장정착성이 우수하고, IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 억제하여 항염증 활성을 갖는 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 (수탁번호: KCTC 11906BP) 균주를 포함하는 항비만 기능성 식품.
- 제5항에 있어서, 상기 식품은 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1(수탁번호: KCTC 11906BP) 균주의 생균 또는 건조균을 식품 총 중량에 대하여 108 내지 1012 cfu/g 포함하는 것을 특징으로 하는 식품.
- 장정착성이 우수하고, IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 억제하여 항염증 활성을 갖는 락토바실루스 아시도필루스 CBT LA1 (수탁번호: KCTC 11906BP) 균주, 및 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 (Bifidobacterium breve CBT BR3) (KCTC 12201BP)를 포함하는 항비만 기능성 식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 식품 조성물이 유산균 혼합물을 조성물 총중량에 대해서 108 내지 1012 CFU/g의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균을 가진 배양물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항비만 기능성 식품 조성물.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101920219B1 (ko) * | 2017-03-08 | 2018-11-20 | 서울대학교산학협력단 | 비피더스균을 포함하는 비만 예방 또는 개선용 조성물 |
| KR102488050B1 (ko) * | 2021-10-29 | 2023-01-13 | 주식회사 쎌바이오텍 | 락토바실러스계 균주 배양여액을 포함하는 항균 조성물 |
-
2015
- 2015-06-08 KR KR1020150080878A patent/KR101611833B1/ko active IP Right Grant
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|---|
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| WO2023075290A1 (ko) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | 주식회사 쎌바이오텍 | 락토바실루스계 균주 배양여액을 포함하는 항균 조성물 |
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