KR101599118B1 - 아졸 유도체, 그의 제조 방법, 중간체 화합물, 및 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 병해에 대한 방제 효과가 우수한 농원예용 약제에 유효 성분으로서 포함되는 아졸 유도체를 제공한다. 본 발명에 따른 아졸 유도체는 하기 화학식 (I)로 표시된다.
Figure 112013115955420-pct00082

(식 (I) 중, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타낸다. R2는 카르보닐기를 포함하는 관능기이고, 해당 카르보닐기에서의 탄소 원자는 시클로펜탄환에서 R1로 치환되어 있는 탄소 원자와, 수소 원자, 히드록실기, R3, OR3 또는 NR3R4와 결합하고 있다. R3 및 R4는 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타낸다. Y는 할로겐 원자, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 할로알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 할로알콕시기, 페닐기, 시아노기 또는 니트로기를 나타낸다. m은 0 내지 5를 나타낸다. A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.)

Description

아졸 유도체, 그의 제조 방법, 중간체 화합물, 및 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제{AZOLE DERIVATIVE, METHOD FOR PRODUCING SAME, INTERMEDIATE COMPOUND, AND AGRICULTURAL OR HORTICULTURAL CHEMICAL AGENT AND INDUSTRIAL MATERIAL PROTECTING AGENT}
본 발명은 신규의 아졸 유도체에 관한 것이다. 또한, 상기 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제, 및 상기 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 그의 중간체 화합물에 관한 것이다.
어떤 종류의 2-치환-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체에는 살균 활성을 나타내는 것이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1·2 참조).
또한, 2-(할로겐화탄화수소 치환)-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체에 포함되는 일부 화합물이 항경련성 또는 항불안 완해성 활성을 나타내는 것으로 보고되어 있다(특허문헌 3 참조). 또한, 특허문헌 3에는 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제에 관한 기재는 없으며, 본 발명에 포함되는 화합물은 구체적으로 개시되어 있지 않다.
일본 특허 공개 평 01-93574호 공보 일본 특허 공개 평 01-186871호 공보 독일 특허 출원 공개 제3902031호 명세서 일본 특허 공개 평 05-271197호 공보 일본 특허 공개 평 01-301664호 공보
종래, 인축에 대한 독성이 낮아 취급 안전성이 우수하며, 광범위한 식물 병해에 대하여 높은 방제 효과를 나타내는 농원예용 병해 방제제가 요구되고 있다. 뿐만 아니라, 다양한 농작물이나 원예식물의 성장을 조절하여 수량을 증가시켜 그 품질을 높이는 효과를 나타내는 식물 성장 조절제, 및 공업용 재료를 침범하는 광범위한 유해 미생물로부터 재료를 보호하는 효과를 나타내는 공업용 재료 보호제도 요구되고 있다.
본 발명은 상기한 요망에 부응하는 아졸 유도체, 그의 제조 방법, 그의 중간체 화합물, 및 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제를 제공하는 것을 주된 목적으로 한다.
상기한 과제를 해결하기 위해서 본 발명자들은 많은 아졸 유도체의 화학 구조와 생리 활성을 상세히 검토하였다. 그리고, 그 결과 하기 화학식 (I)로 표시되는 아졸 유도체가 우수한 활성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다. 본 발명은 이와 같은 신규 지견에 기초하여 이루어진 것으로, 이하의 발명을 포함한다.
즉, 본 발명에 따른 아졸 유도체는 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 한다.
Figure 112013115955420-pct00001
(식 (I) 중, R1은 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타낸다.
R2는 카르보닐기를 포함하는 관능기이고, 해당 카르보닐기에서의 탄소 원자는 시클로펜탄환에서 R1로 치환되어 있는 탄소 원자와, R3, OR3 또는 NR3R4와 결합하고 있다.
R3 및 R4는 수소 원자, C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타낸다.
Y는 할로겐 원자, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 할로알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 할로알콕시기, 페닐기, 시아노기 또는 니트로기를 나타낸다.
m은 0 내지 5를 나타낸다.
A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.)
본 발명에 따른 아졸 유도체는, 상기한 구성을 가짐으로써 식물에 병해를 야기하는 많은 균에 대하여 우수한 살균 작용을 갖는다는 효과를 발휘한다.
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체로서는, 상기 화학식 (I) 중 R2가 COOR3이고, R3이 C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체로서는, 상기 화학식 (I) 중 R2가 CONR3R4이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체로서는, 상기 화학식 (I) 중 R1은 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1 내지 C6의 알킬기인 것도 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체로서는, 상기 화학식 (I) 중 R1은 비치환된 알킬기인 것도 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체로서는, 상기 화학식 (I) 중 R1에서의 탄소수는 1 내지 4인 것이 바람직하다.
상기 화학식 (I) 중 Y는 할로겐 원자이고, m은 1인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 아졸 유도체로서 R2가 COOR3인 아졸 유도체의 제조 방법은, 하기 화학식 (Ib)로 나타내는 카르복실산 화합물에 포함되는 카르복실기를 에스테르화하는 에스테르화 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 즉, 에스테르화 공정이란, 카르복실산 화합물에 포함되는 카르복실기를 COOR3으로 변환하는 공정이다. 또한, R3이 수소 원자인 경우에는 R2가 카르복실기이기 때문에, 여기서의 R3은 수소 원자를 제외하는 것으로 한다.
Figure 112013115955420-pct00002
(식 (Ib) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하고, R3은 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타낸다.)
또한, 상술한 아졸 유도체의 제조 방법으로서는, 하기 화학식 (III)으로 나타내는 중간체 화합물에 포함되는 히드록실메틸기를 산화함으로써 상기 카르복실산 화합물을 얻는 산화 공정을 포함하는 것이 바람직하다.
Figure 112013115955420-pct00003
(식 (III) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (Ib)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다.)
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체로서 R2가 COOR3인 아졸 유도체의 제조 방법으로서는, 하기 화학식 (XII)로 나타내는 카르복실산 화합물에 포함되는 카르복실기를 에스테르화하는 에스테르화 공정과, 상기 에스테르화 공정에 의해 얻어진 하기 화학식 (XI)로 나타내는 에스테르 화합물을 할로겐산을 이용하여 개환하는 개환 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 즉, 에스테르화 공정이란, 카르복실산 화합물에 포함되는 카르복실기를 COOR3으로 변환하는 공정이다. 또한, R3이 수소 원자인 경우에는 R2가 카르복실기이기 때문에, 여기서의 R3은 수소 원자를 제외한다.
Figure 112013115955420-pct00004
Figure 112013115955420-pct00005
(식 (XI) 및 식 (XII) 중, R3, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다. n은 1 내지 6을 나타낸다.
식 (XI) 중, R3은 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타낸다.)
또한, 상술한 아졸 유도체의 제조 방법으로서는, 하기 화학식 (XIII)으로 나타내는 중간체 화합물에 포함되는 히드록실메틸기를 산화함으로써 하기 화학식 (XII)로 나타내는 상기 카르복실산 화합물을 얻는 산화 공정을 포함하는 것이 바람직하다.
Figure 112013115955420-pct00006
(식 (XIII) 중, Y, m, n 및 A는 식 (XII)에서의 Y, m, n 및 A와 동일하다.)
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체로서 R2가 COOR3인 아졸 유도체의 제조 방법으로서는, 하기 화학식 (X)으로 나타내는 락톤 화합물을 R3O-Ma+로 표시되는 금속 알코올레이트를 이용하여 개환하는 개환 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112013115955420-pct00007
(식 (X) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다. R3은 C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타내고, Ma는 알칼리 금속을 나타낸다.)
본 발명에 따른 아졸 유도체로서 R2가 CONR3R4인 아졸 유도체의 제조 방법으로서는, 하기 화학식 (X)으로 나타내는 락톤 화합물을 NHR3R4로 나타내는 아민 화합물을 이용하여 개환하는 개환 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112013115955420-pct00008
(식 (X) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다. R3 및 R4는 수소 원자, C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타낸다.)
또한, 상술한 아졸 유도체의 제조 방법으로서는, 하기 화학식 (Ib)로 나타내는 카르복실산 화합물을 축합제를 이용하여 축합시킴으로써 상기 화학식 (X)으로 나타내는 화합물을 얻는 축합 공정을 포함하는 것이 바람직하다.
Figure 112013115955420-pct00009
(식 (Ib) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (X)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다.)
또한, 하기 화학식 (Ib)로 나타내는 것을 특징으로 하는 중간체 화합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
Figure 112013115955420-pct00010
(식 (Ib) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다.)
또한, 하기 화학식 (X)으로 나타내는 것을 특징으로 하는 중간체 화합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
Figure 112013115955420-pct00011
(식 (X) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다.)
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체로서 R2가 COOR3이고, R1이 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1 내지 C6의 알킬기인 아졸 유도체를 제조하기 위한 중간체 화합물인, 하기 화학식 (XI)로 나타내는 중간체 화합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
Figure 112013115955420-pct00012
(식 (XI) 중, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 Y, m 및 A와 동일하고, R3은 수소 원자, C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기 또는 C2 내지 C6의 알키닐기를 나타내고, n은 1 내지 6을 나타낸다.)
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제 또는 공업용 재료 보호제도 본 발명의 범주에 포함된다. 상기 농원예용 약제는 종자 처리에서 이용할 수도 있다. 또한, 상기 농원예용 약제에 의해 처리된 종자도 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 본 명세서 등에서 특별한 언급이 없는 한 각 화학식에서 동일한 관능기(또는 원자)를 규정하고 있는 부호는 동일한 부호를 붙이고 그의 상세한 설명에 대해서는 생략하고 있다. 예를 들면, 화학식 (I)에서 나타내는 R1과 다른 화학식에서 나타내고 있는 R1은 특별한 언급이 없는 한 동일한 것을 나타내고 있다. R1에 한하지 않고, 다른 관능기(또는 원자)도 마찬가지이다.
본 발명에 따른 아졸 유도체는 식물에 병해를 야기하는 많은 균에 대하여 우수한 살균 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제는 광범한 식물 병해에 대하여 높은 방제 효과를 발휘할 수 있는 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제는 다양한 농작물이나 원예식물의 성장을 조절하여 수량을 증가시킴과 함께, 그의 품질을 높이는 효과도 더불어 발휘한다.
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 공업용 재료 보호제는 공업용 재료를 침범하는 광범위한 유해 미생물로부터 보다 한층 효과적으로 공업용 재료를 보호할 수 있는 효과를 발휘한다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물 (I)의 제1 제조 방법 및 제2 제조 방법의 개요를 도시한 도면이다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 형태에 대해서 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시 형태는 본 발명의 대표적인 실시 형태의 일례를 나타낸 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되지는 않는다.
1. 아졸 유도체
본 발명에 따른 하기 화학식 (I)로 표시되는 아졸 유도체(이하, 화합물 (I)이라고 함)에 대해서 설명한다. 화합물 (I)은 시클로펜탄환 상의 2위치에, 치환 또는 미치환된 알킬기와, 카르보닐기를 포함하는 관능기를 갖는다.
Figure 112013115955420-pct00013
(1) R1
우선, 시클로펜탄환의 2위치에 결합하는 치환 또는 미치환 알킬기(R1)에 대해서 설명한다. R1로서는 C1 내지 C6의 알킬기 및 C1 내지 C6의 할로알킬기를 들 수 있다.
C1 내지 C6의 알킬기: 탄소수가 1 내지 6의 알킬기이면 특별히 한정되지 않지만, C1 내지 C4의 알킬기인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, (1-메틸)에틸기, n-프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, n-부틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1-에틸프로필기 및 1,1-디메틸에틸기를 들 수 있다. 또한, R1이 C1 내지 C6의 알킬기인 경우, 화합물 (I)은 2-아실-2-알킬-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체가 된다.
C1 내지 C6의 할로알킬기: 탄소수가 1 내지 6의 할로알킬기이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, C1 내지 C4의 할로알킬기인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 1-클로로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 1-클로로-1-메틸에틸기, 2-클로로-1-메틸에틸기, 2-클로로프로필기, 4-클로로부틸기, 5-클로로펜틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 1-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 2,3-디플루오로프로필기, 1-플루오로-1-메틸에틸기, 2-플루오로-1-메틸에틸기, 2-플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 4-플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 2-브로모에틸기, 1-브로모에틸기, 2,2-디브로모에틸기, 1,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리브로모에틸기, 3-브로모프로필기, 2,3-디브로모프로필기, 1-브로모-1-메틸에틸기, 2-브로모-1-메틸에틸기, 2-브로모프로필기, 4-브로모부틸기, 5-브로모펜틸기, 요오도메틸기, 디요오도메틸기, 2-요오도에틸기, 1-요오도에틸기, 2,2-디요오도에틸기, 1,2-디요오도에틸기, 2,2,2-트리요오도에틸기, 3-요오도프로필기, 2,3-디요오도프로필기, 1-요오도-1-메틸에틸기, 2-요오도-1-메틸에틸기, 2-요오도프로필기 및 4-요오도부틸기 등의 할로겐 치환 C1 내지 C6 알킬기를 들 수 있다. 또한, R1이 C1 내지 C6의 할로알킬기인 경우, 화합물 (I)은 2-아실-2-할로알킬-5-벤질-1-아졸릴메틸시클로펜탄올 유도체가 된다.
(2) R2
다음으로, 시클로펜탄환의 2위치에 결합하는 카르보닐기를 포함하는 관능기(R2)에 대해서 설명한다. R2에 포함되는 카르보닐기의 탄소 원자는, 시클로펜탄환에서의 R1로 치환되어 있는 탄소 원자와, R3, OR3 또는 NR3R4와 결합하고 있다. 이와 같이, R2에 포함되는 카르보닐기의 탄소 원자는, R1로 치환되어 있는 탄소 원자와 결합하게 된다. 즉, R2에서의 카르보닐기는 R2로 나타내는 관능기에 있어서 가장 시클로펜탄환측에 위치한다.
R3 및 R4로서는, 수소 원자, C1 내지 C6의 알킬기, C2 내지 C6의 알케닐기, C2 내지 C6의 알키닐기, 치환되어 있을 수도 있는 벤질기, 치환되어 있을 수도 있는 페네틸기 및 치환되어 있을 수도 있는 페닐기를 들 수 있다. 또한, R2에서의 카르보닐기의 탄소 원자가 NR3R4와 결합하고 있는 경우, R3 및 R4는 동일해도 좋고, 상이할 수도 있다.
R2에서의 카르보닐기의 탄소 원자가, R3, OR3 또는 NR3R4와 결합하고 있는 경우의 보다 구체적인 예를 이하에 나타내었다.
R2에서의 카르보닐기의 탄소 원자가 수소 원자(R3이 수소 원자인 경우)와 결합하고 있는 경우(R2=-CHO), R2는 포르밀기이다.
R2에서의 카르보닐기의 탄소 원자가 OR3과 결합하고 있고, R3이 수소 원자인 경우(R2=-COOH), R2는 카르복실기이다.
R2에서의 카르보닐기의 탄소 원자가 R3과 결합하고 있고, R3이 수소 원자가 아닌 경우, R2로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, 헥사노일기 및 헵타노일기 등을 들 수 있다.
R2에서의 카르보닐기의 탄소 원자가 OR3과 결합하고 있고, R3이 수소 원자가 아닌 경우, R2로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 펜톡시카르보닐기 및 헥사녹시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R2에서의 카르보닐기의 탄소 원자가 NR3R4와 결합하고 있는 경우, R2로서는, 예를 들면 디메틸아미드기, 에틸메틸아미드기, 메틸프로필아미드기, 부틸메틸아미드기, 메틸펜틸아미드기, 헥실메틸아미드기, 디에틸아미드기, 에틸프로필아미드기, 부틸에틸아미드기, 에틸펜틸아미드기, 에틸헥실아미드기, 디프로필아미드기, 부틸프로필아미드기, 펜틸프로필아미드기, 헥실프로필아미드기, 디부틸아미드기, 부틸펜틸아미드기, 부틸헥실아미드기, 디프로필아미드기, 헥실프로필아미드기, 디헥실아미드기, 메틸아미드기, 에틸아미드기, 프로필아미드기, 부틸아미드기, 펜틸아미드기 및 헥실아미드기 등을 들 수 있다.
(3) Y·m
Y로서는 다음의 치환기를 들 수 있다.
할로겐 원자: 구체적으로는, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
C1 내지 C4의 알킬기: 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 1-메틸에틸기, 2-메틸프로필기, n-부틸기 및 1,1-디메틸에틸기 등을 들 수 있다.
C1 내지 C4의 할로알킬기: 구체적으로는 트리플루오로메틸기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 트리클로로메틸기 및 브로모메틸기 등을 들 수 있다.
C1 내지 C4의 알콕시기: 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기 및 n-프로폭시기 등을 들 수 있다.
C1 내지 C4의 할로알콕시기: 구체적으로는 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시기 및 2,2,2-트리플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
또한, Y는 페닐기, 시아노기 또는 니트로기일 수도 있다.
Y는, 바람직하게는 할로겐 원자, C1 내지 C3의 할로알킬기, C1 내지 C3의 할로알콕시기, C1 내지 C3의 알킬기 또는 C1 내지 C3의 알콕시기이고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자, C1 내지 C2의 할로알킬기 또는 C1 내지 C2의 할로알콕시기이다.
m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다. m이 2 이상인 경우, Y는 각각 동일하거나 상이할 수도 있다. 여기서, m은 0 내지 3인 것이 바람직하고, 0 내지 2인 것이 보다 바람직하다. 그 중에서도, m은 1인 것이 보다 바람직하다.
(4) A
A로서는 질소 원자 및 메틴기를 들 수 있다. 보다 바람직하게는, A는 질소 원자이다.
(5) 입체 이성체
화합물 (I)에는, 하기 화학식 (CC), (TT), (CT), (TC)로 나타내는 입체 이성체가 존재한다. 화합물 (I)은 어느 하나의 이성체 단체이어도 좋고, 혼합물일 수도 있다. 또한, 하기 화학식으로서는, 1위치의 수산기와 2위치의 알킬기(R1)가 시스형이며, 1위치의 수산기와 5위치의 벤질기가 시스형인 것의 상대 입체 배치를 (CC)로 하고 있다. 또한, 1위치의 수산기와 2위치의 알킬기(R1)가 트랜스형이며, 1위치의 수산기와 5위치의 벤질기가 트랜스형인 것의 상대 입체 배치를 (TT)로 하고 있다. 또한, 1위치의 수산기와 2위치의 알킬기(R1)가 시스형이며, 1위치의 수산기와 5위치의 벤질기가 트랜스형인 것의 상대 입체 배치를 (CT)로 하고 있다. 또한, 1위치의 수산기와 2위치의 알킬기(R1)가 트랜스형이며, 1위치의 수산기와 5위치의 벤질기가 시스형인 것의 상대 입체 배치를 (TC)로 하고 있다. 또한, 본 명세서 등에서는 수산기가 결합한 탄소를 시클로펜탄환의 1위치로 한다.
Figure 112013115955420-pct00014
(6) 구체예
상술한 R1, R2, Ym, A 및 이성체형의 조합에 의해, 화합물 (I)로서 이하의 "표 1" 내지 "표 12"에 기재하는 화합물을 예시할 수 있다.
각 표를 보는 방법은 이하와 같다.
1) R1의 란
R1을 하나의 치환기로서 기재하였다. 표에 나타내는 각 치환기에서, R1의 좌단의 수소 원자가 부족한 탄소 원자로 화합물 (I) 중의 시클로펜탄환에 결합하고 있는 것으로 한다.
2) R2의 란
R2를 하나의 치환기로서 기재하였다. 표에 나타내는 각 치환기에서, R2의 산소 원자와 결합한 탄소 원자로 화합물 (I) 중의 시클로펜탄환에 결합하고 있는 것으로 한다.
3) Ym의 란
"-"는 미치환(m=0)인 것을 나타낸다. "-(하이픈)" 앞의 숫자는 페닐환 상에 치환기를 갖는 경우에, 시클로펜탄환과 결합한 탄소 원자와 결합하고 있는 탄소 원자를 1위치로 한 결합 위치를 나타낸다.
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Figure 112013115955420-pct00026
2. 아졸 유도체의 제조 방법
다음으로, 화합물 (I)의 제조 방법에 대해서 설명한다. 화합물 (I)은 제1 제조 방법 및 제2 제조 방법의 2가지 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 실시 형태에서는, 각 제조 방법에 대해서 구체적으로 설명하기에 앞서, 제조 방법의 각 공정에서 사용되는 용매, 염기, 산 등에 대해 설명한다. 본 발명에 따른 제조 방법의 각 공정에서 사용되는 용매, 염기, 산 등은 특별히 언급하지 않은 한 다음의 것을 사용할 수 있다.
(1) 용매
사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 통상 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(이하, THF라고도 함), 디옥산과 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 석유 에테르, 헥산 및 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류, 및 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라고도 함), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리디논 등의 아미드류 등을 들 수 있다. 그 밖에, 용매로서는 물, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 무수 아세트산, 아세트산, 피리딘 또는 디메틸술폭시드 등도 사용 가능하다. 이들 용매는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.
또한, 용매로서는, 서로 균일한 층을 형성하지 않는 용매를 포함하는 용매 조성물도 들 수 있다. 이 경우에는, 반응계에 상간 이동 촉매, 예를 들면 관용의 제4암모늄염 또는 크라운에테르를 첨가할 수도 있다.
(2) 염기·산
상술한 용매에는 염기 또는 산을 첨가할 수도 있다.
이용되는 염기는 특별히 한정되지 않는다. 염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염; 탄산칼슘 및 탄산바륨 등의 알칼리토류 금속의 탄산염; 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물; 리튬, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드; 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬 등의 알칼리 금속 수소 화합물, n-부틸리튬 등의 알칼리 금속의 유기 금속 화합물; 나트륨, 칼륨 및 리튬 등의 알칼리 금속류; 리튬디이소프로필아미드 등의 알칼리 금속 아미드류; 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 1,8-디아자비시클로-7-[5.4.0]운데센 등의 유기 아민류 등을 들 수 있다.
또한, 이용되는 산은 특별히 한정되지 않는다. 산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 황산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 부티르산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 및 염화리튬, 브롬화리튬, 염화로듐, 염화알루미늄 및 3불화 붕소 등의 루이스산을 들 수 있다.
(3) 화합물 (I)의 제1 제조 방법
화합물 (I)의 제1 제조 방법에 대해서, 도 1을 참조하면서 이하에 설명한다. 도 1은 화합물 (I)의 제1 제조 방법 및 제2 제조 방법의 개요를 도시한 도면이다. 화합물 (I)의 제1 제조 방법에 따르면, 보다 구체적으로는 화합물 (I) 중 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (Ia)"라고 함), 하기 화학식 (Ib)로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (Ib)"라고 함) 및 하기 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (Ic)"라고 함)을 선택적으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (Ia)는 화합물 (I)에서의 R2가 COOR3인 화합물이다. 또한, 화합물 (Ib)는 화합물 (I)에서의 R2가 COOH인 화합물이다. 또한, 화합물 (Ic)는 화합물 (I)에서의 R2가 CONR3R4인 화합물이다.
Figure 112013115955420-pct00027
Figure 112013115955420-pct00028
Figure 112013115955420-pct00029
여기서, R1, R3, R4, Y, m 및 A는 상술한 바와 같다.
화합물 (I)의 제1 제조 방법은 도 1에 나타낸 바와 같이 공정 1A, 공정 1B, 공정 1C 및 공정 1D를 포함한다. 각 공정은 또한 복수의 서브 공정을 포함한다. 이하, 제1 제조 방법에 관한 각 공정 및 각 서브 공정의 상세에 대해서 설명한다.
(3-1) 공정 1A
우선, 공정 1A의 개요에 대해서 설명한다. 공정 1A는 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (VI)"이라고 함)을 제조하는 공정이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 공정 1A는 공정 1A1, 공정 1A2 및 공정 1A3을 포함한다.
공정 1A는, 하기 화학식 (IX)로 표시되는 케토에스테르 화합물(이하, "화합물 (IX)"라고 함)을 히드록시메틸화하는 히드록시메틸화 공정과, 얻어진 히드록시메틸기 함유 화합물(하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물, 이하 "화합물 (VIII)"이라고 함)의 히드록실기에 보호기를 도입하는 보호기 도입 공정과, 보호기가 도입된 화합물(하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물, 이하, "화합물 (VII)"이라고 함)을 가수분해 및 탈탄산하여 카르보닐 화합물인 화합물 (VI)을 얻는 탈카르복실산에스테르 공정을 포함한다(하기 반응식 (1) 참조).
반응식 (1)
Figure 112013115955420-pct00030
여기서, Y, m 및 R1은 상술한 바와 같다.
R5는 C1 내지 C4의 알킬기를 나타낸다. R5에서의 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 1-메틸에틸기, 2-메틸프로필기, n-부틸기 및 1,1-디메틸에틸기 등을 들 수 있다.
G는 보호기를 나타내고, 특별히 한정되지 않지만, 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기, t-부틸기 및 메틸기 등의 저급 알킬기, 및 치환 또는 비치환 벤질기 등을 들 수 있다.
(3-1-1) 공정 1A1(히드록시메틸화 공정)
본 공정 1A에서의 히드록시메틸화 공정에서는, 용매 중 염기 존재하에 화합물 (IX)와 포름알데히드를 반응시키는 방법을 이용하면 된다.
화합물 (IX)에 대한 포름알데히드의 사용량은 통상 0.5배몰 내지 20배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 10배몰이다.
염기로서는, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 및 트리에틸아민 등의 유기 염기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 화합물 (IX)에 대한 염기의 사용량은 통상 0.1배몰 내지 10배몰이고, 바람직하게는 0.2배몰 내지 5배몰이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 0℃ 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
또한, 여기서 사용되는 화합물 (IX)는 공지된 방법(예를 들면, 특허문헌 1에 개시되어 있는 방법)을 이용하여 제조하면 된다.
(3-1-2) 공정 1A2(보호기 도입 공정)
다음으로, 공정 1A에서 화합물 (VIII)의 히드록실기에 보호기를 도입하여 화합물 (VII)을 얻는 공정(공정 1A2)에 대해서 설명한다.
히드록실기를 보호하는 보호기로서는 특별히 한정되지 않지만, 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기 또는 t-부틸기 등의 저급 알킬기를 바람직하게 사용할 수 있다. 이들 보호기의 도입은 산성 촉매 조건하에서 행해진다. 다만, (a) 알콕시메틸기의 도입의 경우에는, 포름알데히드디알킬아세탈을 사용하여 화합물 (VIII) 중의 히드록실기를 아세탈 교환에 의해 행하는 것이 바람직하다. 또한, (b) t-부틸기의 도입의 경우에는, 이소부텐을 사용하여 화합물 (VIII) 중의 수산기를 부가시키는 방법을 바람직하게 이용할 수 있다.
우선, 상기 (a)의 경우에 대해서 설명한다.
산으로서는, 염산, 인산(오산화이인과 같이 알코올이나 물의 첨가에 의해 산기가 생성되는 화합물을 포함함) 및 황산 등의 무기산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 이용한다. 이들 산의 존재하에, 용매 중 또는 무용매 중에서 포름알데히드디알킬아세탈을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 중에서도, 오산화이인과 같이 생성되는 알코올을 제거할 수 있는 화합물의 첨가가 보다 바람직하다.
화합물 (VIII)에 대한 포름알데히드디알킬아세탈의 사용량은, 통상 0.5배몰 내지 50배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 10배몰이다. 화합물 (VIII)에 대한 산의 사용량은, 통상 0.01배몰 내지 10배몰이고, 바람직하게는 0.05배몰 내지 5배몰이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 0 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
상기 (b)의 경우에는, 염산, 인산 및 황산 등의 무기산 또는 p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기산 존재하에 용매 중에서 이소부텐과 반응시키는 것이 바람직하다.
화합물 (VIII)에 대한 이소부텐의 사용량은, 통상 0.5배몰 내지 100배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 20배몰이다. 화합물 (VIII)에 대한 산의 사용량은, 통상 0.01배몰 내지 10배몰이고, 바람직하게는 0.05배몰 내지 5배몰이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, 0 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(3-1-3) 공정 1A3(탈카르복실산에스테르 공정)
계속해서, 본 공정 1A에서 화합물 (VII)로부터 화합물 (VI)을 얻는 공정(공정 1A3)에 대해서 설명한다.
이 반응은, 용매 중 염기 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 염기에는 통상 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 염기를 사용한다. 화합물 (VII)에 대한 염기의 사용량은, 통상 0.1배몰 내지 50배몰이고, 바람직하게는 0.2배몰 내지 20배몰이다.
용매에는, 통상 물 외에, 알코올류 등을 가한 물, 서로 균일한 층을 형성하지 않는 용매(물-톨루엔 등)를 포함하는 용매 조성물 중(이 경우, 반응계에 상간 이동 촉매, 예를 들면 관용의 제4암모늄염을 사용하는 것이 바람직한 경우가 있음)이 이용된다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 환류점인 것이 바람직하고, 실온 내지 환류점인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 24시간인 것이 보다 바람직하다.
(3-2) 공정 1B
계속해서, 제1 제조 방법에서의 공정 1B의 상세에 대해서 이하에 설명한다. 공정 1B는 도 1에 나타낸 바와 같이 화학식 (III)으로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (III)"이라고 함)을 제조하는 공정이다. 공정 1B는 공정 1B1, 공정 1B2 및 공정 1B3을 포함한다. 또한, 공정 1B2는 도 1에 나타낸 바와 같이 공정 1B2a와 공정 1B2b의 2가지 루트를 갖는다. 여기서는, 공정 1B로서 공정 1B1로부터 공정 1B2a를 거치고, 또한 공정 1B3을 거침으로써 화합물 (III)을 얻는 경우에 대해 주로 설명하면서, 공정 1B2의 설명의 일부로서 공정 1B2b를 거치는 경우에 대해서도 설명한다. 또한, 화합물 (III)은 예를 들면 특허문헌 4를 참조하여 제조할 수도 있다.
공정 1B는, 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 카르보닐 화합물(이하, "화합물 (VI)"이라고 함)을 옥시란화하는 옥시란화 공정과, 얻어진 옥시란 유도체(하기 화학식 (V); 이하 "화합물 (V)"라고 함)에 하기 화학식 (II)로 표시되는 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸 화합물(이하, "화합물 (II)"라고 함)을 반응시키는 아졸화 공정과, 얻어진 아졸 화합물(하기 화학식 (IV); 이하 "화합물 (IV)"라고 함)에서의 보호기를 탈보호하는 탈보호 공정을 포함한다(하기 반응식 (2) 참조).
반응식 (2)
Figure 112013115955420-pct00031
여기서, Y, m, A, R1 및 G는 상술한 바와 같다.
M은 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다.
(3-2-1) 공정 1B1(옥시란화 공정)
본 공정 1B에서, 화합물 (VI)을 옥시란화하여 화합물 (V)를 얻는 공정(공정 1B1)에 대해 설명한다.
우선, 화합물 (VI)을 디메틸술포늄메틸리드 등의 술포늄메틸리드류 및 디메틸술폭소늄메틸리드 등의 술폭소늄메틸리드류 등의 황 일리드와 용매 중에서 반응시키는 방법, 화합물 (V)의 바람직한 제1 합성 방법으로서 설명한다.
이용되는 술포늄메틸리드류 및 술폭소늄메틸리드류는, 용매 중에 술포늄염(예를 들면, 트리메틸술포늄요오다이드 및 트리메틸술포늄브로마이드 등) 또는 술폭소늄염(예를 들면, 트리메틸술폭소늄요오다이드 및 트리메틸술폭소늄브로마이드 등)과, 염기를 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다.
이용되는 술포늄메틸리드류 및 술폭소늄메틸리드류의 양은 화합물 (VI)에 대하여 0.5 내지 5배몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 2배몰인 것이 보다 바람직하다.
이용되는 용매는 특별히 한정되지 않는다. 용매로서는, 예를 들면 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 및 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다.
술포늄메틸리드류 및 술폭소늄메틸리드류의 생성에 이용되는 염기는 특별히 한정되지 않는다. 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물 및 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등을 들 수 있다.
반응 온도 및 반응 시간은 이용되는 용매, 화합물 (VI), 술포늄염, 술폭소늄염 및 염기 등의 종류에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는, 적합하게는 -100℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -50℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
다음으로, 화합물 (VI)을 요오드화사마륨 및 디요오도메탄과 용매 중에서 반응시킨 후 염기로 처리하는 방법을, 화합물 (V)의 제2 합성 방법으로서 이하에 설명한다.
이용되는 염기는 특별히 한정되지 않는다. 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨 등을 사용할 수 있다. 이용되는 요오드화사마륨은, 무수 용매 중에서 금속 사마륨과 1,2-디요오도에탄 또는 디요오도메탄을 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다. 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르류를 사용할 수 있다.
화합물 (VI)에 대한 염기의 양은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 10배몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 6배몰인 것이 보다 바람직하다. 또한, 염기로 처리하는 경우에는 무수계일 필요는 없기 때문에, 예를 들면 수산화나트륨 수용액 등을 이용할 수도 있다.
반응 온도 및 반응 시간은 이용되는 용매, 화합물 (VI) 및 염기 등의 종류에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도는 -100℃ 내지 150℃인 것이 바람직하고, -50℃ 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(3-2-2) 공정 1B2(아졸화 공정)
다음으로, 본 공정 1B에서 화합물 (II)를 이용하여 화합물 (VI)을 아졸화함으로써 화합물 (IV)를 얻는 공정(공정 1B2)에 대해 설명한다. 또한, 공정 1B2는 상술한 바와 같이 공정 1B2a와 공정 1B2b의 2개의 루트를 갖고 있다. 여기서는 우선, 공정 1B2a의 루트의 경우에 대해 설명한다.
(공정 1B2a)
공정 1B2a에서는 화합물 (IV)는 화합물 (V)와 화합물 (II)를 용매 중에서 혼합함으로써 제조된다. 보다 구체적으로는, 화합물 (IV)는 화합물 (V)에서 옥시란환을 구성하는 탄소 원자와 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸의 질소 원자와의 사이에 탄소-질소 결합이 생성됨으로써 제조된다.
이용되는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류를 들 수 있다.
화합물 (V)에 대한 화합물 (II)의 사용량은, 통상 0.5 내지 10배몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배몰인 것이 보다 바람직하다. 또한, 소망에 따라 염기를 첨가할 수도 있다. 화합물 (II)에 대한 염기의 사용량은 통상 0 내지 5배몰(0은 포함하지 않음)인 것이 바람직하고, 0.5 내지 2배몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 이용되는 용매 및 염기 등에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 이용되는 용매 및 염기 등에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 반응 시간으로서는 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(공정 1B2b)
계속해서, 공정 1B2b의 루트에 의해 화합물 (IV)를 얻는 경우에 대해서 설명한다. 상술한 바와 같이, 화합물 (IV)는 화합물 (V)를 생성시킨 후 단계적으로 화합물 (II)와 반응시켜 제조할 수 있다. 그러나, 제1 합성 방법을 이용한 옥시란화 공정만을 단독으로 행한 경우에는, 옥세탄 유도체와 같은 부 생성물이 생성되어 수율 저하를 초래하는 경우가 있다. 이 수율 저하를 회피하기 위해서는, 화합물 (V)를 생성시키면서 아졸화를 행하면 된다(하기 반응식 (3) 참조).
반응식 (3)
Figure 112013115955420-pct00032
여기서, Y, m, A, R1, G 및 M은 상술한 바와 같다.
이 경우, 우선 화합물 (VI)과 화합물 (II)를 아미드 결합을 갖는 극성 용매 또는 디메틸술폭시드 또는 극성 용매와 알코올의 혼합 용매에 용해한다. 그리고, 이것에 트리메틸술포늄염 또는 트리메틸술폭소늄염과 염기를 간헐적으로 가하여, 반응계 내에서 디메틸술포늄메틸리드 등의 술포늄메틸리드류 또는 디메틸술폭소늄메틸리드 등의 술폭소늄메틸리드류 등을 발생시킴으로써, 화합물 (V)를 생성시키면서 아졸화를 행한다.
여기서 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않는다. 용매로서는, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드 결합을 갖는 극성 용매, 디메틸술폭시드 및 극성 용매와 알코올의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 알코올로서는 t-부탄올을 사용할 수 있다.
술포늄메틸리드류 및 술폭소늄메틸리드류의 생성에 이용되는 염기는 특별히 한정되지 않는다. 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물 및 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등을 들 수 있다. 또한, 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸의 알칼리 금속염을 사용할 수도 있다.
반응 온도는 이용되는 용매, 화합물 (VI), 술포늄염 및 술폭소늄염, 및 염기 등의 종류에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 반응 온도로서는 -100℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, -50℃ 내지 200℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 이용되는 용매, 화합물 (VI), 술포늄염 및 술폭소늄염, 및 염기 등의 종류에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 반응 시간으로서는 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
또한, 트리메틸술포늄할라이드 또는 트리메틸술포늄할라이드와 염기를 간헐적으로 가할 때의 횟수에 대해서는, 소정의 목적을 달성할 수 있는 횟수이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 횟수로서는, 예를 들면 각각 통상 2 내지 20회인 것이 바람직하고, 3 내지 15회인 것이 보다 바람직하다. 트리메틸술포늄염 또는 트리메틸술폭소늄염의 합계의 사용량은, 화합물 (VI)에 대하여 0.5 내지 5배몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 2배몰인 것이 보다 바람직하다.
화합물 (VI)에 대한 화합물 (II)의 사용량은, 통상 0.5 내지 10배몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배몰인 것이 보다 바람직하다. 화합물 (II)는 M이 알칼리 금속인 것을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 아졸릴메틸시클로알칸올 유도체의 제조에 있어서 옥시란 유도체를 생성시키면서 아졸화를 행하는 방법의 상세한 공정에 대해서는, 특허문헌 5를 참조하면 된다.
(3-2-3) 공정 1B3(탈보호 공정)
계속해서, 본 공정 1B에서 화합물 (IV)의 보호기를 탈보호함으로써 화합물 (III)을 얻는 공정(공정 1B3)에 대해 설명한다.
여기서, 보호기의 종류에 따라 바람직한 조건이 다르지만, 예를 들면 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기 또는 t-부틸기 및 메틸기 등의 저급 알킬기를 사용하는 경우에는, 용매 중 염화수소 또는 황산 등의 산성 조건 하에서의 탈보호가 바람직하다.
여기서 사용되는 바람직한 산으로서는, 염화수소 등의 할로겐화수소 및 황산 등의 무기산을 들 수 있다. 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (IV)에 대한 산의 사용량은, 통상 0.5배몰 내지 100배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 20배몰이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, 실온 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(3-3) 공정 1C
계속해서, 공정 1C의 개요에 대해서 설명한다. 공정 1C는 본 발명에 따른 아졸 유도체 중 화합물 (Ib) 및 화합물 (Ia)의 제조 방법이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 공정 1C는 4개의 서브 공정(공정 1C1, 공정 1C2, 공정 1C3 및 공정 1C4)을 포함한다. 보다 구체적으로는, 공정 1C에서는, 우선 공정 1C1을 거쳐 화합물 (Ib)를 얻는다. 그리고, 공정 1C1로부터 공정 1C2를 거쳐 화합물 (Ia)를 얻는 루트(루트 1)와, 공정 1C1로부터 공정 1C3을 거치고, 또한 공정 1C4를 거쳐서 화합물 (Ia)를 얻는 루트(루트 2)의 2개의 루트를 포함한다. 이하, 루트 1, 루트 2의 순으로 상세히 설명한다.
(루트 1)
루트 1은, 화합물 (III)에서의 소정의 관능기를 카르복실기로 치환함으로써 카르복실산 화합물을 얻는 카르복실산 화합물 생성 공정(산화 공정)과, 카르복실산 화합물을 에스테르화함으로써 상기 화학식 (Ia)로 표시되는 아졸 유도체를 얻는 에스테르화 공정을 포함한다.
여기서, 본 실시 형태에서는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물이 시클로펜탄환의 2위치에 히드록시메틸기를 갖는 화합물이고, 카르복실산 화합물 생성 공정이 히드록시메틸기를 산화함으로써 카르복실기를 얻는 산화 공정인 경우를 예로 들어 설명한다(반응식 (4) 참조).
반응식 (4)
Figure 112013115955420-pct00033
여기서, R1, R3, Y, m 및 A는 상술한 바와 같다.
(3-3-1) 공정 1C1(산화 공정)
여기서는, 우선 공정 1C에서 화합물 (III)을 산화하여 화합물 (Ib)를 얻는 공정(공정 1C1)에 대해서 보다 상세히 설명한다.
산화의 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 존스 시약(크롬산-황산), 니크롬산염, 피리디늄클로로크로메이트, 피리디늄디클로로크로메이트 또는 과망간산칼륨염 등을 산화제로서 이용하는 방법을 들 수 있으며, 존스 시약을 이용하는 것이 바람직하다.
화합물 (III)에 대한 산화제의 양은 통상 0.3배몰 내지 20배몰이고, 바람직하게는 0.5배몰 내지 10배몰이다.
용매로서는 산화제의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 산화제가 존스 시약인 경우, 아세톤 및 물의 혼합 용매를 이용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 -20℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, -10 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(3-3-2) 공정 1C2(에스테르화 공정)
다음으로, 공정 1C에서 화합물 (Ib)를 에스테르화하여 화합물 (Ia)를 얻는 공정(공정 1C2)에 대해서 설명한다.
화합물 (Ib)를 에스테르화하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, (a) 디아조메탄 또는 그의 유도체를 반응시키는 방법, 또는 (b) 아조디카르복실산 유도체와 포스핀 화합물을 작용시킨 후에 R3OH로 표시되는 알코올과 반응시키는 방법이 바람직하게 이용된다.
우선, (a)의 방법에 대해서 설명한다.
디아조메탄 또는 TMS 디아조메탄을 시약으로서 이용하여 알코올계 용매 중에서 반응을 행함으로써 화합물 (Ia)를 얻을 수 있다. 시약으로서는 TMS 디아조메탄을 이용하는 것이 바람직하다.
화합물 (Ib)에 대한 TMS 디아조메탄의 양은, 통상 0.5배몰 내지 20배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 10배몰이다.
반응 온도 및 반응 시간은 이용하는 시약에 따라서 적절하게 설정하면 된다. 반응 온도는 -20℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
다음으로, (b)의 방법에 대해서 설명한다. (b)의 방법은 에스테르화 시약을 이용하여 화합물 (Ia)를 얻는 방법이다. 즉, (b)의 방법으로서는, 아조디카르복실산디에틸(DEAD) 및 아조디카르복실산디이소프로필(DIAD) 등의 아조디카르복실산에스테르류와, 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀 등의 인 화합물을 화합물 (Ib)에 작용시킨 후, R3OH로 표시되는 알코올을 반응시킴으로써 화합물 (Ia)를 얻는 방법이다. 에스테르화 시약으로서는 DEAD 및 트리페닐포스핀의 조합이 바람직하다.
이용되는 용매는 특별히 한정되는 것은 아니고, THF, 디에틸에테르, 톨루엔 및 클로로포름 등을 들 수 있다. 또한, 특히 다른 용매를 이용하지 않고, 반응 시약인 R3OH로 표시되는 알코올을 적량 이용하는 것도 가능하다.
이용되는 알코올의 양은 시약, 용매에 따라서 적절하게 설정하면 된다. 알코올의 양은, 상기 화합물 (Ib)에 대하여 0.5 내지 100배몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도 및 반응 시간은 이용하는 시약에 따라서 적절하게 설정하면 된다. 반응 온도는 -20℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(루트 2)
계속해서 루트 2의 상세에 대해서 설명한다. 루트 2는 상술한 바와 같이 공정 1C1에서 얻어진 화합물 (Ib)로부터 공정 1C3 및 공정 1C4를 거쳐 화합물 (Ia)를 얻는 루트이다. 또한, 공정 1C1에 대해서는 루트 1과 마찬가지이기 때문에, 설명은 생략한다.
루트 2는, 화합물 (III)에서의 소정의 관능기를 카르복실기로 치환함으로써 카르복실산 화합물을 얻는 카르복실산 화합물 생성 공정(산화 공정)에서 얻어진 화합물 (Ib)를 축합제로 폐환하여 화합물 (X)을 얻는 폐환 공정과, 얻어진 화합물 (X)(하기 화학식 (X)으로 표시되는 화합물, 이하, "락톤 화합물 (X)이라고도 함")을 금속 알코올레이트와 반응시킴으로써 상기 화학식 (Ia)로 표시되는 아졸 유도체를 얻는 개환 공정을 포함한다(하기 반응식 (5) 참조).
반응식 (5)
Figure 112013115955420-pct00034
여기서, Y, m, R1, R3 및 A는 상술한 바와 같다.
(3-3-3) 공정 1C3(축합 공정)
공정 1A에서, 화합물 (Ib)를 축합하여 화합물 (X)을 얻는 공정(공정 1C3)에 대해서 설명한다.
축합의 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(이하, WSC라고 함) 또는 디페닐인산아지드 등을 축합제로서 이용하는 방법을 들 수 있다. 이 중, 축합제로서는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 이때에 히드록시벤조트리아졸이나 디메틸아미노피리딘 등의 촉매를 사용할 수도 있다.
화합물 (Ib)에 대한 축합제의 양은 통상 0.5 내지 20배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 10배몰이다.
용매로서는 산화제의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 축합제가 WSC인 경우, THF, 염화메틸렌 등을 이용하는 것이 바람직하다.
반응 온도 및 반응 시간은 이용하는 시약에 따라서 적절하게 설정하여 사용된다. 반응 온도는, 적합하게는 -20℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(3-3-4) 공정 1C4(개환 공정)
공정 1A에서 화합물 (X)을 금속 알코올레이트와 반응시켜 화합물 (Ia)를 얻는 공정(공정 1C4)에 대해서 설명한다.
금속 알코올레이트는 R3O-Ma+로 표시되는 화합물이다. R3은 수소 원자를 제외하는 것 이외에는 상술한 것과 동의이다. Ma+는 알칼리 금속을 나타내고, 나트륨 또는 리튬인 것이 바람직하다.
금속 알코올레이트의 조정은 알코올(R3OH)을 THF나 디에틸에테르 등의 용매 하에서 알킬리튬, 금속 나트륨, 금속 리튬 또는 수소화나트륨 등과 반응시킴으로써 얻어진다. 이들 중에서도, 바람직하게는 금속 리튬과 반응시키는 방법을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 알킬리튬과 반응시키는 방법을 들 수 있다.
락톤 화합물 (X)에 대한 금속 알코올레이트의 양은 통상 0.5배몰 내지 20배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 10배몰이다.
용매로서는 THF, 디에틸에테르 또는 디옥산 등을 사용할 수 있는데, 금속 알코올레이트의 제조와 동일한 용매를 이용하는 것이 바람직하다.
반응 온도 및 반응 시간은 이용하는 시약에 따라서 적절하게 설정하여 사용된다. 반응 온도는 -100℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -80℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
또한, R3이 수소 원자인 경우, 즉 R2가 카르복실기인 경우에는, 공정 1C1에어서 얻어지는 화합물 (Ib)가 최종 생성물이 되기 때문에, 그 후의 공정은 불필요하다.
(3-4) 공정 1D(아미드화 공정)
계속해서, 공정 1D에 대해 이하에 설명한다. 공정 1D는 공정 1C3에 의해 제조된 락톤 화합물 (X)을 아미드화함으로써, 이하에 나타내는 화합물 (Ic)를 제조하는 공정이다(반응식 (6) 참조). 또한, 본 제1 제조 방법에서의 락톤 화합물 (X)을 제조하는 공정 1C3까지의 각 공정에 대해서는, 상술한 공정과 마찬가지이기 때문에 설명은 생략한다.
반응식 (6)
Figure 112013115955420-pct00035
여기서, R1, R3, R4, Y, m 및 A는 상술한 바와 같다.
락톤 화합물 (X)을 아미드화하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 락톤 화합물 (X)을 R3R4NH로 표시되는 아민 화합물과 함께 반응시키는 방법을 들 수 있다. 이에 따라 화합물 (Ic)를 얻을 수 있다.
화합물 (X)에 대한 아민 화합물의 양은 통상 0.5배몰 내지 100배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 80배몰이다.
용매로서는 THF, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 톨루엔 등을 이용하는 것이 바람직하고, THF인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도 및 반응 시간은 이용하는 시약에 따라서 적절하게 설정하여 사용된다. 반응 온도는 -20℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(4) 화합물 (I)의 제2 제조 방법
화합물 (I)의 제2 제조 방법에 대해서, 도 1을 참조하면서 이하에 설명한다. 화합물 (I)의 제2 제조 방법에 따르면, 보다 구체적으로는 화합물 (I) 중 하기 화학식 (Id)로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (Id)"라고 함)을 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (I)의 제2 제조 방법에 따르면, 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)도 선택적으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (Id)는 화합물 (I)에서의 R1이 할로알킬기이고(화합물 (Id) 중에서는 R6으로서 나타낸다.), R2가 COOR3인 화합물이다.
Figure 112013115955420-pct00036
화합물 (I)의 제2 제조 방법은, 도 1에 나타낸 바와 같이 공정 2A, 공정 2B, 공정 2C, 공정 2D 및 공정 2E를 포함한다. 각 공정은 또한 복수의 서브 공정을 포함한다. 이하, 제2 제조 방법에 관한 각 공정 및 각 서브 공정의 상세에 대해서 설명한다.
(4-1) 공정 2A
우선, 공정 2A의 개요에 대해서 설명한다. 공정 2A는 하기 화학식 (XVI)으로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (XVI)"이라고 함)을 제조하는 공정이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 공정 2A는 공정 2A1, 공정 2A2 및 공정 2A3을 포함한다.
공정 2A는, 하기 화학식 (XXI)로 표시되는 케토에스테르 화합물(이하, "화합물 (XXI)"이라고 함)을 히드록시알킬화하는 히드록시알킬화 공정과, 얻어진 히드록시알킬기 함유 화합물(하기 화학식 (XIX); 이하, "화합물 (XIX)"라고 함)의 히드록실기에 보호기를 도입하는 보호기 도입 공정과, 보호기가 도입된 화합물(하기 화학식 (XVIII); 이하, "화합물 (XVIII)"이라고 함)을 가수분해 및 탈탄산하여 카르보닐 화합물인 화합물 (XVI)을 얻는 탈카르복실산에스테르 공정을 포함한다(하기 반응식 (7) 참조). 또한, 화합물 (XXI)은 하기 화학식 (XXII)로 표시되는 화합물을 벤질화함으로써 얻어진다.
Figure 112013115955420-pct00037
반응식 (7)
Figure 112013115955420-pct00038
여기서, Y, m, n, G 및 R5는 상술한 바와 같다.
(4-1-1) 공정 2A1(히드록시알킬화 공정)
여기서는, 우선 공정 2A에서 화학식 (XXII)로부터 얻어지는 화합물(이하, 화합물 (XXII)라고 함)로부터 얻어진 화합물 (XXI)을 히드록시알킬화하여, 화합물 (XIX)를 얻는 공정(공정 2A1)에 대해서 설명한다. 공정 2A1은, 화합물 (XXI)을 히드록시알킬화하여 화합물 (XX)을 얻는 공정(공정 2A1a)과, 화합물 (XX)을 또한 히드록시메틸화하여 화합물 (XIX)를 얻는 공정(공정 2A1b)을 포함한다. 이하, 공정 2A1a 및 공정 2A1b에 대해서 보다 상세히 설명한다.
(공정 2A1a: 제1 히드록시알킬화 공정)
공정 2A1a에서, 화합물 (XX)은 용매 중 염기 존재하에 화합물 (XXI)과 히드록시알킬할라이드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 사용하는 히드록시알킬할라이드의 히드록실기는 보호기 G로 미리 보호되어 있을 수도 있다.
화합물 (XXI)에 대한 히드록시알킬할라이드의 사용량은, 통상 0.5배몰 내지 20배몰인 것이 바람직하고, 0.8배몰 내지 10배몰인 것이 보다 바람직하다.
염기로서는, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 및 트리에틸아민 등의 유기 염기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 화합물 (XXI)에 대한 염기의 사용량은, 통상 0.1배몰 내지 10배몰인 것이 바람직하고, 0.2배몰 내지 5배몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 0 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
용매는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 및 물 등이 이용되며, 이들은 필요에 따라서 혼합하여 사용할 수도 있다. 또한, 반응계가 2상을 형성하는 경우에는 상간 이동 촉매, 예를 들면 관용의 제4암모늄염(예를 들면, 염화벤질트리에틸암모늄)을 사용하는 것이 바람직하다.
도입하는 히드록시알킬기가 히드록시메틸기인 경우에는, 용매 중 염기 존재하에서 화합물 (XXI)을 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체(이하, 포름알데히드 등이라고 함)와 반응시키면 된다.
포름알데히드 유도체로서는, 파라포름알데히드, 1,3,5-트리옥산 및 포름알데히드디알킬아세탈 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (XXI)은 공지된 방법(예를 들면, 특허문헌 1에 기재된 방법)에 의해서 제조되는 화합물을 사용하면 된다.
(공정 2A1b: 제2 히드록시알킬화 공정(히드록시메틸화 공정))
공정 2A1b에서 히드록시메틸기를 도입하는 방법은, 공정 2A1a에서 이용되는 히드록시알킬기를 히드록시메틸기로 한 경우의 방법을 사용할 수 있다.
또한, 공정 2A1a에서 도입하는 히드록시알킬기가 히드록시메틸기이고, 비스히드록시메틸화를 행하는 경우에는, 공정 2A1b를 삭제할 수 있다. 이 경우, 공정 2A1a에서 화합물 (XXI)에 대한 히드록시메틸할라이드의 사용량을 2배몰 이상으로 함으로써 한번에 히드록시메틸화를 행할 수 있다. 그리고, 포름알데히드 등을 화합물 (XXI)에 대하여 2배몰 이상 이용하면 된다.
또한, 여기서는 공정 2A1a를 거친 후에 공정 2A1b를 거침으로써 화합물 (XIX)를 얻는 경우에 대해 설명했지만, 공정 2A1b를 거친 후에 공정 2A1a를 거침으로써 화합물 (XIX)를 얻는 것도 가능하다.
화합물 (XX)에 대한 포름알데히드의 사용량은, 통상 1.5배몰 내지 20몰인 것이 바람직하고, 1.8배몰 내지 10배몰인 것이 보다 바람직하다.
염기로서는, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 및 트리에틸아민 등의 유기 염기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 화합물 (XX)에 대한 염기의 사용량은, 통상 0.1배몰 내지 10배몰인 것이 바람직하고, 0.2배몰 내지 5배몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, 0 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
또한, 화합물 (XX)은 공지된 방법(예를 들면, 특허문헌 1에 기재된 방법)에 의해서 제조되는 화합물을 사용할 수도 있다.
(4-1-2) 공정 2A2(보호기 도입 공정)
다음으로, 공정 2A에서 화합물 (XIX)의 히드록실기에 보호기를 도입하여 화합물 (XVIII)을 얻는 공정(공정 2A2)에 대해서 설명한다.
히드록실기를 보호하는 보호기는 특별히 한정되는 것은 아니다. 보호기는 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기 또는 t-부틸기 등의 저급 알킬기인 것이 바람직하다. 이들 보호기의 도입은, 2개의 히드록실기를 아세탈 및 케탈 등으로 동시에 보호하는 경우 이외에는, 공정 1C2와 마찬가지이기 때문에 여기서는 그 설명을 생략한다. 2개의 히드록실기를 아세탈 및 케탈로 동시에 보호하는 경우, 보호기의 도입은 적당한 알데히드 또는 케톤을 산 촉매 하에서 이용하는 방법이 바람직하다.
예를 들면, 보호기가 이소프로필리덴케탈인 경우에는, 염산, 인산 및 황산 등의 무기산 또는 p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기산 존재 하에, 용매 중에서 화합물 (XIX)와 아세톤 또는 아세톤디메틸아세탈을 반응시키는 것이 바람직하다.
화합물 (XIX)에 대한 아세톤디메틸아세탈의 사용량은 0.5배몰 내지 100배몰인 것이 바람직하고, 0.8배몰 내지 20배몰인 것이 보다 바람직하다. 화합물 (XIX)에 대한 산의 사용량은 0.01배몰 내지 10배몰인 것이 바람직하고, 0.05배몰 내지 5배몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 0℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, 0℃ 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(4-1-3) 공정 2A3(탈카르복실산에스테르 공정)
계속해서, 공정 2A에서 화합물 (XVIII)을 가수분해 및 탈탄산하여 화합물 (XVI)을 얻는 공정(공정 2A3)은, 제1 제조 방법에서의 공정 1A3과 마찬가지의 방법을 사용할 수 있기 때문에 여기서는 설명을 생략한다.
(4-2) 공정 2B
계속해서, 제2 제조 방법에서의 공정 2B의 상세에 대해 이하에 설명한다. 공정 2B는 하기 화학식 (XIV)로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (XIV)"라고 함)을 제조하는 공정이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 공정 2B는 공정 2B1, 공정 2B2 및 공정 2B3을 포함한다. 공정 2B2는 도 1에 나타낸 바와 같이 공정 2B2a와 공정 2B2b의 2개의 루트를 갖는다.
공정 2B는, 하기 화학식 (XVI)으로 표시되는 카르보닐 화합물(이하, "화합물 (XVI)"이라고 함)을 옥시란화하는 옥시란화 공정과, 얻어진 옥시란 유도체(하기 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물; 이하, "화합물 (XVII)"이라고 함)에 하기 화학식 (II)로 표시되는 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸 화합물("화합물 (II)")을 반응시키는 아졸화 공정과, 얻어진 아졸 화합물(하기 화학식 (XV); 이하 "화합물 (XV)"라고 함)에서의 보호기를 탈보호하는 탈보호 공정을 포함한다(하기 반응식 (8) 참조).
반응식 (8)
Figure 112013115955420-pct00039
여기서, Y, m, A, G 및 n의 정의 내용은 상술한 바와 같다.
(4-2-1) 공정 2B1(옥시란화 공정)
본 공정 2B에서 화합물 (XVI)을 옥시란화하여 화합물 (XVII)을 얻는 공정(공정 2B1)은 상술한 공정 1B1과 동일하기 때문에, 여기서는 상세한 설명을 생략한다.
(4-2-2) 공정 2B2(아졸화 공정)
다음으로, 본 공정 2B에서 화합물 (II)를 이용하여 화합물 (XVII)을 아졸화함으로써 화합물 (XV)를 얻는 공정(공정 2B2)에 대해 설명한다. 또한, 공정 2B2는 상술한 바와 같이 공정 2B2a와 공정 2B2b의 2개의 루트를 갖고 있다.
어느 루트든 상술한 공정 1B2a 또는 공정 1B2b와 마찬가지의 방법으로 화합물 (XV)를 얻을 수 있기 때문에, 여기서는 그 설명을 생략한다.
(4-2-3) 공정 2B3(탈보호 공정)
계속해서, 공정 2B에서 화합물 (XV)의 보호기를 탈보호함으로써 화합물 (XIV)를 얻는 공정(공정 2B3)에 대해서 설명한다.
탈보호의 바람직한 조건은 보호기의 종류에 따라 다르다. 다만, 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기, t-부틸기 및 메틸기 등의 저급 알킬기, 메틸렌아세탈 및 이소프로필리덴케탈 등의 환상 아세탈 또는 케탈 보호기를 사용하는 경우에는, 용매 중 염화수소 또는 황산 등의 산성 조건 하에서의 탈보호를 바람직하게 사용할 수 있다.
탈보호에 사용되는 바람직한 산으로서는, 염화수소 등의 할로겐화수소 및 황산 등의 무기산을 들 수 있다. 사용량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 화합물 (XV)에 대한 산의 사용량은, 통상 0.5배몰 내지 100배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 20배몰이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, 실온 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 바람직하게는 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(4-3) 공정 2C
계속해서, 제2 제조 방법에서의 공정 2C의 상세에 대해서 이하에 설명한다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 공정 2C는 하기 화학식 (XIII)으로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (XIII)"이라고 함)을 제조하는 공정이다.
공정 2C는, 하기 화학식 (XIV)로 표시되는 히드록시알킬 화합물(이하, "화합물 (XIV)"라고 함)을 폐환함으로써, 화합물 (XIII)을 얻는 폐환 공정을 포함한다(하기 반응식 (9) 참조).
반응식 (9)
Figure 112013115955420-pct00040
여기서, Y, m, n 및 A는 상술한 바와 같다.
화합물 (XIII)의 바람직한 합성 방법으로서는, 화합물 (XIV)를 술포닐클로라이드류와 과잉량 염기의 존재 하에 용매 중에서 반응시키는 방법을 들 수 있다.
술포닐클로라이드류로서는 p-톨루엔술포닐클로라이드 또는 메탄술포닐클로라이드 등을 사용할 수 있다. 이들 중에서도, p-톨루엔술포닐클로라이드를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 염기는 특별히 한정되는 것은 아니다. 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨 등의 금속 수소 화합물 또는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 이 중에서도, 수소화나트륨을 보다 바람직하게 사용할 수 있다.
술포닐클로라이드류의 양은 화합물 (XIV)에 대하여 1 내지 2배몰인 것이 바람직하다. 염기의 양으로서는 2.5 내지 10배몰인 것이 바람직하고, 2.8 내지 6배몰인 것이 보다 바람직하다.
용매는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 용매로서는 예를 들면 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류, 디메틸술폭시드 또는 이들 혼합 용매를 사용할 수 있다. 이 중에서도, 테트라히드로푸란을 바람직하게 사용할 수 있다.
반응 온도는 이용되는 용매, 화합물 (XIV), 술포닐클로라이드류 및 염기 등의 종류에 따라서 적절하게 설정할 수 있는데, 적합하게는 -100℃ 내지 200℃이고, 보다 적합하게는 -50℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 이용되는 용매, 술포닐클로라이드류 및 염기 등의 종류에 따라서 적절하게 설정할 수 있는데, 적합하게는 0.1시간 내지 수일이고, 보다 적합하게는 0.5시간 내지 2일이다.
(4-4) 공정 2D
계속해서, 제2 제조 방법에서의 공정 2D의 상세에 대해 이하에 설명한다. 공정 2D는 본 발명에 따른 아졸 유도체 중 화합물 (Id)의 제조 방법이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 공정 2D는 3개의 서브 공정(공정 2D1, 공정 2D2 및 공정 2D3)을 포함한다.
여기서, R3, Y, m 및 A는 상술한 바와 같다. R6은 C1 내지 C6의 할로알킬기이다.
공정 2D는, 하기 화학식 (XIII)으로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (XIII)"이라고 함)에서의 소정의 관능기를 카르복실기로 치환함으로써 하기 화학식 (XII)로 표시되는 카르복실산 화합물 (XII)(이하, "화합물 (XII)"라고 함)를 얻는 카르복실산 화합물 생성 공정과, 얻어진 화합물 (XII)을 에스테르화함으로써 화학식 (XI)로 표시되는 에스테르 화합물(이하, "화합물 (XI)"이라고 함)을 얻는 에스테르화 공정과, 얻어진 화합물 (XI)을 임의의 할로겐화물 이온으로 개환함으로써 목적으로 하는 화합물 (Id)를 얻는 옥세탄환의 개환 공정을 포함한다.
여기서, 본 실시 형태에서는, 하기 화합물 (XIII)이 시클로펜탄환의 2위치에 히드록시메틸기를 갖는 화합물이고, 카르복실산 화합물 생성 공정이 히드록시메틸기를 산화함으로써 카르복실기를 얻는 산화 공정인 경우를 예로 들어 설명한다(반응식 (10) 참조). 또한, 반응식 (10)으로서는 염화물 이온을 이용하여 옥세탄환을 개환하는 경우를 예로 들어 나타내고 있다.
반응식 (10)
Figure 112013115955420-pct00041
여기서, R3, R6, Y, m 및 A는 상술한 바와 같다. n은 1 내지 6이다. n은 R6에서의 알킬기의 탄소수와 동일하다.
(4-4-1) 공정 2D1(산화 공정)
여기서는, 우선 공정 2D에서 화합물 (XIII)을 산화하여 화합물 (XII)를 얻는 공정(공정 2D1)에 대해서 보다 상세히 설명한다.
산화의 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 존스 시약(크롬산-황산), 니크롬산염, 피리디늄클로로크로메이트, 피리디늄디클로로크로메이트 또는 과망간산칼륨염 등을 산화제로서 이용하는 방법을 들 수 있으며, 존스 시약을 이용하는 것이 바람직하다.
화합물 (XIII)에 대한 산화제의 양은 통상 0.3배몰 내지 20배몰이고, 바람직하게는 0.5배몰 내지 10배몰이다.
용매로서는 산화제의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 산화제가 존스 시약인 경우, 아세톤 및 물의 혼합 용매를 이용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는, 통상 -20℃ 내지 250℃인 것이 바람직하고, -10 내지 100℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 통상 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(4-4-2) 공정 2D2(에스테르화 공정)
다음으로, 공정 2D에서 화합물 (XII)를 에스테르화하여 화합물 (XI)을 얻는 공정(공정 2D2)에 대해서 설명한다.
화합물 (XII)를 에스테르화하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, (a) 디아조메탄 또는 그의 유도체를 반응시키는 방법, 또는 (b) 아조디카르복실산 유도체와 포스핀 화합물을 작용시킨 후에 R3OH로 표시되는 알코올과 반응시키는 방법이 바람직하게 이용된다.
우선, (a)의 방법에 대해서 설명한다.
디아조메탄 또는 TMS 디아조메탄을 시약으로서 이용하여 에테르계 용매 중에서 상기 시약에 염기를 첨가하여 반응을 행함으로써, 화합물 (XI)을 얻을 수 있다. 시약으로서는 TMS 디아조메탄을 이용하는 것이 바람직하다.
화합물 (XII)에 대한 TMS 디아조메탄의 양은 통상 0.5배몰 내지 20배몰이고, 바람직하게는 0.8배몰 내지 10배몰이다.
반응 온도 및 반응 시간은 이용하는 시약에 따라서 적절하게 설정하면 된다. 반응 온도는 -20℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
다음으로, (b)의 방법에 대해서 설명한다. (b)의 방법은 에스테르화 시약을 이용하여 화합물 (XI)을 얻는 방법이다. 즉, (b)의 방법으로서는, 아조디카르복실산디에틸(DEAD) 및 아조디카르복실산디이소프로필(DIAD) 등의 아조디카르복실산에스테르류와, 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀 등의 인 화합물을 화합물 (XII)에 작용시킨 후, R3OH로 표시되는 알코올을 반응시킴으로써 화합물 (XI)을 얻는 방법이다. 에스테르화 시약으로서는 DEAD 및 트리페닐포스핀의 조합이 바람직하다.
이용되는 용매는 특별히 한정되는 것은 아니며, THF, 디에틸에테르, 톨루엔 및 클로로포름 등을 들 수 있다. 또한, 특히 다른 용매를 이용하지 않고, 반응 시약인 R3OH로 표시되는 알코올을 적량 이용하는 것도 가능하다.
이용되는 알코올의 양은 시약, 용매에 따라서 적절하게 설정하면 된다. 알코올의 양은 상기 화합물 (XII)에 대하여 0.5 내지 100배몰인 것이 바람직하고, 0.8 내지 5배몰인 것이 보다 바람직하다.
반응 온도 및 반응 시간은 이용하는 시약에 따라서 적절하게 설정하면 된다. 반응 온도는 -20℃ 내지 200℃인 것이 바람직하고, -10℃ 내지 150℃인 것이 보다 바람직하다. 또한, 반응 시간은 0.1시간 내지 수일인 것이 바람직하고, 0.5시간 내지 2일인 것이 보다 바람직하다.
(4-4-3) 공정 2D3(개환 공정)
다음으로, 공정 2D에서 화합물 (XI)의 옥세탄환을 개환하여 화합물 (Id)를 얻는 공정(공정 2D3)에 대해서 보다 상세히 설명한다.
화합물 (Id)는, 화합물 (XI)에 할로겐산을 용매 중에서 혼합하여 화합물 (XI)이 갖는 옥세탄환을 개환함으로써, 할로겐화메틸기와 3급 수산기를 생성함으로써 바람직하게 제조할 수 있다.
할로겐산으로서는, 염화수소, 브롬화수소, 불화수소 및 요오드화수소를 들 수 있다. 그 중에서도 염화수소 또는 브롬화수소가 바람직하게 이용된다. 할로겐산은 기체로서 도입할 수도 있고, 용매에 용해시켜서 첨가할 수도 있다. 또한, 할로겐화물염과 별종의 산(예를 들면, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 황산 등)을 첨가함으로써 계 내에서 할로겐산을 생성시켜, 화합물 (XI)로부터 화합물 (Id)를 얻도록 할 수도 있다.
용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류, 및 물 등을 들 수 있다. 이 중에서도, N,N-디메틸포름아미드를 이용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 이용되는 용매, 염기 등에 따라서 적절하게 설정할 수 있는데, 적합하게는 -20℃ 내지 250℃이고, 보다 적합하게는 50℃ 내지 80℃이다. 반응 시간은 이용되는 용매 및 염기 등에 따라서 적절하게 설정할 수 있는데, 적합하게는 0.1시간 내지 수일이고, 보다 적합하게는 1시간 내지 2일이다.
또한, R3이 수소 원자인 경우, 즉 R2가 카르복실기인 경우에는, 공정 2D1에서 얻어지는 화합물 (XII)를 에스테르화하지 않고 개환 공정을 행하면 된다.
(4-5) 공정 2E(개환 공정)
상술한 제2 제조 방법에서의 공정 2D에서는, 할로겐산, 또는 할로겐화염과 별종의 산을 이용해서 화합물 (XIII)을 개환하여, R1이 할로겐 원자로 치환된 알킬기인 화합물 (Id)를 얻는 방법을 나타내고 있다. 여기서, 제2 제조 방법에서 R1이 비치환된 알킬기인 경우의 화합물 (Ia)를 얻는 방법을 공정 2E로서 이하에 설명한다.
공정 2E는 도 1에 나타낸 바와 같이 화합물 (XIII)을 환원적으로 개환함으로써 화합물 (III)을 얻는 개환 공정을 포함한다. 화합물 (XIII)의 환원적인 개환은, 예를 들면 금속 수소화물 등을 이용하면 된다. 보다 구체적으로는, 수소화리튬알루미늄 및 수소화붕소나트륨 등의 금속 수소화물을 이용하면 된다. 또한, 이들과 염화알루미늄을 혼합하여 이용할 수도 있다.
다만, 공정 2E를 이용하여 얻어진 화합물 (III)으로부터 화합물 (Ia)를 얻기 위한 공정에 대해서는, 제1 제조 방법의 공정 1C와 동일한 내용이고, 이미 설명하였기 때문에 여기서는 그 설명을 생략한다.
3. 농원예용 약제·공업용 재료 보호제
본 발명에 따른 아졸 유도체(화합물 (I) 참조)를 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제(이하, "농원예용 약제 등"이라고도 함)의 유용성에 대해서 이하에 설명한다.
(1) 식물 병해 방제 효과
화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 약제는 광범한 식물 병해에 대하여 방제 효과를 나타낸다. 적용 병해의 예로서는 이하에 나타내는 병해를 들 수 있다.
대두녹병(Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), 벼도열병 (Pyricularia grisea), 벼깨씨무늬병(Cochliobolus miyabeanus), 벼흰잎마름병(Xanthomonas oryzae), 벼잎집무늬마름병(Rhizoctonia solani), 벼소흑균핵병(Helminthosporiumsigmoideun), 벼키다리병(Gibberella fujikuroi), 벼모마름병(Pythium aphanidermatum), 사과백분병(Podosphaera leucotricha), 사과흑성병(Venturia inaequalis), 사과모닐리아병(Monilinia mali), 사과점무늬낙엽병(Alternaria alternata), 사과부란병(Valsa mali), 배흑반병(Alternaria kikuchiana), 배백분병(Phyllactinia pyri), 배적성병(Gymnosporangium asiaticum), 배흑성병(Venturia nashicola), 포도백분병(Uncinula necator), 포도노균병(Plasmoparaviticola), 포도만부병(Glomerella cingulata), 보리백분병(Erysiphe graminis f. sp hordei), 보리검은녹병(Puccinia graminis), 보리줄녹병(Puccinia striiformis), 보리줄무늬병(Pyrenophora graminea), 보리구름무늬병(Rhynchosporium secalis), 밀백분병(Erysiphe graminis f. sp tritici), 밀붉은녹병(Puccinia recondita), 밀줄녹병(Puccinia striiformis), 밀눈무늬병(Pseudocercosporella herpotrichoides), 밀붉은곰팡이병(Fusarium graminearum, Microdochium nivale), 밀껍질마름병(Phaeosphaeria nodorum), 밀잎마름병(Septoria tritici), 참외류백분병(Sphaerotheca fuliginea), 참외류의 탄저병(Colletotrichum lagenarium), 오이노균병(Pseudoperonospora cubensis), 오이회색역병(Phytophthora capsici), 토마토백분병(Erysiphe cichoracearum), 토마토겹둥근무늬병(Alternaria solani), 가지백분병(Erysiphe cichoracearum), 딸기백분병(Sphaerotheca humuli), 담배백분병(Erysiphe cichoracearum), 사탕무갈반병(Cercospora beticola), 옥수수깜부기병(Ustillaga maydis), 핵과류 과수의 회성병(Monilinia fructicola), 다양한 작물을 침범하는 회색곰팡이병(Botrytis cinerea), 균핵병(Sclerotinia sclerotiorum) 등. 이 중, 특히 밀의 중요 병해인 밀잎마름병(Septoria tritici)과 밀붉은녹병(Puccinia recondita)에 대하여 특허문헌 1에 기재된 시판 약제 메트코나졸보다 우수한 효과를 나타낸다(후술 시험예 1, 시험예 2 참조).
또한, 적용 식물의 예로서는, 야생 식물, 식물 재배 품종, 이종 교배 또는 원형질 융합 등의 종래의 생물육종에 의해서 얻어지는 식물 및 식물 재배 품종, 유전자 조작에 의해서 얻어지는 유전자 재조합 식물 및 식물 재배 품종을 들 수 있다. 유전자 재조합 식물 및 식물 재배 품종으로서는, 예를 들면 제초제 내성 작물, 살충성 단백질 생산 유전자를 조합시킨 해충 내성 작물, 병해에 대한 저항성 유도 물질 생산 유전자를 조합시킨 병해 내성 작물, 식미 향상 작물, 수량 향상 작물, 보존성 향상 작물, 수량 향상 작물 등을 들 수 있다. 유전자 재조합 식물 재배 품종으로서는, 구체적으로 라운드업 레디(ROUNDUP READY), 리버티 링크(LIBERTY LINK), 클리어필드(CLEARFIELD), 일드가드(YIELDGARD), 허큘렉스(HERCULEX), 볼가드(BOLLGARD) 등의 등록 상표를 포함하는 것을 들 수 있다.
(2) 식물 성장 작용
또한, 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 약제는, 광범위한 작물 및 원예 식물에 대하여 그의 성장을 조절해서 수량을 증가시키는 효과 및 그의 품질을 높이는 효과를 나타낸다. 이러한 작물의 예로서는, 이하에 나타내는 작물을 들 수 있다.
밀·보리·귀리 등의 보리류, 벼, 유채씨, 사탕수수, 옥수수, 메이즈, 대두, 완두, 낙화생, 슈가비트, 양배추, 마늘, 무우, 당근, 사과, 배, 귤, 오렌지, 레몬 등의 감귤류, 복숭아, 벚나무복숭아, 아보카도, 망고, 파파야, 고추, 오이, 멜론, 딸기, 담배, 토마토, 가지, 잔디, 국화, 철쭉, 그 밖의 관상용 식물.
(3) 공업 재료 보호 효과
또한, 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제는, 공업 재료를 침범하는 광범위한 유해 미생물로부터 재료를 보호하는 우수한 효과를 나타낸다. 이러한 미생물의 예로서는, 이하에 나타내는 미생물을 들 수 있다.
종이·펄프 열화 미생물(슬라임 형성균을 포함함)인 아스퍼질러스(Aspergillus sp .), 트리코데르마(Trichoderma sp .), 페니실리움(Penicillium sp.), 지오트리쿰(Geotrichum sp .), 케토미움(Chaetomium sp .), 카도포라(Cadophora sp .), 세라토스토멜라(Ceratostomella sp .), 클라도스포리움(Cladosporium sp .), 코르티시움(Corticium sp .), 렌티누스(Lentinus sp .), 렌지테스(Lenzites sp .), 포마(Phoma sp .), 폴리스티쿠스(Polysticus sp .), 풀루라리아(Pullularia sp .), 스테레움(Stereum sp .), 트리코스포리움(Trichosporium sp .), 아에로박터(Aerobacter sp .), 바실러스(Bacillus sp .), 디설포비브리오(Desulfovibrio sp .), 슈도모나스(Pseudomonas sp .), 플라보박테리움(Flavobacterium sp .), 미크로코쿠스(Micrococcus sp .) 등, 섬유 열화 미생물인 아스퍼질러스(Aspergillus sp .), 페니실리움(Penicillium sp .), 케토미움(Chaetomium sp .), 미로테슘(Myrothecium sp .), 쿠르불라리아(Curvularia sp .), 글리오마스틱스(Gliomastix sp .), 멤노니엘라(Memnoniella sp .), 사르코포디움(Sarcopodium sp .), 스타키보트리스(Stschybotrys sp .), 스템필리움(Stemphylium sp.), 자이고린쿠스(Zygorhynchus sp .), 바실러스(bacillus sp .), 스타필로코커스(Staphylococcus sp .) 등, 목재 변질균인 갈색 부후균(Tyromyces palustris), 구름버섯(Coriolus versicolor), 아스퍼질러스(Aspergillus sp .), 페니실리움(Penicillium sp .), 리조푸스(Rhizopus sp .), 오레오바시디움(Aureobasidium sp.), 글리오클라디움(Gliocladum sp .), 클라도스포리움(Cladosporium sp .), 케토미움(Chaetomium sp .), 트리코데르마(Trichoderma sp .) 등, 피혁 열화 미생물인 아스퍼질러스(Aspergillus sp .), 페니실리움(Penicillium sp .), 케토미움(Chaetomium sp.), 클라도스포리움(Cladosporium sp .), 뮤코(Mucor sp .), 파에실로미세스(Paecilomyces sp .), 필로부스(Pilobus sp .), 풀루라리아(Pullularia sp .), 트리코스포론(Trichosporon sp .), 트리코테시움(Tricothecium sp .) 등, 고무·플라스틱 열화 미생물인 아스퍼질러스(Aspergillus sp .), 페니실리움(Penicillium sp .), 리조푸스(Rhizopus sp .), 트리코데르마(Trichoderma sp .), 케토미움(Chaetomium sp.), 미로테슘(Myrothecium sp .), 스트렙토마이세스(Streptomyces sp .), 슈도모나스(Pseudomonas sp .), 바실러스(Bacillus sp .), 미크로코쿠스(Micrococcus sp .), 세라티아(Serratia sp .), 마르가리노마이세스(Margarinomyces sp .), 모나스커스(Monascus sp .) 등, 도료 열화 미생물인 아스퍼질러스(Aspergillus sp .), 페니실리움(Penicillium sp .), 클라도스포리움(Cladosporium sp .), 오레오바시디움(Aureobasidium sp .), 글리오클라디움(Gliocladium sp .), 보트리오디플로디아(Botryodiplodia sp .), 마크로스포리움(Macrosporium sp .), 모닐리아(Monilia sp.), 포마(Phoma sp .), 풀루라리아(Pullularia sp .), 스포로트리쿰(Sporotrichum sp.), 트리코데르마(Trichoderma sp .), 바실러스(bacillus sp .), 프로테우스(Proteus sp .), 슈도모나스(Pseudomonas sp .), 세라티아(Serratia sp .).
(4) 제제
(농원예용 약제)
화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 약제는 화합물 (I) 이외에도 다양한 성분을 포함하고 있을 수도 있다. 예를 들면, 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 약제는 고체 담체, 액체 담체, 계면 활성제, 그 밖의 제제 보조제를 더 포함하고 있을 수도 있다. 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 약제의 제형으로서는 가루제, 수화제, 입제, 유제 등의 다양한 형태를 들 수 있다.
농원예용 약제에는 유효 성분으로서의 화합물 (I)이 농원예용 약제 전량에 대하여 0.1 내지 95중량% 포함되어 있으면 된다. 유효 성분으로서의 화합물 (I)은 0.5 내지 90중량% 포함되어 있는 것이 바람직하고, 2 내지 80중량% 포함되어 있는 것이 보다 바람직하다.
제제 보조제로서 사용하는 담체, 희석제 및 계면 활성제로서는 이하의 것을 사용할 수 있다. 우선, 고체 담체로서는 탈크, 카올린, 벤나이트, 규조토, 화이트카본, 클레이 등을 들 수 있다. 액체 희석제로서는 물, 크실렌, 톨루엔, 클로로벤젠, 시클로헥산, 시클로헥사논, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 알코올 등을 들 수 있다. 계면 활성제는 그 효과에 따라 구별해서 쓰면 된다. 예를 들면, 유화제의 경우에는 폴리옥시에틸렌알킬아릴에테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 이용하면 되고, 분산제의 경우에는 리그닌술폰산염 또는 디부틸나프탈렌술폰산염 등을 이용하면 되고, 습윤제의 경우에는 알킬술폰산염 또는 알킬페닐술폰산염 등을 이용하면 된다.
제제는 그대로 사용할 수도 있고, 물 등의 희석제로 소정 농도로 희석하여 사용할 수도 있다. 희석하여 사용할 때에는 산포액 중에서 화합물 (I)의 농도가 0.001 내지 1.0%의 범위가 되는 것이 바람직하다.
또한, 화합물 (I)의 사용량은 밭, 논, 과수원, 온실 등의 농원예지 1ha당 20 내지 5000g, 보다 바람직하게는 50 내지 2000g이다. 이들 사용 농도 및 사용량은 제형, 사용 시기, 사용 방법, 사용 장소, 대상 작물 등에 따라서도 다르기 때문에, 상기한 범위에 구애되지 않고 증감하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 농원예용 약제는 화합물 (I) 이외의 유효 성분, 예를 들면 이하에 예시하는 바와 같은 살균제, 살충제, 살진드기제, 제초제와 조합하여 농원예용 약제로서의 성능을 높여 사용할 수도 있다.
<항균성 물질>
아시벤조랄-S메틸, 2-페닐페놀(OPP), 아자코나졸, 아족시스트로빈, 아미설브롬, 빅사펜, 베나락실, 베노밀, 벤티아발리카르브-이소프로필, 비카르보네이트, 비페닐, 비테르타놀, 블라스티사이딘 S, 붕사, 보르도액, 보스칼리드, 브로무코나졸, 브로노폴, 부피리메이트, 세크부틸아민, 칼슘폴리술피드, 캡타폴, 캡탄, 카르벤다짐, 카르복신, 카프로파미드, 퀴노메티오네이트, 클로로네브, 클로로피크린, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 시아조파미드, 시플루페나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 다조메트, 데바카르브, 디클로플루아니드, 디클로시메트, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디플루메토림, 디메토모르프, 디메톡시스트로빈, 디니코나졸, 디노컵, 디페닐아민, 디티아논, 도데모르프, 도다인, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 에타폭삼, 에톡시퀸, 에트리디아졸, 에네스트로부린, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴, 파아밤, 페림존, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루모르프, 플루오로미드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 폴펫, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 플루오피콜라이드, 플루오피람, 구아자틴, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 히멕사졸, 이마잘릴, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이프코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이소프로티올란, 이소피라잠, 이소티아닐, 가스가마이신, 구리 제조물, 예를 들면 수산화구리, 나프텐산구리, 옥시염화구리, 황산구리, 산화구리, 옥신-구리, 크레속심메틸, 만코퍼, 만코제브, 마네브, 만디프로파미드, 메파니피림, 메프로닐, 메탈락실, 메트코나졸, 메티람, 메토미노스트로빈, 밀디오마이신, 마이크로부타닐, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 오푸레이스, 옥사딕실, 옥솔린산, 옥스포코나졸, 옥시카르복신, 옥시테트라사이클린, 페푸라조에이트, 오리사스트로빈, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜티오피라드, 피리벤카르브, 프탈라이드, 피콕시스트로빈, 피페랄린, 폴리옥신, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로피코나졸, 프로피네브, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라조포스, 피리페녹스, 피리메타닐, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 실티오팜, 시메코나졸, 스피록사민, 황 및 황 제조물, 테부코나졸, 테클로프탈람, 테크나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아지닐, 톨클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아족시드, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리프록시스트로빈, 트리플루미졸, 트리포린, 트리티코나졸, 발리다마이신, 빈클로졸린, 지네브, 지람, 족사미드, 아미설브롬, 세닥산, 플루티아닐, 발리페날, 아메톡트라딘, 디목시스트로빈, 메트라페논, 히드록시이속사졸, 메타술포카르브 등.
<살충제/살진드기제/살선충제>
아바멕틴, 아세페이트, 아크린아트린, 알라니카르브, 알디카르브, 알레트린, 아미트라즈, 아버멕틴, 아자디라크틴, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아조사이클로틴, 바실러스 피르무스, 바실러스 수브틸리스, 바실러스 튜링겐시스, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 벤설탑, 벤조옥시메이트, 비페나제이트, 비펜트린, 바이오알레트린, 바이오레스메트린, 비스트리플루론, 부프로페진, 부토카르복심, 부톡시카르복심, 카두사포스, 카르바릴, 카르보푸란, 카르보술판, 카르탑, CGA 50439, 클로르데인, 클로르에톡시포스, 클로르페나피르, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스메틸, 크로마페노자이드, 클로펜테진, 클로티아니딘, 클로란트라닐리프롤, 쿠마포스, 빙정석, 시아노포스, 시클로프로트린, 사이플루트린, 사이할로트린, 사이헥사틴, 사이퍼메트린, 사이페노트린, 사이로마진, 사이아지피르, 사이에노피라펜, DCIP, DDT, 델타메트린, 디메톤-S-메틸, 디아펜티우론, 디아지논, 디클로로펜, 디클로로프로펜, 디클로르보스, 디코폴, 디크로토포스, 디사이클라닐, 디플루벤주론, 디메토에이트, 디메틸빈포스, 디노부톤, 디노테푸란, 에마멕틴, 엔도술판, EPN, 에스펜발레레이트, 에티오펜카르브, 에티온, 에티프롤, 에토펜프록스, 에토프로포스, 에톡사졸, 팜퍼, 페나미포스, 페나자퀸, 펜부타틴옥시드, 페니트로티온, 페노부카르브, 페노티오카르브, 페녹시카르브, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 펜티온, 펜발레레이트, 피브로닐, 플로니카미드, 플루아크리피림, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루페녹수론, 플루메트린, 플루발리네이트, 플루벤디아미드, 포르메타네이트, 포스티아제이트, 할펜프록스, 푸라티오카르브, 할로페노지드, 감마-HCH, 헵테노포스, 헥사플루무론, 헥시티아족스, 히드라메틸논, 이미다클로프리드, 이미프로트린, 인독사카르브, 이소프로카르브, 이속사티온, 루페누론, 말라티온, 메카르밤, 메탐, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오카르브, 메토밀, 메토프렌, 메토트린, 메톡시페노지드, 메톨카르브, 밀베멕틴, 모노크로토포스, 날레드, 니코틴, 니텐피람, 노발루론, 노비플루무론, 오메토에이트, 옥사밀, 옥시데메톤메틸, 파라티온, 퍼메트린, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 폭심, 피리미카르브, 피리미포스메틸, 프로페노포스, 프로폭수르, 프로티오포스, 피메트로진, 피라클로포스, 피레트린, 피리다벤, 피리달릴, 피리미디펜, 피리프록시펜, 피리플루퀴나존, 피리프롤, 퀴날포스, 실라플루오펜, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라매트, 술푸라미드, 술포텝, SZI-121, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테플루벤주론, 테플루스린, 테메포스, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오메톤, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트랄로피릴, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리클로르폰, 트리플루무론, 바미도티온, 발리페날, XMC, 크실릴카르브, 이미시아포스, 레피멕틴 등.
<식물 성장 조절제>
안시미돌, 6-벤질아미노푸린, 파클로부트라졸, 디클로부트라졸, 유니코나졸, 메틸시클로프로펜, 메피쿼트 클로라이드, 에세폰, 클로르메쿼트 클로라이드, 이나벤피드, 프로헥사디온 및 그의 염, 트리넥사팍 에틸 등. 또한, 식물 호르몬으로서의 쟈스몬산이나 브라시노스테로이드, 지베렐린 등.
(공업용 재료 보호제)
또한, 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제는 화합물 (I) 이외에도 다양한 성분을 포함하고 있을 수도 있다. 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제는, 적당한 액체 담체에 용해 또는 분산시키거나, 또는 고체 담체와 혼합하여 사용할 수 있다. 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제는 필요에 따라서 또한 유화제, 분산제, 전착제, 침투제, 습윤제, 안정제 등을 포함하고 있을 수도 있다. 또한, 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제의 제형으로서는, 수화제, 가루제, 입제, 정제, 페이스트제, 현탁제, 분무재 등을 들 수 있다. 화합물 (I)을 유효 성분으로서 포함하는 공업용 재료 보호제는, 다른 살균제, 살충제, 열화 방지제 등을 포함하고 있을 수도 있다.
액체 담체는 유효 성분과 반응하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 액체 담체로서는, 예를 들면 물, 알코올류(예를 들면, 메틸알코올, 에틸알코올, 에틸렌글리콜, 셀로솔브 등), 케톤류(예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에테르류(예를 들면, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 방향족 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸나프탈렌 등), 지방족 탄화수소류(예를 들면, 가솔린, 케로신, 등유, 기계유, 연료유 등), 산아미드류(예를 들면, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들면, 클로로포름, 사염화탄소 등), 에스테르류(예를 들면, 아세트산에틸에스테르, 지방산의 글리세린에스테르 등), 니트릴류(예를 들면, 아세토니트릴 등) 및 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다.
또한, 고체 담체로서는 카올린클레이, 벤토나이트, 산성 백토, 파이로필라이트, 탈크, 규조토, 방해석, 요소, 황산암모늄 등의 미분말 또는 입상물을 사용할 수 있다.
유화제, 분산제로서는 비누류, 알킬술폰산, 알킬아릴술폰산, 디알킬설포숙신산, 제4급암모늄염, 옥시알킬아민, 지방산 에스테르, 폴리알킬렌옥시드계, 안히드로소르비톨계 등의 계면 활성제를 사용할 수 있다.
화합물 (I)을 유효 성분으로서 제제 중에 함유시키는 경우, 그 함유 비율은 제형 및 사용 목적에 따라서도 다르지만, 제제의 전량에 대하여 0.1 내지 99.9%중량%로 하면 된다. 또한, 실제의 사용시에는 그의 처리 농도는 통상 0.005 내지 5중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1중량%가 되도록 적절하게 용제, 희석제, 증량제 등을 가하여 조정하는 것이 바람직하다.
또한, 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제는 유효 성분으로서 화합물 (I)의 범위에 포함되는 화합물을 복수 포함하고 있을 수도 있다.
이상 설명한 바와 같이, 화합물 (I)로 표시되는 아졸 유도체는 식물 병해를 야기하는 많은 균에 대하여 우수한 살균 작용을 나타낸다. 즉, 화합물 (I)로 표시되는 아졸 유도체를 유효 성분으로서 포함하는 농원예용 병해 방제제는, 인축에 대한 독성이 낮아 취급 안전성이 우수하며, 광범위한 식물 병해에 대하여 높은 방제 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 화합물 (I)로 표시되는 아졸 유도체를 포함하는 농원예용 약제는 종자 처리에 의해서 경엽 병해 및 종자 병해 등의 식물 병해를 방제할 수 있다. 또한, 화합물 (I)로 표시되는 아졸 유도체를 포함하는 농원예용 약제에 의해 처리된 종자에 대해서도 본 발명에 포함된다.
또한, 화합물 (I)은 1,2,4-트리아졸릴기 또는 이미다졸릴기를 갖기 때문에, 무기산 또는 유기산과의 산 부가염, 또는 금속 착체를 형성한다. 화합물 (I)은 이들 산 부가염 및 금속 착체의 형태로 이용할 수도 있다.
또한, 화합물 (I)에는 적어도 3개의 비대칭 탄소가 존재한다. 그 때문에, 조성에 따라서는 입체 이성체 혼합물(에난티오머 또는 디아스테레오머)이나 어느 한쪽의 입체 이성체가 된다. 따라서, 이들 입체 이성체의 적어도 1 종류를 농원예용 약제 등의 유효 성분으로서 사용할 수도 있다.
(부기 사항)
본 발명은 상술한 실시 형태에 한정되는 것은 아니고, 청구항에 나타낸 범위에서 다양한 변경이 가능하다. 즉, 청구항에 나타낸 범위에서 적절하게 변경한 기술적 수단을 조합하여 얻어지는 실시 형태에 대해서도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
실시예
이하, 제조예, 제제예, 시험예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 또한, 본 발명은 그의 요지를 넘지 않는 한 이하의 제조예, 제제예 및 시험예에 한정되는 것이 아니다.
<제조예 1>
(1SR, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄카르복실산(화합물 (I-1): R1=CH3, R2=COOH, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 CC)의 합성
크롬산 6.03g을 물 11.3ml에 용해하고, 농황산 5.2ml를 천천히 적하하였다. 여기서 생긴 염에 물 1.8ml를 가해서 용해하여, 존스 시약을 제조하였다. 기지의 방법(예를 들면 일본 특허 공개 평 05-271197)에 의해 합성된 (1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄메탄올(화합물 (III-1): R1=CH3, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 CC) 1.44g을 아세톤 45ml에 용해하고, 여기에 앞서 제조한 존스 시약 3.3ml를 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 이소프로필알코올을 가하여, 생긴 녹색 불용물을 여과 분별한 후, 아세톤 세정을 행하고, 여액과 세정액을 합친 용액을 수산화칼륨 수용액으로 중화하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 및 물로 세정을 행하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 52.6%
Figure 112013115955420-pct00042
<제조예 2>
(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄카르복실산(화합물 (I-131): R1=CH3, R2=COOH, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)
(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄메탄올(화합물 번호 (III-1)) 대신에, (1SR, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄메탄올(화합물 번호 (III-2): R1=CH3, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)을 원료로서 이용한 것 이외에는, 상술한 화합물 (I-1)을 얻은 방법과 마찬가지의 방법으로 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 37.1%
Figure 112013115955420-pct00043
<제조예 3>
메틸-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-132): R1=CH3, R2=COOCH3, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)의 합성
아르곤 분위기 하에, 화합물 (I-131)(0.352mmol)을 탈수 메탄올 1.2ml에 현탁시키고, 탈수 벤젠 4.3ml를 가하여 용해시킨 후, 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액(0.422mmol)을 2분간에 걸쳐 적하하였다. 발열·발포가 안정된 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 황색 균일 용액을 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 80%
Figure 112013115955420-pct00044
<제조예 4>
메틸-(1RS, 2RS, 3SR)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-2): R1=CH3, R2=COOCH3, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 CC)의 합성
아르곤 분위기 하에, 화합물 (I-1)(0.292mmol)을 탈수 메탄올 1.0ml에 현탁시키고, 탈수 벤젠 3.6ml를 가하여 용해시킨 후, 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액(0.350mmol)을 2분간에 걸쳐 적하하였다. 발열·발포가 안정된 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 황색 균일 용액으로부터 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 100%
Figure 112013115955420-pct00045
<제조예 5>
에틸-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-133): R1=CH3, R2=COOC2H5, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)의 합성
아르곤 분위기 하에, 화합물 (I-131)(0.296mmol)을 탈수 THF 3.1ml에 용해하고, 에탄올 0.709mmol, 트리페닐포스핀(0.709mmol)을 가하였다. 빙냉 하에, 현탁 용액에 DEAD(0.709mmol)를 적하하고, 이 황색 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 표기의 화합물을 얻었다.
Figure 112013115955420-pct00046
<제조예 6>
알릴-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-134): R1=CH3, R2=COOCH2CH=CH2, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)
에탄올 대신에 알릴알코올을 이용한 것 이외에는, 화합물 (I-133)을 제조하는 방법과 마찬가지의 방법으로 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 81%
Figure 112013115955420-pct00047
<제조예 7>
2-프로피닐-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-135): R1=CH3, R2=COOCH2C≡CH, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)
에탄올 대신에 2-프로핀-1-올을 이용한 것 이외에는, 화합물 (I-133)을 제조하는 방법과 마찬가지의 방법으로 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 67%
Figure 112013115955420-pct00048
<제조예 8>
n-프로필-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 I-136: R1=CH3, R2=COOC3H7, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)
에탄올 대신에 n-프로판올을 이용한 것 이외에는, 화합물 (I-3)을 제조하는 방법과 마찬가지의 방법으로, 담황색 유상물의 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 정량적.
Figure 112013115955420-pct00049
<제조예 9>
에틸-(1RS, 2RS, 3SR)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 I-3: R1=CH3, R2=COOC2H5, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 CC)
화합물 (I-131) 대신에 화합물 (I-1)을 이용한 것 이외에는, 화합물 (I-133)을 제조하는 방법과 마찬가지의 방법으로 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 정량적.
Figure 112013115955420-pct00050
<제조예 10>
알릴-(1RS, 2RS, 3SR)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-4): R1=CH3, R2=COOCH2CH=CH2, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 CC)
에탄올 대신에 알릴알코올을 이용한 것 이외에는, 화합물 (I-3)을 제조하는 방법과 마찬가지의 방법으로 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 90%
Figure 112013115955420-pct00051
<제조예 11>
2-프로피닐-(1RS, 2RS, 3SR)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-5): R1=CH3, R2=COOCH2C≡CH, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 CC)
에탄올 대신에 2-프로핀-1-올을 이용한 것 이외에는, 화합물 (I-3)을 제조하는 방법과 마찬가지의 방법으로 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 91%
Figure 112013115955420-pct00052
<제조예 12>
n-프로필-(1RS, 2RS, 3SR)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 I-6: R1=CH3, R2=COOC3H7, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 CC)
에탄올 대신에 n-프로판올을 이용한 것 이외에는, 화합물 (I-3)을 제조하는 방법과 마찬가지의 방법으로 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 정량적
Figure 112013115955420-pct00053
<제조예 13>
이소프로필-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-137): R1=CH3, R2=COOCH(CH3)2, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)의 합성
(1) (1RS, 4RS, 5SR)-4-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄-7-온(화합물 X-1: R1=CH3, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)의 합성
아르곤 분위기 하에, 화합물 (I-131)(0.100mmol)을 탈수 THF 1.8ml에 용해시키고, WSC(0.120mmol), 디메틸아미노피리딘(0.010mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.200mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸 10ml를 가하고, 1M HCl aq., 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 탈수하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 표기 화합물을 얻었다.
수율: 100%
Figure 112013115955420-pct00054
(2) 이소프로필-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-137): R1=CH3, R2=COOCH(CH3)2, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)의 합성
아르곤 분위기 하에, 탈수 THF 100μl에 2-프로판올(0.0976mmol)을 가하고, 빙냉 하에 1.58M n-부틸리튬/헥산 용액(0.107mmol)을 1분간에 걸쳐 적하하여, 0.5시간 교반하였다. -78℃로 냉각하고, 화합물 (X-1)(0.0325mmol)의 THF 용액 224μl를 3분간에 걸쳐 적하하여, 19시간에 걸쳐서 실온까지 서서히 승온하였다. 반응 종료 후, 이것에 물 0.5ml를 가하여 반응을 정지하고, 수층을 아세트산에틸로 분액하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 탈수하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 표기의 화합물을 얻었다.
수율: 87.9%
Figure 112013115955420-pct00055
<제조예 14>
N-메틸-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복시아미드(화합물 (I-148): R1=CH3, R2=CONHCH3, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 TC)의 합성
화합물 (X-1)(0.090mmol)을 THF 0.9ml에 용해하고, 40% 메틸아민 수용액(4.50mmol)을 가하여, 실온에서 3.5시간 정치하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물을 얻었다.
수율: 99%
Figure 112013115955420-pct00056
<제조예 15>
(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-플루오로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄메탄올(화합물 번호(III-2): R1=CH3, A=N, Ym=4-Cl, 입체 유형 CC)의 합성(공정 2E를 통한 제조예)
(1SR, 4SR, 5RS)-(4-플루오로벤질)-1-히드록시메틸-5-(1H-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 (XIII-1): A=N, Ym=4-F, 입체 유형 CC)(0.173mmol)을 THF 2mL에 녹이고, 수소화알루미늄리튬(0.870mmol), 염화알루미늄(0.517mmol)을 가하여, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 또한 수소화알루미늄리튬(0.527mmol)을 가하여 1.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 빙욕으로 냉각하고, 정제수, 2N 수산화나트륨 수용액, 아세트산에틸을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 표기의 화합물 III-2를 백색 고체로서 얻었다.
수율: 57.0%
<제조예 16>
(1RS, 2SR, 3RS)-3-벤질-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄메탄올(화합물 번호 (III-3): R1=CH3, A=N, Ym=비치환, 입체 유형 CC)의 합성(공정 2E를 통한 제조예)
화합물 (XIII-1) 대신에 (1SR, 4SR, 5RS)-4-벤질-1-히드록시메틸-5-(1H-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 번호 XIII-2: A=N, Ym=비치환, 입체 유형 CC)을 원료로서 사용한 것 이외에는, 상술한 화합물 (III-2)를 제조한 방법과 마찬가지의 방법으로, 표기의 화합물 (III-3)을 얻었다.
수율: 42.7%
<제조예 17>
(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-플루오로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄카르복실산(화합물 (I-52): R1=CH3, R2=COOH, A=N, Ym=4-F, 입체 유형 CC)
(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-클로로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄메탄올(화합물 (III-1) 대신에, 화합물 (III-2)를 원료로서 이용한 것 이외에는, 상술한 화합물 (I-1)을 제조한 방법과 마찬가지의 방법으로, 표기의 화합물 (I-52)를 얻었다.
Figure 112013115955420-pct00057
<제조예 18>
메틸-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-플루오로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 I-53: R1=CH3, R2=COOCH3, A=N, Ym=4-F, 입체 유형 CC)의 합성
화합물 I-1 대신에, (1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-플루오로벤질)-2-히드록시-1-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-시클로펜탄카르복실산(화합물 (I-52))을 원료로서 이용한 것 이외에는, 상술한 화합물 I-2를 제조한 방법과 마찬가지의 방법으로, 표기의 화합물 (I-53)을 얻었다.
수율: 63.9%
Figure 112013115955420-pct00058
<제조예 19>
2-(4-플루오로벤질)-8,8-디메틸-7,9-디옥사-스피로[4,5]데칸-1-온(화합물 (XVI-1): Ym=4-F)의 합성
55% 수소화나트륨(25.4mmol)을 헥산으로 세정하고, DMF 12mL를 가하여 빙욕에서 냉각하였다. 화합물 (X: R5=CH3)(21.1mmol)를 10분에 걸쳐 적하한 후, 4-플루오로벤질클로라이드(26.2 mol)를 10분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 얼음수 중에 부어, 10분 교반하였다. 여기에 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 (XIX-1: R5=CH3, Ym=4-F)의 조체를 얻었다.
이것을 THF 19mL에 용해하고, 37% 포름알데히드 수용액(84.4mmol), 탄산칼륨(10.0mmol)을 가하여, 실온에서 12시간 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, THF를 감압 증류 제거하였다. 1N 염산을 가하여 pH2로 하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 화합물 (XVIII-1: R5=CH3, Ym=4-F)의 조체를 얻었다.
이것을 아세톤 10mL에 용해하고, 아세톤디메틸아세탈(0.105mol), p-톨루엔술폰산일수화물(4.00mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산일수화물(3.48mmol)을 가하여 1.5시간 더 교반한 후, 아세톤디메틸아세탈(8.75mmol)을 가하고 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100mL를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 (XVII-1: R5=CH3, Ym=4-F)의 조체를 얻었다.
이것에 톨루엔 2mL, 25% 수산화나트륨 수용액 20mL를 가하여, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수를 가한 결과 분리되지 않았기 때문에, 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸 200mL를 가하여 불용물을 여과해서 제거하였다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거하고, 헥산 200mL를 가하여 불용물을 여과해서 제거하였다. 헥산을 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 60N; 중성/구상, 간토 가가꾸사 제조, 헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 표기의 화합물 (XVI-1)을 얻었다.
수율: 29.4%(4 공정)
<제조예 20>
2-(4-플루오로벤질)-8,8-디메틸-1-[1,2,4]트리아졸-7,9-디옥사-스피로[4,5]데칸-1-올(화합물 (XV-1): A=N, Ym=4-F)의 합성
트리아졸나트륨염(6.54mmol)을 NMP 4mL에 용해하고, 115℃(내온)로 승온하였다. 여기에 2-(4-플루오로벤질)-8,8-디메틸-7,9-디옥사-스피로[4,5]데칸-1-온(화합물 (XVI-1): Ym=4-F) 1.27g을 NMP 3mL에 녹여 가하였다. 내온이 116℃가 된 후, 나트륨 t-부톡시드(2.61mmol) 및 TMSOB(5.87mmol)를 2.3시간에 걸쳐서 분할 첨가하여, 반응을 행하였다. 시약을 전량 첨가한 후, 25분간 더 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 복귀한 후, 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 표기의 화합물 (XV-1)을 이성체 혼합물로서 얻었다.
수율: 66.7%
<제조예 21>
(1SR, 4SR, 5RS)-4-(4-플루오로벤질)-1-히드록시메틸-5-(1H-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸)-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄(화합물 (XIII-1): A=N, Ym=4-F, 입체 유형 CC)의 합성
화합물 (XV-1: A=N, Ym=4-F)(3.81mmol)에 메탄올 10mL, 1N 염산 10mL를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH10으로 하고, 석출된 백색 고체를 여과 취출하여, 정제수로 세정하였다. 얻어진 백색 고체를 건조하여, 화합물 (XIV-1: A=N, Ym=4-F)의 조체를 얻었다. 앞의 조작에서 얻어진 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 화합물 (XIV-1: A=N, Ym=4-F)의 조체를 얻었다.
55% 수소화나트륨(5.61mmol)에 THF 2mL를 가하여 빙욕으로 냉각하고, 화합물 (XIV-1: A=N, Ym=4-F) 0.60g을 THF 8mL에 현탁하여 적하하였다. 동 온도에서 10분간 교반하고, p-톨루엔술폰산클로라이드(2.24mmol)를 가한 후, 실온으로 복귀하여 4시간 교반하였다. 수소화나트륨(2.29mmol)을 가하여 2시간 더 교반하였다. 반응 종료 후, 정제수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 표기의 화합물 (XIII-1: A=N, Ym=4-F, 입체 유형 CC)을 얻었다.
수율 69.9%(2 공정)
Figure 112013115955420-pct00059
<제조예 22>
(1RS, 4SR, 5RS)-4-(4-플루오로벤질)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-6-옥사비시클로[3,2,0]헵탄-1-카르복실산(화합물 (XII-1): A=N, Ym=4-F, 입체 유형 CC)(공정 2D1에 존스 산화를 이용한 합성)
화합물 (XIII-1)(0.158mmol)을 아세톤 1mL, 정제수 0.5mL에 용해하고, 이크롬산나트륨이수화물(0.198mmol)을 가하였다. 여기에 1mol/L 황산 수용액(0.630mmol)을 천천히 적하하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH10으로 하고, 셀라이트를 가하여 실온에서 밤새 방치하였다. 셀라이트를 여과하여 제거하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 여액을 아세트산에틸로 세정한 후, 2N 황산 수용액을 가하여 pH4로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기의 화합물 (XII-1)을 얻었다.
수율: 97.8%
Figure 112013115955420-pct00060
<제조예 23>
메틸-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(4-플루오로벤질)-1-클로로메틸-2-히드록시-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄카르복실레이트(화합물 (I-78): R1=CH2Cl, R2=COOCH3, A=N, Ym=4-F, 입체 유형 CC)의 합성(공정 2D1에 PDC 산화를 이용한 합성)
화합물 (XIII-1)(0.158mmol)을 DMF 1mL에 용해하고, PDC(0.190mmol)를 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. PDC(0.080mmol)를 가하여 1시간 더 교반한 후, 50℃로 승온하여 0.5시간 교반하였다. 이후는 제조예 22와 마찬가지로 하여, 화합물 (XII-1: A=N, Ym=4-F, 입체 유형 CC)을 얻었다.
이것을 탈수 메탄올에 용해하고, 2M 트리메틸실릴디아조메탄헥산 용액을 0.1mL(0.20mmol)가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 (XI-1: R3=CH3, A=N, Ym=4-F, 입체 유형 CC)을 얻었다.
이것을 DMF 1mL에 녹이고, 염화리튬(0.217mmol), p-토실산일수화물 8.9mg(0.0516mmol)을 가하여, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 표기의 화합물 (I-78)을 얻었다.
수율: 18.2%(3 공정)
Figure 112013115955420-pct00061
<제제예 1(수화제)>
화합물 (I-2) 50부
리그닌술폰산염 5부
알킬술폰산염 3부
규조토 42부
를 분쇄 혼합해서 수화제로 하고, 물로 희석하여 사용하였다.
<제제예 2(가루제)>
화합물 (I-2) 3부
클레이 40부
탈크 57부
를 분쇄 혼합하여, 산제로서 사용하였다.
<제제예 3(입제)>
화합물 (I-2) 5부
벤나이트 43부
클레이 45부
리그닌술폰산염 7부
를 균일하게 혼합하고 또한 물을 가하여 잘 섞어, 압출식 조립기로 입상으로 가공 건조하여 입제로 하였다.
<제제예 4(유제)>
화합물 (I-2) 20부
폴리옥시에틸렌알킬아릴에테르 10부
폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 3부
크실렌 67부
를 균일하게 혼합 용해하여 유제로 하였다.
<시험예 1: 밀잎마름병균에 대한 항균성 시험>
본 시험예에서는, 본 발명 화합물의 밀잎마름병균에 대한 항균성을 시험하고, 비교 화합물 (1)과 항균성을 비교하였다.
비교 화합물 (1): (1RS, 5SR)-5-(4-클로로벤질)-2-디메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올
Figure 112013115955420-pct00062
본 발명 화합물을 디메틸술폭시드 2ml에 용해하였다. 이 용액 0.6ml를 60℃ 전후의 PDA 배지(포테이토-덱스트로오스-아가-배지) 60ml에 가하여, 100ml 삼각플라스크 내에서 잘 혼합하고, 페트리 접시 내에 흘려 고화시켜, 본 발명 화합물을 포함하는 평판 배지를 제작하였다.
한편, 미리 평판 배지 상에서 배양한 공시균을 직경 4mm의 콜크 보러로 펀칭하여, 상기한 약제 함유 평판 배지 상에 밀잎마름병균을 접종하였다. 접종 후, 25℃에서 14일간 배양하여, 균총 직경을 측정하였다. 하기식에 의해 균사 신장 억제율을 구하였다.
R=100(dc-dt)/dc
(식 중, R=균사 신장 억제율(%), dc=무처리 평판상 균총 직경, dt=약제 처리 평판상 균총 직경을 각각 나타낸다.)
상기에 의해 얻어진 결과를 다음 기준에 따라서 5단계 평가하였다.
<생육 저해도>
5: 균사 신장 억제율이 80% 이상인 것
4: 균사 신장 억제율이 80% 미만 내지 60% 이상인 것
3: 균사 신장 억제율이 60% 미만 내지 40% 이상인 것
2: 균사 신장 억제율이 40% 미만 내지 20% 이상인 것
1: 균사 신장 억제율이 20% 미만인 것
Figure 112013115955420-pct00063
표 13에 나타낸 바와 같이, I-132, I-2, I-148, I-134, I-135, I-3, I-4, I-5, I-136, I-6, I-137, I-392, I-78 및 I-53의 화합물은, 메트코나졸로서 출시되어 있는 공지된 화합물 (1)과 동일 정도의 항균성을 갖는다. 또한, 표 13에 나타내는 50mg/L의 공시 농도를 1.25mg/L로 해서 시험한 경우에는, 화합물 (1)은 균사 신장 억제율이 80% 미만 내지 60% 이상인데, I-2, I-3, I-5, I-6 및 I-53은 균사 신장 억제율이 80% 이상이고, 이들 화합물은 화합물 (1)을 상회하는 활성이었다.
<시험예 2: 밀붉은녹병 방제 효과 시험>
각형 플라스틱 포트(6cm×6cm)를 이용하여 재배한 제2엽기의 밀(품종: 농림 61호)에, 제제예 1에서 제조된 수화제 형태의 것을 물로 농도 2mg/L로 희석 현탁하여, 1,000L/ha의 비율로 산포하였다. 산포잎을 바람 건조한 후, 밀붉은녹병균의 포자(200개/시야로 조정, 60ppm이 되도록 그라민 S를 첨가)를 분무 접종하고, 25℃ 고습도 조건 하에 48시간 유지하였다.
그 후에는 온실 내에서 관리하였다. 접종 후, 9 내지 14일째에 밀붉은녹병의 이병도를 조사하고, 방제가를 하기식에 의해 산출하였다.
방제가(%)=(1-화합물 처리구의 평균 이병도/무처리구의 평균 이병도)×100
Figure 112013115955420-pct00064
Figure 112013115955420-pct00065
Figure 112013115955420-pct00066
표 16에 나타낸 바와 같이, I-132, I-2, I-148, I-134, I-135, I-3, I-4, I-5, I-136, I-6, I-137, I-392, I-78 및 I-53의 화합물은, 밀붉은녹병에 대하여 메트코나졸로서 출시되어 있는 공지된 화합물 (1)과 동일 정도의 방제 효과를 갖는다. 또한, 표 16에 나타내는 25g/ha의 공시 농도를 1g/ha로 해서 시험한 경우에는, 화합물 (1)은 방제지수가 4인데, I-132, I-2, I-137 및 I-53은 방제지수가 5이고, 이들 화합물은 화합물 (1)을 상회하는 방제 효과였다.
<시험예 3: 각종 병원균, 유해 미생물에 대한 항균성 시험>
본 시험예에서는, 시험예 1에서 설명한 방법에 의해 본 발명 화합물의 각종 식물 병원성 사상균 및 공업용 재료 유해 미생물에 대한 항균성을 시험하였다.
상기에 의해 얻어진 결과를 다음 기준에 따라서 5단계 평가하였다.
<생육 저해도>
5: 균사 신장 억제율이 80% 이상인 것
4: 균사 신장 억제율이 80% 미만 내지 60% 이상인 것
3: 균사 신장 억제율이 60% 미만 내지 40% 이상인 것
2: 균사 신장 억제율이 40% 미만 내지 20% 이상인 것
1: 균사 신장 억제율이 20% 미만인 것
Figure 112013115955420-pct00067
밀껍질마름병균(Phaeosphaeria nodorum) P.n
밀눈무늬병균(Pseudocercoporella herpotrichoides) P.h
밀붉은곰팡이병균(Fusarium graminearum) F.g
보리겉깜부기병균(Ustilago nuda) U.n
벼도열병균(Pyricularia oryzae) P.o
벼키다리병균(Gibberella fujikuroi) G.f
사과점무늬낙엽병균(Alternaria alternata) A.m
균핵병균(Sclerotinia sclerotiorum) S.s
회색곰팡이병균(Botritis cinerea) B.c
오이덩굴쪼김병균(Fusarium oxysporum) F.c
보리구름무늬병균(Rhynchosporium secalis) R. sec
표 17에 나타낸 바와 같이, I-132, I-2, I-148, I-134, I-135, I-3, I-4, I-5, I-136, I-6, I-137, I-392, I-78 및 I-53의 화합물은, 광범한 병원균에 대하여 높은 항균성을 갖는다. 즉, I-132, I-2, I-148, I-134, I-135, I-3, I-4, I-5, I-136, I-6, I-137, I-392, I-78 및 I-53의 화합물은 광범한 스펙트럼을 갖고 있다.
<시험예 4: 종자 처리에 의한 밀붉은녹병의 방제 효과>
포트 시험에 의해 밀붉은녹병의 방제 효과를 평가하였다. 본 발명의 화합물 I-2 및 비교 화합물 (1)을 각 2mg 칭량하여, DMSO(18μl)에 용해하였다. 밀 종자 10g에 제조한 약제를 바이알 내에서 도말(塗沫)한 후, 80cm2 포트에 8알의 밀 종자를 파종하였다. 온실 내에서 하부 급수 관리하고, 파종 21일 후에 밀붉은녹병균을 접종하여, 습실에 2일간 보관하였다. 다시 온실 내에서 하부 급수 관리하고, 접종 12일 후에 이병도를 조사하여 방제가를 산출하였다.
하기식에 의해 방제가를 산출하여, 밀붉은녹병 방제가로 하였다.
방제가=(1-처리구 이병도/무처리구 이병도)×100(%)
그 결과, 화합물 (1)은 방제가 88인 데 반해, 화합물 (I-2)는 방제가 95였다.
<시험예 5: 종자 처리에 의한 밀에 대한 약해(藥害)(네크로시스)>
포트 시험에 의해 밀에 대한 약해(네크로시스)를 평가하였다. 본 발명의 화합물 I-2 및 비교 화합물 (1)을 각 2mg 칭량하여, DMSO(18μl)에 용해하였다. 밀 종자 1g에 제조한 약제를 바이알 내에서 도말한 후, 80cm2 포트에 8알의 밀 종자를 파종하였다. 온실 내에서 하부 급수 관리하여, 파종 21일 후에 약해를 조사하였다.
그 결과, 화합물 (1)을 처리한 경우에는 네크로시스 증상이 나타난 것에 반해, 화합물 I-2를 처리한 경우에는 네크로시스 증상이 나타나지 않았다.
<시험예 6: 종자 처리에 의한 밀백분병의 방제 효과>
포트 시험에 의해 밀백분병의 방제 효과를 평가하였다. 본 발명의 화합물 I-132, I-2, I-148, I-133, I-134, I-3, I-4, I-5, I-136, I-6, I-137, I-392, I-53 및 비교 화합물 (1)을 각 2mg 칭량하여, DMSO(18μl)에 용해하였다. 밀 종자 1g에 제조한 약제를 바이알 내에서 도말한 후, 80cm2 포트에 8알의 밀 종자를 파종하였다. 밀백분병균이 만연하고 있는 온실 내에서 밀을 하부 급수 관리하였다. 파종 14 내지 28일 후에 이병도를 조사하여, 방제가를 산출하고 또한 방제지수를 구하였다.
하기식에 의해 방제가를 산출하여, 밀백분병 방제지수를 구하였다.
방제가=(1-처리구 이병도/무처리구 이병도)×100(%)
Figure 112013115955420-pct00068
그 결과, 화합물 I-132, I-2, I-148, I-133, I-134, I-3, I-4, I-5, I-136, I-6, I-137, I-392 및 I-53은 방제지수 5이고, 메트코나졸로서 출시되어 있는 화합물 (1)과 동등한 효과였다.
<시험예 7: 종자 처리에 의한 밀에 대한 약해(생육 억제)>
포트 시험에 의해 밀에 대한 약해(생육 억제)를 평가하였다. 화합물 I-132, I-2, I-148, I-133, I-134, I-3, I-5, I-136, I-6, I-137, I-392 및 비교 화합물 (1)을 각 2mg 칭량하여, DMSO(18μl)에 용해하였다. 밀 종자 1g에 제조한 약제를 바이알 내에서 도말한 후, 80cm2 포트에 8알의 밀 종자를 파종하였다. 온실 내에서 하부 급수 관리하여, 파종 14 내지 28일 후에 약해(생육 억제)를 조사하여, 약해 지수(생육 억제)를 구하였다.
약해 지수(생육 억제)는 하기 표에 나타내는 기준으로부터 산출하였다. 생육 억제 지수가 클수록, 약제 처리에 의한 생육 억제의 약해가 작은 것을 나타내고 있다.
Figure 112013115955420-pct00069
그 결과, 본 발명의 화합물은 전부, 메트코나졸로서 출시되어 있는 공지된 화합물 (1)보다 가벼운 약해(생육 억제)였다.
종자 처리에 의한 밀백분병의 방제 효과와 약해(생육 억제)를 정리하면 이하의 표와 같이 된다.
Figure 112013115955420-pct00070
본 발명에 따른 아졸 유도체는 농원예용의 살균제, 식물 성장 조절제 및 공업용 재료 보호제의 유효 성분으로서 바람직하게 이용할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 아졸 유도체.
    Figure 112015060869122-pct00084

    (식 (I) 중, R1은 비치환되거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타낸다.
    R2는 COOR3 또는 CONR3R4이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기를 나타낸다.
    Y는 할로겐 원자, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 할로알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 할로알콕시기, 페닐기, 시아노기 또는 니트로기를 나타낸다.
    m은 0 내지 5를 나타낸다.
    A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I) 중, R2가 COOR3이고,
    R3이 C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기인 것을 특징으로 하는 아졸 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I) 중, R2가 CONR3R4이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기인 것을 특징으로 하는 아졸 유도체.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 중, R1은 비치환되거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1 내지 C4의 알킬기인 것을 특징으로 하는 아졸 유도체.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 중, Y는 할로겐 원자이고, m은 1인 것을 특징으로 하는 아졸 유도체.
  8. 제1항에 기재된 아졸 유도체로서 R2가 COOR3인 아졸 유도체의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 (Ib)로 나타내는 카르복실산 화합물에 포함되는 카르복실기를 에스테르화하는 에스테르화 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 아졸 유도체의 제조 방법.
    Figure 112015101832342-pct00072

    (식 (Ib) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하고, R3은 C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기를 나타낸다.)
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 (III)으로 나타내는 중간체 화합물에 포함되는 히드록실메틸기를 산화함으로써 상기 카르복실산 화합물을 얻는 산화 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 아졸 유도체의 제조 방법.
    Figure 112013115955420-pct00073

    (식 (III) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (Ib)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다.)
  10. 제1항에 기재된 아졸 유도체로서 R2가 COOR3인 아졸 유도체의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 (XII)로 나타내는 카르복실산 화합물에 포함되는 카르복실기를 에스테르화하는 에스테르화 공정과,
    상기 에스테르화 공정에 의해 얻어진 하기 화학식 (XI)로 나타내는 에스테르 화합물을 할로겐산을 이용하여 개환하는 개환 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 아졸 유도체의 제조 방법.
    Figure 112015101832342-pct00074

    (식 (XI) 및 식 (XII) 중, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 Y, m 및 A와 동일하고, n은 1 내지 6을 나타낸다.
    식 (XI) 중, R3은 C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기를 나타낸다.)
  11. 제10항에 있어서, 하기 화학식 (XIII)으로 나타내는 중간체 화합물에 포함되는 히드록실메틸기를 산화함으로써 상기 카르복실산 화합물을 얻는 산화 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 아졸 유도체의 제조 방법.
    Figure 112013115955420-pct00075

    (식 (XIII) 중, Y, m, n 및 A는 식 (XII)에서의 Y, m, n 및 A와 동일하다.)
  12. 제1항에 기재된 아졸 유도체로서 R2가 COOR3인 아졸 유도체의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 (X)으로 나타내는 락톤 화합물을 R3O-Ma+로 표시되는 금속 알코올레이트를 이용하여 개환하는 개환 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 아졸 유도체의 제조 방법.
    Figure 112015101832342-pct00076

    (식 (X) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다. R3은 C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기를 나타내고, Ma는 알칼리 금속을 나타낸다.)
  13. 제1항에 기재된 아졸 유도체로서 R2가 CONR3R4인 아졸 유도체의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 (X)으로 나타내는 락톤 화합물을 NHR3R4로 나타내는 아민 화합물을 이용하여 개환하는 개환 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 아졸 유도체의 제조 방법.
    Figure 112015101832342-pct00077

    (식 (X) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다. R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기를 나타낸다.)
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)로 나타내는 카르복실산 화합물을 축합제를 이용하여 축합시킴으로써 상기 화학식 (X)으로 나타내는 화합물을 얻는 축합 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 아졸 유도체의 제조 방법.
    Figure 112013115955420-pct00078

    (식 (Ib) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (X)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다.)
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 아졸 유도체를 제조하기 위한 중간체 화합물로서, 하기 화학식 (Ib)로 나타내는 것을 특징으로 하는 중간체 화합물.
    Figure 112013116002851-pct00079

    (식 (Ib) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다.)
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 아졸 유도체를 제조하기 위한 중간체 화합물로서, 하기 화학식 (X)으로 나타내는 것을 특징으로 하는 중간체 화합물.
    Figure 112013116002851-pct00080

    (식 (X) 중, R1, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 R1, Y, m 및 A와 동일하다.)
  17. 제1항에 기재된 아졸 유도체로서 R2가 COOR3이고, R1이 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1 내지 C6의 알킬기인 아졸 유도체를 제조하기 위한 중간체 화합물로서, 하기 화학식 (XI)로 나타내는 것을 특징으로 하는 중간체 화합물.
    Figure 112015101832342-pct00081

    (식 (XI) 중, Y, m 및 A는 식 (I)에서의 Y, m 및 A와 동일하고, R3은 수소 원자, C1 내지 C3의 알킬기, C2 내지 C3의 알케닐기 또는 C2 내지 C3의 알키닐기를 나타내고, n은 1 내지 6을 나타낸다.)
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 아졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 농원예용 약제.
  19. 제18항에 있어서, 종자 처리에서 이용되는 것을 특징으로 하는 농원예용 약제.
  20. 제18항에 기재된 농원예용 약제에 의해 처리된 종자.
KR1020137033655A 2011-06-07 2012-06-06 아졸 유도체, 그의 제조 방법, 중간체 화합물, 및 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제 KR101599118B1 (ko)

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