KR101595267B1 - Consecutive Drug releaseing stent for restenosis and inflammatory regulation and manufacturing method thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물의 순차적 조절을 통해서 염증기와 증식기에 적절한 약물이 순차적으로 방출되는 약물방출 스텐트의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for preparing a drug-eluting stent in which drug is sequentially discharged through the sequential control of the drug.

Description

재협착과 염증 조절을 위한 순차적 약물 방출 스텐트의 제조방법{Consecutive Drug releaseing stent for restenosis and inflammatory regulation and manufacturing method thereof}Technical Field [0001] The present invention relates to a method for preparing a sequential drug-eluting stent for regeneration and inflammation,

본 발명은 약물의 순차적 조절을 통해서 염증기와 증식기에 적절한 약물이 순차적으로 방출되는 약물방출 스텐트의 제조방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a method for preparing a drug-eluting stent in which drug is sequentially discharged through the sequential control of the drug.

관상동맥질환은 심장 주변을 둘러싸고 있는 혈관에 발생하는 질환으로, 심장근육에 혈액 공급 장애를 일으킨다. 이러한 관상동맥 질환의 가장 흔한 원인은 동맥경화증이다. 관상동맥 내에 콜레스테롤과 다른 지방질, 그리고 혈액 내의 다른 여러 성분이 조합되어 발생한 플라크가 증가하게 되면 관상동맥 협착을 일으키게 되며 이에 따라 심장 근육에 혈액 공급이 감소되어 영양분과 산소가 부족하게 된다. 이의 결과로 흉통(협심증) 또는 심근경색증을 일으키게 되며 심한 경우 사망까지 초래하기도 한다.Coronary artery disease is a disease that occurs in the blood vessels surrounding the heart, causing blood supply to the heart muscle. The most common cause of such coronary artery disease is arteriosclerosis. Increased plaques resulting from the combination of cholesterol and other lipids in the coronary arteries and other components of the blood cause coronary artery stenosis, resulting in reduced blood supply to the heart muscle, resulting in insufficient nutrients and oxygen. As a result, it causes chest pain (angina pectoris) or myocardial infarction. In severe cases, it also causes death.

따라서 위와 같은 혈관에 발생하는 질환을 치료하기 위한 방법으로는 일반적으로 스텐트(stent)라는 삽입기구를 이용하여 협착으로 인해 좁아진 혈관 통로를 확장하는 치료방법을 많이 사용하고 있습니다. 이러한 스텐트 삽입술은 확장술의 문제점인 급성폐쇄를 해결하였으며, 스텐트의 확장 및 지지효과가 관상동맥 수축을 방지하여 재협착율을 20 내지 30%로 감소시켰다. 스텐트 삽입술은 결국은 인체 내에 이물질을 삽입하는 것과 마찬가지임으로 삽입 초기에는 시술 후 스텐트 내 급성 혈전형성이 문제가 되었으나, 고압풍선으로 스텐트를 혈관벽에 용이하게 붙도록 접착시키고 아스피린과 다른 항혈소판제(ticlopidine, cilosteazol 등)를 1-2개월 병용투여함으로써 혈전에 의한 급성 및 아급성폐쇄를 1% 미만으로 줄일 수 있었다. 최근에는 스테인레스 스틸보다 장점이 많은 코발트크롬 합금재료로 만든 스텐트들이 개발되었으나, 약물 용출성 스텐트(Drug elutind stent, DES)의 등장 이후 일반금속스텐트(BMS) 스텐트의 사용빈도가 감소하였다. Therefore, as a method for treating the diseases occurring in the above-mentioned blood vessels, generally, a method of expanding the narrowed blood vessel passage due to stenosis is widely used by using an insertion device called a stent. This stenting procedure solves the problem of acute closure, which is a problem of enlargement, and the stent expansion and support effect prevents the coronary artery contraction and reduces the restenosis rate to 20-30%. Stent implantation is similar to inserting a foreign body into the human body at the end of the procedure. However, in the early stage of insertion, acute thrombus formation in the stent was a problem. However, the stent was adhered to the blood vessel wall with a high pressure balloon, and aspirin and other antiplatelet agents (ticlopidine, cilosteazol, etc.) for 1 to 2 months resulted in less than 1% of acute and subacute thrombotic occlusion. Recently, stents made of cobalt-chromium alloys, which are more advantageous than stainless steel, have been developed, but the frequency of use of general metal stent (BMS) stents has decreased since the advent of drug eluting stents (DES).

또한, 스텐트는 생체 이식용이라고 하지만 체내에서는 금속으로 만들어진 이물질이기 때문에, 스텐트 삽입 시술 후 초기에는 스텐트 내 급성 혈전형성에 의한 재협착, 염증생성으로 인한 재내피화의 방해 등의 부작용이 발생함에 따라, 스텐트 삽입 이후 스텐트 내에 발생하는 혈전에 의해 혈류가 차단되는 위험이 발생하였다.In addition, since the stent is used for implantation in the body, it is a foreign material made of metal in the body. Therefore, after the stent insertion, there are side effects such as restenosis caused by acute thrombus formation in the stent and disturbance of re- , There was a risk of blocking blood flow due to thrombosis occurring in the stent after stenting.

이와 같은 스텐트 내 재협착 문제를 해결하기 위한 방안으로 세포 증식을 억제하는 약물을 코팅한 스텐트를 이용한 시술법이 개발되어 사용되고 있다. 이러한 약물 코팅 스텐트는 평활근 세포의 증식 및 이주를 억제시켜 신생내막의 증식을 보다 확실히 억제시킴으로써 스텐트 내 재협착을 줄일 수 있다는 장점이 있다. 그러나 약물 코팅 스텐트를 이용한 삽입술은 스텐트를 코팅한 고분자가 분해되면서 혈관 주위의 염증을 유발시키고, 염증으로 인하여 내피세포화(endothelialization)가 느리게 일어남으로써 오히려 스텐트 내 혈전층의 발생 빈도가 높아질 수 있는 문제점이 발생한다. In order to solve the problem of stent restenosis, a stent-coated surgical technique has been developed and used to inhibit cell proliferation. These drug-coated stents have the advantage of inhibiting the proliferation and migration of smooth muscle cells to more reliably inhibit the proliferation of neointima, thereby reducing the stent restenosis. However, implantation with a drug-coated stent causes inflammation of the surrounding blood vessels as the stent-coated polymer degrades, resulting in slower endothelialization due to inflammation, resulting in a higher incidence of thrombus formation in the stent Lt; / RTI >

또한, 기존의 스텐트 삽입술은 획일화된 약물 코팅 기술을 사용하거나 재협착 억제에 중점이 되는 연구가 대부분이었고, 혈관치료기전에 따른 약물 방출 조절을 위한 코팅기술이 아닌, 단순한 약물을 지속적으로만 조절할 수 있는 약물 코팅 스텐트의 개발에 국한되어 있었다.
In addition, conventional stenting has been the focus of research on the use of standardized drug coating techniques or restraint inhibition, and it is not a coating technique for controlling drug release prior to vascular therapy, The development of drug-coated stents.

KR 2014-0038941 AKR 2014-0038941 A

본 발명의 목적은 스텐트 내 재협착 문제를 해결하기 위한 방안으로 스텐트 를 삽입한 주변의 혈관의 염증을 줄이고, 재협착을 방지할 수 있는 순차적으로 약물을 방출하는 약물 방출용 스텐트 및 그의 제조방법을 제공하고자 한다. Disclosure of the Invention It is an object of the present invention to provide a drug releasing stent for sequentially releasing a drug, which can reduce the inflammation of blood vessels around the stent and prevent restenosis, .

본 발명은 서로 다른 약물의 코팅층을 형성하는 약물 방출 스텐트의 제조방법으로서, 스텐트 표면을 제 1약물 층으로 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하는 단계 및 제1약물 층 표면에 제2약물 층을 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하는 단계을 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.The present invention relates to a method of manufacturing a drug releasing stent for forming a coating layer of a different drug, comprising the steps of coating the surface of the stent with a first drug layer using a stent drug coater and forming a second drug layer on the surface of the first drug layer, And coating with a coater. The present invention also provides a method for producing a drug-eluting stent.

본 발명은 제 1약물 층은 시롤리무스, 에볼리무스, 피콜리무스, 바이올리무스, 타크롤리무스, 파클리탁셀 및 덱사메타존 에서 하나 또는 둘 이상 선택되는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for preparing a drug-eluting stent wherein the first drug layer is selected from one or more of sirolimus, ebolithium, picolimus, violimus, tacrolimus, paclitaxel and dexamethasone.

본 발명은 제 2약물 층은 알파리포산, 에스트라디올, 질소산화물, 아스코빅산, 토코페롤과 같은 비타민, 재내피화를 촉진하는 단백질 또는 성장인자를 포함하는 약물방출스텐트의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for preparing a drug-eluting stent, wherein the second drug layer comprises vitamins such as alpha-lipoic acid, estradiol, nitrogen oxides, ascorbic acid, tocopherol, proteins or growth factors that promote re-endothelialization.

본 발명은 제 1약물 층 또는 제 2약물 층은 유기용매, 생분해성 고분자 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 약물방출스텐트의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for producing a drug-eluting stent wherein the first drug layer or the second drug layer further comprises an organic solvent, a biodegradable polymer, or a mixture thereof.

본 발명은 유기용매는 메탄올(methanol), 아세톤(acetone), 이소프로필알콜(isopropyl alchool, IPA), 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide, DMF), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF), 클로로포름(chloroform), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC), 다이옥산(1, 4-dioxane)및 n-메틸-2-피롤리돈(n-methyl-2-pyrrolidone, NMP)에서 하나 또는 그 이상 선택되는 것인 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.The organic solvent is selected from the group consisting of methanol, acetone, isopropyl alcohol (IPA), dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), chloroform, Which is selected from one or more of methylene chloride (MC), 1,4-dioxane and n-methyl-2-pyrrolidone (NMP) Of the present invention.

본 발명은 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜, 폴리무수산, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리락트산-ε-카프로락톤 공중합체, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리오르쏘에스테르, 폴리다이옥산, 키토산, 히알루론산, 플루란, 알긴산 및 포스포콜린으로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상 선택되는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.The present invention relates to a biodegradable polymer, wherein the biodegradable polymer is at least one selected from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-glycolic acid copolymer, poly-epsilon -caprolactone, polyethylene glycol, polyanhydric acid, polyamino acid, polyanhydride, polylactic acid- A drug selected from the group consisting of a lactone copolymer, a polyamino acid, a polyanhydride-polyethylene glycol copolymer, a polyorthoester, a polydioxane, a chitosan, a hyaluronic acid, a pullulan, an alginic acid and a phosphocholine A method of manufacturing an evacuated stent is provided.

본 발명은 상기 제 1 약물 층과 제 2 약물 층 사이에 코팅막을 추가로 포함 할 수 있는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for producing a drug-eluting stent which can further include a coating film between the first drug layer and the second drug layer.

본 발명은 상기 제 1 약물 층은 생분해성 고분자는 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 60 내지 90중량% 및 시롤리무스 0.1 내지 30 중량%로 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for preparing a drug-eluting stent, wherein the first drug layer comprises 0.1 to 30% by weight of a biodegradable polymer, 60 to 90% by weight of an organic solvent and 0.1 to 30% by weight of sirolimus.

본 발명은 상기 제 2 약물층은 생분해성 수지 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 60 내지 90중량% 및 알파리포산 0.1 내지 30 중량%로 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for preparing a drug-eluting stent, wherein the second drug layer comprises 0.1 to 30% by weight of a biodegradable resin, 60 to 90% by weight of an organic solvent and 0.1 to 30% by weight of alpha-lipoic acid.

본 발명은 상기 제 1 약물층과 제 2 약물층 사이에 코팅막은 생분해성 고분자 0.1 내지 30 중량% 포함하는 코팅막을 갖는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
The present invention provides a method for producing a drug-eluting stent having a coating film between the first drug layer and the second drug layer, wherein the coating film comprises a coating film containing 0.1 to 30% by weight of a biodegradable polymer.

본 발명은 약물 방출용 스텐트의 제조방법으로, 기존의 재협착만은 방지하는 약물 코팅 기술에 국한되는 것이 아니라, 스텐트 표면에 염증억제 약물 및 세포증식억제 약물을 스텐트 표면에 코팅함으로써 스텐트 삽입술 이후, 염증으로 인한 재내피화 억제를 방지하면서 재협착의 형성을 방지하는 약물 방출용 스텐트의 제조방법을 제공하고자 한다.
The present invention is not limited to the drug coating technique for preventing the conventional restenosis only, but it is also possible to apply the anti-inflammatory drug and the cell proliferation inhibiting drug to the surface of the stent, The present invention also provides a method for producing a stent for drug release, which prevents the formation of restenosis while preventing reintegration due to inflammation.

도 1은 생분해성 수지의 분자량별 약물의 방출 패턴 곡선을 나타낸다.
도 2은 순차적 약물 방출 확인실험의 시간에 따른 약물 방출 곡선을 나타낸다.
도 3는 본 발명의 약물 방출 스텐트의 코팅층을 찍은 SEM 사진을 나타낸다.
도 4은 동물실험을 통한 스텐트 삽입 후 재협착 형성 실험 결과를 그래프화한 결과이다.Fig. 1 shows the release pattern curve of the drug by the molecular weight of the biodegradable resin.
Figure 2 shows the drug release curve over time of a sequential drug release validation experiment.
3 is a SEM photograph showing a coating layer of the drug releasing stent of the present invention.
FIG. 4 is a graph showing the result of the restenosis formation test after the stent insertion through the animal experiment.

이하에서는 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

본 발명은 서로 다른 약물의 코팅층을 형성하는 약물 방출 스텐트의 제조방법으로서, 스텐트 표면을 제 1약물 층으로 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하는 단계; 및 제 1약물 층 표면에 제 2약물 층을 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하는 단계를 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공할 수 있다.The present invention relates to a method for producing a drug releasing stent for forming a coating layer of a different drug, comprising the steps of: coating a stent surface with a first drug layer using a stent drug coater; And coating a second drug layer on the surface of the first drug layer using a stent drug coater.

본 발명에 따른 상기 약물 방출 스텐트는 혈관 내에 삽입되는 혈관용 스텐트로서 메쉬 구조로 되어 있는 실린더 형상을 이루는 스텐트 일 수 있다. 상기 스텐트 표면에 서로 다른 약물의 코팅층을 형성함으로써 스텐트 삽입 시에 스텐트 주변의 혈관에 염증을 줄이고, 재협착이 발생하여 혈전이 생성되는 것을 방지 할 수 있다. The drug releasing stent according to the present invention may be a cylinder stent having a mesh structure as a stent for a blood vessel to be inserted into a blood vessel. By forming coating layers of different drugs on the surface of the stent, it is possible to reduce the inflammation in the blood vessels around the stent when the stent is inserted, and prevent the formation of thrombosis due to restenosis.

본 발명의 하나의 양태로는 상기 스텐트 표면을 제 1약물 층으로 스텐트약물코팅기를 이용하여 약물을 분사하여 코팅하는 단계; 및 제 1 약물 층 표면에 제 2약물 층을 스텐트약물코팅기를 이용하여 약물을 분사하여 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the stent surface is coated with a first drug layer by spraying a drug using a stent drug coater; And spraying the second drug layer onto the first drug layer surface by spraying the drug using a stent drug coater.

상기 제 1약물 층의 약물은 시롤리무스, 에볼리무스, 피콜리무스, 바이올리무스, 타크롤리무스, 파클리탁셀 및 덱사메타존에서 하나 또는 둘 이상 선택되는 세포 증식 억제제인 약물일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다. The drug of the first drug layer may be a drug which is a cell proliferation inhibitor selected from one or more of sialolimus, ebolithium, picolimus, violimus, tacrolimus, paclitaxel and dexamethasone, no.

바람직하게는 본 발명의 일 실시 예에 따라서 상기 약물 중 시롤리무스를 사용하는 것이 가장 바람직하다. Preferably, it is most preferred to use sirolimus among the drugs according to one embodiment of the present invention.

본 발명의 일 실시예에 따라 상기 스텐트에 세포 증식 억제제인 시롤리무스를 스텐트약물코팅기를 이용하여 스텐트 표면에 분사하여 스텐트 표면을 상기 시롤리무스 약물로 코팅할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the cell growth inhibitor sirolimus may be sprayed onto the surface of the stent using a stent drug coater to coat the surface of the stent with the sirolimus drug.

상기 제 2약물 층의 약물은 알파리포산, 에스트라디올, 질소산화물, 아스코빅산 또는 토코페롤과 같은 비타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물일 수 있다. 상기 약물들은 재내피화를 촉진하는 단백질 또는 성장인자로서 염증 억제제인 약물일 수 있거나 재내피화를 촉진 할 수 있는 물질일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.The drug of the second drug layer may be a drug selected from the group consisting of alpha-lipoic acid, estradiol, nitrogen oxides, ascorbic acid, or vitamins such as tocopherol. The drug may be a drug that promotes re-endothelialization or a drug that is an inflammation inhibitor as a growth factor or a substance capable of promoting re-endothelialization, but is not limited thereto.

본 발명의 일 실시 예에 따라 상기 세포 증식 억제제인 약물을 코팅한 스텐트 표면에 상기 염증 억제제 약물을 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하여 제 2 약물층을 형성할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the anti-inflammatory drug may be coated on the surface of the stent coated with the cell proliferation inhibitor, using a stent drug coater to form a second drug layer.

상기 스텐트 표면에 상기 약물층을 코팅하는 방법으로는 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅층을 형성할 수 있다. 구체적으로 상기 스텐트약물코팅기로는 초음파 스프레이 코팅기일 수 있으며 상기 초음파스프레이 코팅기술을 이용하여 생분해성 수지, 유기용매 및 약물이 혼합된 혼합액을 스텐트 표면에 분사함으로써 마이크로 또는 나노 스케일로 균일하게 스텐트 표면에 분사되어 코팅될 수 있어 스텐트 표면을 코팅하기 위한 방법으로 가장 적절한 방법일 수 있다.As a method of coating the drug layer on the surface of the stent, a coating layer may be formed using a stent drug coater. Specifically, the stent drug coater may be an ultrasonic spray coater, and spraying a mixture of a biodegradable resin, an organic solvent, and a drug on the surface of the stent using the ultrasonic spray coating technique to uniformly coat the surface of the stent with micro- or nanoscale It can be sprayed and coated so that it can be the most suitable method for coating the surface of the stent.

본 발명의 또 다른 양태로는 상기 제 1약물 층 또는 제 2약물 층은 유기용매, 생분해성 고분자 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.In another embodiment of the present invention, the first drug layer or the second drug layer may further comprise an organic solvent, a biodegradable polymer, or a mixture thereof.

상기 유기용매, 생분해성 고분자 또는 이들의 혼합물을 상기 약물 층에 더 포함함으로써 상기 약물들이 생분해성 고분자와 용이하게 혼합될 수 있으며, 스텐트 표면에 보다 용이하게 접착되는 접착성을 높여주며, 스텐트 표면에 용이하게 코팅층을 형성할 수 있게 하는 장점이 있다. By further including the organic solvent, the biodegradable polymer, or a mixture thereof in the drug layer, the drug can be easily mixed with the biodegradable polymer, and adhesion can be more easily adhered to the surface of the stent. There is an advantage that the coating layer can be easily formed.

상기 유기용매는 특별히 제한되는 것은 아니나, 메탄올(methanol), 아세톤(acetone), 이소프로필알콜(isopropyl alchool, IPA), 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide, DMF), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF), 클로로포름(chloroform), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC), 다이옥산(1, 4-dioxane)및 n-메틸-2-피롤리돈(n-methyl-2-pyrrolidone, NMP)에서 하나 또는 그 이상 선택되는 유기용매일 수 있다.Examples of the organic solvent include, but are not limited to, methanol, acetone, isopropyl alcohol (IPA), dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) one or more organic compounds selected from chloroform, methylene chloride (MC), 1,4-dioxane and n-methyl-2-pyrrolidone (NMP) It can be used every day.

바람직하게는 메틸렌 클로라이드 및 테트라히드로푸란일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.Preferably methylene chloride and tetrahydrofuran, but is not limited thereto.

상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜, 폴리무수산, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리락트산-ε-카프로락톤 공중합체, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리오르쏘에스테르, 폴리다이옥산, 키토산, 히알루론산, 플루란, 알긴산 및 포스포콜린으로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상 선택되는 생분해성 고분자일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.  Wherein the biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-glycolic acid copolymer, poly-epsilon -caprolactone, polyethylene glycol, polymusic acid, polyamino acid, polyanhydride, polylactic acid- A biodegradable polymer selected from the group consisting of polyamino acid, polyanhydride-polyethyleneglycol copolymer, polyorthoester, polydioxanic acid, chitosan, hyaluronic acid, plurane, alginic acid and phosphocholine But is not limited thereto.

본 발명의 또 다른 양태로는 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층의 생분해성 수지의 분자량이 다름으로써 분자량이 클수록 생분해성 수지의 생분해가 느려 약물의 방출 또한 느리게 할 수 있어, 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층의 약물 방출이 조절될 수 있다.In another embodiment of the present invention, since the biodegradable resins of the first drug layer and the second drug layer have different molecular weights, biodegradation of the biodegradable resin may be slower and drug release may be slower as the molecular weight is larger, And the drug release of the second drug layer can be controlled.

상기 제 1약물 층의 생분해성 수지의 분자량은 75,000 내지 500,000인 생분해성 수지를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 100,000일 수 있다.The biodegradable resin of the first drug layer may have a molecular weight of 75,000 to 500,000, preferably 100,000.

상기 제 2약물 층의 생분해성 수지의 분자량(Da)은 5,000 내지 75,000인 생분해성 수지를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 10,000일 수 있다.The biodegradable resin of the second drug layer may have a molecular weight (Da) of 5,000 to 75,000, preferably 10,000.

상기 생분해성 수지의 분자량이 5,000 Da 이하일 경우에는 생분해성 수지가 스텐트에 코팅이 균일하게 이루어 지지 않고 평활도가 떨어지며, 분자량이 500,000 Da 이상일 경우에는 유기용매에 대한 용해도가 떨어지고 점도가 높아서 초음파 스프레이 노즐이 쉽게 막혀서 스텐트 표면에 코팅이 균일하게 이루어지지 않고 평활도 역시 떨어지는 단점이 있다. 본 발명 내 도 1에 생분해성 수지의 분자량별 시간상 상기 약물의 방출 패턴을 나타내고 있다. When the molecular weight of the biodegradable resin is 5,000 Da or less, the biodegradable resin is not uniformly coated on the stent and the smoothness is poor. When the molecular weight is 500,000 Da or more, the solubility in organic solvents is low and the viscosity is high. It is easily clogged so that the coating is not uniform on the surface of the stent and the smoothness is also lowered. FIG. 1 of the present invention shows the release pattern of the above drug in terms of the molecular weight of the biodegradable resin.

상기와 같이, 본 발명의 제 2 약물 층에 포함되는 생분해성 고분자의 평균분자량이 5,000 내지 75,000으로 상기 제 1 약물 층의 생분해성 고분자의 평균 분자량인 75,000 내지 500,000보다 고분자의 분자량이 작다. 분자량이 클수록 생분해 속도가 느려서 약물의 방출을 느리게 하기 때문에 상기 제 2 약물 층의 약물이 방출될 때, 제 1 약물 층이 약물이 같이 방출되는 것을 방지할 수 있는 장점을 가진다.  As described above, the average molecular weight of the biodegradable polymer contained in the second drug layer of the present invention is 5,000 to 75,000, and the molecular weight of the polymer is smaller than the average molecular weight of the biodegradable polymer of the first drug layer of 75,000 to 500,000. The larger the molecular weight, the slower the biodegradation rate and the slower the release of the drug, so that when the drug of the second drug layer is released, the first drug layer has the advantage of preventing the drug from being released together.

또한, 본 발명은 서로 다른 효능을 가진 약물의 코팅층을 형성하고 있는 약물 방출 스텐트로서, 상기 제 2약물 층의 약물을 가장 먼저 방출하고 그 이후에 제 1약물 층의 약물이 방출되는 순차적으로 약물을 방출할 수 있도록 코팅할 수 있다.The present invention also provides a drug release stent that forms a coating layer of a drug having different potencies, wherein the drug of the second drug layer is released first, and then the drug of the first drug layer is released sequentially It can be coated so as to emit.

상기와 같이, 서로 다른 약물의 코팅층의 약물을 순차적으로 방출하도록 코팅함으로써 스텐트 삽입 시 스텐트 주변의 혈관에 염증을 줄이고, 재협착을 방지할 수 있는 효과를 가지고 있다.As described above, by coating the drugs of the coating layer of different drugs sequentially so as to release them, it is possible to reduce inflammation in the blood vessels around the stent and prevent restenosis.

보다 자세하게 설명하면, 제 2약물 층에 코팅되어 있는 알파리포산 등의 염증억제제를 가장 먼저 방출함으로써 스텐트가 인체 내 혈관에 삽입한 후에 스텐트 삽입된 주변에서 가장 먼저 발생하는 반응인 염증 유발을 억제할 수 있는 효과를 가질 수 있다.More specifically, the inflammation inhibitor, such as alpha-lipoic acid coated on the second drug layer, is firstly released to thereby inhibit the inflammation induction, which is the first reaction occurring in the vicinity of the stent inserted after the stent is inserted into the blood vessel in the human body You can have an effect.

이러한 인체 내의 혈관에 삽입된 주변에서 계속적인 염증이 유발될 경우 염증으로 인하여 스텐트 주변의 재내피화(endothelialization)가 느리게 일어남으로써 이에 따른 삽입된 스텐트 내의 혈전층의 발생 빈도가 높아지는 것을 방지할 수 있는 효과를 가질 수 있다. 따라서 상기 제 2약물 층에 코팅되어 있는 알파리포산과 같은 염증억제제를 방출시킴으로써 염증 유발을 억제하는 동시에 재내피화를 촉진하는 효과를 가져온다. When endothelialization around the stent occurs slowly due to inflammation, it is possible to prevent the incidence of thrombosis in the inserted stent from being increased. Effect. Therefore, by releasing an inflammation inhibitor such as alpha-lipoic acid coated on the second drug layer, inflammation induction is suppressed and the reintegration is promoted.

상기 제 2약물 층의 약물이 방출된 후에, 제 1약물 층의 약물이 방출될 수 있다. After the drug of the second drug layer is released, the drug of the first drug layer may be released.

상기 제 1약물 층의 약물은 세포 증식 억제제로서 혈관치료 기전의 단계에 따라 염증이 유발된 후 일어나는 근육세포의 증식(proliferation) 및 이동(migration)에 따른 ECM(Extracellular matrix) 생성으로 인한 재협착을 방지할 수 있는 효과를 가지고 있다.The drug of the first drug layer is an inhibitor of cell proliferation, which is caused by proliferation and migration of muscle cells after inflammation is induced according to the stage of vascular therapy, and restenosis caused by ECM (Extracellular matrix) It has an effect that can be prevented.

보다 자세하게 설명하자면, 상기 제 1약물 층의 약물인 시롤리무스가 방출됨에 따라 평활근 세포의 증식 및 이동을 억제시켜 신생내막의 증식을 보다 확실하게 억제시킴으로써 삽입된 스텐트 내 재협착을 줄일 수 있는 효과를 가지고 있다.  More specifically, it is possible to reduce the intimal stenosis of the inserted stent by more reliably suppressing the proliferation of the neointima by inhibiting proliferation and migration of smooth muscle cells as the drug of the first drug layer, sirolimus, is released Lt; / RTI >

따라서, 상기 상술한 바와 같이, 상기 제 2약물 층의 약물인 염증 억제제를 가장 먼저 방출시킴으로써 스텐트 삽입 후에 가장 먼저 발생하는 염증 유발을 억제하여 재내피화가 느리게 진행되는 것을 방지할 수 있으며, 제 2약물 층의 염증 억제제가 방출된 후, 제 1약물 층의 약물인 세포 증식 억제제가 순차적으로 방출됨에 따라 신생내막 또는 ECM(Extracellular matrix) 생성으로 인한 재협착을 방지하는 효과를 가지는 특징을 가진 약물 방출 스텐트를 제공할 수 있다.Therefore, as described above, by first releasing the inflammation inhibitor, which is the drug of the second drug layer, it is possible to prevent the re-endothelialization from progressing slowly by suppressing the inflammation induced first after the stent insertion, A drug-releasing stent having an effect of preventing the restenosis due to the formation of a neointimal or an ECM (Extracellular matrix) as the cell proliferation inhibitor, which is a drug of the first drug layer, is sequentially released, Can be provided.

무엇보다 본 발명은 염증 억제 효능을 가진 약물을 먼저 방출되게 하고, 시간 차를 둔 다음 세포 억제 효능을 가진 약물을 방출하게 함으로써, 인체 내에서 염증 반응 단계가 가장 먼저 발생하고 그 다음에 ECM(Extracellular matrix) 생성이 일어나는 혈관치료기전에 따라 본 발명의 약물 방출 스텐트는 스텐트가 삽입된 후 염증 억제 효능을 가진 약물을 가장 먼저 방출시킴으로써 염증 반응을 억제할 수 있는 약물을 방출하게 하고, 그 후에 세포 증식 억제 효능을 가진 약물을 방출시킴으로써 ECM(Extracellular matrix) 생성에 따른 재협착을 방지할 수 있는 약물을 방출할 수 있다. More particularly, the present invention provides a method for preventing or treating an inflammatory reaction in an organism by first causing an inflammation-inhibiting drug to be released first, followed by releasing a drug having a cytoprotective effect after a time difference, matrix, the drug-releasing stent of the present invention first releases a drug having an inflammation-inhibiting effect after the stent is inserted, thereby releasing a drug capable of inhibiting the inflammation reaction, and thereafter inhibiting cell proliferation By releasing drugs with efficacy, they can release drugs that can prevent restenosis following ECM (Extracellular Matrix) production.

따라서, 인체 내에서 일어나는 혈관치료 기전에 따라 단계별로 인체 내에서 필요로 하는 효능을 가진 약물을 방출함으로써 인체 내에 삽입된 스텐트로 인한 염증 억제 뿐만 아니라 재협착을 억제시킬 수 있는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다. Therefore, a method of manufacturing a drug-eluting stent capable of restraining restenosis as well as inhibiting inflammation caused by a stent inserted into a human body by releasing a drug having a necessary effect in the human body in stages according to the vascular treatment mechanism in the human body .

또한 본 발명의 또 다른 양태로는 상기 코팅층을 순차적으로 코팅하거나 코팅 물질의 분자량을 조절 및 추가로 제 1 약물층과 제 2 약물층 사이에 코팅막을 두어 서로 다른 약물이 순차적으로 방출될 수 있는, 스텐트 표면의 코팅 층의 가장 외층인 제 2약물 층이 가장 먼저 방출되고 제 1 약물층이 방출 될 수 있도록 조절될 수 있다.According to another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a drug delivery system, comprising the steps of sequentially coating the coating layer or adjusting the molecular weight of the coating material and further providing a coating film between the first drug layer and the second drug layer, The second drug layer, which is the outermost layer of the coating layer of the stent surface, can be adjusted to be released first and the first drug layer released.

본 발명에 따른 일 실시예에 따라 제 1약물 층은 생분해성 수지 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 40 내지 90 중량% 및 시롤리무스 0.1 내지 30 중량%로 함유하고 제 2약물 층은 생분해성 수지 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 40 내지 90 중량% 및 알파리포산 0.1 내지 30 중량%로 함유하는 약물 방출 스텐트 제조방법을 제공할 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the first drug layer contains 0.1 to 30% by weight of a biodegradable resin, 40 to 90% by weight of an organic solvent and 0.1 to 30% by weight of sirolimus, and the second drug layer contains a biodegradable resin 0.1 to 30% by weight of an organic solvent, 40 to 90% by weight of an organic solvent and 0.1 to 30% by weight of an alpha-lipoic acid.

또한, 본 발명의 또 다른 양태로는 상기 제 1 약물 층과 제 2 약물 층 사이에 코팅막을 더 포함할 수 있다.  According to still another aspect of the present invention, a coating film may be further provided between the first drug layer and the second drug layer.

상기 약물 층 사이에 코팅막을 더 포함함으로써 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층의 서로 다른 약물이 동시에 방출되거나 순서에 상관없이 방출되는 것을 방지하고, 제 2약물 층이 방출되고, 제 1약물 층이 방출될 수 있는 순차적으로 방출되도록 조절하는 효과를 보다 더 용이하게 조절할 수 있는 장점을 가진다. And further comprising a coating film between the drug layers to prevent the different drugs of the first drug layer and the second drug layer from being simultaneously released or released in any order and the second drug layer is released, The effect of adjusting the release to be sequentially discharged can be more easily adjusted.

상기 약물 층 사이에 코팅막은 생분해성 고분자를 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다. The coating layer between the drug layers may further include a biodegradable polymer.

보다 바람직하게는 상기 생분해성 수지는 다당류계열 또는 포스포콜린일 수 있다. 글로코시드 결합을 하는 다당류로서 키틴, 키토산, 히알루론산, 알긴산과 포스포콜린(Phosphorylcholine)은 구조에 친수성기와 친유성기를 동시에 같고 인산에스테르 결합을 갖고 있는 복합 인지질인 것일 수 있다. 인지질은 생체막의 주된 성분이고, 글리세로포스포콜린, 알킬 포스포콜린, 스핑고실포스포콜린인 것을 포함한다. 상기 생분해성 수지의 분자량은 15,000 에서 50,000일 수 있다.More preferably, the biodegradable resin may be a polysaccharide series or a phosphocholine. Chitin, chitosan, hyaluronic acid, alginic acid, and phosphorylcholine may be complex polysaccharides having the hydrophilic and lipophilic groups at the same time and having phosphoric acid ester bonds in the structure. Phospholipids are the main components of biological membranes and include glycerophosphocholine, alkylphosphocholine, and sphingolipophosphocholine. The molecular weight of the biodegradable resin may be from 15,000 to 50,000.

상기 코팅막은 바람직하게는 제 1 약물층 과 제 2 약물층과는 다른 종류의 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 코팅막에 포함되는 유기용매는 C1-C10다가알코올인 것일 수 있다. 구체적으로는 에탄올인 것이 바람직하나 이에 한정하는 것은 아니다.The coating film may preferably be an organic solvent different from the first drug layer and the second drug layer. The organic solvent contained in the coating layer may be a C1-C10 polyhydric alcohol. Specifically, ethanol is preferably used, but not limited thereto.

상기 코팅막은 생분해성 수지 또는 혼합물을 함유하는 코팅막으로써 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층에 함유한 생분해성 수지의 구성성분 또는 분자량이 상이함으로 인해 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층을 명확하게 구분해주는 역할을 하며, 본 발명의 약물 방출 스텐트의 특징인 서로 다른 약물 층이 순차적으로 방출될 수 있도록 하는데 도움을 줄 수 있으며, 상기 제 1약물 층의 약물과 상기 제 2약물 층의 약물이 동시에 또는 순서에 상관없이 방출되는 것을 방지할 수 있다. Wherein the coating film is a coating film containing a biodegradable resin or a mixture, the biodegradable resin contained in the first drug layer and the second drug layer is different in constitution or molecular weight from the first drug layer and the second drug layer, And can help different drug layers, which are characteristic of the drug-releasing stent of the present invention, to be sequentially released, and that the drug of the first drug layer and the drug of the second drug layer It can be prevented from being discharged at the same time or in any order.

보다 구체적으로는, 본 발명의 실시 예에 따르자면, 상기 코팅막을 포함함으로써 스텐트의 제 1 약물층 과 제 2 약물층 사이에 형성됨으로써 스텐트 표면의 가장 외층인 제 2 약물 층의 약물이 가장 먼저 방출될 때, 제 1 약물 층의 약물이 동시에 방출되는 것을 미연에 방지할 수 있는 장점을 가지고 있다. More specifically, according to an embodiment of the present invention, the drug layer of the second drug layer, which is the outermost layer of the stent surface, is formed between the first drug layer and the second drug layer of the stent by including the coating film, The drug of the first drug layer can be prevented from being released at the same time.

또한, 제 2 약물층의 약물이 방출되어 제 2 약물층 약물의 염증억제의 효능을 충분히 발휘될 수 있는 시간을 가진 후, 제 1 약물 층의 세포 증식 억제의 효능이 인체 내에 효과적으로 작용할 수 있도록 조절할 수 있는 특징을 가지고 있다.Further, after the drug in the second drug layer has been released to allow the effect of the anti-inflammatory effect of the second drug layer drug to fully take place, the effect of inhibiting the cell proliferation of the first drug layer can be effectively controlled in the human body .

본 발명의 또 다른 양태로는 상기 코팅막은 생분해성 고분자 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 70 내지 99.9 중량%를 함유하는 코팅막일 수 있다.   In another embodiment of the present invention, the coating film may be a coating film containing 0.1 to 30% by weight of a biodegradable polymer and 70 to 99.9% by weight of an organic solvent.

상기 함량의 범위에서 형성된 코팅막을 상기 스텐트 표면의 제 1 약물 층과 제 2 약물 층 사이에 더 코팅함으로써 제 1 약물층과 제 2 약물층의 약물이 동시에 또는 순서에 상관없이 방출되는 것을 방지하는 효과를 가진다.A coating film formed in the range of the above content is further coated between the first drug layer and the second drug layer on the surface of the stent to prevent the drugs of the first drug layer and the second drug layer from being released simultaneously or in any order .

본 발명은 본 발명에 따른 스텐트 삽입 이후에 재협착 형성 확인 실험에 의한 재협착 진행정도를 측정하였다.The present invention measured the degree of restenosis progression by the restenosis formation confirmation test after the stent insertion according to the present invention.

스텐트가 삽입된 혈관 주변에 재협착이 일어나면 혈전을 형성시켜 혈전에 의한 급성 및 아급성폐쇄가 일어나는 부작용을 초래하는 것을 의미한다. 따라서 본 발명의 실시예 3의 재협착 실험결과, 본 발명에 따른 실시 예 1의 스텐트와 같이 알파리포산이 가장 먼저 방출되고 그 후에 시롤리무스가 방출되도록 조절한 서로 다른 약물의 코팅층을 형성한 스텐트를 사용하였을 때에 재협착이 형성 비율이 가장 적은 것으로 보아 염증 억제 및 재협착 형성을 방지할 수 있는 약물 방출 스텐트의 효과를 확인 할 수 있다.
If stenosis around the stent is restrained, it may lead to the formation of a thrombus, resulting in the side effects of acute and subacute closure due to thrombosis. Thus, as a result of the restenosis test of Example 3 of the present invention, it was found that the stent of Example 1 according to the present invention had a coating layer of different drug, which was controlled so that alpha-lipoic acid was released first and then sirolimus was released , The effect of the drug-eluting stent on prevention of inflammation and restenosis formation can be confirmed by considering that the rate of restenosis is the lowest.

실시예 1 :약물 방출 스텐트의 제조방법Example 1: Method for producing drug-eluting stent

금속으로된 스텐트에 폴리락트산(분자량 100,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 5 중량% 에 유기용매 메틸렌 클로라이드 90중량%을 혼합하여 용해시킨 혼합물에 세포증식억제제인 시롤리무스(LC Lab.) 5 중량%로 더 혼합하여 용해시켜 초음파스프레이코팅기를 이용하여 코팅용액의 용출속도 0.03 ml/min, 분사노즐 10mm, 가스압력 2 psi, 스텐트 100 rpm으로 조절하여 스텐트 표면에 1차 코팅시킨 후, 진공 건조를 40℃에서 4시간동안 시켰다. 스텐트에 1차 코팅 시킨 제 1 약물 코팅층 위에 코팅막을 코팅시켰다. 코팅막은 포스포콜린(분자량 50,000, sigma-aldrich) 20 중량%, 이소프로필알코올 80 중량%를 혼합시켜 제조하여 코팅시켰다. 상기 코팅막층 위에 제 2약물 층을 2차 코팅시켰다. 2차 코팅은 폴리락트산-글리콜산 공중합체(분자량 10,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 5 중량%, 유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 90 중량% 를 혼합하여 용해시킨 혼합물에 염증억제제인 알파리포산(sigma-aldrich) 5 중량%를 더 혼합하여 용해시켜 1차 코팅 조건과 동일하게 초음파스프레이코팅기를 이용하여 제 2 약물 층을 코팅시킨 후 진공 건조를 통하여 40℃에서 4시간동안 건조시켜 약물 코팅 스텐트를 제조하였다. 건조가 완료된 후에 스텐트 코팅층을 확인하기 위해서 SEM 으로 측정한 결과는 도 2에 나타내었다. 5 wt% of polylactic acid (molecular weight 100,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) and 90 wt% of organic solvent methylene chloride were mixed and dissolved in a metal stent, and 5 wt% of cell growth inhibitor, sirolimus (LC Lab.) %, And dissolve by using an ultrasonic spray coater. The coating solution was first coated on the surface of the stent by adjusting the elution rate of the coating solution to 0.03 ml / min, injection nozzle 10 mm, gas pressure 2 psi, and stent 100 rpm. 40 C < / RTI > for 4 hours. A coating film was coated on the first drug coating layer that was first coated on the stent. The coating film was prepared by mixing 20% by weight of phosphocholine (molecular weight 50,000, sigma-aldrich) and 80% by weight of isopropyl alcohol. A second drug layer was coated second over the coating layer. The secondary coating was prepared by dissolving 5 wt% of polylactic acid-glycolic acid copolymer (molecular weight 10,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) and 90 wt% of organic solvent tetrahydrofuran (THF) 5% by weight of Sigma-Aldrich) were further mixed and dissolved. Then, the second drug layer was coated using an ultrasonic spray coater in the same manner as the first coating condition, followed by drying at 40 ° C. for 4 hours by vacuum drying. . The results of SEM measurement to confirm the stent coating layer after completion of drying are shown in Fig.

비교예 1Comparative Example 1

금속으로만 이루어진 스텐트를 제조하였다.A metal-made stent was prepared.

비교예 2Comparative Example 2

금속으로만 이루어진 스텐트에 폴리락트산-글리콜산 공중합체(분자량 50,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 5 중량%, 유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 90 중량% 및 시롤리무스 5 중량%로 혼합하여 용해시킨 혼합물을 스텐트약물코팅기를 이용하여 스텐트에 코팅시킨 후 진공 건조시켜 약물 방출 코팅 스텐트를 제조하였다.5% by weight of polylactic acid-glycolic acid copolymer (molecular weight: 50,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.), 90% by weight of organic solvent tetrahydrofuran (THF) and 5% by weight of sirolimus were dissolved and dissolved in a metal- The resulting mixture was coated on the stent using a stent drug coater and vacuum dried to prepare a drug release coated stent.

비교예 3Comparative Example 3

금속으로된 스텐트에 폴리락트산(분자량 100,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 4 중량% 에 유기용매 메틸렌 클로라이드 95중량%을 혼합하여 용해시킨 혼합물에 세포증식억제제인 알파리포산(sigma-aldrich) 1 중량%로 더 혼합하여 용해시켜 초음파스프레이코팅기를 이용하여 코팅용액의 용출속도 0.03 ml/min, 분사노즐 10mm, 가스압력 2 psi, 스텐트 100 rpm의 조건으로 스텐트 표면에 코팅시킨 후, 진공 건조를 40℃에서 4시간동안 시켰다. 스텐트에 1차 코팅 시킨 제 1 약물 코팅층 위에 제 2약물 층을 2차 코팅시켰다. 2차 코팅은 폴리락트산-글리콜산 공중합체(분자량 100,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 1 중량%, 유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 98 중량% 를 혼합하여 용해시킨 혼합물에 시롤리무스(LC Lab.) 1 중량%를 더 혼합하여 용해시켜 초음파코팅기를 이용하여 코팅막층 표면에 제 2약물 층을 2차 코팅시킨 후 진공 건조시켜 약물 코팅 스텐트를 제조하였다.
1% by weight of alpha-lipoic acid (sigma-aldrich), a cell proliferation inhibitor, was added to a mixture of 4% by weight of polylactic acid (molecular weight 100,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) and 95% by weight of organic solvent methylene chloride, The coating was applied to the surface of the stent using an ultrasonic spray coating machine at a dissolution rate of 0.03 ml / min, a spray nozzle of 10 mm, a gas pressure of 2 psi, and a stent of 100 rpm using an ultrasonic spray coater. For 4 hours. A second drug layer was coated second over the first drug coating layer primarily coated on the stent. The secondary coating was prepared by dissolving 1 wt% of polylactic acid-glycolic acid copolymer (molecular weight 100,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) and 98 wt% of organic solvent tetrahydrofuran (THF) ) Was further mixed and dissolved. The second drug layer was coated on the surface of the coating layer using an ultrasonic coating machine, followed by vacuum drying to prepare a drug-coated stent.

비교예 4Comparative Example 4

금속으로만 이루어진 스텐트에 폴리락트산-글리콜산 공중합체(분자량 50,000) 5 중량%, 유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 85 중량%, 알파리포산 5 중량% 및 시롤리무스 5 중량%를 혼합하여 용해시킨 혼합물을 초음파스프레이코팅기를 이용하여 코팅용액의 용출속도 0.03 ml/min, 분사노즐 10mm, 가스압력 2 psi, 스텐트 100 rpm 조건으로 스텐트에 코팅시킨 후 진공 건조시켜 약물 방출 코팅 스텐트를 제조하였다.5 wt% of polylactic acid-glycolic acid copolymer (molecular weight 50,000), 85 wt% of organic solvent tetrahydrofuran (THF), 5 wt% of alpha-lipoic acid, and 5 wt% of sirolimus were mixed and dissolved in a metal- The mixture was coated on the stent using an ultrasonic spray coating machine at a dissolution rate of 0.03 ml / min, a spraying nozzle of 10 mm, a gas pressure of 2 psi, and a stent of 100 rpm, followed by vacuum drying to prepare a drug releasing coated stent.

실시예 2 : 약물 방출 실험Example 2: Drug release experiment

약물방출을 측정하기 위해 실시예 1에 따라 제조된 약물 방출 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 교반시키면서 28일 동안 하루에 한번씩 PBS 용액을 채취하여 방출된 약물을을 HPLC를 통해서 분석하였다. 분석 결과 1차 코팅층의 알파리포산과 제 1약물 층인 시롤리무스와 제 2약물 층인 알파리포산의 약물 방출이 코팅막에 의해서 제어되어, 알파리포산이 먼저 방출되고 시롤리무스가 순차적으로 서방출됨을 확인하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.In order to measure the drug release, the drug-releasing stent prepared in Example 1 was immersed in a bath of PBS solution at 37 ° C and stirred at 100 rpm for 28 days to collect PBS solution. The released drug was analyzed by HPLC Respectively. As a result of the analysis, it was confirmed that the drug release of the alpha-lipoic acid of the first coating layer, that of the first drug layer, that of sirolimus, and that of the second drug layer, alpha-lipoic acid, were controlled by the coating film and the alpha lipoic acid was released first and the silolimus was sequentially released . The results are shown in Fig.

실시예 3: 재협착 실험Example 3: Restenosis experiment

본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 스텐트의 혈관 내 이식은 죄전하행지의 근위부에 스텐트를 위치시키고 10 기압의 압력으로 혈관 크기보다 1.2 배로 혈관이 과확장 되도록 30초간 풍선을 확장시켜 삽입하였다. 스텐트 삽입 후 돼지의 경동맥을 결찰 한 후 목의 피부를 봉합하였다. 추적 관상동맥 조영술을 시행하고, 돼지를 사육사로 옮겨 4주 동안 관찰하였고, 이 기간 동안 계속 aspirin과 clopidogrel을 투여하였다. 4주 후, 유도도관을 통하여 과량의 KCI(potassumchloride)을 주사하여 안락사를 유도한 후 측부 흉곽을 절개하여 실험 동물의 심장을 적출한 뒤 상행 대동맥과 폐동맥을 통하여 4% 포르말린(formalin)을 이용하여 70mmHg 관류압으로 24시간 동안 관류-고정을 시행하였다. 스텐트가 삽입된 관상동맥을 분리하여 각각 3개 절편을 만들고 관상동맥 병변에 대한 평가를 위해 H&E 염색을 실시하였다. H&E 염색된 부분의 4개의 서로 다른 부분(lumen, intima, media, total vascular area)의 면적은 visual image analysis system 분석 소프트웨어로 측정하였다. 혈관강(lumen)공간, 내탄력층(internal elastic lamina, IEL) 및 외탄력층(external elastic lamina, EEL)으로 둘러싸인 영역들이 측정되었다. 내막(intima)영역은 IEL 영역에서 혈관강(lumen) 영역을 제외시킴으로써 측정되었고, 중막(media) 영역은 EEL 영역에서 IEL 영역을 제외시킴으로써 측정되었다. 결과분석은 각 마리 당 5장의 슬라이드의 영역 값의 평균을 계산하여 그래프화 하였다. 그 결과는 도 4에 나타내었다. %restenosis = 100 X ( 1 - lumen area/internal elastic lamina). In the intravascular transplantation of the stent manufactured according to Example 1 of the present invention, the stent was placed in the proximal portion of the sinus cholangiocardiograph, and the balloon was inserted for 30 seconds so as to expand the blood vessel to 1.2 times larger than the blood vessel size at a pressure of 10 atm. After stenting, the carotid artery of the pig was ligated and the skin of the neck was closed. Follow - up coronary angiography was performed and the pigs were transferred to a slaughterhouse for 4 weeks. During this period, aspirin and clopidogrel were administered continuously. After 4 weeks, excessive amounts of KCI (potassumchloride) were injected through the induction catheter to induce euthanasia. The lateral thorax was excised and the heart of the experimental animal was removed. The animals were sacrificed using 4% formalin through the ascending aorta and pulmonary artery And perfusion - fixation was performed for 24 hours at 70 mmHg perfusion pressure. The stent - grafted coronary artery was separated and three sections were made, and H & E staining was performed for evaluation of coronary artery lesions. The areas of the four different parts of the H & E stained (lumen, intima, media, and total vascular area) were measured with visual image analysis system analysis software. Areas surrounded by lumen space, internal elastic lamina (IEL) and external elastic lamina (EEL) were measured. The intima area was measured by excluding the lumen area in the IEL area and the media area was measured by excluding the IEL area in the EEL area. The results were graphed by calculating the average of the area values of 5 slides per bird. The results are shown in Fig. % restenosis = 100 X (1 - lumen area / internal elastic lamina).

Claims (12)

서로 다른 약물의 코팅층을 형성하는 약물 방출 스텐트의 제조방법으로서,
스텐트 표면을 생분해성 고분자 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 40 내지 90중량% 및 시롤리무스 0.1 내지 30 중량%로 더 포함하는 제 1약물 층으로 초음파 스프레이 코팅를 이용하여 코팅하는 단계 및
제1약물 층 표면에 생분해성 고분자 0.10 내지 30 중량%, 유기용매 40 내지 90중량% 및 알파리포산 0.1 내지 30 중량%로 더 포함하는 제2약물 층을 초음파 스프레이 코팅를 이용하여 코팅하는 단계을 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법.A method of manufacturing a drug releasing stent for forming a coating layer of different drugs,
Coating the stent surface with a first drug layer further comprising 0.1 to 30% by weight of a biodegradable polymer, 40 to 90% by weight of an organic solvent and 0.1 to 30% by weight of sirolimus using ultrasonic spray coating; and
Coating a second drug layer on the surface of the first drug layer, further comprising from 0.10 to 30% by weight of a biodegradable polymer, from 40 to 90% by weight of an organic solvent and from 0.1 to 30% by weight of alpha-lipoic acid using ultrasonic spray coating A method of manufacturing an evacuated stent. 제 1항에 있어서,
상기 제 1약물 층은 시롤리무스, 에볼리무스, 피콜리무스, 바이올리무스, 타크롤리무스, 파클리탁셀 및 덱사메타존로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상을 포함하는 되는 약물 방출 스텐트의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the first drug layer comprises one or more of the group consisting of sirolimus, ebolimus, picolimus, violimus, tacrolimus, paclitaxel, and dexamethasone. 제 1항에 있어서,
상기 제 2약물 층은 알파리포산, 에스트라디올, 질소산화물, 아스코빅산, 토코페롤 또는 재내피화를 촉진하는 단백질이나 성장인자로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상 선택되는 것인 약물 방출 스텐트의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the second drug layer is selected from the group consisting of alpha-lipoic acid, estradiol, nitrous oxide, ascorbic acid, tocopherol or a protein or growth factor that promotes re-endothelialization. 삭제delete 제 1항에 있어서,
상기 유기용매는 메탄올(methanol), 아세톤(acetone), 이소프로필알콜(isopropyl alchool, IPA), 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide, DMF), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF), 클로로포름(chloroform), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC), 다이옥산(1, 4-dioxane)및 n-메틸-2-피롤리돈(n-methyl-2-pyrrolidone, NMP)로 하나 또는 그 이상 선택되는 것인 약물 방출 스텐트의 제조방법.The method according to claim 1,
The organic solvent may be selected from the group consisting of methanol, acetone, isopropyl alcohol (IPA), dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), chloroform, methylene chloride wherein the drug is selected from the group consisting of methylene chloride (MC), 1,4-dioxane and n-methyl-2-pyrrolidone (NMP) Way. 제 1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜, 폴리무수산, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리락트산-ε카프로락톤 공중합체, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴이오르쏘에스테르, 폴리다이옥산, 키토산, 히알루론산, 플루란, 알긴산 및 포스포콜린으로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상 선택되는 것인 약물 방출 스텐트의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the biodegradable polymer is at least one selected from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-glycolic acid copolymer, poly-epsilon caprolactone, polyethylene glycol, polyanhydric acid, polyamino acid, polyanhydride, polylactic acid-epsilon caprolactone copolymer, A drug release which is selected from the group consisting of polyamino acid, polyanhydride-polyethylene glycol copolymer, polyol, orthoester, polydioxane, chitosan, hyaluronic acid, plurane, alginic acid and phosphocholine A method of manufacturing a stent. 제 1항에 있어서,
상기 제 1약물 층과 제 2약물 층 사이에 코팅막을 더 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법.The method according to claim 1,
Further comprising a coating film between the first drug layer and the second drug layer. 삭제delete 삭제delete 제 7항에 있어서,
상기 코팅막은 생분해성 고분자를 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법.8. The method of claim 7,
Wherein the coating layer comprises a biodegradable polymer. 제 1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 분자량이 75,000 내지 500,000의 폴리락트산인 약물 방출 스텐트의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the biodegradable polymer is a polylactic acid having a molecular weight of 75,000 to 500,000. 제 1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 분자량이 20,000 내지 75,000의 폴리락트산인 약물 방출 스텐트의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the biodegradable polymer is a polylactic acid having a molecular weight of 20,000 to 75,000.
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