KR101586273B1

KR101586273B1 - 호흡기 질환 치료용 정량분무식 흡입제의 제조 방법

Info

Publication number: KR101586273B1
Application number: KR1020147004283A
Authority: KR
Inventors: 웨이-슈 우; 옌-친 챠오
Original assignee: 인텍 바이오팜 엘티디.
Priority date: 2011-03-17
Filing date: 2012-02-14
Publication date: 2016-01-18
Also published as: TWI399202B; RU2014104996A; NZ621362A; EP2749275A1; JP2014527056A; JP5938476B2; TW201238591A; CA2845258C; WO2013026269A1; KR20140042898A; CA2845258A1; RU2582218C2; AU2012300082A1; AU2012300082B2; SG2014011597A; EP2749275A4; CN102670505A; CN102670505B

Abstract

본 발명은 정량 흡입제 조성물 및 제조 방법에 관한 것이다. 약제학적 활성 성분은 베타-2 효능제, 코르티코스테로이드 또는 이의 배합물일 수 있다. 흡입제는 하이드로플루오로알칸(HFA) 분사제, 최소량의 에탄올 및 현탁화제와 입도조정제로서의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 함유한 균질화 현탁액이다.

Description

호흡기 질환 치료용 정량분무식 흡입제의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING METERED DOSE SPRAYED INHALER FOR TREATING RESPIRATORY DISEASE}

본 발명은 포함한 가압 정량 흡입제 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다. 상기 가압 정량 흡입제는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 호흡기 질환의 치료에 사용되는 의약이다.

가압 정량 흡입제(pMDI)는 흡입된 약물을 국소적으로 만들고 신속하게 의약의 활성을 나타낼 수 있고 경구용 약물에 비하여 전신적 부작용을 줄여준다. pMDI 및 분말식 흡입제(DPI)는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 위한 가장 일반적인 투여방식으로서 코르티코스테로이드 약물, 베타-2 효능제, 항콜린제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 조성물을 투여하기 위해 사용된다.

1995년 이후로 3M사는 분사제로서 클로로플루오로카본(CFC)를 함유한 pMDI 제품을 개발해 왔고 이 제품은 천식 또는 COPD를 치료하는 투여방식으로 가장 인기를 끌어 왔다. 경구용 약물과 비교하여, pMDI는 활성을 보다 빠르게 나타낼 수 있고 보다 낮은 전신적 약물 부작용을 제공한다. 상기 질환의 전형적인 치료 성분으로는 코르티코스테로이드 약물, 베타-2 효능제, 항콜린제 또는 상기 약물로 이루어진 정량 흡입제인 약제학적 조성물을 포함한다.

1970년대에 CFC의 분사제가 오존층을 파괴함에 따라 환경 보호 문제를 일으킬 수 있는 것으로 밝혀지면서 전세계적으로 CFC를 제한하는 상황에 직면하게 되었다. 1980년대 말에 DPI의 대체품이 개발되었으나, 이 대체품은 수분의영향을 받는 성향이 있고 환자가 제품을 사용할 때 효과적인 투여를 얻기 위해서는 충분한 흡입 속도가 요구되기 때문에 CFC 분사제로 pMDI를 완전히 대체하지는 못하고 있다. 현재까지 개발된 것으로는 3M의 Riker사가 CFC 분사제를 대체하기 위해 최초로 개발한 분사제로, 하이드로플루오로알칸(HFA) 분사제이며, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a, HFC 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFC 227ea, HFC 227, HFA 227)이 포함된다. 그러나, 제조 기술 및 약물 안전성과 같이 해결해야 할 몇 가지 문제점이 있기 때문에, HFA MDI 제형의 최초 제품은 1996년까지 시장에 출시되지 못했고 2004년에 이르러 호황을 누리면서 마침내 2010년 이후에 CFC MDI의 생산이 완전히 제한되었다.

Riker/3M사가 소유하고 있는 미국특허 제5,225,183호, 제5,439,670호, 제5,695,743호, 제5,766,573호, 제5,836,299호 및 제6,352,684호에는 HFA 134a를 함유한 제형이 청구되어 있다. 이 특허 제형은 β-2-아드레날린 효능제 (예, 살부타몰), 코르티코스테로이드(예, 베클로메타손 디프로피오네이트), 아드레날린 성분, 콜린 및 항-히스타민 또는 소염 약물을 함유하고 가용화제로서 1 내지 50% 에탄올 화합물을 사용하며, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 또는 Span과 같은 유도체일 수 있는 계면활성제가 5% 미만의 중량비로 첨가된다. 미국특허 제6,743,413호에는 HFA 134a 및 미분화 약물이 다른 부형제없이 주성분으로서 사용되고 있다. 미국특허 제5,776,432호에는 HFA 134a, HFA 227 또는 이의 배합물이 분사제로서 사용되고 2% 내지 12% 에탄올이 어떠한 계면활성제없이 약물의 주성분인 베클로메타손 17, 21 디프로피오네이트의 가용화제로서 사용되고 있다.

Schering사가 소유하고 있는 미국특허 제5,474,759호는 HFA 227이 분사제로서 사용되고, 장쇄를 갖는 프로필렌 글리콜 디에스테르가 계면활성제로서 사용되며, 주성분으로, 알부테롤, 알부테롤 설페이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 모메타손 푸로에이트와 같은 화합물을 포함하는 것을 개시한다.

GSK사가 소유하고 있는 미국특허 제5,653,962호, 제5,658,549호 및 제5,744,123호에는 HFA를 함유한 제형이 청구되어 있다. 이 제형은 주성분으로 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트 등을 함유하지만 보조용매없이 0.001% 미만의 계면활성제를 사용한다. 이의 후속 특허들은 투약 전달 균일성의 변형에 관한 것이다. 미국특허 제6,315,173호 및 제6,510,969호는 개량된 스프링클-노즐에 관한 것이다. 미국특허 제6,479,035호는 플루티카손과 가용화제인 7-20% 알코올을 사용하고 계면활성제로서 0.5-3% 글리세롤 또는 PEG를 사용한다. 미국특허 제5,736,124호, 제5,817,293호, 제5,916,540호, 제5,922,306호, 제6,333,023호, 제6,200,549호 및 제6,222,339호에는 주성분으로 포르모테롤이 기술되었고 0.01-5% 에탄올이 사용되고 있다. 미국특허 제6,303,103호 및 제6,238,647호에는 살메테롤 및 항콜린작용약물이 함유되고 이와 함께 0.0001% 미만의 부형제가 사용된다. 미국특허 제6,013,245호는 베클로메타손 및 살부타몰에 관한 것으로 HFA 227을 사용하고 계면활성제는 사용하지 않는다. 미국특허 제5,833,950호에는 베클로메타손이 기술되어 있고 HFA 및 0.0001% 미만의 부형제가 사용된다.

Aeropharm사는 HFA를 함유한 특허 제형을 개시하였다. 미국특허 제5,891,419호에는 단지 0.5% 내지 2% 에탄올이 첨가된 플루니솔라이드가 개시되어 있다. 미국특허 제5,891,420호에는 1% 내지 3% 에탄올이 첨가된 트리암시놀론 아세토나이드가 개시되어 있다. 미국특허 제6,458,338호는 안정화제로서 아미노산을 함유하는 정량 제형에 관한 것이다. 미국특허 제6,447,750호, 제6,540,982호, 제6,540,983호, 제6,548,049호 및 제6,645,468호에는 당뇨병 치료 약물이 주성분인 정량 제형이 개시되어 있다. 미국특허 제6,464,959호에는 당뇨병 치료 약물의 주성분과 함께 안정화제로서 아미노산을 함유하는 정량 제형이 개시되어 있다.

Baker Norton(현재 TEVA)사가 소유하고 있는 미국특허 제6,004,537호에서는 HFA가 분사제로서 사용되고 주성분 부데소나이드 및 포르모테롤을 용해시키기 위해 가용화제로서 10%-40%(w/w) 에탄올이 사용된다.

Fisons사가 소유하고 있는 미국특허 제6,123,924호에는 β₂-수용체 효능제: 페노테롤 하이드로브로마이드, 프로카테롤 하이드로클로라이드, 살부타몰 설페이트, 테르부탈린 설페이트, 단백동화 스테로이드 또는 스테로이드 성분; 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 티프레데인, 항히스타민제, 소염제 또는 아세틸-β-메틸콜린 브로마이드; 콜린성 성분: 펜타미딘 이소에티오네이트, 티프레데이니(tipredanene), 도크로밀 나트륨, 나트륨 크로모글리케이트, 클레마스틴, 부데소나이드 등과 같은 주성분이 HFA에 분산되고 현탁화제로서 0.00001 내지 10%(w/w)의 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 윤활제로서 PEG400-3000을 사용한다.

Chiesi사가 소유하고 있는 대만 특허원 제200303767호에는 0.003 내지 0.192%(w/v)의 (R,R)-(±)-포르모테롤 푸마레이트를 함유하는 포르모테롤 초미세 제형에 가압 정량 흡입제의 배합 기술이 적용되고 pH값을 조정하기 위해 10 내지 20% 에탄올과 HCl이 사용된다. 여기서는 1.1 마이크로미터 이하의 입자 비율이 30% 이상임을 강조한다. 미국특허 제7,223,381호에는 제형이 부데소나이드, HFA 분사제 및 13% 에탄올과 0.2 내지 2% 글리세롤의 보조용매로 구성된다.

Nektar사가 소유하고 있는 미국특허 제6,638,495호는 부형제로서 인지질을 사용하여 미세구조물을 형성하는 제형 조합 기술에 관한 것으로 생물학적 활성을 갖는 물질들이 가압 정량 흡입제에 분산된다.

AstraZeneca사가 소유하고 있는 미국특허 제6,932,962호는 지방산 또는 이의 염, 담즙염, 인지질 또는 알킬 글리코사이드를 계면활성제로서 함유한 HFA 분무제에 관한 것으로 여기에 사용된 에탄올의 양은 5 내지 20%일 수 있다.

University College Cardiff Consultants Limited가 소유하고 있는 미국특허 제7,481,995호는 HFA MDI 제형 기술에 관한 것으로 현탁화 부형제로서 아미노산을 사용한다.

약물 및 HFA 가스이외에 가압 정량 흡입제 제형을 기반으로 한 상기 선행기술을 검토해보면, 이 기술은 에탄올의 사용 조건에 따라 다음과 같이 분류할 수 있다.

1) GSK사에 의해 대표되는 것으로 첨가제가 전혀 없고 약물이 완전하게 현탁액으로 제공되나 투여의 균일성을 달성하는데 상대적으로 어렵다는 문제점을 안고 있는 것.

2) 에탄올을 사용하지 않고 단지 PVP 또는 프로판디올 바스클로로아세테이트와 같은 부형제를 사용한 것.

3) 약물을 완전히 용해시킬 만큼 에탄올을 다량(10% 이상)으로 사용하고 다른 부형제가 첨가될 수도 있고 첨가되지 않을 수 있는 것. 이 경우의 장점은 양호한 투여 균일성에 있으나, 약물의 안정성이 악화될 수 있고 환자가 받아들이기에 거북한 알코올의 드문 민감함의 단점이 있다.

4) 중간 내지 소량의 에탄올(약 1% 내지 10%)이 다른 부형제와 조합되며, 약물은 부분적으로 용해되고 부분적으로 용해되지 않는 상태에 있는 것. 이 방식은 제형의 안정성에 보다 상당한 영향을 미치며, 보존 기간이 경과하면서 약물의 입도에 변화가 발생한다.

5) Valois사의 제형이 예가 되는 경우로 극소량의 에탄올(약 0.2% 내지 2%)이 사용되는 것. 이 경우는 약물이 용해되지 않으면서 현탁액에 내재되어 있기때문에 약물이 보다 더 안정하다는 장점이 있는 한편, 투여 균일성이 좋지 않음에 따라 다른 부형제가 필요할 수 있다는 단점을 수반한다. 게다가, 이러한 제형은 제조 공정에서 더 어려움이 있을 수 있다.

Valois SAS는 0.1 내지 5%의 PEG 300 및 0.2 내지 2%의 에탄올을 사용한 부데소나이드 HFA MDI의 제형을 발표하였다(참조: Indian Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 69, No. 5, P. 722-724, Sep-Oct 2007). 그러나, 이 제형은 용기에 약물이 흡착되는 것을 줄이고 투여 균일성을 높이기 위하여 표준 양극산화 알루미늄 캐니스터와 같이 표면이 양극산화된 특수 용기에 약제를 충진하는 것이 필요하다. 이 제형이 대량 생산되거나 알루미늄 캐니스터와 같은 일반 용기에 사용될 경우에는 품질에 일부 문제가 발생할 수 있다. 따라서, 제약사에서 이 제형을 대량 생산하고자 할 때 비록 동일한 제제 성분들을 사용하더라도 성분의 혼합 순서 및 충진 방식 및 장치가 다를 경우 품질차가 발생할 수 있다. 품질차는 예를 들면 주성분의 불충분한 양, 약물 입자들의 응집, 불량한 균일성 등이다. 특히, 상기와 같은 상태는 제품에 2종의 주성분이 함유되었을 때 더 쉽게 발생할 수 있는데, 그 이유는 2종의 주성분 간에 물리화학적 특징뿐만 아니라 함량비에 차이가 있기때문이다. 따라서, 부형제와 제형 성분의 배합, 특히 주성분과 분사제 및 다른 부형제의 혼합 순서 및 균질화 방법에 의한 제조 공정 변화는 가압 정량 흡입제에 안정하고, 보다 더 안전하며, 더욱 더 효율적인 품질을 부여할 수 있다.

폐는 연한 조직이며, 이에 따라 폐내투여를 수행할 때 가능한 폐에 유해한 영향이 미치지 않도록 하는 것을 고려할 필요가 있다. 비록 폐의 표면 세포가 흡입된 외래물질을 배척할 수 있는 운동신경 섬유를 갖고 있지만 배척 기능은 한계가 있다. 따라서, 정량 흡입제 처방을 디자인할 때 부형제를 가능한 적게 또는 독성이 보다 낮은 부형제를 사용해야 한다. 비록 가용화제를 다량 사용하면 제품의 균일성이 보다 더 양호할 수 있으나 그 만큼 안정성은 떨어진다. 따라서, 본 발명의 연구는 부형제 및 가용화제가 가장 적으면서 안전하고 효율적인 현탁액를 제조하고, 제품의 양호한 투약 균일성 및 장기간의 안정성을 달성하며, 환자의 폐에 유입할 수 있는 효율적인 투여량(<5 마이크로미터)을 제공하는 HFA MDI 처방 전략에 있다. 그러나, 특허된 HFA 처방에서는 부형제 및 가용화제의 양을 줄이면 생산된 약물의 안정성 및 균일성이 쉽게 감소하고, 특히 산물이 베타-2 효능제 및 코르티코스테로이드와 같은 2종의 주성분을 함유할 때 그러하다. 이외에, 2종의 주성분간에 용량차가 크고 물리화학적 특징이 다를 때 투여량내 주성분의 균일성 및 안정성이 악화되는 현상이 보다 쉽게 발생한다. 게다가, 주성분은 현탁액의 제조 공정 동안에 부형제와 균일하게 혼합될 수 없기 때문에 약물 입자들은 다시 쉽게 응집할 수 있고, 그 결과로 효과적인 흡입 용량(미세 입자 용량)이 상당히 감소되는 현상이 일어난다.

본 발명은 (a) 0.05% 내지 10%(w/w%) 알코올을 계면활성제와 혼합하여 1차 혼합물을 형성하는 단계; b) 1차 혼합물에 베타-2 효능제를 분산시켜 2차 혼합물을 형성하는 단계; (c) 2차 혼합물에 하이드로플루오로알칸(HFA) 분사제를 첨가하여 3차 혼합물을 형성하는 단계; (d) 3차 혼합물에 코르티코스테로이드를 분산시키는 단계; 및 (e) 충진을 수행하는 단계를 포함하는 정량 흡입제 조성물의 제조 방법을 제공한다.

도 1은 처방 실시예 I의 부데소나이드에 대한 투약 전달 균일성의 분석을 도해한 다이어그램이다.
도 2는 처방 실시예 I의 프로카테롤 HCl에 대한 투약 전달 균일성의 분석을 도해한 다이어그램이다.
도 3은 처방 실시예 I의 부데소나이드에 대한 입도 분포의 분석을 도해한 다이어그램이다.
1: 액츄에이터
2: L-형관
3: 단계 1 + 단계 2
4: 단계 3
5: 단계 4
6: 단계 5
7: 단계 6 + 단계 7 + 마이크로-오리피스 콜렉터(MOC)
도 4는 처방 실시예 I의 프로카테콜 HCl에 대한 입도 분포의 분석을 도해한 다이어그램이다.
1: 액츄에이터
2: L-형관
3: 단계 1 + 단계 2
4: 단계 3
5: 단계 4
6: 단계 5
7: 단계 6 + 단계 7 + 마이크로-오리피스 콜렉터(MOC)
도 5는 처방 실시예 VII의 플루티카손에 대한 투약 전달 균일성의 분석을 도해한 다이어그램이다.
도 6은 처방 실시예 VII의 플루티카손에 대한 입도 분포의 분석을 도해한 다이어그램이다.
1: 액츄에이터
2: L-형관
3: 단계 1
4: 단계 2
5: 단계 3
6: 단계 4
7: 단계 5
8: 단계 6
9: 단계 7
10: 마이크로-오리피스 콜렉터(MOC)
도 7은 처방 실시예 IX의 알부테롤 설페이트에 대한 투약 전달 균일성의 분석을 도해한 다이어그램이다.
도 8은 처방 실시예 IX의 알부테롤 설페이트에 대한 입도 분포의 분석을 도해한 다이어그램이다.
1: 액츄에이터
2: L-형관
3: 단계 1
4: 단계 2
5: 단계 3
6: 단계 4
7: 단계 5
8: 단계 6
9: 단계 7
10: 마이크로-오리피스 콜렉터(MOC)

본 발명의 상기 개념하에 적절한 제조 공정에 따라 흡입 약물을 사용하여 안정하고 잘 혼합된 현탁액 용량이 형성된다. 상기 약물은 베타-2 효능제(예, 프로카테롤, 살부타몰, 포르모테롤 및 살메테롤), 코르티코스테로이드(예, 부데소나이드, 플루티카손, 시클레소나이드 및 베클로메타손) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 하이드로플루오로알칸(HFA) 분사제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a, HFC 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFC 227ea, HFC 227, HFA 227)중 하나를 포함하고, 상기된 두 가지 HFA 분사제는 필요한 경우 혼합 사용될 수 있다. 계면활성제는 제제를 안정화시키거나 용기의 계량 밸브를 윤활시켜 막힘을 방지하기 위한 폴리에틸렌글리콜(PEG) 부형제를 포함하며, 이의 첨가량은 0.01% 내지 2.50%(w/w%), 바람직하게는 0.05% 내지 1.50%(w/w%) 범위이다. 일반적으로, 상기 농도의 PEG는 주성분의 용해성에 영향을 미치지 않으며, 궁극적으로 안정성을 감소시키지 않는다. PEG의 바람직한 분자량은 100 내지 6000이고, PEG는 현탁화의 보조 기능에 더하여 첨가량의 변동이 입도 분포에 변화를 줄 수 있기 때문에 입도조정제로서 작용할 수 있다. 무수에탄올이 첨가되고, 이의 첨가량은 0.05% 내지 10.0%(w/w%), 바람직하게는 0.25% 내지 2%(w/w%)이다. 무수에탄올은 상기 농도에서 PEG의 용해를 보조할 수 있을 뿐만 아니라 분사 순간에 분무제의 스프링클-노즐로부터 증발된 HFA에 의해 주성분 입자들이 응집하는 현상을 촉진할 수 있다. 게다가, 본 발명에서 사용된 계면활성제(즉, PEG 100-6000 분자량)는 시판품이고 목적하는 점도는 에탄올 양으로 조정할 수 있다.

상기된 개념에 따라, 특정적으로 본 발명은 (a) 계면활성제와 혼합되도록 알코올 용매로서 0.05% 내지 10%(w/w%) 알코올을 사용하여 혼합액을 형성하는 단계; (b) 혼합액에 베타-2 효능제를 분산시켜 균일 용액을 형성하는 단계; (c) 균일 용액에 HFA를 첨가하는 단계; (d) 균일 용액에 코르티코스테로이드를 분산시키는 단계; 및 (e) 동결 충진 또는 가압 충진을 수행하는 단계를 포함하는, 정량 흡입제 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 의해 제공되는 분무제의 제조 공정에서 HFA에 PEG를 균일하게 분산시키는 단계는 주성분 입자의 균일성을 조절하는 중요한 단계이다. 일차적으로, 소량의 알코올을 PEG와 균일하게 혼합한다. 흡입형의 약물 입자는 아주 미세하기 때문에 쉽게 응집한다. 약물 입자를 PEG에 의해 균일하게 분산시키기 위해서는 혼합 단계를 초음파진동으로 실시하여 농축액을 생성하는 것이 필요할 수 있다. 알코올과 PEG의 혼합액의 점도 및 용량은 주성분의 양 및 특성에 따라 변동될 수 있으나, 그 양은 제제의 총량에 대해 2%(w/w%)를 초과해서는 안된다. 그러나, 만일 주성분 약물의 양이 더 많이 함유되고 최종 제제 용량이 알코올과 PEG의 혼합액의 용량보다 훨씬 더 큰 경우, 알코올을 PEG와 미리 혼합할 필요는 없다. 이차적으로, 알코올과 PEG의 상기 농축액 또는 혼합액을 HFA와 함께 균질하게 교반시켜 균질화 용액을 형성한 다음, 이 용액에 다량의 주성분을 서서히 첨가하고 혼합한다. 상기 공정에서, 부형제를 첨가하는 순서 및 혼합하는 방식은 유의적인 영향을 미친다. 특히, 대량 생산시에 약물 입자의 균일한 분산 정도 및 혼합 탱크내 주성분 약물의 부착량에 있어서 뚜렷히 개선되는 점이 있다. 마지막으로, 동결 충진 또는 가압 충진 단계를 수행한다.

투약 전달 균일성의 평가:

아래 항목을 포함한 투약 전달 균일성은 분무제의 약물 효능 및 안전성에 영향을 미친다:

1. 병을 흔들면 현탁액이 신속하고 균일하게 분산된다;

2. 균일한 분산 상태가 병을 흔든 후 5초 이상 유지된다;

3. 분무기의 스프링클-노즐의 허용 범위 (미국 식품의약품안전청은 이와 관련한 허용 범위로서 일군의 스프링클-노즐의 평균을 목표값±10%이고, 개개의 스프링클-노즐은 목표값±15%로 규정하고 있다).

신뢰성있는 균일성 검사를 확보하기 위하여, 미국약전(USP)에 규정된 용량 단위 샘플링 장비(DUSA)를 유리섬유 필터(1 ㎛)와 함께 사용한다. 필요한 공기-추출 유속(28.3 L/분)하에 분무기 샘플링을 수행한 후, 액츄에이터(또는 마우스피스) 및 샘플링/약물-수집 장치내의 약물량을 각각 고효율 크로마토그래피에 의해 측정한다. 병의 최초 3회 분무, 중간 4회 분무 및 마지막 3회 분무에 의해 각 1회량마다 검사한다. 명세 요건은 1회 분무에서의 주성분의 양이 약전 규정의 기준 용량에 대해 25% 미만이어야 하고 총 10회 분무에서의 주성분의 평균 양이 약전 규정의 기준 용량에 대해 15% 미만이어야 한다는 것이다. 또한, 투약 전달 균일성은 안정성 확보를 위해 40℃, 상대습도 75% 및 6개월의 지속적인 저장 기간하에 평가한다.

입도 분포의 평가:

약물의 입도 분포의 조건을 결정하기 위해, USP에서 규정하는 공기-추출 유속(30.0 L/분)하에서 분무 샘플링을 수행하고, Next Generation Cascade Impactor를 사용하여 분무 샘플링내 약물의 입도를 분석한다. Next Generation Cascade Impactor를 사용할 때 입자들의 분포 및 환경 변화를 안정성 확보를 위한 40℃, 상대습도 75% 및 6개월의 지속적인 저장 기간의 조건하에 매 단계에서 관찰함으로써 액제중에 현탁되어 있는 약물 입자의 안정성을 평가한다.

본 발명에 따른 분무제의 제조에 관한 처방 실시예 I에 따른 분무제에 대해 투약 전달 균일성을 분석한다. 첫번째 분무에서 부데소나이드의 공시 용량이 180 mcg인 도 1에서 보는 바와 같이, 6개월의 안정성 확보 검사(40℃ 및 상대습도 75%) 후에 총 10회 분무의 전달 용량을 포함한 분무제의 모든 병은 약전에 따라 1회 분무에서의 주성분이 공시 용량의 25% 미만이어야 하고 평균치는 공시 용량의 15% 미만이어야 한다는 규정에 부합한다. 첫번째 분무에서 프로카테롤 HCl의 공시 용량이 10 mcg인 도 2에서 보는 바와 같이, 6개월의 안정성 확보 검사(40℃ 및 상대습도 75%) 후에 총 10회 분무의 전달 용량을 포함한 분무제의 모든 병은 약전에 따라 1회 분무에서의 주성분이 공시 용량의 25% 미만이어야 하고 평균치는 공시 용량의 15% 미만이어야 한다는 규정에 부합한다.

입도 분포 분석이 도해되어 있는 도 3으로부터 알 수 있듯이, 6개월의 안정성 확보 검사(40℃ 및 상대습도 75%) 후에 액츄에이터, L-형관, 단계 1, 단계 2, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 단계 6, 단계 7 및 마이크로-오리피스 콜렉터(MOC)를 포함한 모든 단계에서의 부데소나이드를 Next Generation Cascade Impactor를 사용하여 분석한다. 개시점과 모든 단계에서의 제품내 부데소나이드 양을 비교했을 때 유의적인 차이는 없는 것으로 나타났다(ANOVA 검사, p>0.05).

입도 분포 분석이 도해되어 있는 도 4로부터 알 수 있듯이, 6개월의 안정성 확보 검사(40℃ 및 상대습도 75%) 후에 모든 단계에서의 프로카테롤 HCl을 Next Generation Cascade Impactor를 사용하여 분석하고, 개시점과 모든 단계에서의 제품내 프로카테롤 HCl 양을 비교했을 때 유의적인 차이는 없는 것으로 나타났다(ANOVA 검사, p>0.05).

도 5는 처방 실시예 VII의 분무제중 플루티카손의 투약 전달 균일성 분석을 도해한 것으로, 첫번째 분무에서의 플루티카손의 공시 용량은 250 mcg이다. 6개월의 안정성 확보 검사(40℃ 및 상대습도 75%) 후에 총 10회 분무의 전달 용량을 포함한 분무제의 모든 병은 약전에 따라 1회 분무에서의 주성분이 공시 용량의 25%를 초과하지 않아야 하고 평균치는 공시 용량의 15%를 초과하지 않아야 한다는 규정에 부합한다.

도 6은 처방 실시예 VII의 분무제중 플루티카손의 입도 분포 분석을 도해한 것이다. 6개월의 안정성 확보 검사(40℃ 및 상대습도 75%) 후에 모든 단계에서 Next Generation Cascade Impactor로 분석하고, 개시점과 모든 단계에서의 산물내 플루티카손 양을 비교했을 때 유의적인 차이는 없는 것으로 나타났다(ANOVA 검사, p>0.05).

도 7은 처방 실시예 IX의 분무제중 알부테롤 설페이트의 투약 전달 균일성 분석을 도해한 것으로, 첫번째 분무에서의 알부테롤 설페이트의 공시 용량은 250 mcg이다. 6개월의 안정성 확보 검사(40℃ 및 상대습도 75%) 후에 총 10회 분무의 전달 용량을 포함한 분무제의 모든 병은 약전에 따라 1회 분무에서의 주성분이 공시 용량의 25%를 초과하지 않아야 하고 평균치는 공시 용량의 15%를 초과하지 않아야 한다는 규정에 부합한다.

도 8은 알부테롤 설페이트의 입도 분포 분석을 도해한 것이다. 6개월의 안정성 확보 검사(40℃ 및 상대습도 75%) 후에 모든 단계에서 Next Generation Cascade Impactor로 분석하고, 개시점과 모든 단계에서의 산물내 알부테롤 설페이트 양을 비교했을 때 유의적인 차이는 없는 것으로 나타났다(ANOVA 검사, p>0.05).

본 발명의 목적은 가압 정량 분무제를 대량 생산할 경우 정량 안정성, 투약 전달 균일성 및 품질 안정성을 개선시키는데 있다. 본 발명의 제조 공정에 적용되는 본 발명의 처방은 산업적 가치가 상당히 높으며, 특히 제품에 배합된 2종의 주성분이 물리화학적 성질에서 상대적으로 큰 차이를 보일때 그러하다. 따라서, 본 발명은 법적 효력에 의거하여 보호받아 마땅하다. 본 발명에서 제공되는 "호흡기 질환 치료용 정량 흡입제의 제조 방법"은 본 분야의 통상적인 전문가가 아래 실시예를 검토했을 때 보다 더 명료하게 이해할 수 있을 것이다. 그러나, 본 발명이 기술된 양태로 한정될 필요가 없다는 것은 당연히 이해되어야 한다. 본 분야의 전문가는 기술된 양태의 원리를 바탕으로 다양한 양태를 도출할 수 있으며, 이렇게 도출된 양태들은 본 발명의 청구범위에 속하는 것이다.

제조 실시예 I:

프로카테롤 HCl 0.014% W/W%

부데소나이드 0.252% W/W%

HFA 227 98.984% W/W%

무수에탄올 0.500% W/W%

PEG 6000 0.250% W/W%

총량 100.000% W/W%

제법 설명

PEG 6000을 무수에탄올 중에 완전히 용해시켜 혼합액을 생성한 다음, 혼합액에 프로카테롤 HCl을 붓고 초음파진동으로 용해시켜 균질화액을 형성한다. 균질화액을 HFA 227과 균질하게 혼합한 후, 생성된 혼합액에 부데소나이드를 서서히 첨가한다. 마지막으로, 동결 충진 또는 가압 충진을 수행한다.

제조 실시예 II:

플루티카손 프로피오네이트 0.350% W/W%

HFA 134a 98.900% W/W%

무수에탄올 0.500% W/W%

PEG 400 0.250% W/W%

총량 100.000% W/W%

제법 설명

PEG 400을 무수에탄올 중에 완전히 용해시켜 혼합액을 생성한다. 혼합액을 HFA 134a와 균질하게 혼합한 후, 생성된 혼합액에 플루티카손을 서서히 첨가한다. 마지막으로, 동결 충진 또는 가압 충진을 수행한다.

제조 실시예 III:

알부테롤 설페이트 0.168% W/W%

플루티카손 프로피오네이트 0.322% W/W%

HFA 134a 97.510% W/W%

무수에탄올 1.000% W/W%

PEG 100 1.000% W/W%

총량 100.000% W/W%

제법 설명

PEG 100을 무수에탄올 중에 완전히 용해시켜 혼합액을 생성한 다음, 혼합액에 알부테롤 설페이트를 붓고 초음파진동으로 용해시켜 균질화액을 형성한다. 균질화액을 HFA 227과 균질하게 혼합한 후, 생성된 혼합액에 플루티카손 프로피오네이트를 서서히 첨가한다. 마지막으로, 동결 충진 또는 가압 충진을 수행한다.

제조 실시예 IV:

프로카테롤 0.014% W/W%

HFA 227 99.286% W/W%

무수에탄올 0.500% W/W%

PEG 2000 0.200% W/W%

총량 100.000% W/W%

제법 설명

PEG 2000을 무수에탄올 중에 완전히 용해시켜 혼합액을 생성한 다음, 혼합액에 프로카테롤 HCl을 붓고 초음파진동으로 용해시켜 균질화액을 형성한다. 균질화액을 HFA 227과 균질하게 혼합한다. 마지막으로, 동결 충진 또는 가압 충진을 수행한다.

처방 실시예 I:

프로카테롤 HCl 0.014% W/W%

부데소나이드 0.280% W/W%

HFA 134a 98.906% W/W%

알코올 0.500% W/W%

PEG 2000 0.300% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 II:

프로카테롤 HCl 0.014% W/W%

플루티카손 프로피오네이트 0.350% W/W%

HFA 227 98.886% W/W%

알코올 0.250% W/W%

PEG 400 0.500% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 III

알부테롤 설페이트 0.168% W/W%

플루티카손 프로피오네이트 0.322% W/W%

HFA 227 97.510% W/W%

무수에탄올 1.500% W/W%

PEG 400 0.500% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 IV:

프로카테롤 0.014% W/W%

HFA 134a 97.986% W/W%

알코올 1.000% W/W%

PEG 100 1.000% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 V:

프로카테롤 HCl 0.014% W/W%

부데소나이드 0.333% W/W%

HFA 134a 98.903% W/W%

알코올 0.250% W/W%

PEG 400 0.500% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 VI:

부데소나이드 0.330% W/W%

HFA 227 99.530% W/W%

알코올 1.500% W/W%

PEG 2000 0.500% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 VII:

플루티카손 프로피오네이트 0.351% W/W%

HFA 227 97.899% W/W%

알코올 1.500% W/W%

PEG 6000 0.250% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 VIII:

프로카테롤 HCl 0.014% W/W%

시클레소나이드 0.286% W/W%

HFA 227 98.950% W/W%

알코올 0.500% W/W%

PEG 100 1.000% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 IX:

알부테롤 설페이트 0.396% W/W%

HFA 134a 96.604% W/W%

알코올 2.500% W/W%

PEG 6000 0.500% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 X:

알부테롤 설페이트 0.168% W/W%

베클로메타손 디프로피오네이트 0.286% W/W%

HFA 134a 96.546% W/W%

알코올 1.500% W/W%

PEG 100 1.500% W/W%

총량 100.000% W/W%

처방 실시예 XI:

프로카테롤 HCl 0.014% W/W%

베클로메타손 디프로피오네이트 0.286% W/W%

HFA 227 98.950% W/W%

알코올 0.250% W/W%

PEG 400 0.500% W/W%

총량 100.000% W/W%

양태

1. (a) 0.05% 내지 10% (w/w%) 알코올을 계면활성제와 혼합하여 1차 혼합물을 생성하는 단계; (b) 1차 혼합물중에 베타-2-효능제를 분산시켜 2차 혼합물을 생성하는 단계; (c) 2차 혼합물에 하이드로플루오로알칸(HFA) 분사제를 첨가하여 3차 혼합물을 생성하는 단계; (d) 3차 혼합물에 코르티코스테로이드를 분산시키는 단계; 및 (e) 충진을 수행하는 단계를 포함하는 정량 흡입제 조성물의 제조 방법.

2. (a) 0.05% 내지 10% (w/w%) 알코올을 계면활성제와 혼합하여 1차 혼합물을 생성하는 단계; (b) 1차 혼합물중에 베타-2-효능제를 분산시켜 2차 혼합물을 생성하는 단계; (c) 2차 혼합물에 HFA를 첨가하여 3차 혼합물을 생성하는 단계; 및 (d) 3차 혼합물에 코르티코스테로이드를 분산시키는 단계를 포함하는 정량 흡입제 조성물의 제조 방법.

3. (a) 0.05% 내지 0.25% (w/w%) 알코올을 계면활성제와 혼합하여 1차 혼합물을 생성하는 단계; (b) 1차 혼합물중에 베타-2-효능제를 분산시켜 2차 혼합물을 생성하는 단계; 및 (c) 2차 혼합물에 HFA를 첨가하여 3차 혼합물을 생성하는 단계를 포함하는 정량 흡입제 조성물의 제조 방법.

4. 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 베클로메타손, 시클레소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 한 가지를 포함하는 양태 1의 방법.

5. 베타-2 효능제가 알부테롤, 프로카테롤, 포르모테롤, 알부테롤 설페이트, 프로카테롤 하이드로클로라이드, 포르모테롤 푸마레이트 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 한 가지를 포함하는 양태 1의 방법.

6. 알코올 용매가 무수에탄올인 양태 1의 방법.

7. 혼합 단계를 초음파 진동으로 수행하는 양태 1의 방법.

8. 알코올 용매의 첨가량이 바람직하게는 0.25% 내지 2%(w/w%)인 양태 5의 방법.

9. 계면활성제가 100 내지 6000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 양태 1의 방법.

10. 계면활성제의 첨가량이 바람직하게는 0.01% 내지 2.5%(w/w%)인 양태 9의 방법.

11. 계면활성제의 첨가량이 바람직하게는 0.05% 내지 1.5%(w/w%)인 양태 9의 방법.

12. HFA 분사제가 HFA 134a 및 HFA 227중 한 가지를 포함하는 양태 1의 방법.

13. HFA 분사제가 HFA 134a와 HFA 227의 배합물을 포함할 수 있는 방법.

14. 양태 1에 기술된 방법에 따라 제조되고, 천식 공격을 앓고 있는 대상자용 응급 약물 및 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환중 한 가지를 앓고 있는 대상자의 집중 치료용으로서 수면전 상태 또는 수면후 상태에 있는 대상자에게 투여되는 약물중 하나로서 사용되는 정량 흡입제 조성물.

본 발명은 가장 실질적이고 바람직한 것으로 고려되는 양태의 관점에서 기술되었으나, 이러한 양태들로 본 발명을 한정할 필요가 없다는 것은 당연하다. 하지만, 본 발명은 다양한 변형과 유사한 조정이 이루어질 수 있으나, 이러한 모든 변형과 조정은 청구범위에 속하고, 청구범위는 본 발명의 모든 변형과 유사한 구조를 포괄할 수 있는 가장 넓은 범위로 해석될 수 있다.

Claims

총 중량을 갖는 흡입제 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) 알코올을 계면활성제와 혼합하여 1차 혼합물을 형성하되, 알코올 함량이 상기 총 중량의 0.05% 내지 10.0%(w/w%)인 단계;
b) 1차 혼합물에 베타-2 효능제(β-2 agonist)를 첨가하여 분산시켜서 2차 혼합물을 형성하는 단계; 및
c) 2차 혼합물에 하이드로플루오로알칸 분사제를 첨가하여 흡입제 조성물을 형성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 흡입제 조성물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
d) 흡입제 조성물에 코르티코스테로이드를 첨가하여 분산시키는 단계를 더 포함하는 흡입제 조성물의 제조 방법.
제 2 항에 있어서,
e) 흡입제 조성물을 캔에 가압 분사하는 단계를 더 포함하는 흡입제 조성물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 베클로메타손, 시클레소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 한 가지를 포함하고, 베타-2 효능제가 알부테롤, 프로카테롤, 포르모테롤, 알부테롤 설페이트, 프로카테롤 하이드로클로라이드, 포르모테롤 푸마레이트, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 한 가지를 포함하는 것인 흡입제 조성물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올의 함량이 상기 총 중량의 0.25% 내지 2.0%(w/w%) 범위이고, HFA 분사제가 HFA 134a 및 HFA 227 중 적어도 하나를 포함하는 것인 흡입제 조성물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 100 내지 6000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하고, 이 계면활성제의 첨가량이 상기 총 중량의 0.01% 내지 2.50%(w/w%) 범위인 흡입제 조성물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조된 정량 흡입제 조성물로서, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 약물로서 사용되는 것을 특징으로 하는, 정량 흡입제 조성물.
총 중량을 갖는 정량 흡입제 조성물로서,
상기 총 중량의 0.05% 내지 1.5%(w/w%) 알코올;
상기 총 중량의 0% 내지 0.2%(w/w%) 베타-2 효능제;
하이드로플루오로알칸(HFA) 분사제;
상기 총 중량의 0.252% 내지 0.42%(w/w%) 코르티코스테로이드; 및
상기 총 중량의 0.01% 내지 1.5%(w/w%) 계면활성제를 함유하되, 베타-2 효능제와 코르티코스테로이드 중 적어도 하나를 포함하는 정량 흡입제 조성물.
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