KR101579496B1 - mGluR5 Radiotracer composition - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a radioactive composition comprising a radioactivity-marked quinoline compound [^11C]. The quinolone compound [^11C] of the present invention is useful as a radioactive ligand which is specifically bonded with respect to mGluR5, and is useful as an imaging agent for progressing or relieving diseases derived from overexpression of mGluR5.

Description

ｍＧlｕＲ5의 표식용 방사성 조성물{mGluR5 Radiotracer composition}mGluR5 < / RTI > Radiotracer composition < RTI ID =

본 발명은 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물이 포함된 방사성 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 mGluR5에 대하여 특이적으로 결합 결합하는 방사성 리간드로 유용하므로, mGluR5의 과다 발현으로 유래된 질환의 진행 또는 완화를 모니터링하기 위한 영상화제로 유용하다.
The present invention relates to a radioactive composition comprising a radiolabeled [< ¹¹ > C] quinoline compound. The [ ¹¹ C] quinoline compound of the present invention is useful as a radioactive ligand that specifically binds to mGluR5, and thus is useful as an imaging agent for monitoring the progression or relaxation of a disease caused by overexpression of mGluR5.

글루타메이트 수용체(Glutamate Receptor)는 중추신경계에서 중요한 역할을 담당하는 흥분성 신경전달물질로, 뉴런과 다양한 수용체 사이에서 신호전달을 유발한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 G-단백질 연관 수용체(GPCR)의 일종으로, 특이적 성질에 따라 그룹 I, Ⅱ, Ⅲ으로 구분된다. 그룹 I은 mGluR1과 mGluR5로 구성되어 있으며 신경세포흥분을 증가시키는 것에 관여하는 시냅스후 수용체로 작용하며 Gq단백질을 통해 PLC(phospholipase C)을 활성화 시킨다. 그룹 Ⅱ(mGluR2 와 mGluR3)와 그룹 Ⅲ(mGluR4, mGluR6, mGluR7과 mGluR8)은 시냅스전 수용체로서 Gi 단백질을 통해서 활성화된 아데니닐 고리화 효소의 활성을 저해한다. Glutamate Receptor is an excitatory neurotransmitter that plays an important role in the central nervous system and induces signal transduction between neurons and various receptors. Metabolic glutamate receptors (mGluRs) are a class of G-protein-linked receptors (GPCRs) that are divided into groups I, II, and III according to their specific properties. Group I, composed of mGluR1 and mGluR5, acts as a post-synaptic receptor involved in increasing neuronal excitability and activates PLC (phospholipase C) through the Gq protein. Group II (mGluR2 and mGluR3) and group III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 and mGluR8) inhibit the activity of adenylyl cyclase activated via Gi protein as a synaptic receptor.

그룹 I에 속하는 mGluR5는 해마 및 대뇌피질에 많이 발현되어 있으며, 신경세포의 시냅스후막에 주로 분포하여 신경가소성 (synaptic plasticity)을 조절하는 것으로 알려져 있다. mGluR5는 취약 X 증후군 (fragile X syndrome), 신경병성통증, 약물 중독과 같은 신경 질환과 직접적인 관련이 있는 것으로 밝혀지고 있다. mGluR5과 관련된 질환은 예컨대 알츠하이머 질환, 노인 치매, 파킨슨병, 헌팅통 무도병, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증과 같은 퇴행성 신경질환; 정신분열증 및 불안과 같은 정신질환; 우울증, 통증 및 약물 의존증이 있다.MGluR5, which belongs to Group I, is highly expressed in the hippocampus and cerebral cortex and is known to regulate synaptic plasticity mainly in the synapse thick layer of nerve cells. mGluR5 has been shown to be directly associated with neurological disorders such as fragile X syndrome, neuropathic pain, and drug addiction. diseases associated with mGluR5 include, but are not limited to, degenerative neurological diseases such as Alzheimer's disease, senile dementia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis; Mental disorders such as schizophrenia and anxiety; Depression, pain, and drug dependence.

한편, 영상 기법(imaging technique)은 살아 있는 개체의 생리학 및 생화학에 대한 기본적 및 진단적 정보를 수득하는데 이용된다. 영상 기법을 실시하기 위해서는 살아 있는 개체에 투여되는 방사성 트레이서(radiotracer)가 필요하고, 상기 방사성 트레이서로부터 방출되는 방사선을 검출할 수 있는 영상화 장비가 필요하다. 즉, 방사성 트레이서로부터 방출되는 방사선 검출을 영상을 제공할 수 있게 된다. 따라서 약물학적 잠재성과 선택성을 가지는 mGluR5의 방사능 리간드는 질환의 진행 상태를 관찰하고 약물동력학검사를 통한 치료제 약물로서의 평가 수단으로 사용될 수 있다. Imaging techniques, on the other hand, are used to obtain basic and diagnostic information about the physiology and biochemistry of living entities. Implementation of imaging techniques requires a radiotracer to be administered to a living subject and imaging equipment capable of detecting radiation emitted from the radioactive tracer. That is, it becomes possible to provide an image of radiation detection emitted from the radioactive tracer. Thus, the radioligand of mGluR5, which has pharmacological potency and selectivity, can be used as an evaluation tool as a therapeutic drug through observation of disease progression and pharmacokinetics.

최근에도 글루타메이트 수용체(mGluR)의 시각화를 위한 PET 추적물질 후보로서 많은 방사능 리간드들이 개발된 바 있으나, 극히 제한된 수의 리간드만이 동물행동실험(in vivo) 연구에 사용되고 있다. 여러 PET 추적물질들 중에서도 mGluR5 방사능 리간드로서 개발된 [¹¹C]ABP-688은 mGluR5가 많이 존재하는 뇌의 전축대상회, 중앙 측두엽, 편도체, 미상핵 그리고 피각에서 비교적 높은 흡수를 보인다고 보고되어 있다. [(1) J. Nucl. Med. 2006, 47, 698; (2) J. Nucl. Med. 2007, 48, 247; (3) Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 903] Recently, many radioactive ligands have been developed as candidate PET tracers for visualization of the glutamate receptor (mGluR), but only a limited number of ligands have been used in in vivo studies. Of the various PET tracers, [ ¹¹ C] ABP-688, developed as a mGluR5 radioligand, has been reported to exhibit relatively high uptake in the cerebral cortex, medial temporal lobe, amygdala, caudate nucleus and pectoralis in the presence of mGluR5. [(1) J. Nucl. Med. 2006 , 47 , 698; (2) J. Nucl. Med . 2007 , 48 , 247; (3) Bioorg. Med. Chem . 2007 , 15 , 903]

이와 관련하여 본 발명자들은 mGluR5에 선택적으로 결합하는 음성 알로스테릭 조절물질(NAMs)을 연구하였다. 그 결과 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체를 합성하고, 이들 화합물이 mGluR5에 선택적으로 결합할 수 있는 리간드로 작용하여 mGluR5의 활성을 저해함으로써, mGluR5의 과다 활성으로 인하여 유발되는 질환의 치료제로 유용함을 밝힌바 있다. [한국특허출원 10-2013-0007540호]
In this regard, the present inventors have studied negative allosteric modulators (NAMs) that selectively bind to mGluR5. As a result, 2- (substituted ethynyl) quinoline derivatives are synthesized, and these compounds act as ligands capable of selectively binding to mGluR5 to inhibit the activity of mGluR5, thereby being useful as a therapeutic agent for diseases caused by excessive activity of mGluR5 It has proven useful. [Korean Patent Application No. 10-2013-0007540]

본 발명은 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물을 영상화제로 포함하고 있는 방사성 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. It is an object of the present invention to provide a radioactive composition containing a radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound as an imaging agent.

또한, 본 발명은 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물을 방사성 트레이서(radiotracer)로 사용하여 mGluR5를 추적하기 위한 영상화 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.It is another object of the present invention to provide an imaging method for tracking mGluR5 using a radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound as a radiotracer.

상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물을 그 특징으로 한다.In order to solve the above problems, the present invention is characterized by a radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by the following general formula (1).

[화학식 1] [Chemical Formula 1]

상기 화학식 1에서, In Formula 1,

*는 방사선 동위원소 ¹¹C를 나타내고; Ar은 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로, 시아노, C₁∼C₁₀ 알킬, C₁∼C₁₀ 할로알킬 및 C₁∼C₁₀ 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.* Represents the radioactive isotope ¹¹ C; Ar is selected from phenyl, pyridinyl and flutes and the aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of pyrimidinyl, and the aryl or heteroaryl groups selected from halo, cyano, C ₁ ~C ₁₀ alkyl, C ₁ ~C ₁₀ haloalkyl and C ₁ Lt; _RTI ID = 0.0 > C10 < / RTI > alkoxy.

본 발명에 따른 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 mGluR5 활성을 억제하는 효과를 나타내므로 mGluR5 수용체 매개된 질환으로서 예를 들면 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD) 등을 치료 및 예방제로서 유용하다.The radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compounds according to the present invention exhibit an effect of inhibiting mGluR5 activity, and thus are useful as mGluR5 receptor mediated diseases such as Alzheimer's disease, senile dementia, Parkinson's disease, L- And is useful as a therapeutic and prophylactic agent for diseases such as chorea, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, schizophrenia, anxiety disorder, depression, neuropathic pain, drug dependence, fragile X syndrome, autism, migraine, gastroesophageal reflux disease (GERD)

또한, 본 발명에 따른 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 mGluR5 수용체의 리간드로 작용하여 생체내에서 mGluR5의 분포 및 농도 탐색이 가능하므로, mGluR5 과다 발현 위치 및 농도를 추적이 가능하도록 하는 방사성 트레이서(radiotracer)로서 유용하다.
In addition, the radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound according to the present invention acts as a ligand of the mGluR5 receptor and can search for the distribution and concentration of mGluR5 in vivo. Therefore, a radioactive tracer which enables the location and concentration of mGluR5 to be over- which is useful as a radiotracer.

도 1은 [¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린의 방사능 강도 및 정제도를 확인한 HPLC 프로파일이다.
도 2는 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린(100 mg/kg, n = 3)과 대조약물로서 가바펜틴(100 mg/kg, n =4))을 SNL 신경병증 통증 동물모델에 경구투여하였을 때, 기계적 및 냉각 이질통에 대한 억제 효능을 비교한 그래프이다. (^* P<0.05, *P<0.05, ♣P<0.05 )
도 3은 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 실험 쥐(Sparque Dawley)에 정맥주사 투여하기 전후에 촬영한 [¹⁸F]플루오로데옥시글루코스(FDG) PET/CT 영상으로, (A)는 투여 전의 영상이고, (B)는 투여 후의 영상이다.
도 4는 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 신경병증 통증 동물모델에 경구투여하기 전후에 촬영한 [¹⁸F]플루오로데옥시글루코스(FDG) PET/CT 영상으로, (A)는 투여 전의 영상이고, (B) 및 (C)는 투여 후의 영상이다.
도 5는 [¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 방사성 트레이서 (radiotracer)로 사용하여 양전자방출 단층촬영(PET)한 영상으로, (A)는 관상단면상(Coronal Image)이고, (B)는 시상단면상(Sagittal Image)이고, (C)는 횡단면상(Transaxial Image)이다.
Fig. 1 is an HPLC profile showing the radioactivity and purification degree of [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline.
Figure 2 shows the effect of 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline (100 mg / kg, n = 3) and gabapentin (100 mg / kg, n = 4) as a reference drug in an animal model of SNL neuropathic pain Lt; RTI ID = 0.0 &gt; of < / RTI &gt; mechanical and cold allodynia when administered orally. ( ^* P &lt; 0.05, * P &lt; 0.05, ♣ P &lt; 0.05)
FIG. 3 shows [ ¹⁸ F] fluorodeoxyglucose (FDG) PET / CT images taken before and after intravenous administration of 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline to Sparque Dawley, (A) is an image before administration, and (B) is an image after administration.
Figure 4 shows [ ¹⁸ F] fluorodeoxyglucose (FDG) PET / CT images taken before and after oral administration of 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline to an animal model of neuropathic pain, (B) and (C) are images after administration.
FIG. 5 is an image obtained by positron emission tomography (PET) using [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline as a radiotracer, (A) (B) is a sagittal image, and (C) is a transaxial image.

본 발명에 따른 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.The radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound according to the present invention can be represented by the following formula (1).

[화학식 1] [Chemical Formula 1]

(상기 화학식 1에서, *는 방사선 동위원소 ¹¹C를 나타내고; Ar은 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로, 시아노, C₁∼C₁₀ 알킬, C₁∼C₁₀ 할로알킬 및 C₁∼C₁₀ 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다)(In the formula, * represents a radioactive isotope ¹¹ C; Ar is selected from phenyl, pyridinyl and flutes aryl or heteroaryl group selected from pyrimidinyl group consisting of said aryl or heteroaryl groups selected from halo, cyano, C ₁ ~C ₁₀ alkyl, C ₁ ~C ₁₀ haloalkyl and C ₁ may be unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of ~C ₁₀ alkoxy)

또한, 본 발명에 따른 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염화합물도 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. The radio-labeled [ ¹¹ C] quinoline compound according to the present invention also includes pharmaceutically acceptable salt compounds of the compound represented by the above formula (1). Pharmaceutically acceptable salt compounds can be prepared by methods conventional in the art. Pharmacologically acceptable salts should be low in toxicity to humans and should not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound. Pharmaceutically acceptable salts include pharmaceutically acceptable free acids, acid addition salts of base compounds of formula (I), and alkali metal salts (such as sodium salts) and alkaline earth metal salts (such as calcium salts) Organic base addition salts of acids, and amino acid addition salts. Free acids that can be used in the preparation of pharmaceutically acceptable salts can be divided into inorganic and organic acids. As the inorganic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, bromic acid and the like can be used. The organic acid may be selected from the group consisting of acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, phthalic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, citric acid, gluconic acid, tartaric acid, Benzoic acid, embonic acid, aspartic acid, glutamic acid and the like can be used. Organic bases that can be used to prepare organic base addition salts include tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, and the like. Amino acids that can be used in the production of amino acid addition bases are natural amino acids such as alanine and glycine.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다.The radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by Formula 1 according to the present invention is specifically exemplified as follows.

[¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-시아노페닐)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-methoxy-2 - [(3-cyanophenyl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-플루오로페닐)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-fluorophenyl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-메틸페닐)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-methylphenyl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-트리플루오로메틸페닐)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-trifluoromethylphenyl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-메톡시페닐)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-methoxy-2 - [(3-methoxyphenyl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (pyridin-2-ylethynyl) quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-플루오로피리딘-2-일)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-fluoropyridin-2-yl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-메틸피리딘-2-일)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-methylpyridin-2-yl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-trifluoromethylpyridin-2-yl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-메톡시피리딘-2-일)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-methoxypyridin-2-yl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (pyridin-3-ylethynyl) quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-(피리미딘-5-일에티닐)퀴놀린; [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (pyrimidin-5-ylethynyl) quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(5-플루오로피리미딘-2-일)에티닐]퀴놀린;[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(5-fluoropyrimidin-2-yl) ethynyl] quinoline;

[¹¹C]5-메톡시-2-[(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)에티닐]퀴놀린.
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(4-trifluoromethylpyrimidin-2-yl) ethynyl] quinoline.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 메틸화 반응을 통해 합성할 수 있다.The radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by Formula 1 according to the present invention can be synthesized through methylation as shown in Reaction Scheme 1 below.

[반응식 1][Reaction Scheme 1]

(상기 반응식 1에서, *는 방사성 동위원소 ¹¹C를 나타내고, Ar은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)(Wherein, * denotes the radioisotope ¹¹ C and Ar is as defined in the above formula (1)

상기 반응식 1에 따른 메틸화 반응에서는 메틸화제를 사용하여 수행하게 되는데, 상기 화학식 2로 표시되는 알콜화합물의 메틸화 반응에서는 메틸화제로서 방사성 표지된 아이오도메탄([¹¹C]CH₃I)을 시약으로 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 메틸화 반응시에는 알칼리화제를 추가로 첨가할 수 있으며, 이러한 알칼리화제로는 알칼리금속 수산화물, 테트라알킬암모늄 수산화물 등이 사용될 수 있고, 바람직하기로는 테트라(C₁∼C₄알킬)암모늄 수산화물을 사용하였을 때 빠른 시간 내에 높은 수율로 상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물을 합성할 수 있다. 상기 메틸화 반응온도는 40℃ 내지 80℃이며, 반응시간은 10분 이내로 매우 짧게 진행된다. 반응용매로서는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들면 디클로로메탄, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등이 사용될 수 있다. 또한, 방사성 표지된 아이오도메탄의 취급은 통상의 유기합성 분야에서 적용되고 있는 방법에 의해 수행할 수 있다.
In the methylation reaction according to Reaction Scheme 1, a methylating agent is used. In the methylation reaction of the alcohol compound represented by Chemical Formula 2, radioactively labeled iodomethane ([ ¹¹ C] CH ₃ I) is used as a reagent It is most preferable to use it. In the methylation reaction, an alkalizing agent may further be added. Examples of the alkalizing agent include alkali metal hydroxides, tetraalkyl ammonium hydroxides and the like, preferably tetra (C ₁ -C ₄ alkyl) ammonium hydroxides , The radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by the above formula (1) can be synthesized with high yield in a short time. The methylation reaction temperature is 40 ° C to 80 ° C, and the reaction time is as short as 10 minutes or less. As the reaction solvent, an ordinary organic solvent can be used, and for example, dichloromethane, acetone, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol and the like can be used. In addition, the handling of radiolabelled iodomethane can be performed by a method which is applied in the field of ordinary organic synthesis.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물이 포함된 방사성 조성물을 특징으로 한다.The present invention also relates to a radioactive composition comprising the radioactive labeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by the general formula (1).

본 발명에 따른 방사성 조성물에 영상화제로 포함된 상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 mGluR5에 대한 우수한 억제 활성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 방사성 조성물은 mGluR5 수용체에 의해 매개된 질환의 진행 또는 완화를 모니터링하기 위한 영상화제로서의 역할은 물론이고, mGluR5 수용체에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물로서의 역할을 동시에 수행할 수 있다. 본 발명의 방사성 조성물에 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물일 수 있다. The radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by the formula (1) as an imaging agent in the radioactive composition according to the present invention exhibits an excellent inhibitory activity against mGluR5. Therefore, the radioactive composition of the present invention can be used not only as an imaging agent for monitoring the progression or alleviation of diseases mediated by the mGluR5 receptor, but also as a drug for the prevention or treatment of diseases mediated by the mGluR5 receptor . The compound represented by Formula 1 contained in the radioactive composition of the present invention may be a radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a hydrate thereof.

본 발명의 방사성 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 mGluR5 수용체 매개된 질환은 구체적으로 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD) 등이 포함될 수 있다.The mGluR5 receptor mediated diseases that can be prevented or treated by the radioactive composition of the present invention are specifically those selected from the group consisting of Alzheimer's disease, senile dementia, Parkinson's disease, L-dopa induced dyskinesias, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, Diabetic neuropathic pain, drug dependence, fragile X syndrome, autism, migraine, gastroesophageal reflux disease (GERD), and the like.

또한, 본 발명의 방사성 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 방사성 물질이라는 점을 감안할 때, 주사제로 제조하여 사용하는 것이 보다 바람직하다.In addition, the radioactive composition of the present invention contains the radioactive labeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof as an active ingredient, A pharmaceutically acceptable carrier, a reinforcing agent, and an excipient may be added to formulate preparations for oral administration such as tablets, capsules, troches, liquids and suspensions, or preparations for parenteral administration, which are customary in the pharmaceutical field can do. In view of the fact that the compound represented by the above-mentioned formula (1) is a radioactive substance, it is more preferable to use it as an injectable preparation.

본 발명의 방사성 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다. The excipient that can be used in the radioactive composition of the present invention may include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, perfumes and the like. For example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, stearin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth gum, Water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor, and the like.

또한, 본 발명의 방사성 조성물의 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 10 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
In addition, the dose of the radioactive composition of the present invention may be varied depending on the patient's age, weight, sex, dosage form, health condition and disease severity, and is generally 0.01 to 10 mg based on adult patients weighing 70 kg / Day. Depending on the judgment of a doctor or a pharmacist, it may be administered once or several times a day at a predetermined time interval.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물을 영상화제로 사용하는 영상화 방법에도 그 특징이 있다.Meanwhile, the present invention is also characterized by a method of imaging using the radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by Formula 1 as an imaging agent.

즉 생물학적 샘플에 투여된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된 방사성 동위원소 ¹¹C를 추적함에 의해 동물의 신체 일부 또는 장기 내에 분포되어 있는 mGluR5, 또는 동물에서 분리된 생물학적 물질에 분포되어 있는 mGluR5를 표시하고 확인하기 위한 진단용 키트를 제작하거나 또는 mGluR5의 분포 및 농도를 영상화하는 것이 가능하다. 상기 생물학적 샘플이라 함은 인간을 포함하는 동물의 신체 일부 또는 장기, 그리고 동물에서 분리된 생물학적 물질을 의미한다. 또한 동물에서 분리된 생물학적 물질이라 함은 동물의 신체 일부 또는 장기로부터 유래된 생체조직 샘플, 혈장액, 체액 등이 포함될 수 있다.That is, mGluR5 distributed in the body part or organ of an animal by tracking the radioisotope ¹¹ C contained in the compound represented by the above formula (1) administered to the biological sample, or mGluR5 distributed in the biological material separated from the animal It is possible to make a diagnostic kit for displaying and confirming or to image the distribution and concentration of mGluR5. The biological sample means a body part or organ of an animal including a human, and a biological material separated from an animal. In addition, the biological material separated from the animal may include a biological tissue sample derived from a part or an organ of an animal, a plasma solution, a body fluid, and the like.

mGluR5 수용체의 추적을 위하여 포화 실험, 저해 실험, 결합 키네틱 실험 및 해리 키네틱 실험 등을 수행할 수 있다. 상기 추적 방법은 mGluR5를 함유하는 대부분의 신경전달물질 및 호르몬 수용체 시스템에 적용될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 생물학적 샘플에 투여되어 mGluR5 길항제로서 작용하고, 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물의 방출을 영상 기술에 의해 탐지하여 mGluR5 수용체의 위치 및 농도를 확인할 수 있게 된다.In order to track the mGluR5 receptor, saturation experiments, inhibition experiments, coupled kinetic experiments, and dissociation kinetic experiments can be performed. The tracking method can be applied to most neurotransmitter and hormone receptor systems containing mGluR5. The radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by Formula 1 is administered to a biological sample to act as an mGluR5 antagonist, and the emission of the radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound is detected by an imaging technique to determine the position of the mGluR5 receptor The concentration can be confirmed.

상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 동물 특히 온혈동물의 생체내(in vivo) 또는 생체외(in vitro)에 적절한 조성물로 유리하게 투여될 수 있다. 상기 생물학적 샘플에 투여되어진 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물의 위치는 단일광자방출 단층촬영(SPECT) 또는 양전자방출 단층촬영(PET) 등의 영상 기술을 사용하여 탐지한다. 이러한 방식으로 신체 전체에 분포하는 mGluR5 수용체 부위를 탐지할 수 있고, 또한 mGluR5 수용체가 분포된 부위를 포함하는 장기(예를 들면, 뇌)는 상기 언급한 영상 기술에 의해 가시화될 수 있다. The radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound of Formula 1 may be advantageously administered in vivo, in vitro or in vivo to animals, especially warm-blooded animals. The location of the radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound that has been administered to the biological sample is detected using imaging techniques such as single photon emission computed tomography (SPECT) or positron emission tomography (PET). In this way, organs (e. G., The brain) that are able to detect mGluR5 receptor sites distributed throughout the body and that also contain sites where mGluR5 receptors are distributed can be visualized by the imaging techniques mentioned above.

본 발명에 따른 mGluR5를 추적하기 위한 영상화 방법은 하기의 일련의 과정을 포함할 수 있다 :The imaging method for tracking mGluR5 according to the present invention may comprise the following sequence of steps:

ⅰ)상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물이 포함된 방사성 조성물을, 동물에서 분리된 생물학적 물질 또는 인간을 제외한 동물의 장기에 투여하는 단계;(I) administering a radioactive composition comprising the radio-labeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by the formula (1) to an organ of an animal other than a biological material separated from the animal or a human;

ⅱ)상기 방사성 조성물에 포함된 [¹¹C]퀴놀린 화합물로부터 방출된 신호를 탐지하는 단계; 및Ii) detecting a signal emitted from the [ ¹¹ C] quinoline compound contained in the radioactive composition; And

ⅲ)상기 신호의 분포, 농도 또는 이를 동시에 측정하여 영상을 생성시키는 단계.
Iii) generating an image by measuring the distribution or concentration of the signal or simultaneously.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
The present invention will now be described in more detail with reference to the following examples, preparation examples and experimental examples. However, the following examples, preparation examples and experimental examples are merely illustrative of the present invention, The present invention is not limited thereto.

[실시예] 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물의 합성EXAMPLES Synthesis of radiolabelled [ ¹¹ C] quinoline compounds

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물의 화학구조는 한국특허출원 10-2013-0007540호의 화합물과 동일하며, 다만 본 발명의 화합물은 퀴놀린 모핵의 C5 위치에 방사성 동위원소 ¹¹C이 포함된 메톡시 그룹이 치환된 점에 차이가 있다. 따라서 유기합성 분야의 전문가라면 한국특허출원 10-2013-0007540호에 구체적으로 예시된 합성법과 하기 실시예 2에 나타낸 메틸화 방법을 통해 본 발명의 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물은 용이하게 합성할 수 있을 것이라 사료된다.
The chemical structure of the radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by Formula 1 according to the present invention is the same as the compound of Korean Patent Application No. 10-2013-0007540, except that the compound of the present invention is radioactive There is a difference in that a methoxy group containing an isotope ¹¹ C is substituted. Therefore, the radioactive [ ¹¹ C] quinoline compound of the present invention can be easily synthesized through the synthesis method specifically exemplified in Korean Patent Application No. 10-2013-0007540 and the methylation method shown in Example 2, if it is an expert in the field of organic synthesis I think it will be possible.

실시예 1. 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-올의 합성
Example 1. Synthesis of 2- (phenylethynyl) quinolin-5-ol

(1) 퀴놀린-5-일 피발레이트(1) Quinolin-5-ylpivalate

5-퀴놀리놀 (197.2 mg, 1.36 mmol)을 디클로로메탄 (2.8 mL)에 녹이고, 여기에 피리딘 (0.32 ml, 3.97 mmol)을 넣어주었다. 반응용액에 피발로일 클로라이드 (0.18 mL, 1.5 mmol)를 질소 기체 하에서 넣어준 후, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응의 종결을 TLC (EtOAc/Hexane = 1:1)로 확인하였으며, 포화 수용액을 넣어 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층은 무수 MgSO₄로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1:1, R_f: 0.5)로 정제하여 흰색 고체인 퀴놀린-5-일 피발레이트 (261.2 mg, 84%)를 얻었다.5-quinolinol (197.2 mg, 1.36 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.8 mL), and pyridine (0.32 ml, 3.97 mmol) was added thereto. Pivaloyl chloride (0.18 mL, 1.5 mmol) was added to the reaction solution under a nitrogen gas atmosphere, followed by stirring at room temperature for 17 hours. The reaction was terminated by TLC (EtOAc / Hexane = 1: 1), and a saturated aqueous solution was added to terminate the reaction. The organic layer was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over anhydrous MgSO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by column chromatography (EtOAc / Hexane = 1: 1, _Rf : 0.5) to obtain white solid quinolin-5-yl pivalate (261.2 mg, 84%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 7.29 (dd, J ₁ = 7.6 Hz, J ₂ = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J ₁ = 8.5, J ₂ = 4.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J ₁ = 8.5 Hz, J ₂ = 7.7 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.17 (qd, J ₁ = 8.5 Hz, J ₂ = 0.8 Hz, 1H), 8.94 (dd, J ₁ = 4.2 Hz, J ₂ = 1.7 Hz, 1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz)? 1.48 (s, 9H), 7.29 (dd, J ₁ = 7.6 Hz, J ₂ = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 1 = 8.5, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 7.7 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.17 (qd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 8.94 (dd, J 1 = 4.2 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 1H)

¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 27.2, 39.4, 118.4, 121.2, 122.3, 127.1, 128.7, 129.6, 146.3, 148.8, 150.6, 176.6 ¹³ C NMR (CDCl _3, 100 MHz) [delta] 27.2, 39.4, 118.4, 121.2, 122.3, 127.1, 128.7, 129.6, 146.3, 148.8, 150.6, 176.6

GC/MS (EI):m/z: calcd for C₁₄H₁₅NO₂: 229.11, [M+H]⁺; found: 229.
GC / MS (EI): m / z: calcd for C 14 H 15 NO 2: 229.11, [M + H] +; found: 229.

(2) 2-클로로퀴놀린-5-일 피발레이트(2) 2-Chloroquinolin-5-ylpivalate

퀴놀린-5-일 피발레이트 (245 mg, 1.07 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 메타클로로퍼옥시벤조산 (368 mg, 2.13 mmol)을 넣어주고 30분간 교반하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 온도를 0 ℃에서 실온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 TLC (EtOAc/DCM/Hexane = 1:2:4)로 확인하였으며, 반응이 완결되면 4N 수산화나트륨 수용액과 디클로로메탄으로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층은 무수 MgSO₄로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키면 흰색 고체가 생성되고, 생성된 고체를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹여 옥시염화인 (0.15 mL, 1.60 mmol)을 넣어주었다. 반응용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 환류 증류하였다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/Hexane = 1:2:10)로 확인하였다. 반응이 완결되면 실온으로 식혀준 후, 조심스럽게 얼음을 넣어 냉각시켰다. 반응용액에 4N 수산화나트륨 수용액을 조심스럽게 적가하면서 pH 10을 맞추어주었다. pH 10이 되면 증류수와 디클로로메탄으로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층은 무수 MgSO₄로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/ Hexane = 1:2:10, R_f: 0.6)로 정제하여 흰색 고체인 2-클로로퀴놀린-5-일 피발레이트 (104 mg, 37%)를 얻었다.
Quinolin-5-ylpivalate (245 mg, 1.07 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), and then metacloperoxybenzoic acid (368 mg, 2.13 mmol) was added at 0 ° C and the mixture was stirred for 30 minutes. After stirring for 30 minutes, the reaction temperature was raised from room temperature to 0 &lt; 0 &gt; C and stirred for 3 hours. The reaction was terminated by TLC (EtOAc / DCM / Hexane = 1: 2: 4). When the reaction was complete, the organic layer was extracted with 4N aqueous sodium hydroxide solution and dichloromethane. The extracted organic layer was dried over anhydrous MgSO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a white solid. The resulting solid was dissolved in dichloromethane (5 mL) and phosphorus oxychloride (0.15 mL, 1.60 mmol) was added. The reaction solution was reflux-distilled at 60 ° C for 3 hours. The reaction was terminated by TLC (EtOAc / Hexane = 1: 2: 10). When the reaction was completed, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then carefully cooled with ice. The pH of the reaction solution was adjusted to pH 10 by carefully dropwise addition of a 4N aqueous solution of sodium hydroxide. When the pH reached 10, the organic layer was extracted with distilled water and dichloromethane. The extracted organic layer was dried over anhydrous MgSO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (EtOAc / Hexane = 1: 2: 10, _Rf : 0.6) to obtain 2-chloroquinolin-5-yl pivalate (104 mg, 37% .

(3) 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-일 피발레이트(3) Synthesis of 2- (phenylethynyl) quinolin-5-ylpivalate

2-클로로퀴놀린-5-일 피발레이트 (23.9 mg, 0.0906 mmol), CuI (3.7 mg, 0.019 mmol), Pd(PPh₃)₄ (7.5 mg, 0.00649 mmol), 트리에틸아민 (0.6 mL)와 페닐아세틸린 (0.02 ml, 0.181 mmol)을 넣고, 밀봉 조건으로 100 ℃에서 5 시간 가열하였다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/DCM/Hexane = 1:10)로 확인하였다. 반응이 완결되면 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층은 무수 MgSO₄로 건조시켜 다시 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM/Hexane = 1:2:10, R_f: 0.4)로 정제하여 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-일 피발레이트 (29.8 mg, 100%)를 얻었다.2-Chloro-5-yl pivalate (23.9 mg, 0.0906 mmol), CuI (3.7 mg, 0.019 mmol), Pd (PPh 3) 4 (7.5 mg, 0.00649 mmol), triethylamine (0.6 mL) and phenyl Acetylin (0.02 ml, 0.181 mmol) was added and heated at 100 占 폚 for 5 hours under sealing conditions. The reaction was terminated by TLC (EtOAc / DCM / Hexane = 1:10). When the reaction was completed, the reaction mixture was filtered through celite, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over anhydrous MgSO ₄ and filtered again. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (EtOAc / DCM / Hexane = 1: 2: 10, _Rf : 0.4) to obtain 2- (phenylethynyl) quinolin-5-ylpivalate (29.8 mg, ).

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 7.29 (dd, J ₁ = 7.6 Hz, J ₂ = 0.9 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J ₁ = 8.7 Hz, J ₂ = 0.7 Hz, 1H) ¹ H NMR (CDCl _3, (M, 3H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J ₁ = 7.6 Hz, J ₂ = 0.9 Hz, , 7.66-7.69 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 0.7 Hz, 1H)

¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 27.4, 39.6, 89.1, 90.6, 119.1, 121.2, 122.0, 124.6, 127.1, 128.5, 129.4, 129.5, 130.0, 132.3, 144.1, 146.3, 148.9, 176.8 ¹³ C NMR (CDCl _3, 75 MHz) [delta] 27.4, 39.6, 89.1, 90.6, 119.1, 121.2, 122.0, 124.6, 127.1, 128.5, 129.4, 129.5, 130.0, 132.3, 144.1, 146.3, 148.9, 176.8

GC/MS(EI):m/z: calcd for C₂₁H₁₈N₂O₂: 330.14, [M+H]⁺; found: 329.
GC / MS (EI): m / z: calcd for C 21 H 18 N 2 O 2: 330.14, [M + H] +; found: 329.

(4) 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-올(4) 2- (Phenylethynyl) quinolin-5-ol

2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-일 피발레이트 (15.4 mg, 0.0468 mmol)를 THF (0.78 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 LiAlH₄ (0.06 mL, 0.117 mmol)를 가하고, 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 TLC (EtOAc/Hexane = 1:1)로 확인하였으며, 포화 수용액을 넣어 반응을 종결시킨 후 디에틸에테르로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압 농축시켜서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1:1, R_f: 0.7)로 정제하여 노란색 고체인 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-올 (5.6 mg, 49%)를 얻었다.After cooling to 0 ° C, LiAlH ₄ (0.06 mL, 0.117 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature The temperature was raised and stirred for 1 hour. The reaction was terminated by TLC (EtOAc / Hexane = 1: 1) and the reaction was terminated by adding a saturated aqueous solution. The organic layer was extracted with diethyl ether. The extracted organic layer was dried over anhydrous MgSO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (EtOAc / Hexane = 1: 1, _Rf : 0.7) to obtain 2- (phenylethynyl) quinolin-5-ol (5.6 mg, 49% .

¹H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 6.92 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 4H), 7.55-7.68 (m, 4H), 8.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H) &Lt; ¹ &gt; H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 6.92 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 4H), 7.55-7.68 (m, 4H), 8.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H)

¹³C NMR (MeOD, 75 MHz) δ 88.2, 89.9, 108.9, 118.0, 119.1, 121.8, 122.4, 128.4, 129.3, 130.8, 131.7, 132.2, 143.5, 153.5 ¹³ C NMR (MeOD, 75 MHz)? 88.2, 89.9, 108.9, 118.0, 119.1, 121.8, 122.4, 128.4, 129.3, 130.8, 131.7, 132.2, 143.5, 153.5

GC/MS (EI): m/z: calcd for C₁₇H₁₂NO: 246.08, [M+H]⁺; found: 246.2.
GC / MS (EI): m / z: calcd for C 17 H 12 NO: 246.08, [M + H] +; found: 246.2.

실시예 2. [¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린Example 2. Synthesis of [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline

[¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린은 TRACERlab FX C-pro module (GE Healthcare)에서 [¹¹C]CH₃I 을 사용한 [¹¹C]메틸화 반응으로 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-올로부터 합성하였다. [¹¹C]CO₂ 가스는 KOTRON-13 cyclotron (Samyoung Unitech Co., Korea)에서 N₂ (99.9999%)를 함유한 gas target의 방사능 노출로 인한 14N(p,α)¹¹C 핵반응을 사용해 생산되었고, [¹¹C]CH₃I는 자동화된 module에서 가스상 전환을 이용해 [¹¹C]CO₂로부터 전환시켰다. [¹¹C]CH₃I는 헬륨가스로 버블링한 아세톤 (0.4 mL) 용매에 녹인 후, 계속 헬륨 가스를 흘려주며 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-올 (1 mg) 화합물과 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 1.5 μL (40 wt.% 수용액)를 -20 ℃에서 넣어주었다. 방사능 활성수치가 최고점에 이를 때, 반응 용액을 70 ℃로 가열하고 약 4분 동안 온도를 유지하였다. 헬륨가스를 흘려주는 상태에서 상온으로 반응 용액을 식힌 후, 물 (1.4 mL)을 넣어 반응을 종결시키고 HPLC 시스템의 2 mL 주입관으로 옮겼다. 반응 혼합물은 감마선 검출기와 UV 검출기 (254 nm)가 장치된 역상 HPLC (Waters, Xterra RP-18, 10 μm, 10 x 250 mm with guard column (10 x 10 mm); 용출액 70% CH₃CN/H₂O; 흐름속도 3 mL/min)로 순수 분리 정제하였다. [도 1 참조] A ^[11 C] 5- methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline is TRACERlab FX C-pro module (GE Healthcare) in the ^[11 C] CH with ₃ I ^[11 C] 2- (phenyl methylation Yl) quinolin-5-ol. The [ ¹¹ C] CO ₂ gas was produced using a 14 N (p, α) ¹¹ C nuclear reaction by radioactivity exposure of a gas target containing N ₂ (99.9999%) in a KOTRON-13 cyclotron (Samyoung Unitech Co., , [ ¹¹ C] CH ₃ I was converted from [ ¹¹ C] CO ₂ using gaseous conversion in an automated module. [ ¹¹ C] CH ₃ I was dissolved in acetone (0.4 mL) solvent which was bubbled with helium gas, and then helium gas was continuously flowed. A mixture of 2- (phenylethynyl) quinolin- 1.5 μL of ammonium hydroxide (40 wt.% Aqueous solution) was added at -20 ° C. When the radioactivity level reached a peak, the reaction solution was heated to 70 캜 and maintained at the temperature for about 4 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature while flowing helium gas, and then the reaction was terminated by adding water (1.4 mL) and transferred to a 2 mL injection tube of an HPLC system. The reaction mixture is (Waters device reverse phase HPLC gamma ray detector and a UV detector (254 nm), Xterra RP- 18, 10 μm, 10 x 250 mm with guard column (10 x 10 mm); eluent 70% CH ₃ CN / H ₂ O; flow rate 3 mL / min). 1)

약 11.7분 동안 HPLC로 얻은 [¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린 일부화합물을 40 mL 물에 희석시켰다. 반응혼합액으로부터 [¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린만을 분리하고 HPLC 용매를 제거하기 위해 C18 plus Sep-Pak 카트리지로 옮겼다. 물 10 mL로 카트리지를 세척한 후, 정제된 [¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 에탄올 1.5 mL과 8.5% 소금-에탄올 용액 16 mL에 녹여 분리하였다. 분리된 방사능 화합물의 수율은 19.1 ㅁ 4.9% (n=6, decay corrected)이고 한 반응 당 대략 1.7∼2.2 GBq를 생산하였다. 만들어진 용액의 부분 표본물질은 분석 HPLC (Waters, Xterra RP-18, 5 μm, 3.9 x 250 mm; 용출액 70% CH₃CN/H₂O; 흐름속도 1 mL/min)를 사용하여 확인하였다. 그 결과 방사능화학 정제 정도는 99%이상이고, 방사능 강도는 합성의 마지막에서 137 ± 52 GBq/μmol 이었다.
Some [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline compounds obtained by HPLC for about 11.7 minutes were diluted in 40 mL water. Only [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline was removed from the reaction mixture and transferred to a C18 plus Sep-Pak cartridge to remove the HPLC solvent. The cartridge was washed with 10 mL of water, and purified [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline was dissolved in 1.5 mL of ethanol and 16 mL of 8.5% salt-ethanol solution. The yields of the separated radioactive compounds were 19.1 and 4.9% (n = 6, decay corrected) and produced approximately 1.7-2.2 GBq per reaction. Partial specimens of the solutions made were identified using analytical HPLC (Waters, Xterra RP-18, 5 μm, 3.9 x 250 mm; eluent 70% CH ₃ CN / H ₂ O; flow rate 1 mL / min). As a result, the degree of radioactive chemical refining was more than 99%, and the radioactivity was 137 ± 52 GBq / μmol at the end of synthesis.

[제제예] [Formulation Example]

한편, 본 발명에 따른 방사성 조성물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명의 방사성 조성물을 주사제로 제제화하는 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
Meanwhile, the radioactive composition according to the present invention can be formulated into various forms according to the purpose. Next, the method of preparing the radiopharmaceutical composition of the present invention by injection is exemplified, but the present invention is not limited thereto.

제제예. 주사제Formulation Example. Injection

활성성분으로서 1 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na₂HPO₄·12H₂O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
Injections were prepared by adding 1 mg as an active ingredient, 180 mg of mannitol, 26 mg of Na ₂ HPO ₄ .12H ₂ O and 2974 mg of distilled water.

[실험예]
[Experimental Example]

실험예 1. 약물동태 파라미터Experimental Example 1. Pharmacokinetic parameters

5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린에 대하여 렛트 플라즈마(Rat plasma) 모델에서 정맥내 주사 (n=4) 및 경구투여 (n=3) 방식으로 투여하였을 때 약물동태 파라미터를 비교하였고, 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.The pharmacokinetic parameters of 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline were compared in the rat plasma model when administered intravenously (n = 4) and orally (n = 3) , And the results are shown in Table 1 below.

플라즈마plasma 정맥내 주사Intravenous injection 경구투여Oral administration AUC_{0 -∞}(mg min/mL)AUC _{0 -?} ( _Mg min / mL) 272.86±30.21 272.86 ± 30.21 99.21±17.42 99.21 + - 17.42 AUC_last (mg min/mL)AUC _last (mg min / mL) 250.60±22.54 250.60 + - 22.54 84.97±21.59 84.97 ± 21.59 Terminal half-life (min)Terminal half-life (min) 170.68±28.52 170.68 ± 28.52 158.44±88.8 158.44 ± 88.8 C _max (mg/mL) C _max (mg / mL) - - 0.43±0.25 0.43 + - 0.25 T _max (min) T _max (min) - - 66 (30∼120)^a 66 (30-120) ^a CL (mL/mim/kg)CL (mL / mim / kg) 36.99±3.85 36.99 ± 3.85 - - MRT (min)MRT (min) 98.12±13.47 98.12 ± 13.47 - - V _ss (mL/kg) V _ss (mL / kg) 5447.86±951.82 5447.86 +/- 951.82 - - Ae(%)Ae (%) 0.30 0.30 0.120.12 Plasma conc (ug/mL) at 2 h Plasma conc (ug / mL) at 2 h 0.48±0.05 0.48 ± 0.05 0.31±0.13 0.31 + 0.13 Plasma conc (ug/mL) at 8 h Plasma conc (ug / mL) at 8 h 0.09±0.03 0.09 0.03 0.05±0.02 0.05 ± 0.02 Brain conc (ug/mL) at 2 h Brain conc (ug / mL) at 2 h 1.2600±0.1513 1.2600 + - 0.1513 0.8392±0.2423 0.8392 + - 0.2423 B/P 비 at 2 h B / P ratio at 2 h 2.672.67 3.03 3.03 F (%) F (%) 36.436.4 C_max: 플라즈마 농도
T_max: C_max에 도달된 시간
^a : T _max의 중앙치
V _ss : 정상상태(Steady State)에서의 분포 부피
Ae : 배출양
F: 생물학적 이용도
B/P 비: Brain-to-plasma ratioC _max : Plasma concentration
T _max : Time at which C _max is reached
^a : the median of T _max
V _ss : distribution volume in steady state (steady state)
Ae : Blower
F : Bioavailability
B / P ratio: Brain-to-plasma ratio

실험예 2. 신경병증 통증 모델 실험Experimental Example 2. Neuropathic pain model experiment

5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린에 대하여 생체내 (in vivo) 실험을 실시하였다, 즉, SNL (spinal nerve ligation) 신경병증 통증 모델 (Pain 1992, 55, 85)에서 [¹¹C]퀴놀린 화합물을 경구투여한 후의 기계적 및 냉각 이질통 (mechanical and cold allodynia)에 대한 억제효능을 실험하였다. 대조물질로서는 가바펜틴 (gabapentin)을 사용하였다. 그 결과는 도 2에 첨부하였다.5-methoxy-2- (phenylethynyl) was carried out in vivo (in vivo) experiments against quinoline, i.e., SNL (spinal nerve ligation), neuropathic pain model (Pain 1992, 55, 85) from ^[11 C ] Quinoline compounds were tested for inhibition of mechanical and cold allodynia after oral administration. As a control substance, gabapentin was used. The results are attached in Fig.

도 2에서의 A)와 B)는 기계적 이질통 (mechanical allodynia)에 대한 억제효능 결과를 나타낸 것이고, C)와 D)는 냉각 이질통 (cold allodynia)에 대한 억제효능 결과를 나타낸 것이다. *P<0.05 (가바펜틴), ^# P<0.05 ([¹¹C]퀴놀린 화합물) vs pre-administration value (paired t-test), ♣P<0.05 가바펜틴 vs [¹¹C]퀴놀린 화합물 (unpaired t-test).A) and B) in FIG. 2 show the inhibitory effect on mechanical allodynia, while C) and D) show the inhibitory effect on cold allodynia. * P <0.05 (gabapentin), ^# P <0.05 ([ ¹¹ C] quinoline compound) vs pre-administration value (paired t- test), ♣ P <0.05 gabapentin vs [ ¹¹ C] quinoline compound (unpaired t- .

도 2로부터 확인되고 있듯이, 가바펜틴 (gabapentin) 대조약물과 비교할 때 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린은 기계적 이질통 (mechanical allodynia)에 있어서는 유사한 통증 억제효능을 보이고 있고, 냉각 이질통 (mechanical and cold allodynia)에 있어서는 보다 우수한 통증 억제효능을 보이고 있다.
As can be seen from FIG. 2, 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline exhibits similar pain-suppressing activity in mechanical allodynia as compared to the gabapentin control drug, and cold allodynia).

실험예 3. 뇌 신경 활성 평가Experimental Example 3 Evaluation of Cerebral Nerve Activity

(1) SD (Sparque Dawley) 쥐 모델(1) SD (Sparque Dawley) mouse model

SD (Sparque Dawley) 쥐 모델에서의 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린에 대한 뇌 신경 활성 효과를 평가하였다. 다섯 마리의 SD (Sparque Dawley) 쥐에 [¹¹C]퀴놀린 화합물을 정맥주사 투여 이전과 이후로 구분하여 [¹⁸F]플루오로디옥시글루코스(FDG) PET/CT 영상을 얻었다. 실험적으로는 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 FDG 주입 30분 전에 정맥투여하고, FDG 주입 1시간 이후에 PET/CT 영상을 촬영하였다. 각각의 뇌 영상을 공간 정규화 후 계수 정규화하여 약물 투여 전후를 통계처리하여 유의한 차이가 있는 영역을 분석하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.The effect of cranial nerve activity on 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline in a SD (Sparque Dawley) mouse model was evaluated. [ ¹⁸ F] fluorodeoxyglucose (FDG) PET / CT images were obtained by dividing the [ ¹¹ C] quinoline compound into five SD (Sparque Dawley) rats before and after intravenous administration. Experimentally, 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline was intravenously injected 30 minutes before FDG injection and PET / CT images were taken 1 hour after FDG injection. Each brain image was normalized by space normalization and statistically processed before and after administration of the drug. The results are shown in Fig.

도 3에 의하면, 양측 체감각(somatosensory) 영역이 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 투여한 후 포도당 대사가 유의하게 감소하는 것을 확인하였다.
FIG. 3 shows that the somatosensory region significantly decreased glucose metabolism after administration of 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline.

(2) 신경병성 통증 모델(2) neuropathic pain model

신경병성 통증 모델에서의 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린에 대한 뇌 신경 활성 효과를 평가하였다. 신경병성 통증 모델에 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린의 투여군 또는 비투여군으로 구분하여 FDG PET/CT 뇌영상을 촬영한 후 동일한 방법으로 통계 분석을 하였다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.The effect of cranial nerve activity on 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline in a neuropathic pain model was evaluated. The neuropathic pain model was divided into 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline and non-treated groups. The results are shown in Fig.

도 4에 의하면, 체감각(somatosensory) 영역과 좌측 시상 좌측 PAG(periaqueductal gray) 영역의 포도당 대사가 유의하게 감소하였음을 확인하였다. 상기 두 영역은 신경병성 통증 신호 전달에 관여하고 있으며, 이러한 결과는 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린이 SNL 쥐 동물 모델에서 mGluR5의 길항작용에 의한 통증 신호 전달 경로를 조절함으로써 통증 경감 효과를 보임을 의미한다고 할 수 있다.
FIG. 4 shows that the glucose metabolism in the somatosensory region and the left thalamus PAG (periaqueductal gray) region was significantly decreased. These two regions are involved in neuropathic pain signaling, and these results indicate that 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline modulates the pain signaling pathway by antagonism of mGluR5 in animal models of SNL mice, It can be said that it means a reduction effect.

실험예 4. 뇌의 PET 분자영상Experimental Example 4. PET Molecular Imaging of Brain

mGluR5를 추적하기 위하여, [¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 방사성 트레이서(radiotracer)로 사용하여 양전자방출 단층촬영(PET) 영상을 확인하였다. [¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 정상 쥐에 정맥 주사하고 90분 후에 동적 PET/CT 영상을 획득한 후 분포를 분석하였며, 그 결과는 도 5에 나타내었다.Positron emission tomography (PET) images were confirmed using [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline as a radiotracer to track mGluR5. [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline was intravenously injected into normal rats and dynamic PET / CT images were obtained 90 minutes later, and the distribution was analyzed. The results are shown in FIG. 5 .

도 5에 의하면, [¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린은 효과적으로 뇌혈관장벽을 잘 투과하며, 특히 mGluR5가 분포하는 영역 예를 들면, 대뇌피질, 후결절(olfactory tubercle), 해마, 그리고 선조체에 주로 분포되어 있음을 확인하였다.According to Fig. 5, [ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline effectively penetrates the cerebral blood vessel barrier, and particularly the region where mGluR5 is distributed, e.g., cerebral cortex, olfactory tubercle ), Hippocampus, and striatum.

Claims (11)

하기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물이 포함된 mGluR5의 표식용 방사성 조성물 :
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
*는 방사선 동위원소 ¹¹C를 나타내고;
Ar은 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로, 시아노, C₁∼C₁₀ 알킬, C₁∼C₁₀ 할로알킬 및 C₁∼C₁₀ 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
An indicator radioactive composition of mGluR5 comprising a radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by the following formula:
[Chemical Formula 1]

In Formula 1,
* Represents the radioactive isotope ¹¹ C;
Ar is selected from phenyl, pyridinyl and flutes and the aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of pyrimidinyl, and the aryl or heteroaryl groups selected from halo, cyano, C ₁ ~C ₁₀ alkyl, C ₁ ~C ₁₀ haloalkyl and C ₁ Lt; _RTI ID = 0.0 &gt; C10 &lt; / RTI &gt; alkoxy.
제 1 항에 있어서,
[¹¹C]5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-시아노페닐)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-플루오로페닐)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-메틸페닐)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-트리플루오로메틸페닐)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-메톡시페닐)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-플루오로피리딘-2-일)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-메틸피리딘-2-일)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(3-메톡시피리딘-2-일)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-(피리미딘-5-일에티닐)퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(5-플루오로피리미딘-2-일)에티닐]퀴놀린;
[¹¹C]5-메톡시-2-[(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)에티닐]퀴놀린; 및
약제학적으로 허용 가능한 이의 염화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 조성물.
The method according to claim 1,
[ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (phenylethynyl) quinoline;
[ ¹¹ C] 5-methoxy-2 - [(3-cyanophenyl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-fluorophenyl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-methylphenyl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-trifluoromethylphenyl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-methoxy-2 - [(3-methoxyphenyl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (pyridin-2-ylethynyl) quinoline;
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-fluoropyridin-2-yl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-methylpyridin-2-yl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-trifluoromethylpyridin-2-yl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(3-methoxypyridin-2-yl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (pyridin-3-ylethynyl) quinoline;
[ ¹¹ C] 5-methoxy-2- (pyrimidin-5-ylethynyl) quinoline;
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(5-fluoropyrimidin-2-yl) ethynyl] quinoline;
[ ¹¹ C] 5-Methoxy-2 - [(4-trifluoromethylpyrimidin-2-yl) ethynyl] quinoline; And
Lt; RTI ID = 0.0 &gt; pharmaceutically &lt; / RTI &gt; acceptable salt thereof.
제 1 항에 있어서,
알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 및 예방하는 것을 특징으로 하는 방사성 조성물.
The method according to claim 1,
Alzheimer's disease, senile dementia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, schizophrenia, anxiety disorder, depression, neuropathic pain, drug dependence, fragile X syndrome, autism, migraine , Gastroesophageal reflux disease (GERD), and the like.
삭제delete ⅰ)청구항 제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항의 방사성 조성물을, 동물에서 분리된 생물학적 물질 또는 인간을 제외한 동물의 장기에 투여하는 단계;
ⅱ)상기 방사성 조성물에 포함된 [¹¹C]퀴놀린 화합물로부터 방출된 신호를 탐지하는 단계; 및
ⅲ)상기 신호의 분포, 농도 또는 이를 동시에 측정하여 영상을 생성시키는 단계; 를 포함하는 mGluR5를 추적하기 위한 영상화 방법.
I) administering the radioactive composition of any one of claims 1 to 3 to an organ of an animal other than a biological material or an animal separated from the animal;
Ii) detecting a signal emitted from the [ ¹¹ C] quinoline compound contained in the radioactive composition; And
Iii) generating an image by measuring the distribution or concentration of the signal or simultaneously; Lt; RTI ID = 0.0 &gt; mGluR5. &Lt; / RTI &gt;
제 5 항에 있어서,
상기 생물학적 물질은 생체조직 샘플, 혈장액 및 체액으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 영상화 방법.
6. The method of claim 5,
Wherein the biological material is selected from the group consisting of a biological tissue sample, a plasma solution and a body fluid.
제 5 항에 있어서, 상기 장기가 뇌인 것을 특징으로 하는 영상화 방법.
The imaging method according to claim 5, wherein the organ is the brain.
제 5 항에 있어서, 상기 방사성 조성물은 생체내(in vivo) 또는 생체외(in vitro) 투여되는 것을 특징으로 하는 영상화 방법.
6. The method of claim 5, wherein the radioactive composition is in vivo ( in vivo ) or in vitro .
제 5 항에 있어서, 상기 영상은 단일광자방출 단층활영(SPECT) 영상 또는 양전자방출 단층촬영(PET) 영상인 것을 특징으로 하는 영상화 방법.
6. The method of claim 5, wherein the image is a single photon emission tomography (SPECT) image or a positron emission tomography (PET) image.
제 5 항에 있어서, 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 진행, 완화를 모니터링하기 위한 수단으로서 수행하는 것을 특징으로 하는 영상화 방법.
The use according to claim 5 for the treatment of Alzheimer's disease, senile dementia, Parkinson's disease, L-dopa induced dyskinesia, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, schizophrenia, anxiety disorder, depression, neuropathic pain, X syndrome, autism, migraine, gastroesophageal reflux disease (GERD). &Lt; Desc / Clms Page number 13 &gt;
하기 화학식 2로 표시되는 알콜화합물을 방사성 표지된 아이오도메탄 및 테트라(C₁∼C₄알킬)암모늄 수산화물 존재 하에서 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 방사성 표지된 [¹¹C]퀴놀린 화합물을 제조하는 방법 :

(상기 반응식에서, *는 방사성 동위원소 ¹¹C를 나타내고; Ar은 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로, 시아노, C₁∼C₁₀ 알킬, C₁∼C₁₀ 할로알킬 및 C₁∼C₁₀ 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다) Reacting an alcohol compound represented by the following formula (2) in the presence of radiolabeled iodomethane and tetra (C ₁ -C ₄ alkyl) ammonium hydroxide to prepare a radiolabeled [ ¹¹ C] quinoline compound represented by the following formula Way :

(In the above scheme, * represents a radioactive isotope ¹¹ C; Ar is selected from phenyl, pyridinyl and flutes aryl or heteroaryl group selected from pyrimidinyl group consisting of said aryl or heteroaryl groups selected from halo, cyano, C ₁ Which may be unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₁ -C ₁₀ haloalkyl and C ₁ -C ₁₀ alkoxy)

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