KR101558960B1 - Ν-5-(4-[4-메틸-피페라지노-메틸]-벤조일아미도)-2-메틸페닐-4-[3-피리딜]-2-피리미딘-아민의 신규한 제조방법 - Google Patents

Ν-5-(4-[4-메틸-피페라지노-메틸]-벤조일아미도)-2-메틸페닐-4-[3-피리딜]-2-피리미딘-아민의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항종양제인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조방법은 공정이 간단하고 짧은 반응시간과 높은 순도의 생성물을 높은 수율로 얻을 수 있어 매우 효율적이고 경제적이면서도 보다 친환경적인 방법이다.

Description

Ν-5-(4-[4-메틸-피페라지노-메틸]-벤조일아미도)-2-메틸페닐-4-[3-피리딜]-2-피리미딘-아민의 신규한 제조방법{Novel method for manufacturing of N-(5-[4-[4-methyl-piperazino-methyl]benzolamido)-2-methylphenyl-4-[3-pyridyl]-2-pyrimidin-amine}
본 발명은 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조산 염산염 또는4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조산 과 포스핀 유도체를 이용하여 카르복실산기에 활성이 좋은 이탈기를 갖는 화합물을 제조하여 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민과 반응시켜 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민은 하기 화학식 1로 표시되며, 노바티스사에서 개발한 항종양제로서 이 화합물의 메탄술폰산염은 '글리백ㄾ'이라는 상품명으로 시판되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112013064840358-pat00001
상기 화학식 1의 제조방법에 대하여 다양한 기술들이 개발되어 왔으며, 구체적인 방법은 하기와 같다.
대한민국 등록특허 제 10-0261366호에서 처음으로 그 제법 및 용도가 기재되었다. 이 특허에서는 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일 클로라이드와 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민을 피리딘 용매에서 반응시켜 상기 화학식 1을 제조하였으나, 제거가 용이하지 않은 피리딘을 용매로 사용하였고 비용이 많이 드는 컬럼 크로마토그라피를 이용하여 정제함으로 비경제적인 단점을 가지고 있다.
또한 상기 대한민국 등록특허 제 10-0261366호에서 사용된 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일 클로라이드는 유럽 공개특허 제 0208404호에 의하면, 반응 및 제거과정에서 대량의 일산화황 가스와 염산 가스를 유발하는 티오닐클로라이드 또는 염산 가스를 유발시키고 생물체에 유해한 옥살릴 클로라이드를 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조산과 반응시켜 제조하여 환경적인 측면에서 문제점을 가지고 있다.
대한민국 등록특허 제 10-1086845호에서는 극성용매인 디메틸 포름아미드를 사용하여 4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조일 클로라이드 디하이드로클로라이드와 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민를 고온인 75℃에서 15시간동안 반응하여 상기 화학식 1을 제조하는 방법을 기재하고 있으나, 반응 수율 및 생성물의 순도를 기재되어 있지 않아 제조방법의 경제성과 효율성을 판단하기 어렵다.
대한민국 공개특허공보 제10-2009-0128396호에서는 일반적으로 아미드결합을 효과적으로 제조할 수 있다고 알려진 활성화제로써, 이소부틸 클로로포르메이트, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT), 에틸디메틸 아미노 프로필 카르보디이미드 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드 (DMC), N-히드록시 숙신이미드 및 N-히드록시 피페리딘 등을 사용하여 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조산을 활성화시킨 중간체를 제조한 후 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민과 반응시켜 제조하고 있으나, 반응수율이 약 20 ~ 78%정도로 낮아 경제적이지 않다.
대한만국 등록특허 제10-1139431호에서는 트리페닐포스핀 존재 하에서 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조산(화학식 2) 및 디-티오에스테르 유도체를 반응시켜 티오 에스테르 화합물을 제조하고, 티오 에스테르 화합물을 반응중간체로 이용하여 화합물 1을 제조하는 방법을 기술하고 있으나 반응 시간이 명확하게 명시되지 않았고, 실제로 같은 제조 방법으로 실시하였을 때 반응 시간이 상당히 길어 경제성이 낮다.
따라서 보다 효율적이고 경제적이면서도 순도가 높고 친환경적인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 새로운 제조방법이 요구된다.
대한민국 등록특허 제 10-0261366호 유럽 공개특허 제 0208404호 대한민국 등록특허 제 10-1086845호 대한민국 공개특허공보 제10-2009-0128396호 대한만국 등록특허 제10-1139431호
본 발명은 반응공정이 단순하고 반응효율이 높아 경제적이면서도 생성물의 순도가 높고 보다 친환경적인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 신규한 제조방법을 제공한다.
본 발명은 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 신규한 제조방법을 제공하는 것으로 본 발명의 제조방법은
a)하기 화학식 2의 포스핀 화합물과 하기 화학식 3의 할로겐화 탄소화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 포스핀 유도체를 제조하는 단계;
b)상기 화학식 4의 포스핀 유도체를 하기 화학식 5와 반응시켜 하기 화학식 6을 제조하는 단계; 및
c)상기 화학식 6을 하기 화학식 7의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112013064840358-pat00002
[화학식 2]
P(R1)(R2)(R3)
[화학식 3]
Cm(X1)2m+2
[화학식 4]
Figure 112013064840358-pat00003
[화학식 5]
Figure 112013064840358-pat00004
[화학식 6]
Figure 112013064840358-pat00005
[화학식 7]
Figure 112013064840358-pat00006
[상기 화학식 1 내지 7에서,
R1 내지 R3은 (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, (C6-C12)아릴 또는 (C1-C5)알킬(C6-C12)아릴이며;
X1은 할로겐이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수이다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2의 포스핀 화합물은 트리비닐포스핀(Tri-vinyl phosphine), 트리토릴포스핀(Tri-tolyl phosphine), 트리(2-푸릴)포스핀(Tri(2-furyl)phosphine) 또는 트리페닐포스핀일 수 있으며, 상기 할로겐화 탄소화합물은 사염화탄소, 헥사브로모에탄, 헥사클로로에탄 또는 헥사플루오로에탄일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2의 포스핀 화합물과 상기 할로겐화 탄소화합물은 상기 화학식 7의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 2몰로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 a)단계 또는 b)단계의 반응은 10 내지 30℃에서10 내지 60분동안 수행될 수 있으며, c)단계는 10 내지 30℃에서 30분 내지 3시간동안 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 b)단계는 1)상기 화학식 5에 하기 화학식 8의 아민을 첨가하여 상기 화학식 5의 염산염을 유리산으로 전환시키는 단계;
2)상기 단계의 유리산인 화학식 5를 상기 화학식 4의 포스핀 유도체와 반응시켜 상기 화학식 6을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
[화학식 8]
N(R11)(R12)R13)
[상기 화학식 8에서,
R11 내지 R13은 서로 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C6-C12)아릴이며,
상기 R11 내지 R13은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실아민 또는 디페닐에틸아민일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법은 각 단계의 생성물인 중간체를 분리하지 않고 연속적으로 진행될 수 있다.
본 발명의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법은 제조공정이 단순하고 수율이 높아 산업적으로 대량생산이 가능하며 매우 경제적이다.
또한 본 발명의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법은 독성가스인 염산가스와 일산화황가스를 유발시킬 수 있는 티오닐클로라이드를 사용하지 않아 환경 친화적이다.
또한 본 발명은 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법은 짧은 반응시간으로 높은 수율을 얻을 수 있을 뿐만 아니라 생성물의 순도가 높아 매우 효율적인 방법이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 신규한 제조방법을 제공한다.
a)하기 화학식 2의 포스핀 화합물과 하기 화학식 3의 할로겐화 탄소화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 포스핀 유도체를 제조하는 단계;
b)상기 화학식 4의 포스핀 유도체를 하기 화학식 5와 반응시켜 하기 화학식 6을 제조하는 단계; 및
c)상기 화학식 6을 하기 화학식 7의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112013064840358-pat00007
[화학식 2]
P(R1)(R2)(R3)
[화학식 3]
Cm(X1)2m+2
[화학식 4]
Figure 112013064840358-pat00008
[화학식 5]
Figure 112013064840358-pat00009
[화학식 6]
Figure 112013064840358-pat00010
[화학식 7]
Figure 112013064840358-pat00011
[상기 화학식 1 내지 7에서,
R1 내지 R3은 (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, (C6-C12)아릴 또는 (C1-C5)알킬(C6-C12)아릴이며;
X1은 할로겐이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수이다.]
본 발명의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법은 간단한 공정, 짧은 반응시간으로 높은 순도의 생성물을 높은 수율로 얻을 수 있는 매우 효율적인 방법이다.
또한 본 발명의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법은 상기 화학식 4의 포스핀 유도체와 상기 화학식 5의 4-[(4-메틸-1-피레라지닐)메틸]벤조산를 반응시켜 활성화시킨 중간체 화합물인 화학식 6을 제조하여 상기 화학식 7과 반응시켜 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조하므로 대량생산에 유리하고 산업적으로 보다 유용한 방법이다.
또한 본 발명의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법은 유독한 가스를 배출하는 물질을 사용하지 않아 유해한 물질의 배출을 최소화하여 환경 부담이 적다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 포스핀 화합물은 한정이 있지 않으나, 반응효율과 경제적인 측면에서 트리비닐포스핀(Tri-vinyl phosphine), 트리토릴포스핀(Tri-tolyl phosphine), 트리(2-푸릴)포스핀(Tri(2-furyl)phosphine) 또는 트리페닐포스핀일 수 있으며, 보다 바람직하게는 트리페닐포스핀일 수 있고, 이러한 포스핀 화합물은 상기 화학식 7의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 2몰로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 1.5몰일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 할로겐화 탄소화합물인 화학식 3에서 X1은 구체적으로 플루오로, 염소, 브로모, 아이오드일 수 있으며, 바람직하게 클로로, 브롬일 수 있고, m은 1 내지 3일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2일 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 할로겐화 탄소화합물은 사염화탄소, 헥사브로모에탄, 헥사클로로에탄 또는 헥사플루오로에탄일 수 있으며, 반응효율과 경제적인 측면에서 헥사클로로에탄이 바람직하고, 상기 화학식 7의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 2몰, 바람직하게는 1 내지 1.5몰일 수 있다.
이하 본 발명의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법을 보다 구체적으로 상술한다.
a) 불활성 용매하에 상기 화학식 2의 포스핀 화합물과 상기 화학식 3의 할로겐화 탄소화합물을 반응시켜 화학식 4의 포스핀 유도체를 제조한다.
본 발명의 일 실시예의 a)단계에 사용되는 용매는 불활성 용매이면 가능하며, 구체적으로 할로겐화 탄소 화합물, 방향족 탄소화합물로, 보다 구체적으로는 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 제거가 용이하면서도 반응효율을 높일 수 있는 측면에서 바람직하게는 디클로메탄, 톨루엔일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 a)단계의 반응은 10 내지 30℃에서 10 내지 60분동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 30℃에서 30 내지 60분 동안 수행될 수 있다.
다음단계로 b)상기 화학식 4로 표시되는 포스핀 유도체를 하기 화학식 5와 반응시켜 하기 화학식 6을 제조한다.
본 발명의 b)단계의 반응은 또한 10 내지 30℃에서 10 내지 60분 동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 30℃에서 30 내지 60분 동안 수행될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식 5에 아민을 첨가하여 화학식 5의 염산염을 유리산으로 전환시키기 위해 아민을 첨가하고 여기에 상기 화학식 4의 포스핀 유도체와 반응시켜 상기 화학식 6을 제조할 수 있다.
즉, 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 b)단계는 1)상기 화학식 5에 하기 화학식 8의 아민을 첨가하여 상기 화학식 5의 염산염을 유리산으로 전환시키는 단계;
2)상기 단계의 유리산인 화학식 5를 상기 화학식 4의 포스핀 유도체와 반응시켜 상기 화학식 6을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
[화학식 8]
N(R11)(R12)(R13)
[상기 화학식 8에서,
R11 내지 R13은 서로 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C6-C12)아릴이며,
상기 R11 내지 R13은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 8의 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실아민 또는 디페닐에틸아민일 수 있으며, 반응효율과 생성물의 순도를 높이기위한 측면에서 바람직하게는 트리부틸아민 또는 디시클로헥실아민일 수 있고 상기 화학식 7의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 1.5몰 바람직하게는 1 내지 1.2몰일 수 있다.
다음단계로 c)상기 화학식 6을 하기 화학식 7의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조한다.
본 발명의 c)단계의 반응은 10 내지 30℃에서 30분 내지 3시간동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 40℃에서 1 내지 3시간동안 수행될 수 있다.
본 발명의 생성물의 분리방법은 당업자에게 인식될 수 있는 통상적인 방법이면 모두 가능하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법은 상기 화학식 5의 염산염을 유리산으로 전환시키는 단계를 포함하여 모든 단계의 생성물인 중간체를 분리하지 않고 연속적으로 진행될 수 있다.
따라서 모든 단계의 생성물인 중간체를 분리하지 않고 한 반응기에서 연속적으로 진행될 수 있어, 공정이 단순화되어 대량생산이 가능하여 매우 경제적일 뿐만 아니라 반응시간도 매우 짧고 생성물의 순도와 수율도 또한 높다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
디클로로 메탄 100ml에 헥사클로로에탄 11.14g을 녹인 용액에 트리페닐포스핀 12.3g을 가한 후 30분 동안 교반시켰다. 여기에 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산ㅇ2HCl 14.4g을 디클로로메탄 100ml에 현탁시키고 트리에틸아민 9.48ml를 가한 후 30분간 동안 교반한 용액을 가하고 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합용액에 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민 10g을 가하고 25℃에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 종결을 확인하고 100ml의 정제수를 가한 후 30분 동안 교반시켰다. 수층을 분리 하고 디클로로메탄 50ml로 2번 세척한 후 28% 암모니아 수용액을 가하여 pH 10~11로 조정하여, 25℃에서 6시간동안 교반하고 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 정제수 50ml로 세척하고 60℃에서 12시간동안 감압 건조하여 미백색의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 14.24g (80%, HPLC 순도 99.7%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 2.10(S, 3H), 2.19(S, 3H), 2.32(bm, 6H), 3.47(s, 2H), 7.17(d, 1H), 7.38(d, 3H), 7.46(m, 2H), 7.87(d, 2H), 8.06(bs, 1H), 8.44(d, 1H). 8.47(d, 1H), 8.64(dd, 1H), 8.95(s, 1H), 8.24(d, 1H), 10.13 (s,1H)
[실시예 2]
실시예 1에서 트리에틸아민 대신 트리부틸아민 22.6ml을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 15.30g(86%)을 얻었다.
[실시예 3]
실시예 1에서 트리에틸아민 대신 디시클로헥실아민 12.3g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 15.12g(85%)을 얻었다.
[실시예 4]
헥사클로로에탄 11.14g을 톨루엔 200ml에 녹인 용액에 트리페닐포스핀 12.3g을 가하고 25℃에서 30분 동안 교반한 후 유리 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산 10.9g을 가하였다. 같은 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 이 혼합용액에 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민 10g을 가하고 25℃에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 종결을 확인 한 후 100ml의 정제수를 가하고 30분 동안 교반시킨 후 수층을 분리 하고 디클로로메탄 50ml로 2번 세척한 후 28% 암모니아 수용액을 가하여 pH 10~11로 조정하였다. 25℃에서 6시간동안 교반하고 생성된 고체를 여과한 후 여과물을 정제수 50ml로 세척하고 60℃에서 12시간동안 감압 건조하여 미백색의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 16.01g (90%, HPLC 순도 99.7%)를 얻었다.
[실시예 5]
헥사클로로에탄 11.14g을 디클로로메탄 200ml에 녹인 용액에 트리페닐포스핀 12.3g을 가하고 25℃에서 30분 동안 교반한 후 유리 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산 10.9g을 가하였다. 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합용액에 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민 10g을 가하고 25℃에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 종결을 확인 한 후 100ml의 정제수를 가하고 30분 동안 교반시킨 후 수층을 분리하고 디클로로메탄 50ml로 2번 세척한 후 2N 수산화나트륨용액을 가하여 pH 10~11로 조정하였다. 25℃에서 6시간동안 교반하고 생성된 고체를 여과한 후 여과물을 정제수 50ml로 세척하고 60℃에서 12시간동안 감압 건조하여 미백색의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 16.37g(92%, HPLC 순도 99.8%))를 얻었다.
[비교예 1]
톨루엔 35ml에 트리페닐포스핀 2.39g을 녹인 용액에 2,2'-디벤조티아졸일 디설파이드 2.92g을 0 내지 5℃에서 가하고 5분 동안 교반 한 후 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산 2.0g을 천천히 가하였다. 4시간동안 교반 한 후 톨루엔 4ml에 녹인 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민 2g을 같은 온도에서 분할 적가한 후 25℃로 승온하여 12시간동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 톨루엔으로 세척하여 미백색의 고체를 얻었다. 이 고체를 정제수 28ml에 현탁하고 25℃에서 6N-HCl용액을 천천히 가하여 pH 3~4로 조정한 후 클로로포름 36ml로 3회 사용하여 세척하였다. 물층을 5N 수산화나트륨 용액으로 pH 9~12로 조정 한 후 클로로포름 36ml를 사용하여 추출하였다. 유기 추출층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과물을 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 40℃에서 감압 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 초산에틸 10ml에 녹여 상온에서 15분간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 60℃에서 감압 건조시켜 미백색의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 2.87g, (수율 80%)을 얻었다.
상기 본 발명의 실시예와 비교예에서 보이는 바와 같이 본 발명의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법이 선행의 방법인 비교예의 제조방법과 대비하여 보다 간단한 공정으로 짧은 반응시간을 가지면서도 높은 수율로 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민를 얻을 수 있으며, 반응혼합물로부터 생성물인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 분리방법도 보다 간단함을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. a)포스핀 화합물과 할로겐화 탄소화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 포스핀 유도체를 제조하는 단계;
    b)상기 화학식 4의 포스핀 유도체를 하기 화학식 5와 반응시켜 하기 화학식 6을 제조하는 단계; 및
    c)상기 화학식 6을 하기 화학식 7의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘-아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 제조하는 단계;를 포함하고, 상기 포스핀 화합물은 트리비닐포스핀(Tri-vinyl phosphine), 트리토릴포스핀(Tri-tolyl phosphine), 트리(2-푸릴)포스핀(Tri(2-furyl)phosphine) 또는 트리페닐포스핀이고, 상기 할로겐화 탄소화합물은 사염화탄소, 헥사브로모에탄, 헥사클로로에탄 또는 헥사플루오로에탄인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112015016664979-pat00012

    [화학식 4]
    Figure 112015016664979-pat00013

    [화학식 5]
    Figure 112015016664979-pat00014

    [화학식 6]
    Figure 112015016664979-pat00015

    [화학식 7]
    Figure 112015016664979-pat00016

    [상기 화학식 1 내지 7에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 비닐(vinyl), 토릴(tolyl), 2-푸릴(2-furyl) 또는 페닐(phenyl)이며;
    X1은 브로모, 클로로 또는 플루오로이며;
    n은 0 내지 2의 정수이다.]
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 포스핀 화합물은 상기 화학식 7의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 2몰로 사용되는 것인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 할로겐화 탄소화합물은 사염화탄소, 헥사브로모에탄, 헥사클로로에탄 또는 헥사플루오로에탄인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 할로겐화 탄소화합물은 상기 화학식 7의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 2몰로 사용되는 것인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    c)단계의 반응은 10 내지 30℃에서 30분 내지 3시간동안 수행되는 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 a)단계 또는 b)단계의 반응은 10 내지 30℃에서 10 내지 60분 동안 수행되는 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 b)단계는 1)상기 화학식 5에 하기 화학식 8의 아민을 첨가하여 상기 화학식 5의 염산염을 유리산으로 전환시키는 단계;
    2)상기 단계의 유리산인 화학식 5를 상기 화학식 4의 포스피핀 유도체와 반응시켜 상기 화학식 6을 제조하는 단계;를 포함하는 것인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
    [화학식 8]
    N(R11)(R12)R13)
    [상기 화학식 8에서,
    R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C6-C12)아릴이며,
    상기 R11, R12 및 R13 에서 선택되는 둘 이상으로 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있다.]
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실아민 또는 디페닐에틸아민인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 아민은 상기 화학식 7의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 1.5몰로 사용되는 것인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
  11. 제 1항 또는 제 8항에 있어서,
    상기 각 단계 생성물인 중간체를 분리하지 않고 연속적으로 진행하는 것인 Ν-5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 제조방법.
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