KR101558015B1

KR101558015B1 - 키랄 α,β-에폭시 케톤의 제조 방법

Info

Publication number: KR101558015B1
Application number: KR1020107022159A
Authority: KR
Inventors: 벤야민 리스트; 코리나 라이징어; 씽왕 왕
Original assignee: 슈투디엔게젤샤프트 콜레 엠베하
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2015-10-06
Also published as: JP5523355B2; ES2523717T3; WO2009112014A1; EP2271633B1; US8471046B2; JP2011513443A; KR20100124310A; DK2271633T3; EP2271633A1; CN101970421B; DE102008013962A1; US20110009650A1; CN101970421A; CA2717558A1

Abstract

본 발명은, 하기 일반식 I의 화합물을 산화제와 반응시켜 하기 일반식 II의 α,β-에폭시 케톤을 형성하는, α,β-불포화 케톤의 거울상이성체 선택적 에폭시드화 방법을 청구한다:

상기 식에서, R¹, R², R³은 상기에 정의된 것과 같다.
아미노 화합물 및 그 산 부가염과 같은 키랄 촉매 존재 하에서의 과산화수소에 의한 에폭시드화에 의해 일반식 I의 α,β-불포화 케톤으로부터 우수한 수율과 뛰어난 거울상이성체 선택성으로 일반식 II의 α,β-에폭시 케톤을 얻을 수 있다.

Description

키랄 α,β-에폭시 케톤의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING CHIRAL α,β-EPOXY KETONES}

본 발명은 키랄 α,β-에폭시 케톤의 제조 방법에 관한 것이다.

작용기화 에폭시드는 산업적으로 관련된 화합물의 합성에 있어서 매우 유용한 중간체이다.

거울상이성체적으로 순수한 α,β-에폭시 케톤을 얻기 위해 이용될 수 있는 경로는 상응하는 α,β-불포화 케톤의 비대칭 에폭시드화를 포함한다.

이러한 유형의 반응의 일련의 예가 문헌에 기재되어 있다. 이들 문헌은 칼콘 및 칼콘 유도체의 거울상이성체 선택적 에폭시드화(enantioselective epoxidation)의 수많은 예를 포함하고 있다(Chem. Commun.). 그러나, 환형 α,β-불포화 케톤의 고도의 거울상이성체 선택적 에폭시드화는 알려져 있지 않다. 화학량론적으로 이용되는 키랄 시약을 사용하거나 키랄 촉매를 사용해도 만족스러운 거울상이성체 선택성을 얻을 수 없었다. 게다가, 지방족 α,β-불포화 케톤의 고도의 거울상이성체 선택적 에폭시드화에 이용할 수 있는 일반적인 방법은 없다.

본 발명의 목적은 거울상이성체적으로 농축된 환형 α,β-에폭시 케톤의 제조를 위한 간단한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은, α,β-불포화 케톤의 거울상이성체 선택적 에폭시드화 방법으로서, 하기 일반식 I의 화합물을 산화제와 반응시켜 하기 일반식 II의 α,β-에폭시 케톤을 형성하는 방법을 제공한다.

상기 식에서,

R¹은, 적절한 치환기를 가질 수 있고 사슬 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는, 탄소 원자수 1∼30의 분지쇄 또는 비분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이고,

R²는, 수소, 적절한 치환기를 가질 수 있고 사슬 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는, 탄소 원자수 1∼30의 분지쇄 또는 비분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 또는 적절한 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며,

R³은, 수소, 적절한 치환기를 가질 수 있고 사슬 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는, 탄소 원자수 1∼30의 분지쇄 또는 비분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 또는 적절한 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,

R¹, R² 및 R³은 동일하거나 상이할 수 있으며,

라디칼 R¹은, 라디칼 R² 및 R³과 함께, 포화 또는 불포화 지환족 또는 헤테로지환족일 수 있고 적절한 치환기를 가질 수 있는 5∼20원 고리를 형성할 수 있다.

아미노 화합물 및 그 산 부가염과 같은 키랄 촉매 존재 하에서의 과산화수소에 의한 에폭시드화에 의해 일반식 I의 α,β-불포화 케톤으로부터 우수한 수율과 뛰어난 거울상이성체 선택성으로 일반식 II의 α,β-에폭시 케톤이 얻어진다는 것을 발견하였다.

본 발명의 방법은 키랄 촉매 존재 하에 일반식 I의 α,β-불포화 케톤을 적절한 산화제와 반응시킴으로써 수행한다. α,β-불포화 케톤과 산화제 사이의 반응을 촉진하는 임의의 촉매가 사용될 수 있다. 유기 염기, 더 특히 아민 및 그 산 부가염이 특히 적절한 것으로 입증되었다. 부가염은 그 자체가 사용될 수도 있고 반응 도중에 형성될 수도 있다. 바람직한 아민은 하기 일반식 III의 구조를 갖는 화합물 및 그 산 부가염이다.

상기 식에서,

R⁴는 헤테로 원자 치환기를 포함한 적절한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기와 같은 탄소 원자수 1∼30의 탄화수소기, 또는 적절한 치환기를 가질 수 있는 헤테로 원자 함유 탄화수소기이다.

라디칼 R⁴가 아미노기와 같은 추가적인 염기성 작용기를 갖는, 화학식 III으로 표시되는 아민이 바람직하다.

키랄 촉매는 일반식 III의 키랄 아민, 일반식 III의 비키랄 아민과 키랄 산의 부가염 및 일반식 III의 키랄 아민과 비키랄 또는 키랄 산의 부가염으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 비키랄 산의 예로는 할로겐화 카복실산, 예컨대 할로겐화 아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 디플루오로아세트산 및 디클로로아세트산, 벤조산, 치환된 벤조산 등을 들 수 있다.

적절한 키랄 산의 예로는 키랄 유기 인산, 포스포이미드, 황산, 설폰산, 설포닐이미드, 카복실산, 이미드 등이 있다. 키랄 산은 비나프톨로부터 유도되는 것이 바람직하다. 가능한 일 실시형태에서, 상기 키랄 산은 하기 일반식 IV로 표시되는 유기 키랄 인산으로부터 선택된다.

상기 식에서,

R⁶은 H, 헤테로 원자 치환기를 포함한 적절한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 C₁-C₂₀ 알킬기, C₂-C₂₀ 알케닐기, C₂-C₂₀ 알키닐기 또는 아릴기와 같은 탄화수소기, 또는 적절한 치환기를 가질 수 있는 헤테로 원자 함유 탄화수소기이다.

일반식 III으로 표시되는 아민은 바람직하게는 1차 아민이다. 하기 일반식 V, VI 및 VII로 표시되는 화합물로부터 선택되는 아민을 사용할 때 특히 좋은 결과가 얻어진다.

상기 식에서,

R⁷은 헤테로 원자 치환기를 포함한 적절한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기와 같은 탄화수소기, 또는 적절한 치환기를 가질 수 있는 헤테로 원자 함유 탄화수소기이고,

R⁸은 헤테로 원자 치환기를 포함한 적절한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기와 같은 탄화수소기, 또는 적절한 치환기를 가질 수 있는 헤테로 원자 함유 탄화수소기이며,

R⁷ 및 R⁸은 동일하거나 상이할 수 있고,

라디칼 R⁷ 및 R⁸은, 포화 또는 불포화의 지환족 또는 헤테로지환족일 수 있고 적절한 치환기를 가질 수 있는 4∼20원 고리를 형성할 수 있으며,

R⁹는 H, 또는 -OR¹⁰ 기이고,

여기서 R¹⁰은 수소, 헤테로 원자 치환기를 포함한 적절한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기와 같은 탄소 원자수 1∼30의 탄화수소기, 또는 적절한 치환기를 가질 수 있는 헤테로 원자 함유 탄화수소기이다.

상기 촉매는 일반적으로 출발 화합물을 기준으로 0.1∼200 mol%, 바람직하게는 1∼30 mol%의 양으로 사용된다.

상기 산화제는 더 특히 H₂O₂이며, 이것은 바람직하게는 수용액으로, 더 특히 30 중량% 이상, 바람직하게는 30∼50 중량%의 농도의 수용액으로 사용된다.

본 발명에 있어서 탄화수소기는 헤테로 원자 치환기를 포함한 적절한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기, 또는 헤테로 원자 함유 탄화수소기를 나타낸다.

알킬은 비분지쇄(직쇄) 또는 분지쇄일 수 있고, 1∼30개, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬은 메틸인 것이 바람직하나, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 및 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필일 수도 있으며, 그러나 또한 예를 들어 트리플루오로메틸인 것이 바람직하다.

알킬은 더 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸이다.

시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 알킬렌은 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌이나, 분지쇄 알킬렌일 수도 있다.

알킬렌은 바람직하게는 비닐이다.

알키닐은 바람직하게는 C≡CH이다.

할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.

알콕시는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다.

N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C₃-C₈ 헤테로시클로알킬은 바람직하게는 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4- 테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐이다.

"임의로 치환된"은 비치환 또는 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 것을 의미한다.

아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이다.

아릴알킬은 바람직하게는 벤질이다.

N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴은 바람직하게는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐이며, 또한, 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤조이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이소옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐이며, 또한, 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤조옥사디아졸-5-일이다.

치환기의 예로는 C₁-C₄-알크(엔)일, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br, I, NO₂, 아미노 등이 있다.

이 반응은 일반적인 극성 또는 비극성 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.

[실시예]

A. 일반적 설명:

촉매 염 A-C를 디옥산(2∼4 ml) 중에서 아민(10 mol%) 및 각각의 산(10∼20 mol%)으로부터 계내에서 제조하였다. 20분 동안 교반한 후, α,β-불포화 케톤을 첨가하고, 20분 더 경과 후, 1.5 당량의 과산화수소 수용액(50% w/w)을 첨가하였다. 30∼50℃에서 20∼72시간 동안의 반응 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 첨가하였다. 계속해서, 에테르를 사용한 추출을 행하고, 그 후 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 회전식 증발기에서 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 크로마토그래피(SiO₂, 에테르/펜탄)로 정제하였다. 비환형 α,β-불포화 케톤의 경우, 이렇게 얻은 미정제 생성물을 경우에 따라 1 당량의 1 N NaOH 용액과 에테르 중에서 10분∼1시간 동안 교반하였다. 그 후, 에테르상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 회전식 증발기에서 농축시켰다. 이에 이어, 크로마토그래피(SiO₂, 에테르/펜탄)에 의한 정제를 수행하였다.

촉매 A를 사용함: α,β-불포화 케톤에 기초한 1.0 mmol 스케일. 9-아미노-9-데옥시에피퀴닌(8.1 mg, 0.1 mmol, 10 mol%) 및 TFA(15.3 ㎕, 0.2 mmol, 20 mol%)로부터 촉매 염 A를 제조하였다.

촉매 B를 사용함: α,β-불포화 케톤에 기초한 0.5 mmol 스케일. (R,R)-DPEN(10.6 mg, 0.05 mmol, 10 mol%) 및 S-TRIP(37.6 mg, 0.05 mmol, 10 mol%)로부터 촉매 염 B를 제조하였다.

촉매 C를 사용함: α,β-불포화 케톤에 기초한 1.0 mmol 스케일. 9-아미노-9-데옥시에피퀴니딘(8.1 mg, 0.1 mmol, 10 mol%) 및 TFA(15.3 ㎕, 0.2 mmol, 20 mol%)로부터 촉매 염 C를 제조하였다.

Claims

하기 일반식 I의 화합물을 산화제와 반응시켜 하기 일반식 II의 α,β-에폭시 케톤을 형성하는, α,β-불포화 케톤의 거울상이성체 선택적 에폭시드화 방법으로서,
상기 반응은 하기 일반식 V, VI 및/또는 VII로 표시되는 아민 및 일반식 V, VI 또는 VII로 표시되는 아민과 비키랄 또는 키랄 산의 부가염으로부터 선택되는 키랄 촉매 존재 하에 수행하며,
상기 키랄 산은 키랄 유기 인산, 포스포이미드, 황산, 설폰산, 설포닐이미드, 카복실산, 이미드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 α,β-불포화 케톤의 거울상이성체 선택적 에폭시드화 방법:

상기 식에서,
R¹은, 치환기를 가질 수 있고 사슬 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는, 탄소 원자수 1∼30의 분지쇄 또는 비분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이고,
R²는, 수소, 치환기를 가질 수 있고 사슬 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는, 탄소 원자수 1∼30의 분지쇄 또는 비분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며,
R³은, 수소, 치환기를 가질 수 있고 사슬 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는, 탄소 원자수 1∼30의 분지쇄 또는 비분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
R¹, R² 및 R³은 동일하거나 상이할 수 있으며,
라디칼 R¹은, 라디칼 R² 및 R³과 함께, 포화 또는 불포화 지환족 또는 헤테로지환족일 수 있고 치환기를 가질 수 있는 5∼20원 고리를 형성할 수 있고,

상기 식에서,
R⁷은 헤테로 원자 치환기를 포함한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기로부터 선택된 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로 원자 함유 탄화수소기이고,
R⁸은 헤테로 원자 치환기를 포함한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기로부터 선택된 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로 원자 함유 탄화수소기이며,
R⁷ 및 R⁸은 동일하거나 상이할 수 있고,
라디칼 R⁷ 및 R⁸은, 포화 또는 불포화의 지환족 또는 헤테로지환족일 수 있고 치환기를 가질 수 있는 4∼20원 고리를 형성할 수 있으며,
R⁹는 H, 또는 -OR¹⁰ 기이고,
여기서 R¹⁰은 수소, 헤테로 원자 치환기를 포함한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기로부터 선택된 탄소 원자수 1∼30의 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로 원자 함유 탄화수소기임.
제1항에 있어서, 상기 산화제가 과산화수소 및 이의 배합물, C₁ 내지 C₃₀ 알킬 과산화물 및 C₁ 내지 C₃₀ 알킬 과산화물 배합물, 차아염소산나트륨, 과산, 요오도소 화합물 및 보레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 산화제로서 과산화수소 수용액이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 산이 비나프톨로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
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제4항에 있어서, 상기 키랄 산이 하기 일반식 IV로 표시되는 유기 키랄 인산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:

상기 식에서,
R⁶은 H, 헤테로 원자 치환기를 포함한 치환기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기로부터 선택되는 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로 원자 함유 탄화수소기임.
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