KR101507097B1 - 4급 암모늄 화합물 함유 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 암모늄기의 질소 원자가 탄소 원자 수 12개 이상인 1종 이상의 알킬기로 치환된 4급 암모늄 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 조성물 총중량 대비 질소 원자가 탄소 원자 수가 14개 이상인 1종 이상의 알킬기로 치환된 할로겐화암모늄 20 %w/w 이상과, 상기 조성물의 총중량 대비 질소 원자가 탄소 원자 수가 16개 이상인 1종 이상의 알킬기로 치환된 할로겐화암모늄 5 %w/w 이상, 좋기로는 7 %w/w 이상을 함유하는 것이 특징이다. 또한, 본 발명은 상기 조성물을 함유하는 안과용 수중유 에멀션에 관한 것으로, 상기 안과용 에멀션은 눈의 관리 또는 눈병의 치료를 위하여 유용하다.

Description

4급 암모늄 화합물 함유 조성물 {COMPOSITIONS CONTAINING QUATERNARY AMMONIUM COMPOUNDS}

본 발명은 4급 암모늄 화합물을 함유하는 약제, 점안제 또는 화장품 조성물, 더 좋기로는 눈의 관리 또는 눈병의 치료용 안과용 에멀션에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 양이온제로서 1종 이상의 4급 암모늄 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

4급 암모늄 화합물은 일반적으로 방부제 또는 항균제로 사용되는 유기 화합물이다. 예를 들면, 염화벤잘코늄은 4급 암모늄기에 속하는 질소성 양이온 계면 활성제이다. 염화벤잘코늄은 일반적으로 일반식이 C₆H₅CH₂N(CH₃)₂RCl인 화합물들의 혼합물이라고 정의되는데, 여기서 R는 C12~C24 알킬기이다.

유럽 및/또는 미국 약전에 따르고자 하는 제조업자들이 통상 제공하는 염화벤잘코늄은, 알킬 사슬 길이가 다양한 염화n-알킬 디메틸 벤질 암모늄의 혼합물이다. 예컨대, 페프 케미칼사 (FeF Chemicals A/S (Denmark))는 8100301U (BAK USP/NF)에 따라서, 세 가지 염화알킬 디메틸 벤질 암모늄의 혼합물을 공급한다. 즉, (1) 염화C₁₂-알킬 디메틸 벤질 암모늄 60~70%, (2) 염화C₁₄-알킬 디메틸 벤질 암모늄 30~40%과 염화C₁₆-알킬 디메틸 벤질 암모늄 5% 미만.

알킬 사슬 길이가 다양한 알킬 디메틸 벤질 암모늄의 혼합물인 염화벤잘코늄은, 국소용 점안제 중의 방부제로 사용된다. 염화벤잘코늄은 양이온제의 성질이 있으므로 에멀션, 특히 안과용 에멀션으로 사용된다.

알킬 사슬 길이가 다양한 염화벤잘코늄의 혼합물을 에멀션 중에 사용할 경우, 그것은 방부제와 양이온제의 양자로서 작용할 수 있다.

본 출원인은 긴 사슬의 4급 암모늄 화합물에 대한 연구를 행하였으며, 상기 알킬 사슬의 길이는 4급 암모늄 화합물에 의하여 수행되는 기능, 즉 알킬 사슬의 길이에 대한 작용은 4급 암모늄 화합물의 양이온 강도를 높이거나 감소시키는 결과를 낳는 기능에 관하여 중요하다는 사실에 주목하였다. 어떠한 이론에 관련되고자 함이 없이, 본 출원인은 수중유 (水中柚) 에멀션에 대하여 연구시에, 긴 사슬 4급 암모늄 화합물은 상기 에멀션의 오일/물 경계면에 집중되어, (1) 제타 포텐셜이 더 높은 에멀션과, (2) 더 안정적인 에멀션을 생성한다는 사실을 관찰하였다. 4급 암모늄은 좋지 못하거나 유독한 것으로 생각될 수도 있기 때문에, 따라서 본 발명의 목적은 4급 암모늄 화합물의 함량이 감량된 양이온 조성물을 제공하려는 것이다.

또한, 본 출원인은 에멀션에 있어서 긴 알킬 사슬의 4급 암모늄 화합물, 예컨대 C12-알킬 사슬에 비하여 C14~C18 알킬 사슬의 4급 암모늄 화합물은 항균성이 양호하지 않지만, 이들은 양이온 강도가 최대라는 사실도 역시 관찰하였다.

더욱이, 본 출원인은 긴 사슬 4급 암모늄 화합물은 에멀션 액적 (液滴)의 오일/물 경계면에서는 우선적으로 존재하고, 수층 (水層) 중에는 덜 존재한다는 사실을 관찰하였다. 4급 암모늄 화합물은 수층 중에서는 매우 소량만이 존재하거나, 전혀 존재하지 않을 수 있다는 사실은 덜 유해한 에멀션으로 되게 할 뿐 아니라 방부 효과의 감소 또는 방부 효과가 불량하게 되도록 한다.

따라서, 본 발명의 목적 중의 한 가지는 염화벤잘코늄의 양이 감량되고, 상기 염화벤잘코늄을 양이온제의 공급원 또는 유일한 공급원으로 사용하는 안정한 양이온 에멀션을 제공하고자 하는 것이다. 상기 에멀션의 보존 여부는 무관하다. 본 발명의 또 한 가지 목적은 4급 암모늄 화합물을 함유하더라도 무독성인 에멀션을 제공하고자 하는 것이다.

좋기로는, 본 발명의 에멀션은 안과용으로 유용하다.

본 명세서에 있어서, "양이온 에멀션"은 양성 (陽性) 제타 전위, 좋기로는 제타 전위가 10 mV 이상인 에멀션이고, "알킬"은 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 의미하며, "긴 알킬 사슬"은 탄소 원자 수가 12개 이상인 알킬 모이어티이고, 상기 "4급 암모늄 화합물"이라 함은 할로겐화암모늄을 나타내는 것으로서, 상기 할로겐화암모늄의 질소 원자는 탄소 원자 수가 12개 이상인 1개 이상의 알킬기로 치환된 것이고, 또한 4급 암모늄 화합물은 염화벤잘코늄 (본 명세서에서는 역시 BAK 또는 ADBAC라고도 부름)이라고도 부르는 염화n-알킬 디메틸 벤질 암모늄, 브롬화n-알킬 디메틸 벤질 암모늄, 브롬화n-알킬 트리메틸 암모늄 (또한, ATAB라고도 부름)을 포함하며, n-알킬은 탄소 원자 수가 12개 이상인 알킬기를 의미한다.

"할로겐화C14-알킬 암모늄"은 암모늄기의 질소 원자가 탄소 원자 수가 14개 이상인 1개 이상의 알킬기로 치환된 할로겐화암모늄을 의미한다.

"BAK C12"는 염화벤조도데시늄 (CAS 139-07-1)을 의미하고,

"BAK C14"는 염화미리스탈코늄 (CAS 139-08-02)을 의미하며,

"BAK C16"는 염화세탈코늄 또는 CKC (CAS 122-18-9)을 의미하고,

"ATAB C12"는 브롬화로릴 트리메틸 암모늄 (CAS 1119-94-4)을 의미하며,

"ATAB C14"는 브롬화미리스틸 트리메틸 암모늄 (CAS 1119-97-7)을 의미하고,

"ATAB C16" 또는 "CTAB"는 브롬화세틸 트리메틸 암모늄 (CAS 57-09-0)을 의미하며,

"MCT"는 중간 사슬 트리글리세리드를 의미하는데, 실험용으로 사용된 MCT는 미글리올 (Mygliol) 812 (Sasol, German)이었다.

"ND"는 "측정되지 않았음"을 의미한다.

본 발명은 양이온제로서, 할로겐화암모늄 조성물을 함유하는 양이온성 수중유 에멀션에 관한 것이다. 양호한 실시 상태에 있어서, 할로겐화암모늄 조성물은 할로겐화C16-알킬 4급 암모늄인 단지 1종의 할로겐화암모늄만을 함유한다.

본 발명의 수중유 에멀션은 염화벤잘코늄을 함유하는 에멀션에 비하여, 매우 안정적이며 유해하지 않다는 장점이 있다. 양이온성 수중유 에멀션은 제타 전위가 양성인 수중유 에멀션으로 이해된다. 본 발명의 에멀션은 제타 전위가 양성이며 안정적인데, 이는 상기 에멀션이 양성 제타 전위를 규정 시간 외에도 유지한다는 것을 의미한다.

양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 수중유 에멀션은 크기가 100 내지 500 nm, 좋기로는 200 내지 300 nm인 액적을 포함한다.

양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명의 수중유 에멀션은 눈의 관리 또는 안질환 또는 눈병의 치료에 있어서 유용하다.

본 발명의 양호한 실시 상태에 있어서, 안질환 또는 눈병은 안구 건조증을 의미한다. 누소관 (淚小管)을 통해 생산되고 분배되는 눈물의 양이 감소되거나, 또는 생산된 눈물층 (tear film)의 안정성이 감소되면 안구 건조증이라 부르는 눈병으로 되는 결과로 된다. 안구 건조증은 시력을 감퇴시키고 약한 것에서부터 심한 것까지 불편을 야기하는 작용을 하여, 결국 치료하지 않은 채 방치하거나 교정하지 않으면, 노출된 안구 조직의 퇴화, 필요한 각막 조직의 완전 붕괴, 극단적으로는 각막 이식이라는 영구적인 손상을 초래하게 된다. 건조한 눈과 관련된 증상들은 종종 콘텍트 렌즈를 사용하는 대상자에게 더 악화된다. 따라서, 이러한 맥락에서 건조한 눈병은, 눈물의 감소, 눈물 결핍, 안구 건조증, 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염 (KCS), 아토피성 각결막염 (AKC), 춘계 각결막염 (VKC), 스티븐스-존슨 증후군, 눈의 유천포창, 눈꺼풀테염, 눈꺼풀 감김의 실패, 또는 감각 신경 저림을 수반하는 건조한 눈, 알레르기성 결막염을 수반하는 건조한 눈, 바이러스성 결막염 이후의 건조한 눈, 라식 수술 (LASIK)의 레이저를 포함하는 각막 수술 후의 건조한 눈, 백내장 수술 후의 건조한 눈, 콘택트 렌즈 착용과 관련된 건조한 눈, 또는 VDT 작업과 관련된 건조한 눈을 수반하는 건조한 눈을 의미한다.

더 좋기로는, 본 발명에 따른 수중유 에멀션은 다음 성분을 포함한다.

a) 유층 (油層),

b) 전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 조성의 에멀션에 대하여 중량 대비 0.0005 내지 0.1 %w/w 좋기로는 0.001 내지 0.02 %w/w의 할로겐화암모늄,

c) 계면 활성제,

d) 필요에 따라, 산화 방지제, 긴장제 (tonicity agent), 점도제, pH 조절제, 완충제, 보존제, 가용화제, 킬레이트 형성제 또는 증점제,

e) 물.

본 발명의 실시 상태에 있어서, 상기 할로겐화암모늄 조성물은 암모늄기의 질소 원자가 탄소 원자 수가 12개 이상인 1종 이상의 알킬기로 치환된 1종 이상의 4급 염화암모늄을 함유하는데, 상기 조성물은

*- 상기 조성물의 총중량 대비 질소 원자가 탄소 원자 수가 14개 이상, 좋기로는 14개 또는 16개인 1종 이상의 알킬기로 치환된 할로겐화암모늄의 20 %w/w 이상과,

- 상기 조성물의 총중량 대비 질소 원자가 탄소 원자 수가 16개 이상인 1종 이상의 알킬기로 치환된 할로겐화암모늄을 5 %w/w 이상, 좋기로는 7 %w/w 함유한다.

본 발명의 양호한 실시 상태에 따르면, 할로겐화암모늄 조성물은 할로겐화C16-알킬 4급 암모늄의, 더 좋기로는 암모늄기의 질소 원자가 탄소 원자 수가 16개인 1종 이상의 알킬기로 치환된 염화암모늄 또는 브롬화암모늄을 함유한다. 좋기로는, 할로겐화암모늄 조성물은 할로겐화C16-알킬 벤질 암모늄, 좋기로는 할로겐화C16-알킬 벤질 디메틸 암모늄, 좋기로는 BAK C16을 함유한다. 본 발명의 실시 상태에 따르면, 할로겐화암모늄의 조성은 암모늄기의 질소 원자가 2 또는 3개의 저급 알킬기, 좋기로는 2 또는 3개의 메틸기로 치환된 할로겐화 C16-알킬 4급 암모늄을 포함한다.

따라서, 본 발명의 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 수중유 에멀션은 에멀션 중량 대비 할로겐화C16-알킬 4급 암모늄을 0.0005 내지 0.1 %w/w 함유한다. 양호한 실시 상태에 따르면, 본 발명의 에멀션은 유층, 미네랄 오일, 피마자유, MCT, 옥수수유, 올리브유, 대두유 또는 적합한 식물성 유지를 포함하고, 좋기로는 상기 유층은 미네랄 오일, 피마자유 또는 MCT를 포함한다. 양호한 실시 상태에 따르면, 본 발명의 에멀션은 틸록사폴 (Tyloxapol)을 더 함유한다. 양호한 실시 상태에 따르면, 본 발명의 에멀션은 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨 등의 긴장제, 폴록사머 등의 기타의 계면 활성제 및 필요에 따라 구연산염, 인산염, tirs-붕산염, 아세트산염, 탄산염, 붕산염-폴리올 착체, 히스티딘, 글루콘산염 등의 1종 이상의 완충제를 더 포함한다. 본 발명의 한 가지 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 에멀션은 만니톨을 긴장제로서 함유한다. 본 발명의 다른 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 에멀션은 글리세롤을 긴장제로서 함유한다. 상기 에멀션은 에멀션 중량 대비 1 내지 5%의 유층, 좋기로는 MCT 피자마유 또는 미네랄 오일을 함유하는 것이 좋다. 상기 미네랄 오일층은 중질 미네랄 오일과 경질 미네랄 오일의 혼합물인 것이 좋다. 상기 주액적 (主液滴)은 경질 미네랄 오일 50%와 중질 미네랄 오일 50%로 구성된다. 미네랄 오일은 석유로부터 얻은 정제된 액체형의 포화 지방족 (C14~C18) 및 환상 (環狀) 탄화수소류의 혼합물이다. 경질 미네랄 오일은 점성이 낮고 중질 미네랄 오일보다 비중이 낮다. 중질 미네랄 오일과 경질 미네랄 오일은 경구제 및 국소제 (95% 이하)를 비롯한 각종 의약 제제에 사용되는 잘 알려져 있는 부형제이다. 안연고 (眼軟膏) 중에서는, 미네랄 오일이 60% 이하의 농도로 부형제로서 발견될 수 있다. 안과에서의 경질 미네랄 오일과 중질 미네랄 오일의 병용은 특히 건조한 눈의 치료 (21 CFR 349)에 적합한 완화제의 특성을 유지하는 것으로 미국 당국에 의하여 승인되어 왔다.

상기 에멀션은 에멀션 중량 대비 틸록사폴과 필요에 따라 폴록사머 188 및/또는 폴리소르베이트 80 및/또는 토코페롤 폴레에틸렌 글리콜 숙시네이트 및/또는 소르비탄 모노러레이트 등의 계면 활성제를 0.1 내지 1 %w/w 함유하는 것이 좋다. 상기 에멀션은 에멀션 중량 대비 틸록사폴의 0.3 %w/w와 필요에 따라 폴록사머 188을 0.1 %w/w 함유하는 것이 좋다. 상기 에멀션은 에멀션 중량 대비 긴장제를 0.1 내지 5 %w/w, 더 좋기로는 0.5 내지 4 %w/w, 더 더욱 좋기로는 0.9 내지 3.3 %w/w 함유하는 것이 좋다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 에멀션은 에멀션 중량 대비 만니톨을 0.1 내지 5 %w/w, 더 좋기로는 0.5 내지 4 %w/w, 더 더욱 좋기로는 0.9 내지 3.3 %w/w 함유한다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 에멀션은 에멀션 중량 대비 글리세롤을 0.1 내지 2.5 %w/w, 더 좋기로는 0.19 내지 1.6 %w/w 함유한다.

본 발명의 한 가지 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 에멀션은 경질 미네랄 오일과 중질 미네랄 오일, 틸록사폴, 폴록사머 188, 만니톨 및 염화세탈코늄을 함유한다. 상기 에멀션은 에멀션 총중량 대비 경질 미네랄 오일을 0.5 %w/w, 중질 미네랄 오일을 0.5 %w/w, 틸록사폴을 0.3 %w/w, 폴록사머 188을 0.1 %w/w, 만니톨을 3.3 %w/w 및 염화세탈코늄을 0.002 %w/w 함유하는 것이 좋다.

본 발명의 또 한 가지 양호한 실시 상태에 있어서, 에멀션은 경질 미네랄 오일과 중질 미네랄 오일, 틸록사폴, 폴록사머 188, 글리세롤 및 염화세탈코늄을 함유한다. 상기 에멀션은 에멀션 총중량 대비 경질 미네랄 오일을 0.5 %w/w, 중질 미네랄 오일을 0.5 %w/w, 틸록사폴을 0.3 %w/w, 폴록사머 188을 0.1 %w/w, 글리세롤을 1.6 %w/w 및 염화세탈코늄을 0.002 %w/w 함유하는 것이 좋다.

본 발명의 양호한 실시 상태에 따르면, 상기 에멀션은 정상 눈물의 긴장성에 대하여 저장성 (低張性)이다.

양호한 실시 상태에 따르면, 본 발명의 수중유 에멀션은 용액의 중량 대비 동일량의 할로겐화C16-알킬 4급 암모늄을 함유하는 용액보다 독성이 낮다. 예를 들면, 독성은 실시예에서 나타낸 바와 같이, 조홍(潮紅) 시험 또는 안구 점막 시험 (Draize test)에 의하여 측정될 수 있다.

양호한 실시 상태에 따르면, 본 발명의 수중유 에멀션은 에멀션 중량 대비 BAK를 0.01 내지 0.1 %w/w 함유하는 에멀션보다 독성이 낮은데, 상기 BAK는 미국 또는 유럽 약전 설명서에 따른 할로겐화 C12, C14 및 C16-알킬 4급 암모늄의 혼합물이다.

양호한 실시 상태에 따르면, 본 발명의 수중유 에멀션은 50 ㎕씩 9 방울 (각 방울을 매 5분마다 투여), 좋기로는 11 방울, 더 좋기로는 13 방울을 투여하기 전에는 알비노 토끼 결막에 조홍을 유발하지 않는다.

제1의 실시 상태에 따르면, 상기 에멀션은 어떠한 활성 성분도 함유하지 않는다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 에멀션은 특히 인공 눈물, 또는 의학적으로 건조성 각결막염으로 알려져 있는, 예컨대 안구 건조증 또는 만성 안구 건조증 (CDED) 등의 건조한 안질환의 치료용으로 특히 유용하다. 제2 실시 상태에 따르면, 본 발명의 조성물은 활성 성분을 함유한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 활성 성분은 필로카르핀 또는 셀라멜린 등의 분비 촉진제, 천연 또는 합성 사이클로스포린, 타크로리무스 또는 시롤리무스등의 면역 억제제, 15(S)-HETE, 에카베트 또는 디쿼포솔 등의 뮤신 (mucin) 분비 촉진제, 안드로겐 유사체, 아마씨유 보충제, 스테로이드, 아데노신 A3 수용체의 효능제, 스쿠알렌, 비타민 A로부터 선택되는데, 상기 활성 성분으로서는 사이클로스포린이 좋다.

또 한 가지 실시 상태에 있에서, 상기 활성 성분은 KCS를 치료하기 위한 추가 치료 효과 또는 상승 치료 효과를 나타낼 수 있는 활성 물질 중에서 선택된다.

상기 활성 성분은 황산아연 등의 수렴제, 셀룰로오스 유도체, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로오스를 함유하는 완화제, 히프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 덱스트란 70, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜 6000 등의 포비돈, 라놀린 조제 또는 유성 성분 등의 완화제, 나파졸린, 에페드린, 테트라하이드로졸린과 페닐에프린염 등의 혈관 수축제로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있는 것이 좋다.

본 발명의 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 수중유 에멀션은 보존된다. 본 발명의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 수중유 에멀션은 보존되지 아니 하는데, 실제로 상기 에멀션은 단일 용량으로 포장된다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 에멀션은 적당한 복수회 용량 용기에 포장된다.

또한, 본 발명은 전술한 점성이 높고 안과용으로 적합한 겔의 형태로 환자에게 투여되는 수중유 에멀션에 관한 것이다.

본 발명의 또 한가지 목적은 전술한 수중유 에멀션을 함유하는 의약이다.

본 발명은 전술한 활성 성분을 함유하지 않는 제1 에멀션과 활성 성분, 좋기로는 사이클로스포린을 함유하는 제2 에멀션을 포함하는 건조한 눈을 치료하기 위한 키트에도 역시 관련된다. 한 가지 실시 상태에 따르면, 활성 성분을 함유하는 상기 제2 에멀션은 본 발명에 따른 에멀션이다. 또 한 가지 실시예에 따르면, 활성 성분을 함유하는 상기 제2 에멀션은 안과용으로 적합한 임의의 에멀션이다.

*본 발명의 또 한가지 목적은 본 발명의 치료용 수중유 에멀션의 예비 농축물과 이 예비 농축물의 제조 방법이다.

본 발명에 따르면, 상기 예비 농축물은 환자에게 투여되는 치료용 에멀션의 오일의 양보다 오일 함량이 높은 에멀션이라고 정의된다. 제1 실시 상태에 있어서, 상기 예비 농축물의 오일 함량은 4 %v/v 이상이다. 제2 실시 상태에 있어서, 상기 예비 농축물의 오일 함량은 8 %v/v 이상이다. 제3 실시 상태에 있어서, 상기 예비 농축물의 오일 함량은 10 %v/v 이상, 좋기로는 20 %v/v, 더 좋기로는 30 %v/v 이상이다.

상기 예비 농축물은 액체형이거나 겔형이어도 좋고, 또는 이를 물로 더 희석한다는 점에서 어떠한 적합한 형태이어도 좋다.

한 가지 실시 상태에 따르면, 본 발명에 따른 안과용 수중유 에멀션의 예비 농축물은, 예컨대 고온 가압 처리 등의 가열에 의하거나, 또는 여과 또는 여별 (濾別), 또는 방사선, 또는 가스 멸균에 의하여 멸균시킬 수 있다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 안과용 에멀션의 농축물은 무균법으로 제조된다.

또한, 본 발명은 유층을 수층 및 계면 활성 성분에 의하여 유화 (乳化)/혼합하는 단계를 포함하고, 임의로 활성 성분이 유층에 용해되어 있는 치료용 수중유 에멀션의 예비 농축물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 예비 농축물의 제조 방법은 오일 함량이 치료 목적상으로 투입여할 대응하는 에멀션의 오일 중의 함량보다 높은 에멀션을 얻기 위하여, 일정량의 오일을 수층 및 적절한 계면 활성제로 유화하는 것을 포함한다.

상기 제조 방법의 개시 전에, 상기 치료용 에멀션을 오일의 목적하는 농도, 오일의 종류 (예컨대, 미네랄 오일, 피마자유 또는 MCT 등의 안과용에 적합한 것), 예컨대, 계면 활성제 등의 유화용에 필요한 성분들의 종류 및 임의로 활성 성분을 가지고 설계한다. 이어서, 산업상의 필요로 하는 용량에 산업상의 용량에 따라, 농축물의 농도를 결정한다.

또한, 본 발명은, (1) 미네랄 오일, 피마자유 및 MCT로 구성된 군으로부터 선택되고 임의로 1종 이상의 활성 성분 및 할로겐화C16-알킬 4급 암모늄을 함유하는 안과용에 적합한 오일을 계면 활성제와 수층과 유화/혼합하여 오일 중의 함량이 4 %v/v 이상, 좋기로는 10 %v/v 이상, 더 좋기로는 20 %v/v 이상, 더 더욱 좋기로는 30 %v/v 이상인 안과용 수중유 에멀션의 예비 농축물을 제조하고, 이어서 (2) 그 결과 형성되는 예비 농축물의 1 용량을 물 2 내지 50 부피로 희석하는 것을 포함하는 치료용 수중유 에멀션의 제조 방법과도 역시 관련이 있다.

한 가지 실시 상태에 따르면, 상기 유화는 상기 예비 농축물 중의 액적의 크기 또는 그 액적 크기의 분포가 치료용 수중유 에멀션의 액적 크기 또는 그 액적 크기의 분포와 거의 같도록 수행된다. 한 가지 실시 상태에 따르면, 희석수는 NaCl, 글리세롤 또는 만니톨 등의 긴장제, 점성화제, 완충제, 보존제, 항산화제 또는 착색제로 구성된 군으로부터 선택된 첨가제를 함유할 수 있다. 한 가지 실시 상태에 따르면, 상기 희석수는 할로겐화C16-알킬 4급 암모늄을 함유하여도 좋다.

그런데, 본 발명에 따르면, 상기 목적하는 에멀션의 예비 농축물은 안과용에 적합한 오일을 수층과 계면 활성제와 혼합함으로써 제조되는데, 상기 계면 활성제 성분의 평균 친수-친유 평형 값 (hydrophilic-lipophilic balance; HLB)은 상기 조성물에 사용된 오일의 HLB 또는 평균 HLB에 에멀션 요건과 거의 같은 것이 유리할 수 있다.

본 발명의 장점은 증가하는 에멀션화 공정의 규모를 크게 하는 일이 없이 에멀션을 대량으로 생산할 수 있는 것이다.

본 발명은, 전술한 방법에 따라 농축물을 제조하고, 이어서 상기 농축물을 1 용량을 물 2 내지 50 용량으로 희석하여 오일 함량이 5 %v/v 이하, 좋기로는 3 %v/v 이하, 더 좋기로는 2 %v/v 이하, 더 더욱 좋기로는 1 %v/v 이하인 최종 치료용 에멀션을 얻는 본 발명에 따른 치료용 수중유 에멀션의 제조 방법에 관한 것이다.

*본 발명은 전술한 방법에 따른 예비 농축물로부터 제조된 안과용 에멀션을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 안질환의 치료 방법에도 역시 관련된다.

본 발명은 본 발명의 방법에 의하여, 즉 활성 성분을 임의로 함유하는 농축물을 제조하고, 이어서 상기 농축물을 긴장제, 점성화제, 완충제, 보존제, 항산화제 또는 착색제 등의 첨가제를 임의로 함유하는 2 내지 50 용량의 물로 희석하여, 본 발명의 방법으로 얻을 수 있는 수중유 에멀션과도 역시 관련이 있다.

본 발명의 한 가지 장점은, 농축물을 희석하여 얻은 수중유 에멀션은 에너지 투입을 절감하여 형성된다는 것이다.

이하 실시예와 도면은 본 발명을 예시하는 것으로서, 그 발명의 범위를 어떤 형식으로든지 감축하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

도 1은 안구 표면 내에 조홍이 발생하는 시간을 나타낸 것이다.
도 2는 안구 "점막" 시험 평가에 관한 것이다.

에멀션 조성의 모든 농도는 별도로 언급이 없는 한, 전체 제형의 %중량/중량 (%w/w)으로 표현된다.

실시예 1: 에멀션에 혼합된 4급 아민의 독성 감소

재료:

1. 0.02% BAK의 용액 (BAK Sol)

2. 0.02% BAK의 에멀션 (BAK Em)

3. 0.002% CKC의 용액 (CKC Sol)

4. 0.002% CKC의 에멀션 (CKC Em)

5. PBS

방법:

알비노 토끼에 대하여 1 방울 (50 ㎕)씩, 매 5분 간격으로 15회 투여하였다.

1/ 조홍 시간과 H4 및 D1 에서 분석된 안구 점막 시험 항목에 의한 독성 평가.

15회의 점적 주입에 이어, 결막의 조홍이 시작되는 시간을 평가하였다 (도 1). PBS는 전체 점적 주입 중에, 어떠한 조홍도 유발하지 않았다 (데이터 표시 없음). BAK Sol은 최초의 점적 주입 후 약 10 내지 15 분쯤, 매우 빠른 결막 조홍을 유도하였다 (2~3회 점적 후). BAK Em, CKC Sol 점적 주입 군은 안약의 최초 주입 후 약 23~35 분쯤, 조홍을 나타내었다 (5~7회 점적 후). CKC Em은 실험이 거의 끝날 무렵 눈에 보이는 조홍 현상을 나타내었다. 최초 주입 후 60 내지 65분 (12~13회 점적 후).

안구 점막 시험은 최종 주입 후 4 시간 (H4)에, 안자극이 BAK Sol 주입군이 BAK Em과 CKC Sol군 (이 두 군 사이에는 차이가 없음)보다 높고, 가장 현저하다는 것이 명백히 드러났다. BAK Sol, BAK Em, CKC Sol은 모두 CKC Em보다 높은 안자극을 보였으며, PBS가 주입된 군과는 차이가 없었다 (도 2).

주입 후 다음 날 (D1), PBS, BAK Em, CKC Sol 및 CKC Em은 모두 그들 사이에 차이 없이 정상 수준으로 돌아왔다. 그러나, BAK Sol은 여전히 다른 군보다 더 현저한 안자극을 유발시켰다 (P<0.0001).

실시예 2: 본 발명의 에멀션의 안정성

1. 에멀션 조성

수 종의 에멀션들이 아래에 기재되어 있다.

2. 에멀션 조제

에멀션의 유층과 수층은, 활성 성분의 함유 유무에 관계 없이, 적절한 온도에서 별도로 가열시킬 수 있다. 이 온도는 두 경우에 동일하여도 좋다. 계면 활성제는 유층, 수층 또는 이들 양자에 모두 용해될 수 있다. 제1의 조(粗)에멀션은 자석 교반에 의하여 생성되고, 액적의 크기는 높은 전단 혼합, 높은 압력 균질화 또는 양자에 의하여 감소된다.

본 발명의 수중유 에멀션은 조제 후에 열을 이용하여, 예컨대 고압 증기 멸균법으로 멸균시킬 수 있다.

3. 에멀션 특성에 대한 사슬 길이 영향

a) 에멀션 액적의 크기

오일 액적의 평균 지름은 고성능 입도 계측기 [High Performance Particle Sizer type HPPS 5001 (Malvern Instruments, Worcestershire, UK]를 사용하여 동적 광산란법으로 측정한다. 측정은 에멀션을 재증류수 내에서 희석한 다음 25℃에서 수행한다.

표 1과 표 2의 에멀션은 MCT을 2 %, 틸록사폴을 0.3 %, 폴록사머 188을 0.1%, 글리세롤을 2.25% 및 BAK의 조성을 함유한다. BAK 농도는 에멀션 중량에 대하여 0.001 내지 0.1%의 범위이다.

[표 1]

에멀션 액적의 크기 값 (nm)

b) 에멀션 제타 전위

제타 전위는 제타사이저 (Zetasizer 2000, Malvern Instruments Ltd, UK) 등의 제타미터로 측정할 수 있다. 에멀션 액적 표면의 제타 전위는 전기 영동도에 의하여 측정된다. 측정은 에멀션을 재증류수로 1:250으로 희석한 다음, 25℃에서 수행한다. 전기 영동도는 스몰루초프스키식 (Smoluchowsky equation)에 의하여 제타 전위 값으로 환산된다. 다음의 표와 그래프는 증가하는 QA의 농도에 대한 제타 전위 값 (표면 전하를 나타내는)을 나타낸다. 더 친유성 (더 긴) 사슬 길이에 대하여는, 양전하가 더 신속히 더 낮은 농도에서 더 획득되는 것이 관찰될 수 있는데, 이는 오일 액적 표면 내에 우선적인 분할을 암시하는 것이다.

[표 2]

에멀션 제타 전위 값 (mV)

c) 에멀션의 경시 (經時) 안정성

에멀션의 안정성은 에멀션의 외관 변화에 의하여 13 (최상)으로부터 1 (전체 분리)까지의 시각 점수로 평가하였다.

아래의 표에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 몰 농도에서는 길이가 더 긴 (더 친유성) 사슬 QA는 더 안정한 에멀션을 생성시킨다.

Claims (30)

1. 오일 상(oil phase);
   최종 에멀션 중량 대비 0.0005 내지 0.1 % w/w의 할로겐화 4급 암모늄 조성물; 및
   틸록사폴, 폴록사머, 폴리소르베이트 80, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 소르비탄 모노라우레이트 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 계면 활성제를 최종 에멀션 중량 대비 1% w/w까지를 포함하는 수중유 에멀션으로서,
   여기서 상기 할로겐화 4급 암모늄 조성물은 오직 염화세탈코늄만을 포함하는 것이고,
   상기 계면 활성제 중 하나는 폴록사머인 것인 수중유 에멀션.
2. 제1항에 있어서, 상기 할로겐화 4급 암모늄 조성물의 농도는 최종 에멀션 중량 대비 0.001 내지 0.02 % w/w인 것인 수중유 에멀션.
3. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 상기 오일 상을 최종 에멀션 중량 대비 1 내지 5 % w/w 포함하는 것인 수중유 에멀션.
4. 제1항에 있어서, 상기 오일 상은 미네랄 오일, 피마자유, 중간 사슬 트리글리세리드, 옥수수유, 올리브유, 대두유 또는 식물성 유지를 포함하는 것인 수중유 에멀션.
5. 제1항에 있어서, 상기 오일 상은 미네랄 오일, 피마자유 또는 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 것인 수중유 에멀션.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 미네랄 오일 상은 중질 미네랄유와 경질 미네랄유의 혼합물인 것인 수중유 에멀션.
7. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 경질 미네랄 오일, 중질 미네랄 오일, 틸록사폴, 폴록사머 188, 만니톨 및 염화세탈코늄을 함유하는 것인 수중유 에멀션.
8. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 경질 미네랄 오일, 중질 미네랄 오일, 틸록사폴, 폴록사머 188, 글리세롤 및 염화세탈코늄을 함유하는 것인 수중유 에멀션.
9. 제1항에 있어서, 완충제; 또는 만니톨, 글리세롤 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 긴장제(tonicity agent)를 함유하는 것인 수중유 에멀션.
10. 제9항에 있어서, 상기 긴장제는 만니톨인 것인 수중유 에멀션.
11. 제9항에 있어서, 상기 긴장제는 글리세롤인 것인 수중유 에멀션.
12. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 제타 전위가 양성(+)인 것인 수중유 에멀션.
13. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 액적 크기가 100 내지 500 nm 인 것인 수중유 에멀션.
14. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 활성 성분을 포함하는 것인 수중유 에멀션.
15. 제14항에 있어서, 상기 활성 성분은 분비 촉진제, 면역 억제제, 뮤신(mucin) 분비 촉진제, 안드로겐 유사체, 아마씨유 보충제, 스테로이드, 아데노신 A3 수용체의 효능제, 스쿠알렌 및 비타민 A로부터 선택되는 것인 수중유 에멀션.
16. 제14항에 있어서, 상기 활성 성분은 필로카르핀, 셀라멜린, 천연 또는 합성 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스, 15(S)-HETE, 에카베트 및 디쿼포솔(diquafosol)로부터 선택되는 것인 수중유 에멀션.
17. 제14항에 있어서, 상기 활성 성분은 사이클로스포린, 타크로리무스 또는 시롤리무스인 것인 수중유 에멀션.
18. 제14항에 있어서, 상기 활성 성분은 건성 각결막염을 치료하기 위한 추가 치료 효과 또는 상승 치료 효과를 나타낼 수 있는 활성 물질인 것인 수중유 에멀션.
19. 제14항에 있어서, 상기 활성 성분은 수렴제, 완화제(demulcents), 연화제(emollients), 유성 성분(oleaginous ingredients) 및 혈관 수축제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 수중유 에멀션.
20. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 저장성(低張性)인 것인 수중유 에멀션.
21. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 각 방울을 매 5분마다 50 ㎕를 투여하는데, 9 방울 투여하기 전에는 알비노 토끼 결막에 조홍을 유발하지 않는 것인 수중유 에멀션.
22. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 겔의 형태로 환자에게 투여되는 것인 수중유 에멀션.
23. 제1항에 있어서, 상기 에멀션은 단일 용량 또는 복수회 용량 용기에 포장되는 것인 수중유 에멀션.
24. 제1항에 따른 수중유 에멀션을 함유하는 안과 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 의약 제형.
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