KR101495652B1 - 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 코어 크로스링킹된 마이셀 고분자 조성물에 관한 것으로서, 상기 코어 크로스링킹된 마이셀 고분자 조성물은 내부에 약물을 포함할 수 있다.

Description

코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 화합물 및 이의 제조방법{CORE CROSS-LINKED POLYMERIC MICELLE AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 코러 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는 내부에 약물을 봉입할 수 있는 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물에 관한 것이다.
항암제 또는 염증성 질환의 치료제 등 질병 치료에 사용되는 약물은 그 독성으로 인해 부작용을 나타낼 수 있고, 또한 낮은 용해도로 인해 치료 효과를 극대화 시키지 못한다는 단점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위하여(즉, 약물의 독성으로 인한 부작용을 최소화하고 용해도를 향상시키기 위해), 나노 입자 또는 마이셀 등의 약물 전달체와 같은 새로운 약물 제형의 개발이 활발히 진행되고 있다.
이러한 약물 제형 중에서, 친수성기와 소수성기를 갖는 고분자 마이셀은 열역학적으로 안정하고 균일한 구형 구조를 형성할 수 있고, 소수성 부분에 소수성 약물을 봉입하여 약물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 대부분의 암 또는 염증성 질환 조직에 있는 혈관은 정상 조직에 비해 혈관 조직이 헐거워 적절한 크기를 갖는 마이셀은 EPR (Enhanced Permeability and Retention) 효과에 의해 암 또는 염증성 질환 조직 주위에 쉽게 축적이 가능하다. 이러한 장점에도 불구하고, 마이셀은 다양한 생리 조건에서 균일한 구형 구조를 유지하기가 어려운 문제점이 있었다.
따라서 본 발명은 내부에 약물을 봉입함으로써 약물의 독성으로 인한 부작용을 최소화하고, 약물의 용해도를 증가시켜 치료 효과를 극대화하며, 다양한 생리 조건에서 균일한 구형 구조를 유지함으로써 체내 안정성을 유지할 수 있는 약물 전달체를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 삼원 공중합체 고분자 조성물을 제공한다.
Figure 112012087210229-pat00001
상기 화학식에서 X는 수용성 고분자이고,
Y는 지용성 고분자이며,
Z는 라이신이 2 내지 10인 폴리라이신(polylysine)이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 수용성 고분자 X는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필) 메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인 고분자 조성물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 지용성 고분자 Y는 폴리락타이드(Polylactide; PLA), 폴리(락틱-코-글리콜릭엑시드)(Poly(latic-co-glycolic acid; PLGA) 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인 고분자 조성물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 고분자 조성물 및 가교제가 형성한 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물은 내부에 약물이 봉입된 약물전달체일 수 있다.
상기 약물은 항염제 또는 항암제일 수 있다.
본 발명에 따른 고분자 조성물은 생체 내 안정성이 향상되고 약물 독성으로 인한 부작용이 최소화되며, 암 또는 염증성 질환의 치료제를 전달하는 전달체로서 활용될 수 있다.
도 1은 폴리에티렌클리콜(polyethylene; PEG)-폴리락타이드 (polylactide; PLA)-폴리라이신(polylysine; PLys)(PEG-PLA-PLys) 삼원 공중합 고분자 조성물로부터 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 제조 과정을 도시한 것이다.
도 2는 고분자 마이셀 조성물을 코어 크로스링킹 시키기 전후의 고분자 마이셀 조성물의 크기를 비교한 이미지이다.
도 3은 고분자 마이셀 조성물의 코어 크로스링킹 전후의 안정성을 비교 확인하기 위하여, 도데실황산나트륨(dodecylsodium sulfate; SDS)의 첨가에 따른 고분자 마이셀 조성물의 상대적 산란 강도(relative scattering intensity)를 나타낸 그래프이다.
도 4는 고분자 마이셀 조성물에서의 약물 방출 특성을 도시한 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 2의 고분자 조성물을 제공한다.
Figure 112012087210229-pat00002
상기 화학식에서 X는 수용성 고분자이고,
Y는 지용성 고분자이며,
Z는 라이신이 2 내지 10인 폴리라이신(polylysine)이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 수용성 고분자 X는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인 고분자 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 지용성 고분자 Y는 폴리락타이드(Polylactide; PLA), 폴리(락틱-코-글리콜릭엑시드)(Poly(latic-co-glycolic acid; PLGA) 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인 고분자 조성물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 고분자 조성물을 증류수에 녹여 고분자 마이셀을 생성하는 단계; 및
상기 생성된 고분자 마이셀과 가교제를 반응시켜 코어크로스링킹된(core cross-linking) 고분자 마이셀 조성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "마이셀"은, 친수성 부분과 소수성 부분을 동시에 가지고 있는 물질들의 집합체를 의미한다. 친수성 부분과 소수성 부분을 동시에 가지고 있는 물질들은, 물과 같은 용매하에서 소수성 부분이 내부를 향하여 코어(core)를 형성하고, 친수성 부분이 외부를 향하여 코로나(corona)를 형성한다. 상기 마이셀과 약물 또는 기능성 물질을 혼합하게 되면 마이셀의 코어 부분에 약물 또는 기능성 물질이 포함될 수 있으므로, 상기 마이셀은 약물 또는 기능성 물질의 저장체 및 전달체의 역할을 할 수 있다. 특히, 마이셀의 코어는 소수성을 띠기 때문에 소수성의 약물 또는 기능성 물질을 포함할 수 있다.
상기 마이셀의 평균 크기(지름)는 40 내지 100 nm 인 것이 바람직하다. 상기 마이셀의 크기가 100 nm 보다 큰 경우에는, 마이셀이 신장으로 그대로 배출되어 약물 또는 기능성 물질을 인체 내로 전달할 수 없다는 문제점이 있다. 또한, 상기 마이셀의 크기가 40 nm 보다 작은 경우에는, 마이셀이 대식세포에 흡수되어 분해되기 쉬우므로, 약물 또는 기능성 물질을 인체 내로 효과적으로 전달할 수 없다는 문제점이 있다.
상기 마이셀은, 시간이 지남에 따라 서서히 분해가 되는데, 이때 마이셀의 코어에 약물 또는 기능성 물질이 포함되어 있는 경우에는 약물 또는 기능성 물질이 서서히 방출되는 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 가교제는 비스(엔-석시니미드-석시네이트)(bis(N-succinimido-succinate)), 디아이소시아네이트(diisocyanate), 디카로복실릭엑시드(dicarboxylic acid) 및 디아세트알데하이드(diacetaldehyde)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 가교제를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3의 고분자 조성물을 포함하는 고분자 마이셀 및 가교제로 형성된 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물을 제공할 수 있다.
Figure 112012087210229-pat00003
상기 화학식에서 X는 수용성 고분자이고,
Y는 지용성 고분자이며,
Z는 라이신이 2 내지 10인 폴리라이신(polylysine)이다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 가교제가 비스(엔-석시니미드-석시네이트)(bis(N-succinimido-succinate)), 디아이소시아네이트(diisocyanate), 디카로복실릭엑시드(dicarboxylic acid) 및 디아세트알데하이드(diacetaldehyde)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 가교제인 것을 특징으로 하는 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 수용성 고분자 X는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필) 메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인 고분자 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 지용성 고분자 Y는 폴리락타이드(Polylactide; PLA), 폴리(락틱-코-글리콜릭엑시드)(Poly(latic-co-glycolic acid; PLGA) 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 분자량이 500 내지 20,000 달톤인 고분자 조성물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물 내부에 약물을 포함하는 약물전달체를 제공할 수 있다. 또한, 상기 약물이 항암제 또는 항염제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 약물이 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손 (dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항염제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 약물이 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴 (carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. 고분자 조성물 제조
고분자 조성물은 폴리에틸렌, 폴리락타이드 및 폴리라이신을 포함하는 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리라이신(PEG-PLA-PLys) 고분자 조성물을 제조하기 위한 반응을 하기 [반응식 1]에 도시하였다.
[반응식1]
Figure 112012087210229-pat00004
상기 반응식 1을 참조하여 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리라이신(PEG-PLA-PLys) 고분자 조성물의 제조하는 방법은 폴리에틸렌글리콜 2 g과 락타이드(lactide) 2 g을 틴(Ⅱ) 2-에틸헥사노에이트(tin(Ⅱ) 2-ethylhexanoate) 촉매를 사용하여 125℃에서 24시간 반응시켜 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 수득하였다(상기 반응식 1의 (a)단계).
이후 상기 (a)단계에서 수득한 물질 3.2 g과 박-아미노헥사노익 액시드(BOC-aminohexanoic acid) 0.5 g을 메틸렌크로라이드(methylene chloride)에 녹인 후, 여기에 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide; DCC) 0.5 g 및 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino)pyridine: DMAP) 0.1 g을 가하여 24시간 동안 교반시킨 후, 용매 및 반응 촉매를 제거하고 에테르(ether)에 침전시켜 박-아미노 헥사노익기가 도입된 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 수득하였다(상기 반응식 1의 (b)단계).
상기 (b)단계에서 수득한 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 3 g을 메틸렌클로라이드(methylenechloride)에 녹인 후, 트리플로로아세틱엑시드(trifluoroacetic acid)을 첨가하여 BOC 그룹을 제거하고 아민기가 도입된 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 수득하였다(상기 반응식 1의 (c)단계).
상기 (c)단계에서 수득한 물질 1.9 g과 카르보벤질옥시-라이신 N-카르복시아미노산무수물(ZLC-cyctein NCA) 0.2 g을 디메틸포름아마이드(dimethylformamide; DMF)에 녹여 Z-라이신(Z-lysine)이 도입된 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 수득하였다(상기 반응식 1의 (d)단계).
상기 (d)단계에서 수득한 물질 1.5 g을 트리플루오로아세틱산 10 ㎖와 하이드로겐브로마이드 3 ㎖ 녹이고 3시간 동안 반응시킨 후, 에테르에 침전시켜 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리라이신(PEG-PLA-PLys) 고분자를 수득하였다(상기 반응식 1의 (e) 단계).
실시예 2. 고분자 마이셀 조성물의 제조
상기 반응식 1에 따라 제조된(상기 실시예 1에서 얻어진) 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리라이신 고분자 조성물 0.01 g을 증류수 100 ㎖에 녹여 고분자 마이셀을 형성시킨 후, 가교제인 비스(엔-석시니마이드-6,6-디시오비스(핵실 석시네이트)(bis(N-succinimido)-6,6-dithiobis(hexyl succinate))를 상기 고분자 조성물의 2 중량%만큼 상기 고분자 마이셀에 첨가한 후 4시간 동안 반응을 시켜 코어 크로스링킹된(core cross-linking) 고분자 마이셀을 수득하였다.
도 1에 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리라이신(PEG-PLA-PLys) 고분자 조성물로부터 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 제조 과정을 도시하였다.
실시예 3. 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 약물 봉입
상기 반응식 1의 과정에 따라 실시예 1에서 제조된 폴리에틸렌-폴리락타이드-폴리라이신 고분자 조성물 0.01 g을 100 ㎖ 인산염 완충용액(PBS; phosphate buffer solution)에 녹였다. 이후 상기 용액에 판클리탁셀(paclitaxel; PTX) 0.01 g을 메틸렌클로라이드 10 ㎖에 녹인 용액에 넣고, 24시간 동안 상온에서 교반하면서 메틸렌클로라이드를 제거한 후, 4시간 동안 가교제인 비스(엔- 석시니마이드 -6,6-디시오비스( 핵실 석시네이트 )( bis (N- succinimido )-6,6-dithiobis( hexyl succinate))??와 반응시켜, 내부에 약물로 판클리탁셀이 봉입된 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물을 제조하였다.
실험예 1. 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 크기 비교.
상기 실시예 2의 고분자 마이셀 조성물을 코어 크로스링킹 시키기 전후의 고분자 마이셀 조성물의 크기를 투과 전자현미경(Transmission Electron Microscope; TEM)으로 관찰한 이미지로 상기 고분자 마이셀 조성물들의 크기를 비교하였다(도 2).
도 2에서 확인되는 바와 같이, 코어 크로스링킹 시킨 후의 고분자 마이셀 조성물의 크기가 코어 크로스링킹 시키기 전의 고분자 마이셀 조성물의 크기보다 약간 증가했음을 확인할 수 있다.
실험예 2. 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 안정성 확인
상기 실시예 2에서 얻어진 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 안정성을 확인하기 위하여, 고분자 마이셀 조성물에 다양한 양의 도데실황산나트륨(sodium dodecyl sulfate; SDS)을 첨가하면서, 동적 광산란 장치를 이용하여 상기 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀의 안정성을 관찰하였다.
고분자 마이셀 조성물의 코어 크로스링킹 전후의 안정성을 비교 확인하기 위하여, 도데실황산나트륨의 첨가에 따른 고분자 마이셀 조성물의 상대적 산란 강도(relative scattering intensity)는 그래프로 나타내었다(도 3).
도 3을 참조하면, 고분자 농도 보다 10배 진한 도데실황산나트륨을 코어 크로스링킹 전후의 고분자 마이셀 조성물에 첨가하여 시간에 따른 상대적 산란 강도(relative scattering intensity)를 측정한 결과, 코어 크로스링킹이 되지 않는 고분자 마이셀은 안정성이 떨어지는 반면, 코어 크로스킹된 마이셀은 상대적 산란 강도에 크게 변화를 보이지 않아, 높은 안정성을 유지할 수 있음을 확인하였다.
실험예 3. 약물이 봉입된 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물의 약물 방출
상기 실시예 3에서 얻어진, 판클리탁셀이 봉입된 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물 30 ㎖를 테스트백(test bag)(Spectra/por membrane, MWCO 10,000)에 넣은 후 50 시간에 걸쳐 매 시간 3 ㎖의 샘플을 취하여 고속 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography; HPLC)를 사용하여 약물 방출 특성을 확인하였다. 약물 방출 특성을 비교하기 위해, 코어 크로스링킹이 되지 않은 고분자 마이셀 조성물에 대하여 같은 실험을 실시하였다.
도 4에서 확인되는 바와 같이, 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물이 코어 크로스링킹되지 않은 고분자 마이셀 조성물보다 약 방출이 늦게 일어나 약물의 흡수를 느리게 하며, 이로 인해 약효가 오랫동안 지속되는 효과를 확인했다. 따라서, 본 발명의 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물은 서방성을 갖는 것을 알 수 있었다.
상기 실시예 및 실험예를 통해서 알 수 있듯이, 본 발명에 따라 수득된 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물은 다양한 생리 조건에서 높은 안정성을 유지할 수 있으며, 상기 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물 내에 봉입된 약물을 서서히 방출함으로써 서방성을 갖는 약제를 제공할 수 있다는 것을 확인하였다.

Claims (13)

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  4. 하기 화학식 1로 표시되는 고분자 화합물을 포함하는 고분자 마이셀이 가교제로 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 화합물:
    (화학식 1)
    Figure 112014103080304-pat00006

    상기 화학식 1에서 X는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필) 메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 중량평균분자량이 500 내지 20,000 달톤인 수용성 고분자이고;
    Y는 폴리락타이드(Polylactide; PLA), 폴리(락틱-코-글리콜릭엑시드)(Poly(latic-co-glycolic acid; PLGA) 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 중량평균분자량이 500 내지 20,000 달톤인 지용성 고분자이며;
    Z는 라이신이 2 내지 10인 폴리라이신(polylysine)임.
  5. 제4항에 있어서, 상기 가교제가 비스(엔-석시니미드-석시네이트)(bis(N-succinimido-succinate)), 디이소시아네이트(diisocyanate), 디카르복실릭엑시드(dicarboxylic acid) 및 디아세트알데하이드(diacetaldehyde)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 가교제인 것을 특징으로 하는 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 화합물.
  6. 삭제
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  8. 제4항의 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 화합물 내부에 항암제 또는 항염제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물전달체.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 항염제는 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손 (dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물전달체.
  11. 제8항에 있어서, 상기 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴 (carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물전달체.
  12. 하기 화학식 1로 표시되는 고분자 화합물을 증류수에 녹여 고분자 마이셀을 생성하는 단계; 및
    생성된 고분자 마이셀과 비스(엔-석시니미드-석시네이트)(bis(N-succinimido-succinate)), 디아이소시아네이트(diisocyanate), 디카르복실릭엑시드(dicarboxylic acid) 및 디아세트알데하이드(diacetaldehyde)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 가교제를 반응시켜 코어크로스링킹된(core cross-linking) 고분자 마이셀 화합물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 화합물의 제조 방법:
    (화학식 1)
    Figure 112014103080304-pat00011

    상기 화학식 1에서 X는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 폴리(N-2-(하이드록시프로필) 메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 중량평균분자량이 500 내지 20,000 달톤인 수용성 고분자이고;
    Y는 폴리락타이드(Polylactide; PLA), 폴리(락틱-코-글리콜릭엑시드)(Poly(latic-co-glycolic acid; PLGA) 및 폴리(카프로락톤)(Poly(caprolactone))으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 선형, 블록, 그라프트 또는 덴드리머 고분자로서, 중량평균분자량이 500 내지 20,000 달톤인 지용성 고분자이며;
    Z는 라이신이 2 내지 10인 폴리라이신(polylysine)임.
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