KR101466410B1 - 인간 소마토스타틴 수용체 아형에 대하여 상이한 선택성을 가지는 소마토스타틴-유사체의 조합 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간 소마토스타틴 수용체 아형 SSTR2 및 SSTR5에 대하여 상이한 선택성을 가지는 2종 이상 소마토스타틴 (SRIF) 펩티도모사체 (소마토스타틴- 또는 SRIF-유사체로도 지칭)의 조합물, 그와 같은 조합물의 소마토스타틴 수용체 활성화에 의해 매개되는 질병 치료에서의 용도, 및 그러한 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

소마토스타틴 유사체, 옥트레오타이드, 파시레오타이드, 혈당, 말단비대증

Description

인간 소마토스타틴 수용체 아형에 대하여 상이한 선택성을 가지는 소마토스타틴-유사체의 조합 {COMBINATION OF SOMATOSTATIN-ANALOGS WITH DIFFERENT SELECTIVITY FOR HUMAN SOMATOSTATIN RECEPTOR SUBTYPES}

본 발명은 5종의 인간 소마토스타틴 수용체 아형 SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 및 SSTR5 (SSTR1-5)에 대하여 상이한 선택성을 가지는 2종 이상 소마토스타틴 (SRIF) 펩티도모사체(Peptidomimetics) (소마토스타틴- 또는 SRIF-유사체로도 지칭)의 조합물, 그와 같은 조합물의 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5) 활성화에 의해 매개되는 질병 치료에서의 용도, 및 그러한 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

소마토스타틴은 하기의 구조를 가지는 14펩티드이다.

소마토스타틴류는 천연적으로 발견되는 소마토스타틴-14 및 예컨대 A.S. 두타(Dutta)의 문헌 [Small Peptides, Vol.19, Elsevier (1993)]에서 기술된 바와 같이 소마토스타틴 관련 활성을 가지는 유사체를 포함하는, 알려진 종류의 소형 펩티드이다. 여기에서 사용되는 "소마토스타틴 유사체"는 천연적으로 발견되는 소마토 스타틴-14의 구조에 기반한 구조를 가지며, 하나 이상의 아미노산 단위체가 생략되거나 및/또는 하나 이상의 다른 아미노 라디칼(들)에 의해 치환된, 및/또는 하나 이상의 관능기가 하나 이상의 다른 관능기에 의해 치환되거나 및/또는 하나 이상의 기가 하나 또는 수개의 다른 등입체성 기에 의해 치환된, 임의의 직쇄형 또는 고리형 폴리펩티드를 의미한다. 일반적으로, 상기 용어는 소마토스타틴 관련 활성을 나타내는 천연 소마토스타틴-14의 모든 변형 유도체들을 포괄하는데, 예를 들어, 이들은 바람직하게는 나노몰 범위로 상기 5종의 소마토스타틴 수용체 (SSTR) 중 하나 이상에 결합한다.

천연 소마토스타틴은 나노몰의 효율로 5종의 모든 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)에 결합하여 활성화시킴으로써 그의 다중적인 생리학적 효과를 야기한다.

대부분의 인간 (신경-)내분비 종양은 다중의 SSTR을 발현한다.

합성에 의해 입수가능한 소마토스타틴 유사체는 그의 서로 다른 소마토스타틴 수용체 아형에 대한 결합 친화도가 상이하며, 종종 하나 또는 적은 수의 아형에 대하여 현저하게 높은 친화도를 가지고 선택적으로 결합한다.

주로 SSTR2를 표적으로 하는 특히 관심있는 소마토스타틴 유사체에는 하기의 화합물들이 포함된다:

a. 옥트레오타이드(octreotide)로도 알려져 있는

b. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH₂

c. 바프레오타이드(vapreotide)로도 알려져 있는

(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH₂

d. (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH₂

e. (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH₂

f. 란레오타이드(lanreotide)로도 알려져 있는

3-(2-(나프틸)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH₂

g. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂

h. 3-(2-나프틸)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂

i. (D)Phe-Cys-β-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂

j. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Leu-Cys-Thr-NH₂

k. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Cys-Thr-NH₂

주로 SSTR2를 표적으로 하는 바람직한 소마토스타틴 유사체는 옥트레오타이드이다.

주로 SSTR5를 표적으로 하는 특히 관심있는 소마토스타틴 유사체들이 예컨대 WO 97/01579호에 기술되어 있다. 상기 소마토스타틴 유사체들은 하기 화학식 I의 아미노산 서열을 포함하며:

-(D/L)Trp-Lys-X₁-X₂-

여기서 X₁은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 라디칼이고,

여기서 R₁은 임의로 치환된 페닐이며, 그 치환체는 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시일 수 있고,

R₂는 -Z₁-CH₂-R₁, -CH₂-CO-O-CH₂-R₁,

또는

이며,

여기서 Z₁은 O 또는 S이고,

X₂는 C_α 측쇄 상에 방향족 잔기를 가지는 α-아미노산, 또는 Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, 티에닐-Ala, 싸이클로헥실-Ala 및 t-부틸-Ala에서 선택되는 아미노산 단위체이며, 상기 서열 중의 잔기 Lys는 천연 소마토스타틴-14의 잔기 Lys⁹에 해당한다.

주로 SSTR5를 표적으로 하는 특히 관심있는 소마토스타틴 유사체들은 예컨대 WO02/10192호에도 기술되어 있다. 상기 소마토스타틴 유사체에는 유리 형태, 염이나 착물 형태 또는 보호된 형태의, 싸이클로[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp- Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] 또는 파시레오타이드(pasireotide)로도 지칭되는 하기 화학식의 화합물은 물론, 그 부분입체이성질체와 그의 혼합물이 포함된다:

Phg는 -HN-CH(C₆H₅)-CO-를 의미하며, Bzl은 벤질을 의미한다.

파시레오타이드와 같이 SSTR1, 2 및 3에 대한 그의 높은 결합 친화도에 더하여 SSTR5에 매우 높은 결합 친화도를 가지는 화합물은 옥트레오타이드와 같이 주로 SSTR2을 (그리고 덜한 정도로 SSTR5를) 표적으로 하는 화합물에 비하여 속성내성(tachyphylaxis)의 징후가 덜하면서도 수종의 호르몬 (예, GH, GH 의존성 및 GH 비의존성 IGF-1 분비, ACTH, 코르티솔 감응성 코르티코스테론)의 분비에 대하여 더 강한 억제 효과를 갖는다고 제시되었다. 이것은 파시레오타이드와 같은 화합물이 그 호르몬 분비 조직 또는 종양에서 주로 SSTR5를 발현하며 SSTR2는 덜 발현하거나 발현하지 않는 동물과 환자에서도 활성일 가능성을 제시한다.

옥트레오타이드에 비한 파시레오타이드의 높은 효능은 옥트레오타이드 내성 말단비대증 환자 및 옥트레오타이드가 효과적이지 않은 질병인 1차 쿠싱병 환자에 서 증명된 바 있다. 옥트레오타이드에 대한 파시레오타이드의 우월성은 또한, 옥트레오타이드를 사용한 치료가 지속되면 속성내성이 되나 파시레오타이드를 사용한 치료에 의해 기능적 반응성을 되찾는 GEP/NET 종양으로 고통받는 환자에서도 증명된다.

그러나, 파시레오타이드와 같이 SSTR5을 강하게, 그리고 SSTR2는 덜 강하게 표적으로 하는 화합물은 때때로 원치않는 부작용으로서 글루코스 농도의 증가를 나타내는데, 이것은 옥트레오타이드와 같이 주로 SSTR2를 (그리고 덜한 정도로 SSTR5를) 표적으로 하는 화합물에서는 더 작은 정도로 관찰되는 것이다.

파시레오타이드의 고혈당 효과는 투여량 의존적인 반면, 옥트레오타이드는 높은 투여량에서도 혈장의 글루코스를 증가시키지 않을 수 있다. 이것은 파시레오타이드에 의한 SSTR2의 동시적 활성화가 SSTR5의 활성화를 통하여 유도되는 고혈당을 반전시키는 데에 충분하지 않다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 옥트레오타이드에 의한 SSTR5의 동시 활성화는 고혈당을 유도하는 데에 충분하지 않다.

이제 놀랍게도, 주로 SSTR5를 표적으로 하는 화합물의 주로 SSTR2를 표적으로 하는 화합물과의 조합이 고혈당 부작용을 나타내지 않거나 현저하게 감소시키면서도 여전히 호르몬 분비 (예, GH 및 IGF-1 혈장 농도)에 대한 강력한 억제 효과를 유지한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 상승 효과는 그 고혈당 부작용을 제한함으로써 그러한 조합에서 주로 SSTR5를 표적으로 하는 화합물을 더 고투여량으로 사용하는 것을 가능케 한다. 또한, 고혈당 효과를 증가시키지 않으면서도 주로 SSTR5를 표적으로 하는 화합물 및 주로 SSTR2를 표적으로 하는 화합물의 효능을 증가시킬 수 있게 되었으며, 주로 SSTR5를 표적으로 하는 화합물 및 주로 SSTR2를 표적으로 하는 화합물 모두를 더 낮은 투여량으로 사용하면서도 여전히 우수한 효능을 얻을 수 있게 되었다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 10 ㎍/kg의 파시레오타이드는 주입 1시간 내에 대조에 비해 AUC 글루코스 농도를 56 % 증가시켰다. 반면, 동일한 투여량의 옥트레오타이드는 이와 같은 파라미터에 아무 효과가 없었다. 각각 0.5, 2.5, 5, 7.5 및 15 ㎍/kg에서의 양 물질의 조합은 AUC 글루코스 농도를 각각 7, -2, 6, -1 및 14 % 만 변화시켰다. 이러한 결과는 파시레오타이드와 옥트레오타이드의 조합이 파시레오타이드 단독에 비해 글루코스를 저 작게 증가시키거나 심지어는 증가시키지 않는 것으로 귀결된다는 것을 증명한다.

옥트레오타이드 (t_{1 /2} = 90분)와 파시레오타이드 (t_{1 /2} = 11시간)의 알려져 있는 약동학적 차이로 인하여, 양 화합물의 효과의 비교는 적용 후 처음 1시간 내에 가장 의미가 있다 (문헌 [Schmid and Silva, 2005, J. Endocrine. Invest. 28:28-35]).

추가적인 시험에서는, 심지어 50 % 및 66 % 더 낮은 투여량의 옥트레오타이드도 각각 적용 후 1시간 내에 10 및 30 ㎍/kg의 파시레오타이드에 의해 유도되는 고혈당을 방지할 수 있다는 것을 증명할 수 있었다.

양 화합물을 함께할 때의 효능을 조사하기 위하여, 파시레오타이드 및 옥트레오타이드 (3 및 10 ㎍/kg/시간) 단독 및 다양한 조합들 (1.5, 5 및 10 ㎍/kg/시간)을 14일 동안 지속적으로 주입하였다. 3 및 10 ㎍/kg/시간의 파시레오타이드 단독으로 장기간 치료하는 동안, 글루코스의 혈장 농도는 치료 1일차 및 7일차에 약간, 그러나 유의성 있게 증가하였다 (도 2). 반면, 옥트레오타이드는 혈장 글루코스에 효과가 없거나 또는 작지만 유의성 있는 감소를 야기하였다. 놀랍게도, 1.5, 5 및 10 ㎍/kg/시간의 옥트레오타이드와 파시레오타이드의 조합 적용은 혈장 글루코스를 증가시키지 않았으며, 모든 조합 군에서의 농도가 7 및 14일 동안 옥트레오타이드로 처리된 군과 구별되지 않았다.

약학적 사용을 위해서는, 옥트레오타이드와 파시레오타이드의 조합 적용 후 글루코스 감소의 예상치 못했던 발견은 이러한 조합이 각 제제의 효능을 감소시키지 않을 경우에 의미가 있다. IGF-1 농도와 체중에 대한 데이터는 50 % 더 낮은 투여량의 조합이 개별적으로 적용된 고투여량과 동일한 효능을 나타낸다는 것을 분명하게 증명하였다 (도 3 및 도 4). 놀랍게도, 심지어 동시에 적용된 양 화합물의 7-배 더 낮은 투여량 (1.5 ㎍/kg/시간)의 조합도 본 실험에서 시험된 파시레오타이드의 최대 투여량 (10 ㎍/kg/시간)과 IGF-1 (도 3) 및 체중 (도 4)에 대하여 동일한 효능을 나타내었다. 약리학적으로 한층 더 의미있는 것은 10 ㎍/kg/시간의 동일한 투여량 또는 심지어 50 % 더 낮은 투여량의 각 화합물의 조합 적용이 10 ㎍/kg/시간의 파시레오타이드 단독보다도 1일차에 IGF-1의 현저하게 강력한 억제로 귀결된다는 발견일 것이다.

요약하면, 이러한 결과는 이와 같은 2종 화합물의 조합이 그의 효능 (IGF-1 농도 기준)을 증가시킬 뿐만 아니라, 추가적으로 파시레오타이드에 의해 야기되는 부정적인 고혈당 부작용을 감소시키기도 한다는 것을 나타낸다.

도 1: 혈장 글루코스 농도에 대한 급성 효과

주입 후 0 내지 1시간 사이의, 쥐에서의 축적 글루코스 농도에 대한 옥트레오타이드와 파시레오타이드 및 그들의 상이한 조합들의 급성 피하 주입 (1 및 10 ㎍/kg)의 효과 (n = 군당 6 동물체).

*는 파시레오타이드 10 ㎍/kg에 대한 통계적 유의성을 나타내며, §는 매체 대조구(vehicle control)에 대한 통계적 유의성을 나타낸다.

도 2: 혈장 글루코스 농도에 대한 장기 효과

쥐에서 혈장 글루코스 농도에 대한 옥트레오타이드와 파시레오타이드 단독 및 조합으로써의 장기 적용의 효과. 삼투 미니펌프를 사용하여 단일 화합물의 경우 3 및 10 ㎍/kg/시간으로, 조합의 경우 1.5, 5 및 10 ㎍/kg/시간으로, 화합물을 연속적으로 주입하였다. 미니펌프 피하주입 1일 전과 1, 7 및 14일 후에 혈장 글루코스 농도를 측정하였다.

§ 및 *는 각각 -1일차 및 동일한 일자의 매체 대조구에 대한 통계적 유의성을 나타낸다.

도 3: IGF -1 혈장 농도에 대한 장기 효과

쥐에서 IGF-1 혈장 농도에 대한 옥트레오타이드와 파시레오타이드 단독 및 조합으로써의 장기 적용의 효과. 삼투 미니펌프를 사용하여 단일 화합물의 경우 3 및 10 ㎍/kg/시간으로, 조합의 경우 1.5, 5 및 10 ㎍/kg/시간으로, 화합물을 연속적으로 주입하였다. 미니펌프 피하주입 1일 전과 1, 7 및 14일 후에 IGF-1 혈장 글루코스 농도를 측정하였다.

*는 동일한 일자의 매체 대조구에 대한 통계적 유의성을 나타낸다.

도 4: 체중에 대한 장기 효과

쥐에서 체중에 대한 옥트레오타이드와 파시레오타이드 단독 및 조합으로써의 장기 적용의 효과. 삼투 미니펌프를 사용하여 단일 화합물의 경우 3 및 10 ㎍/kg/시간으로, 조합의 경우 1.5, 5 및 10 ㎍/kg/시간으로, 화합물을 연속적으로 주입하였다. 쥐의 체중은 미니펌프 피하주입 전일의 체중과 비교한 치료 7 및 14일 후의 BW의 % 변화로서 표현하였다.

추가적인 양태에서, 본 발명은 하나의 SRIF-유사체는 주로 SSTR2를 표적으로 하며, 다른 SRIF-유사체는 주로 SSTR5를 표적으로 하는 2종 이상의 서로 다른 소마토스타틴 (SRIF) 유사체를 포함하는 조합 (이후 본 발명의 조합으로 칭함), 그와 같은 조합의 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5) 활성화에 의해 매개되는 질병 치료에서의 용도, 및 본 발명의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

여기에서 사용되는 "주로 SSTR2를 표적으로 하는 SRIF-유사체"라는 용어는 바람직하게는 IC50 < 1 nmol/l의 SSTR2에 대한 높은 결합 친화도, SSTR1, 3 및 4에 대한 가변적인 친화도, 및 SSTR2에 대한 친화도보다 5-배, 바람직하게는 10-배 이상 더 낮은 SSTR5에 대한 결합 친화도를 가지며, 그에 제한되는 것은 아니나 옥트 레오타이드 또는 란레오타이드를 포함하는 화합물을 지칭한다. 주로 SSTR2를 표적으로 하는 바람직한 SRIF-유사체는 옥트레오타이드이다.

여기에서 사용되는 "주로 SSTR5를 표적으로 하는 SRIF-유사체"라는 용어는 바람직하게는 IC50 < 1 nmol/l의 SSTR5에 대한 높은 결합 친화도, SSTR1, 3 및 4에 대한 가변적인 친화도, 및 SSTR5에 대한 친화도보다 2-배 이상 더 낮은 SSTR2에 대한 결합 친화도를 가지며, 그에 제한되는 것은 아니나 파시레오타이드를 포함하는 화합물을 지칭한다 (문헌 [Schmid et al., Neuroendocrinol. 2004;80:47-50]).

여기에서 사용되는 "소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병"이라는 용어는 과도한 GH-분비 및/또는 과도한 IGF-1을 포함하거나 그와 관련이 있는 병인을 가지는 장애, 예컨대 말단비대증의 치료는 물론 유형 I 또는 유형 II 당뇨병, 특히 그의 합병증, 예컨대 혈관병증, 당뇨병성 증식 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 신장병증, 신경병증 및 새벽 현상(dawn phenomenon)의 치료, 및 인슐린 또는 글루카곤 방출과 관련이 있는 다른 대사 장애, 예컨대 비만증, 고혈당- 및 저혈당증, 예컨대 병적 비만 또는 시상하부 또는 고인슐린혈증성 비만, 장피부 및 췌장피부 누공, 과민성 대장 증후군, 염증성 질병, 예컨대 그레이브 병, 염증성 창자병, 건선 또는 류마티스 관절염, 다낭 신장병, 덤핑 증후군, 수성 설사 증후군, AIDS-관련 설사, 화학요법- 또는 방사선-유도 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장관 호르몬 분비 종양 (예, GEP 종양, 예컨대 VIP종, 글루카곤종, 인슐린 유암종 등), 림프구암, 예컨대 림프종 또는 백혈병, 간세포 암종, 위장관 출혈, 예컨대 정맥류 식도 출혈, 수면 무호흡, 그렐리노마(grelinoma), 프라더-윌리-증후군 을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 조합이 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병의 효과적인 예방 또는 바람직하게는 치료로 귀결된다는 것이 확립된 시험 모델에 의해 보여질 수 있다. 특히 주로 SSTR5를 표적으로 하는 SRIF-유사체는, 본 발명의 조합으로서 그것을 투여할 경우, 고혈당 부작용이 없거나 그것이 감소되면서도 유효 투여량으로 사용될 수 있게 되었다.

당 업계의 숙련자라면, 이상에 또는 이후에 나타내는 치료적 지시 및 유익한 효과를 증명하기 위한 관련 시험 모델을 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 약리학적 활성은 예컨대 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병을 가지는 환자에서의 임상적 연구에서 옥트레오타이드 또는 파시레오타이드에 대하여 기술된 것과 유사하게 증명될 것이다.

본 발명의 특별한 발견에 따라, 본 발명은 또한, 화합물이 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수도 있는 본 발명의 조합물을, 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병에 대해 합동하여 치료적으로 유효한 양으로 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 온혈 동물에서의 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료를 제공한다.

본 발명은 또한 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병에 대해 합동하여 치료적으로 유효한 양의 본 발명 조합물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병 치료에서의 그의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께 본 발명의 조합물을 포함하는 상용 제품에 관한 것이다.

소마토스타틴 유사체는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염은 통상적인 방식으로 제조되어 유리 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낼 수 있다.

소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약학적 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 소마토스타틴 유사체 유효량을 포함한다. 이와 같은 조성물은 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 소마토스타틴 유사체는 지속 방출 형태, 예컨대 생분해가능 중합체 또는 공중합체를 포함하는 이식물, 마이크로캡슐, 미립구 또는 초미립구와 같은 형태로, 리포좀 제제의 형태로, 또는 오토겔 형태, 예컨대 환자의 체액과 상호작용하여 겔을 형성할 수 있는 고체 또는 반-고체 조성물의 형태로 투여될 수도 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 US5,538,739호 (특히 옥트레오타이드) 또는 WO05/046645호 (특히 파시레오타이드)에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.

소마토스타틴 유사체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 통상적인 경로에 의해, 예를 들어 비경구적으로, 예컨대 주입가능 용액 또는 현탁액 (예컨대 상기 나타낸 바와 같은 지속 방출 형태 포함)의 형태로, 필요에 따라 통상적 인 흡수 촉진제를 사용하여 경구적으로, 비강내 또는 좌약 형태로, 또는 예컨대 점적 또는 결막하 또는 안-내 또는 -주변 주입을 위한, 예컨대 안과용 액체, 겔, 연고 또는 현탁액 조제약, 예컨대 리포좀, 미립구 또는 초미립구 제제의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 원래 알려져 있는 방식으로 제조되며, 대략 1 % 내지 100 %, 바람직하게는 대략 1 % 내지 40 %, 특히 대략 20 % 내지 30 %의 활성 성분을 포함한다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 식별되는 활성 성분의 구조는 표준 개요서인 문헌 ["The Merck Index"]의 현행판으로부터 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예, IMS 국제 공개)로부터 얻을 수 있다. 따라서, 그의 해당 내용은 참조로써 개재된다. 업계 숙련자라면, 활성 성분을 쉽게 식별할 수 있을 것이며, 마찬가지로 이러한 참조문헌에 기초하여 생체내 및 생체외 모두의 표준 시험 모델로 약학적 지침 및 특성들을 제작하고 시험할 수 있을 것이다.

여기에서 사용되는 "조합 조제약(combined preparation)"이라는 용어는 특히 상기한 바와 같은 제1 및 제2 활성 성분이 개별적으로 또는 구별되는 성분 량을 가지는 별도의 고정 조합을 사용하여, 다시 말하면 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "부분성분의 키트(kit of parts)"를 의미한다. 이에 따라, 부분성분 키트의 부분성분은 예컨대 동시에 또는 시간순으로 엇갈려, 즉 상이한 시점에, 그리고 모든 부분성분 키트의 부분성분에 있어서 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 치료되는 질병에 대한 부분성분의 조합 사용에서의 효과가 활성 성분 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지게 되는 효과보다 크도록 선택된다. 조합된 조제약에서의 투여되는 활성 성분 1 내지 활성 성분 2의 총량의 비율은 예컨대 치료되는 환자 하위-군의 요구 또는 환자의 연령, 성, 체중, SSTR의 발현 등에 따라 요구사항이 다를 수 있는 개별 환자의 요구에 대처하기 위하여 변화될 수 있다. 바람직하게도, 하나 이상의 유익한 효과, 예컨대 제1 및 제2 활성 성분 효과의 상호 촉진, 특히 예컨대 부가 효과 이상의 상승작용, 추가적인 유리한 효과, 적은 부작용, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 모두의 효과적이지 않은 투여량에서의 조합된 치료 효과, 그중에서도 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강한 상승작용이 있다.

구체적으로, 본 발명 조합 각 활성 성분의 치료적 유효량은 동시에 또는 순차적으로, 그리고 순서에 관계 없이 투여될 수 있으며, 성분들은 개별적으로 또는 고정된 조합으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 질병의 치료 방법은 합하여 치료적 유효량으로, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예컨대 여기에서 기술되는 양에 해당하는 하루 투여량으로, 동시에 또는 순서에 관계 없이 순차적으로 (i) 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제1 활성 성분을 투여하는 것, 및 (ii) 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제2 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명 조합의 개별 활성 성분은 치료 과정 중 상이한 시간에 개별적으로, 또는 분할된 또는 단일의 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, 투여라는 용어에는 생체 내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 전구-약물을 사용하는 것도 포함된다. 따라서, 본 발명은 동시적이거나 교호적인 치료와 같은 모든 처방계획을 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 그에 맞추어 "투여"라는 용어가 해석되어야 한다.

방법에 대한 논의에 있어서, 활성 성분에 대한 언급은 약학적으로 허용가능한 염도 포함하여 의미한다는 것이 이해될 것이다. 이러한 활성 성분들이 예를 들어 하나 이상의 염기 중심(basic center)을 가지고 있는 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가염은 경우에 따라 추가적으로 존재하는 염기 중심을 가지도록 형성될 수도 있다. 산 기 (예컨대 COOH)를 가지는 활성 성분은 염기와 염을 형성할 수도 있다. 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 수화물의 형태로 사용되거나 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.

여기에서 개시되는 결과들은 본 발명의 조합을 포함하는 조합이 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료에 있어서 어느 화합물 단독에 비해 향상된 치료 효과를 달성하였다는 것을 나타낸다. 본 발명 조합의 한가지 구체적인 장점은 본 발명의 조합의 활성 성분이 더 낮은 투여량으로 사용될 수 있게 되었다는 것, 예를 들어 투여량 요구도가 종종 더 작을 뿐만 아니라 덜 빈번하게 적용되기도 한다는 것, 또는 부작용의 빈도를 감소시키기 위하여 사용될 수 있다는 것이다. 이것은 치료되는 환자의 요망사항 및 요구사항과 부합한다.

본 발명 조합의 약학적 활성은 예를 들어 임상적 연구에서 증명될 수도 있다. 이와 같은 임상적 연구는 바람직하게는 소마토스타틴 수용체 (SSTR1-5)의 활성화에 의해 매개되는 질병을 가지는 환자에서의 무작위화, 이중-맹검의 임상 연구 이다. 이러한 연구는 특히 본 발명 조합 활성 성분의 상승작용을 증명한다. 이러한 연구는 특히 활성 성분을 사용한 단독치료와 본 발명 조합의 효과를 비교하는 데에 적합하다.

본 발명의 조합에서 사용되는 각 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 구체적인 화합물 또는 약학적 조성물, 투여 양식, 치료되는 이상의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명 조합의 투여량 처방계획은 투여 경로와 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 일반 숙련도의 의사, 임상의 또는 수의사라면, 이상의 진행을 예방, 개선 또는 정지시키는 데에 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 산출하는 범위 내로 활성 성분의 농도를 달성함에 있어서의 적정한 정밀도는 표적 위치에 대한 활성 성분의 가용성의 동역학에 기초한 처방계획을 필요로 한다. 여기에는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려가 포함된다.

본 발명의 영역을 제한함이 없이 본 발명을 설명하기 위하여 하기의 실시예들을 제공한다.

서론

쥐에서의 이전의 실험에 기초하여, 파시레오타이드의 급성 주입은 빠르게 시작되어 (주입 후 30분 이내) 1 내지 3시간 사이에 그 최대치에 도달하며 6-8시간 후에는 바탕 값으로 복원되는 글루코스의 증가를 야기한다는 것이 알려져 있다. 쥐에서 파시레오타이드의 반복되거나 장기간에 걸친 주입은 강한 속성내성으로 귀결되었다. 따라서, 주로 파시레오타이드를 사용한 반복되거나 장기간에 걸친 치료 후에는 치료 첫번째 날 (초기)에 중간 정도의 글루코스 증가만이 관찰되었다. 이러한 데이터에 기초하여, 혈장 글루코스에 대한 옥트레오타이드 및 파시레오타이드와 그들의 조합의 효과를 조사하는 데에는 단기간의 실험이 적정하게 어울릴 것으로 예상되었다. 쥐에서의 관련 파라미터에 대한 양 화합물 및 그들의 조합의 효능을 조사하기 위하여, 화합물의 연속 주입 14일 내에 쥐에서 혈장 GH 및 IGF-1 농도는 물론 체중을 측정하였다. GH 및 IGF-1 농도는 말단비대증 환자에서 상승하며, 모든 환자의 약 60 %에서 옥트레오타이드 치료에 의해 효과적으로 감소될 수 있다. 알려져 있는 GH의 박동성 방출 패턴 및 가용한 GH RIA의 낮은 민감도 때문에, IGF-1의 농도 및 체중 (BW)이 GH/IGF-1 시스템에 대한 화합물의 효능을 측정하는 좀 더 신뢰성 있는 파라미터이다. GH 및 IGF-1은 모두 동물과 인간의 성장을 담당하는 성장 인자로서, 이들 인자의 결핍은 성장 중인 동물에서 (쥐에서와 같이) 성장 지체로 귀결된다. 따라서, IGF-1 측정과 조합된 BW는 소마토스타틴 유사체의 효능을 증명하는 추가적인 관련 파라미터이다. 글루코스 농도의 빠른 변화와 달리, IGF-1 농도의 변화는 소마토스타틴 유사체를 사용한 치료 1-2일 후에야 관찰된다.

방법:

효능 및 혈장 글루코스에 대한 파시레오타이드와 옥트레오타이드 조합의 효과를 조사하기 위하여, 성체 수컷 루이스 쥐(Lewis rat) (250-300 g)에서 하기의 단기 및 장기 실험을 수행하였다.

단기 실험에서는 옥트레오타이드와 파시레오타이드 및 그들의 조합을 1 ml의 염수 중으로 쥐에 피하 주입하였다. 주입 15분, 30분, 1시간, 3시간, 6시간 및 8시간 후 쥐를 설하 출혈시킴으로써 혈액 샘플을 채취하고, 각 실험 전에 새롭게 보정된 ACCU-체크 컴팩트(Chek Compact) (로체(Roche) 사)를 사용하여 혈액 글루코스를 측정하였다. 글루코스에 대한 치료의 전체적인 효과를 측정하기 위하여, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prizm). 4.0을 사용하여 곡선 하 면적 (AUC)을 측정하였다.

장기 실험에서는 옥트레오타이드와 파시레오타이드 및 그들의 조합을 삼투 미니펌프 (알제트(Alzet) 사 모델: 2002)를 사용하여 쥐에 피하 주입하였다. 미니펌프 피하주입 전일과 1, 7 및 14일 후에 설하 출혈시킴으로써 혈액 샘플을 채취하였다. ACCU-체크 컴팩트 (로체 사)를 사용하여 글루코스를 측정하였으며, 상용 ELISA (영국 이뮨다이아그노스틱스(Immunediagnostics) 사의 옥테이아 래트(octeia rat) IGF-1)를 사용하여 IGF-1 농도를 측정하였다.

Claims (15)

1. 하나의 소마토스타틴 (SRIF)-유사체는 옥트레오타이드이고 다른 SRIF-유사체는 파시레오타이드인 2종의 서로 다른 SRIF-유사체, 및 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 활성 성분들이 각 경우에 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재하는 것인, 과도한 성장 호르몬 (GH)-분비 또는 과도한 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1)을 포함하거나 그와 관련이 있는 병인을 가지는 장애의 치료를 위한 조합물로서, 상기 장애는 말단비대증, 유형 I 또는 유형 II 당뇨병, 당뇨병성 증식 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 신장병증, 신경병증, 새벽 현상, 비만증, 고혈당증 및 저혈당증, 장피부 및 췌장피부 누공, 과민성 대장 증후군, 염증성 질병, 염증성 창자병, 건선 또는 류마티스 관절염, 다낭 신장병, 덤핑 증후군, 수성 설사 증후군, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)-관련 설사, 화학요법- 또는 방사선-유도 설사, 급성 또는 만성 췌장염, 위장관 호르몬 분비 종양, 림프구암, 간세포 암종, 위장관 출혈, 수면 무호흡, 그렐리노마, 또는 프라더-윌리-증후군인 조합물.
2. 제1항에 있어서, 약학적 조성물 내 고정 조합인 조합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항에서 언급된 장애에 대해 합동하여 치료적으로 유효한 양으로 존재하고, 화합물이 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수도 있는 것인, 온혈 동물에서의 상기 제1항의 장애의 치료에 사용하기 위한 조합물.
4. 제1항에서 언급된 장애에 대해 합동하여 치료적으로 유효한 양의 제1항 또는 제2항에 따른 조합물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 장애의 치료를 위한 약학적 조성물.
5. 제1항에서 언급된 장애의 치료에서의 그의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께 제1항 또는 제2항에 따른 조합물을 포함하는 상용 제품.
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