KR101462850B1 - Process for the preparation of highly pure entecavir monohydrate - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 제조공정에서 생성된 유연물질이 포함된 불순한 엔테카비르를 특정 유기용매인 디메틸설폭시드를 첨가한 후 중화하여 결정을 석출시키고, 이를 다시 가온하여 용해하였다가 재결정화 하여, 수득한 조엔테카비르 일수화물(crude Entecavir monohydrate)을 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매로 추가 재결정화 하는 것을 특징으로 하는 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 수지 흡착 절차를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 방법 없이도 엔테카비르 일수화물을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
화학식 IThe present invention relates to a process for preparing high purity entecavir monohydrate represented by the following general formula (I), more particularly, to a process for producing high purity entecavir monohydrate represented by the following general formula (I) And then recrystallizing the resultant to obtain a crude entecavir monohydrate. The crude entecavir monohydrate is further recrystallized with a mixed solvent of dimethylsulfoxide and water. A method for producing monohydrate is provided. The method of the present invention can produce entecavir monohydrate in high purity and high yield without a column chromatography method using a resin adsorption procedure.
Formula I
Description
본 발명은 고순도 엔테카비르(Entecavir) 일수화물의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 엔테카비르를 산업적으로 경제성 있게 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 종래의 정제방법에 비해 간단하고 경제적이면서도 산업적인 대량생산에서 고순도 엔테카비르를 높은 수율로 용이하게 제조할 수 있다.
The present invention relates to an improved process for the preparation of high purity entecavir monohydrate. More particularly, the present invention relates to a method for producing industrially economically high purity entecavir. According to the present invention, it is possible to easily produce high purity entecavir in a high yield in industrial mass production while being simple and economical as compared with the conventional purification method.
하기 화학식 I로 표시되는 엔테카비르, [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디하이드로-9-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 일수화물은 항바이러스제로서 B형 간염 바이러스 감염에 대한 치료제로 사용되고 있다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an entecavir represented by the following formula (I): [1S- (1?, 3?, 4?)] - 2-amino-1,9-dihydro- Methylenecyclopentyl] -6H-purin-6-one monohydrate is an antiviral agent and has been used as a treatment for hepatitis B virus infection.
화학식 I
Formula I
엔테카비르는 제조하는 방법이 다양하게 알려져 있는데, 그 일례로 자흘러(Zahler) 등의 미국 특허 제 5,206,244호에 그 제조 방법이 개시되어 있고, 개선된 제조 방법은 비사치(Bisacchi) 등의 제 WO 98/09964호, 펜드리(Pendri) 등의 제 WO 2004/052310호 및 US20040192912, 에 기재되어 있다.
Entecavir is known for a variety of methods of making, for example, in US Patent 5,206,244 to Zahler et al., Which describes a method for making the same, 98/09964, Pendri et al., WO 2004/052310, and US20040192912.
상기 및 기타 종래 특허에 기술되어 있는 엔테카비르의 정제 방법은 크게 다음과 같은 2 가지로 나타낼 수 있다.
The purification method of entecavir described in the above and other conventional patents can be broadly classified into the following two methods.
첫째, 미국 특허 제 5,206,244호의 대응 특허인 등록특허 KR 10-0160523에는 엔테카비르의 제조 방법(27~29 페이지 실시예 1)이 개시되어 있다. 상기 특허에 개시된 제조 방법에서 엔테카비르를 정제하기 위해서는 물 중에 충진시킨 CHP-20P 수지[미쓰비시 케미칼 인더스트리즈, 주식회사(Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) 제품, 70-150미크론]로 컬럼 분리를 해야 하고, 또한 이를 통하여 수득한 엔테카비르의 수율은 약 62%로 저조하였다.
First, a method for producing entecavir (Example 1 on page 27 to 29) is disclosed in the registered patent of KR 10-0160523 which is a corresponding patent of U.S. Patent No. 5,206,244. In order to purify entecavir in the manufacturing method disclosed in the above patent, the CHP-20P resin [Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., 70-150 microns] packed in water should be subjected to column separation, In addition, the yield of entecavir obtained through this was as low as about 62%.
추가로, 개선된 제조 방법 특허인 제 WO 2004/052310호의 대응 특허인 등록특허 KR 10-0944063에서도 엔테카비르의 정제 방법(55 페이지 실시예2)으로 SP207 수지를 통한 수지 흡착 절차를 이용하는 방법이 기술되어 있으나, 이 또한 산업적 적용이 용이하지 않고 비효율적인 방법이다. 또한 그 외에 실시 예에서 물에서 pH를 중화시켜 결정화하는 방법이 기재되어 있으나, 고순도 엔테카비르를 수득하기 위한 방법으로 수지 흡착 절차를 거치는 제조 방법만이 기재되어 있는 등 대량 생산을 위해 산업적으로 용이하게 적용할 수 있는 고순도 엔테카비르의 정제 방법에 대한 구체적 기재는 되어 있지 않다.
In addition, a method of using the resin adsorption procedure through the SP207 resin as a refining method of entecavir (Example 55 on page 55) is also disclosed in the patent of WO 2004/052310, corresponding to the improved manufacturing method patent, However, this is also an inefficient method which is not easy to apply to industrial applications. In addition, although the method of crystallizing the pH by neutralization in water in the examples is described in the examples, only a manufacturing method for obtaining a high purity entecavir through a resin adsorption procedure is described, and it is industrially easy to mass-produce There is no detailed description of the purification method of high purity entecavir which can be applied.
상기 특허들의 정제 방법인 수지 흡착 절차를 이용하는 방법은 대량 생산을 위한 산업적인 이용에 많은 비용이 소요되는 비효율적인 제조 방법으로, 이는 합성의 스케일이 커짐에 따라 더욱더 심각한 문제로 작용할 수 있다. 이러한 수지를 이용한 크로마토그래피 방법은 컬럼의 크기와 로딩하는 물질의 양이 제한적이기 때문에 대규모 생산에 적합하지 않으며, 특히 난용성 약물인 엔테카비르를 정제하는 과정에서 과량의 물을 사용하는 관계로 물을 증류하는데 많은 시간이 소비되고, 이는 공정시간의 효율성을 떨어뜨리는 매우 비효율적이고 비경제적인 제조 방법으로써 고순도 엔테카비르를 산업적으로 대량 생산하는 제조 방법으로는 부적합하다.
The method of using the resin adsorption procedure, which is a refining method of the above-mentioned patents, is an inefficient manufacturing method which requires a high cost for industrial use for mass production, and this can become a serious problem as the synthesis scale increases. Such a resin-based chromatography method is not suitable for large-scale production because the size of the column and the amount of the substance to be loaded are limited. Especially, in the process of purifying the poorly soluble entecavir, excess water is used, Much time is consumed in the distillation, which is inefficient as a production method which industrially mass-produces high purity entecavir as a very inefficient and uneconomical production method which lowers the efficiency of the process time.
둘째, 공개특허 KR 10-2011-0040671에서는 엔테카비르를 N,N-디메틸포름아미드 용매 중에서 용해시킨 후 결정화하여 엔테카비르 N,N-디메틸포름아미드 용매화물을 제조하고, 제조된 용매화물을 다시 물 중에서 용해시킨 후 재결정화 하는 단계를 거쳐 엔테카비르를 정제하는 방법이 기술되어 있다.
Second, in patent application KR 10-2011-0040671, entecavir is dissolved in N, N-dimethylformamide solvent and then crystallized to prepare an entecavir N, N-dimethylformamide solvate, And then recrystallizing the entecavir, thereby purifying the entecavir.
일반적으로 약물의 제조에 사용되는 용매들은 제조공정에서 완전히 제거하기가 어렵고, 다수의 단계들이 연속적으로 실시되는 약물의 제조에 있어서, 각 단계에서 사용되는 용매는 약물에 잔류량으로 남아있을 수 있다. 또한, 약물에 남아있는 잔류 용매는 보통 약물의 치료적 이익에 사용될 수 없고, 반대로, 잔류 용매와 그것의 농축물의 종류에 따라 환자에게 안전성의 문제를 야기할 수 있다. 이 때문에 모든 잔류용매는 제품규격, 우수 의약품 제조 및 품질관리기준 (GMP) 또는 그 밖의 품질기준에 적합한 수준으로 관리되어야 한다.
In general, solvents used in the manufacture of drugs are difficult to completely remove in the manufacturing process, and in the manufacture of a drug in which a number of steps are carried out sequentially, the solvent used in each step may remain in the drug residue. In addition, the residual solvent remaining in the drug can not usually be used for the therapeutic benefit of the drug, and conversely, it can cause safety problems to the patient depending on the type of the residual solvent and its concentrate. For this reason, all residual solvents should be maintained at a level appropriate to the product standard, Good Manufacturing Practice (GMP) or other quality standards.
상기 특허에서 용매화물로 언급된 N,N-디메틸포름아미드는 급성 독성 간염을 유발할 수 있는 유기용매로(Korean J Occup Environ Med, 2005;17(2):144-14 8) ICH(International Conference on Harmonization) 규정에 따르면 잔류량을 880ppm 이하로 엄격히 규제해야 할 용매이기 때문에, 산업적으로 의약품을 대량 제조하는데 사용하는 것이 부적절한 용매이다. 추가로 용매화물을 형성하는 용매는 일반적으로 그 물질과의 친화성이 높아서, 완벽한 제거가 용이하지 않으며, 상기 특허에서도 엔테카비르 N,N-디메틸포름아미드 용매화물을 물 중에서 용해시킨 후 재결정화 하는 단계를 거쳐 엔테카비르를 정제하는 방법이 기재되어 있으나, 실시 예를 통해 잔류용매 및 순도에 대한 구체적 기재는 되어 있지 않다. 또한 상기 특허의 정제 방법은 용매화물을 형성하고, 다시 용매를 제거하기 위해 물에서의 재결정 단계를 거처야 하는 등, 2 단계의 과정을 꼭 거쳐야 하기에, 이를 산업적인 대량생산에 이용하기에는 경제적 효율성이 낮고, N,N-디메틸포름아미드 용매 자체의 독성으로 인하여 의약품의 최종 정제 단계에 적용하기에 적절치 않다.
N, N-dimethylformamide, referred to as a solvate in the above patent, is an organic solvent capable of inducing acute toxic hepatitis (ICH (International Conference on According to Harmonization regulations, it is an inadequate solvent to be used for the mass production of pharmaceuticals in industry because it is a solvent that strictly regulates the residual amount to 880ppm or less. Further, the solvent for forming the solvate generally has a high affinity with the substance, so that complete removal is not easy. In this patent, the solvate of entecavir N, N-dimethylformamide is dissolved in water and then recrystallized A process for purifying entecavir through a step is described, but there is no detailed description of the residual solvent and purity through the examples. In addition, since the purification method of the above patent must pass through a two-step process such as forming a solvate and re-crystallizing in water in order to remove the solvent, it is economically efficient Is low and is not suitable for the final purification step of the drug due to the toxicity of the N, N-dimethylformamide solvent itself.
그러므로 상기 및 기타 종래 특허에 기술되어 있는 엔테카비르 정제 방법의 문제점들로 인하여 의학적 용도의 기준에 부합하는 고순도 엔테카비르의 제조 방법을 지속적으로 개선시킬 필요가 있었고, 이는 산업적이고 실제적인 관점에서, 수지 흡착 절차를 이용하는 크로마토그래피 정제 단계를 배제하는 것이 바람직하며, 또한 의약품의 최종 정제 단계에 독성이 강한 용매를 사용하지 않으면서도, 쉽게 유연물질들을 제거할 수 있어야 한다. 이에 종래 기술에 따른 방법의 복잡성 및/또는 고비용으로 인해, 고순도 엔테카비르를 제공하는 개선된 방법에 대한 필요성이 절실한 실정이었다. 이에 본 발명은 종래 기술에 의해 발생되는 문제점들에 대한 해결책을 제공하고자 한다.
Therefore, there has been a need to continuously improve the process for producing high purity entecavir which meets the criteria for medical use due to the problems of the entecavir purification method described in the above and other conventional patents, It is preferable to exclude the chromatographic purification step using the adsorption procedure and it is also necessary to be able to easily remove the flexible substances without using a highly toxic solvent in the final purification step of the pharmaceutical product. Due to the complexity and / or high cost of the method according to the prior art, therefore, there is a need for an improved method of providing high purity entecavir. Accordingly, the present invention provides a solution to the problems caused by the prior art.
본 발명자들은 상기에 언급된 선행기술들의 문제점들을 해결하고자 노력하였고, 상기와 같은 선행기술들처럼 공정이 복잡하고, 많은 비용과 시간이 소요되는 문제점들을 해결함으로써, 산업적인 대량생산이 용이하고 경제적으로 효율적인 고순도 엔테카비르 일수화물을 제조하는 방법을 완성하였다.
The present inventors have made efforts to solve the problems of the above-mentioned prior arts, and as a result of complicating the process and solving the problems of costly and time-consuming processes as in the prior art as described above, industrial mass production is easy and economical Thereby completing a process for producing efficient high-purity entecavir monohydrate.
따라서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염에 대한 치료제로 유용한 엔테카비르를 수지 흡착 절차와 같은 크로마토그래피 정제 단계 없이, 매우 용이한 조건하에서 경제적이고 고수율로 제조하는 방법을 개발함으로서, 산업적 대량 생산에 적용할 수 있는 제조 및 정제 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.Accordingly, the present invention provides a method for producing entecavir which is useful as a therapeutic agent against hepatitis B virus infection by a method for producing economical and high-yield entecavir under very easy conditions without a chromatographic purification step such as a resin adsorption procedure, It is an object of the present invention to provide a manufacturing and purification method that can be applied.
본 발명은 고순도 엔테카비르 일수화물의 개선된 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to an improved preparation and purification of high purity entecavir monohydrate.
또한 본 발명에 따른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기와 같은 조건을 만족하여야 한다.In order to achieve the object of the present invention, the present invention should satisfy the following conditions.
첫째, 엔테카비르의 대량 생산을 위해 수지 흡착 절차와 같은 산업적 적용이 용이하지 않은 비효율적인 방법을 사용하지 않아야 하며,First, in order to mass-produce entecavir, inefficient methods which are not easy to apply industrially such as resin adsorption procedure should not be used,
둘째, 난용성 약물인 엔테카비르를 정제하기 위하여 독성이 강한 용매를 사용하지 않으면서도, 쉽게 유연물질들을 제거할 수 있어야 한다.
Second, it is necessary to be able to remove the flexible substances easily without using a toxic solvent to purify the poorly soluble drug entecavir.
본 발명은 상기와 같은 조건을 만족시키기 위해서 크게 다음의 두 단계,
In order to satisfy the above-mentioned condition,
1. 조엔테카비르 일수화물을 다음과 같이 제조하는 단계1. Preparation of the crude entecavir monohydrate as follows
(a) 합성을 통하여 제조된 부산물이 포함된 불순한 상태의 엔테카비르를 물로 용해하고, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸 등에서 선택되는 유기용매로 세척하는 단계;(a) dissolving entecavir in an impure state containing by-products prepared through synthesis, with water and washing with an organic solvent selected from dichloromethane, chloroform, ethyl acetate and the like;
(b) 수층에 디메틸설폭시드를 첨가하여 물과 혼합용매화 한 후, 알칼리성 수용액으로 pH 7.0~8.0 범위로 중성화하여 현탁액을 얻는 단계;(b) adding dimethylsulfoxide to the aqueous layer, mixing and solvating the mixture with water, and neutralizing the solution to pH 7.0 to 8.0 with an alkaline aqueous solution to obtain a suspension;
(c) 이를 가온하여 용해하고 결정화 하여 조엔테카비르 일수화물을 제조하는 단계와;
(c) warming to dissolve and crystallize to prepare the crude entecavir monohydrate;
2. 앞에서 수득한 조엔테카비르 일수화물을 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매로 재결정화 하여 고순도 엔테카비르 일수화물을 제조하는 단계를 포함한다.
2. Recrystallization of the above-obtained crude entecavir monohydrate with a mixed solvent of dimethylsulfoxide and water to prepare high purity entecavir monohydrate.
이와 같은 제조방법을 통해 본 발명의 엔테카비르 일수화물은 99.85% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
Through such a production method, the entecavir monohydrate of the present invention can be obtained in a high purity of 99.85% or more.
이하 본 발명에 따른 제조방법을 상세하게 설명하기로 한다.
Hereinafter, a manufacturing method according to the present invention will be described in detail.
본 발명자들은 고순도 엔테카비르 일수화물의 효과적인 산업적 제조방법을 개발하기 위해, 엔테카비르의 유기용매에 대한 난용성으로 인한 재결정 정제 효과 저하 문제와 수지 흡착 절차를 이용한 분리법의 대체에 주안점을 두고 연구개발을 진행하였다. 그 결과, 종래 유기용매에 대한 난용성에서 기인하는 정제 효과 및 수율 저하의 문제를 해결하여 매우 용이한 조건 하에서 고순도 엔테카비르를 얻을 수 있음을 확인하였고, 이에 본 발명을 완성하였다.
In order to develop an effective industrial production method of high purity entecavir monohydrate, the inventors of the present invention conducted research and development with a focus on the problem of degradation of the recrystallization purification effect due to the poor solubility of entecavir in the organic solvent and the substitution of the separation method using the resin adsorption procedure . As a result, it has been found that the purification effect and the yield deterioration caused by the poor solubility in the conventional organic solvent can be solved, and the high purity entecavir can be obtained under very easy conditions. Thus, the present invention has been completed.
엔테카비르는 구조의 특성상 고극성의 히드록시기 2개와 퓨린 고리의 2-아미노기를 가지고 있어 일반 유기 용매뿐 아니라 물에 대한 용해도 또한 실온에서 2.5 mg/ml 미만으로 난용성 화합물에 속한다. 이러한 낮은 용해도로 인하여 당업자들이 일견 예견할 수 있는 일반적인 유기용매에서의 재결정 조건에서 정제가 용이하지 않았고, 이로 인해 종래 기술로 수지 흡착 절차를 이용한 정제 방법만이 개시되어 있는 등, 고순도 엔테카비르의 제조 방법을 지속적으로 개선시킬 필요가 있었다.
Entecavir belongs to a poorly soluble compound with solubility in water of less than 2.5 mg / ml at room temperature as well as general organic solvents, because it has two high-hydroxyl groups and a two-amino group of purine rings. Due to such low solubility, it is not easy to purify under the conditions of recrystallization in a general organic solvent that a person skilled in the art can foresee by those skilled in the art. Thus, only a purification method using a resin adsorption procedure has been disclosed in the prior art, There was a need to continually improve the method.
또한 최종 엔테카비르 합성시 다양한 종류의 유연물질이 함께 합성되는 것이 확인되었고, 그 구조적 유사성으로 인하여 유연물질들 또한 엔테카비르와 같이 난용성으로 일반적인 유기용매에서의 재결정으로 정제가 용이하지 않음이 확인되었다. 이러한 낮은 용해도를 해결하기 위하여 극성 용매를 이용한 여러 용매 조건에서의 재결정 실험을 실시하였으나, 그 정제 효과가 미비함을 확인할 수 있었고, 오히려 고온 정제시에 다수의 유연물질들이 증가되는 현상을 확인할 수 있었다. 그러나 본 발명자들은 놀랍게도 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매 조건에서 정제 효과가 좋음을 확인할 수 있었고, 이러한 정제 효과가 반응 종료 후 여러 단계의 후처리과정을 거친 반응 잔류물 상태에서 더욱 효과적임을 확인할 수 있었다. In addition, it has been confirmed that various types of flexible substances are synthesized in the synthesis of the final entecavir, and due to the structural similarity thereof, it is confirmed that the flexible substances are not easy to be purified by recrystallization in common organic solvents because of their poor solubility with entecavir . In order to solve this low solubility, the recrystallization experiments were carried out under various solvent conditions using a polar solvent. However, it was confirmed that the purification effect was insufficient, and it was confirmed that a large number of the substances were increased during the high temperature purification . However, the present inventors have surprisingly found that the purification effect is good under the condition of mixed solvent of dimethylsulfoxide and water, and that the purification effect is more effective in the state of the reaction residue after the post-treatment after the completion of the reaction.
일반적으로 디메틸설폭시드는 높은 극성으로 인하여 다수의 물질들을 잘 용해시키고, 또한 높은 끓는점으로 인하여 제거가 용이하지 않아, 당업자들이 일반적으로 낮은 수율 및 제거의 어려움으로 인하여 재결정 용매로 사용하지 않는다. 추가로 이러한 높은 극성과 끓는점으로 인하여 재결정시 결정에 잘 잔류하고, 건조시에 제거가 용이하지 않은 물적 특성을 가지고 있다. In general, dimethylsulfoxide dissolves a large number of materials well due to its high polarity, and is not easily removed due to its high boiling point, and those skilled in the art generally do not use it as a recrystallization solvent due to low yield and difficulty of removal. In addition, due to such high polarity and boiling point, it remains well in the crystal upon recrystallization and has a physical property that is not easily removed during drying.
하지만 본 발명에서는 결정화 또는 재결정 과정에서 디메틸설폭시드를 물과 혼합용매 형태로 사용하는데, 이때 놀랍게도 일반적인 디메틸설폭시드의 특성과는 다르게 디메틸설폭시드가 결정에 잔류하는 양이 극히 작으며, 결정화 또는 재결정의 수율과 순도가 높았기 때문에 경제성 있는 고순도 제조방법임을 확인하게 되어 본 특허를 구성하게 되었다.
However, in the present invention, dimethylsulfoxide is used in the form of a mixed solvent with water in the crystallization or recrystallization process. In this case, unlike the property of general dimethylsulfoxide, the amount of dimethylsulfoxide remaining in the crystal is extremely small, The yield and purity of the product were high. As a result, it was confirmed that the process was a high-purity production method which is economical and thus constituted the present patent.
본 발명에 따른 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조 방법은 반응 혼합물을 여러 단계의 후처리 과정 후 유기용매가 포함된 수층에서 결정화하여 조엔테카비르 일수화물을 수득하는 단계와 수득한 조엔테카비르 일수화물을 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매로 재결정화 하는 단계를 특징으로 한다.
The process for the preparation of high purity entecavir monohydrate according to the present invention comprises crystallizing the reaction mixture in a water layer containing an organic solvent after several steps of post treatment to obtain the crude entecavir monohydrate, And recrystallization from a mixed solvent of dimethylsulfoxide and water.
본 발명의 결정화 단계 1.(b)에서 알칼리성 수용액은 무기 염기성 수용액, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 등 또는 유기 염기성 수용액, 예를 들면 수성 암모니아 등일 수 있다.
In the
본원의 결정화 단계 1.(b)에서 수층에 첨가되는 특정한 유기용매로는 비양성자성 극성용매인 디메틸설폭시드이 바람직하며, 디메틸설폭시드는 ICH(International Conference on Harmonization) 규정에 저독성 용매로 분류되며, 독성이 적고 인체에 미치는 위험 정도가 낮은 용매로, 잔류용매 기준이 5000ppm이므로 최종 목적 화합물을 얻기 위해 정제단계에서 수층에 첨가되기에 바람직하다.
The specific organic solvent added to the aqueous phase in step (b) of the present invention is dimethyl sulfoxide, which is an aprotic polar solvent, and dimethylsulfoxide is classified as a low toxic solvent in International Conference on Harmonization (ICH) It is low in toxicity and low in risk to the human body. It is preferable to be added to the water layer in the purification step to obtain the final target compound since the residual solvent standard is 5000 ppm.
본원의 결정화 단계 1.(b)의 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매의 비율은 바람직하게는 디메틸설폭시드:물 = 1:2.5~1:20(v/v) 이며, 더 바람직하게는 1:3~1:10(v/v)이다.
The ratio of the mixed solvent of dimethylsulfoxide and water in the
본원의 결정화 단계 1.(b)의 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매의 사용량은 바람직하게는 [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[2-메틸렌-4-(페닐메톡시)-3-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜틸]-6H-푸린-6-온의 무게 대비 부피로 1~30배 이며, 더 바람직하게는 5~15배이다.
본원의 재결정화 단계 2의 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매의 비율은 바람직하게는 디메틸설폭시드:물 = 1:1.5~1:20(v/v) 이며, 더 바람직하게는 1:2~1:10(v/v) 이다.
The ratio of the mixed solvent of dimethyl sulfoxide and water in the
본원의 재결정화 단계 2의 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매의 사용량은 조엔테카비르 일수화물 무게 대비 부피로 1~30배 이며, 더 바람직하게는 5~15배이다.
The amount of the mixed solvent of dimethylsulfoxide and water in the
바람직하게는, 상기 혼합물은 용해를 위하여 약 65~85℃의 온도까지 가열하여 용해하고, 그 후 용액을 냉각시켜 침전물을 얻는다. 이때, 용액은 약 30℃ 이하의 온도, 더 바람직하게는 대략 실온으로 냉각할 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "실온"은 약 20∼30℃, 바람직하게는 약 20∼25℃의 온도를 의미한다.
Preferably, the mixture is heated and dissolved to a temperature of about 65-85 DEG C for dissolution, and then the solution is cooled to obtain a precipitate. At this time, the solution can be cooled to a temperature of about 30 캜 or lower, more preferably to about room temperature. As used herein, the term "room temperature" means a temperature of about 20 to 30 DEG C, preferably about 20 to 25 DEG C.
본 발명은 고순도의 엔테카비르 일수화물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 수지 흡착 절차와 같은 산업적 적용이 용이하지 않은 비효율적인 방법을 배제하고, 보다 상세하게는 엔테카비르의 유기용매에 대한 난용성의 문제를 해결하여, 산업적인 대량생산이 용이하고 경제적으로 효율적인 고순도 엔테카비르 일수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a method for producing high purity entecavir monohydrate, and it is an object of the present invention to provide a method for producing entecavir monohydrate of high purity, which avoids an ineffective method which is not easily industrially applicable such as a resin adsorption procedure, To a process for producing high purity entecavir monohydrate which is economically efficient and easy to mass-produce industrially.
본 발명의 방법에 따라 정제된 엔테카비르 일수화물은 부산물을 거의 포함하지 않으며, HPLC 분석 결과 약 99.85% 이상의 일정한 품질을 갖는다.
The purified entecavir monohydrate according to the method of the present invention contains few by-products and has a constant quality of about 99.85% or more as a result of HPLC analysis.
이 개선된 제조방법은 수지 흡착 절차를 통한 컬럼 분리 정제 과정 없이, 산업적인 대량생산이 용이한 결정화를 통하여 고순도의 엔테카비르 일수화물을 고수율로 확보할 수 있다는 이점을 갖는다.
This improved production method has an advantage that high purity entecavir monohydrate can be obtained at a high yield through crystallization which is easy to mass-produce industrially, without a column separation purification process through a resin adsorption procedure.
개선된 방법의 추가 이점은 상기 기술된 제조방법에서 사용되는 디메틸설폭시드가 높은 끓는점과 극성에도 불구하고, 결정에 잔류하는 양이 매우 적다는 점이다.A further advantage of the improved process is that the dimethylsulfoxide used in the above-described preparation process has a very low residual amount in the crystal, despite its high boiling point and polarity.
본 발명으로 제조한 고순도 엔테카비르 일수화물의 디메틸설폭시드의 잔류량은 약 400ppm으로 ICH(International Conference on Harmonization) 가이드라인에서 규정하고 있는 기준인 5000ppm의 약 8%에 불과하다.
The residual amount of the dimethylsulfoxide in the high purity entecavir monohydrate prepared by the present invention is only about 400 ppm, which is only about 8% of the 5000 ppm defined in the International Conference on Harmonization (ICH) guidelines.
반면, 비교예로써 공개특허 KR 10-2011-0040671에서 공지된 제조방법(실시예 1-10)으로 엔테카비르를 재결정 해 본 결과 공지에서 밝힌 것처럼 N,N-디메틸포름아미드의 용매화물이 생성되어 잔류량이 무려 186,904ppm으로 나타났다(본원 비교실시예 2-3). On the other hand, as a comparative example, recrystallization of entecavir with the production method (Example 1-10) known in the patent document KR 10-2011-0040671 resulted in the formation of a solvate of N, N-dimethylformamide as disclosed in the prior art And the residual amount was as high as 186,904 ppm (Comparative Example 2-3 of this application).
따라서 공지에서 밝힌 것처럼 추가 정제가 필요하였고, 공지의 제조방법(실시예 1-11)으로 추가 정제를 실시한 결과(본원 비교 실시예 2-4), 전체 수율 70%의 낮은 수율로 엔테카비르 일수화물을 얻을 수 있었다. Therefore, further purification was required as disclosed in the prior art, and further purification was carried out using a known production method (Example 1-11) (Comparative Example 2-4 of the present invention) to obtain entecavir monohydrate .
하지만, N,N-디메틸포름아미드의 잔류량이 약 358ppm으로 ICH 가이드라인에서 규정하고 있는 880ppm의 약 40%에 달하는 높은 수치를 나타내었다. 비록 이 수치가 ICH 가이드라인의 기준에는 충족하지만 N,N-디메틸포름아미드는 독성이 매우 크기 때문에 엔테카비르와 같이 장기간 복용해야 하는 약물에서는 그 잔류량이 ICH 가이드라인 기준의 1/10 이하로 엄격히 규제하여야 마땅할 것이다. However, the residual amount of N, N-dimethylformamide was about 358 ppm, which was about 40% of the 880 ppm specified in the ICH Guideline. Although these figures meet the criteria of the ICH Guidelines, N, N-dimethylformamide is very toxic, so if the drug is to be taken over a long period of time, such as entecavir, its residue should be strictly controlled to less than 1/10 of the ICH guidelines It should be.
결국 상기 공지의 제조방법은 순도, 수율(경제성), 그리고 안전성 등 모든 면에서 고순도의 엔테카비르를 제조하기에는 부적절한 방법이다.
As a result, the known production method is inadequate for producing high purity entecavir in all respects such as purity, yield (economy), and safety.
도1은 실시예 2의 고순도 엔테카비르 일수화물을 분석한 결과이다.1 shows the results of analysis of high purity entecavir monohydrate of Example 2. Fig.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 좀 더 상세히 설명하기로 하며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the following Examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
실시예Example
각 샘플은 HPLC로 분석하여, 불순물 및 엔테카비르의 함량을 측정하였다. 이하의 HPLCEach sample was analyzed by HPLC to determine the content of impurities and entecavir. The following HPLC
분석조건으로 분석을 실시하였다.
Analysis was performed under the analysis conditions.
HPLC 분석조건HPLC analysis conditions
검출기 : 254 nmDetector: 254 nm
분리 컬럼：YMC-Pack Pro C18 4.6 × 250 mm, 입도 5 ㎛Separation column: YMC-Pack Pro C18 4.6 x 250 mm,
유속 : 1.0mL/분Flow rate: 1.0 mL / min
주입량 : 10μLInjection volume: 10 μL
이동상A : 3% 아세토니트릴:97% 물Mobile phase A: 3% acetonitrile: 97% water
이동상B : 100% 아세토니트릴Mobile phase B: 100% acetonitrile
농도구배 : 0 - 8 분 ; A 100%Concentration gradient: 0 - 8 min; A 100%
8 - 50분 ; A 77%, B 23% 8 - 50 minutes; A 77%, B 23%
50분 - 75분 ; A 17%, B 83% 50 minutes - 75 minutes; A 17%, B 83%
75.1분 - 90분 ; A 100%
75.1 min - 90 min; A 100%
각 샘플의 잔류용매 함량을 측정하기 위해 다음의 분석조건에서 GC를 이용하여 정량 분석하여 계산하였다.
The residual solvent content of each sample was determined by quantitative analysis using GC under the following analysis conditions.
GC 분석조건GC analysis conditions
컬럼 : DB-624 capillary column (30m × 0.53mm × 3.0㎛)Column: DB-624 capillary column (30 m x 0.53 mm x 3.0 m)
검출기 : FIDDetector: FID
가스 : 질소(make up flow) 40ml/min, 수소 40ml/min, 공기 400ml/minGas: make up flow 40 ml / min, hydrogen 40 ml / min, air 400 ml / min
유속 : 5ml/minFlow rate: 5 ml / min
주입량 : 1mlInjection amount: 1 ml
주입구 온도 : 220℃Inlet temperature: 220 ° C
검출기 온도 : 220℃Detector temperature: 220 ° C
컬럼온도 : 초기온도- 40℃ 에서 7분, 30℃/min, 220℃까지, 220℃에서 5분간 유지
Column temperature: initial temperature - 7 minutes at 40 ° C, 30 ° C / min, 220 ° C, 220 ° C for 5 minutes
실시예Example 1. One.
디클로로메탄 168ml중의 [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[2-메틸렌-4-(페닐메톡시)-3-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜틸]-6H-푸린-6-온 5.6g(12.24밀리몰)의 교반된 용액에 디클로로메탄 73.4ml (73.4밀리몰) 중의 1M 삼염화 붕소를 질소 하의 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안, -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후에, 메탄올 168ml를 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 이어서 잔류물을 물 33.6ml에 용해시켜, 디클로로메탄 67.2ml로 2회 세척한 후 활성탄 0.56g을 가하여 1시간 교반 후 여과하고, 물 11.2ml로 세척하였다. 수층에 디메틸설폭시드 5.6ml를 첨가하고 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7.5로 조정하여 결정을 석출시켰다. 이 현탁액을 30분 동안 가온시켜 용해 후, 이 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 조엔테카비르 일수화물 3.1g을 얻었다. (수율 85.8%)
(Phenylmethoxy) -3 - [(phenylmethoxy) -3, 4-di Methyl] cyclopentyl] -6H-purin-6-one in 73.4 ml (73.4 mmol) of dichloromethane was added boron trichloride in 73.4 ml (73.4 mmol) of dichloromethane at -78 <0> C under nitrogen. The reaction was stirred at -78 < 0 > C for 10 min and at -20 < 0 > C for 1 h. After cooling the reaction to -78 C, 168 ml of methanol was slowly added. The reaction was stirred at 0 ° C for 45 minutes, concentrated in vacuo, and the residue was dissolved in 33.6 ml of water. The residue was washed twice with 67.2 ml of dichloromethane, then 0.56 g of activated charcoal was added, stirred for 1 hour, Lt; / RTI > 5.6 ml of dimethyl sulfoxide was added to the water layer, and the pH was adjusted to 7.5 with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide to precipitate crystals. After dissolving the suspension by warming it for 30 minutes, the solution was cooled to room temperature and filtered. This was dried to obtain 3.1 g of crude entecavir monohydrate. (Yield: 85.8%)
비교 compare 실시예Example 1-1. 1-1.
디클로로메탄 45ml중의 [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[2-메틸렌-4-(페닐메톡시)-3-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜틸]-6H-푸린-6-온 1.5g(3.28밀리몰)의 교반된 용액에 디클로로메탄 19.7ml (19.7밀리몰) 중의 1M 삼염화 붕소를 질소 하의 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안, -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후에, 메탄올 45ml를 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 이어서 잔류물을 물 9ml에 용해시켜, 디클로로메탄 18ml으로 2회 세척한 후 활성탄 0.15g을 가하여 1시간 교반 후 여과하고, 물 3ml로 세척하였다. 수층의 pH를 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 7.5로 조정하여 결정을 석출시켰다. 이 현탁액을 30분 동안 가온시켰으나 용해되지 않았고, 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후 여과하였다.이를 건조시킨 결과 조엔테카비르 일수화물 0.81g을 얻었다. (수율 83.9%)
To a solution of [1S- (1?, 3?, 4?)] - 2-amino-1,9-dihydro-9- [2- methylene- 4- (phenylmethoxy) -3 - [(phenylmethoxy) Methyl] cyclopentyl] -6H-purin-6-one in 20 ml of dichloromethane was added 1 M boron trichloride in 19.7 ml (19.7 mmol) of dichloromethane at -78 <0> C under nitrogen. The reaction was stirred at -78 < 0 > C for 10 min and at -20 < 0 > C for 1 h. After cooling the reaction to -78 ° C, 45 ml of methanol was slowly added. The reaction was stirred at 0 < 0 > C for 45 minutes, concentrated in vacuo, then the residue was dissolved in 9 ml of water, washed twice with 18 ml of dichloromethane, 0.15 g of activated charcoal was added and stirred for 1 hour, And washed. The pH of the aqueous layer was adjusted to 7.5 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution to precipitate crystals. The suspension was allowed to warm for 30 minutes but was not dissolved and the solution was cooled to room temperature and then filtered and dried to yield 0.81 g of crude entecavir monohydrate. (Yield: 83.9%)
비교 compare 실시예Example 1-2. 1-2.
디클로로메탄 24ml중의 [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[2-메틸렌-4-(페닐메톡시)-3-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜틸]-6H-푸린-6-온 0.8g(1.75밀리몰)의 교반된 용액에 디클로로메탄 10.5ml (10.5밀리몰) 중의 1M 삼염화 붕소를 질소 하의 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안, -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후에, 메탄올 24ml를 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 이어서 잔류물을 물 4.8ml에 용해시켜, 디클로로메탄 9.6ml으로 2회 세척한 후 활성탄 0.08g을 가하여 1시간 교반 후 여과하고, 물 1.6ml로 세척하였다. 수층에 디메틸설폭시드 0.8ml를 첨가하고 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7.5로 조정하여 결정을 석출시켰다. 이 현탁액을 여과 수집한 뒤, 이를 건조시킨 결과 조엔테카비르 일수화물 0.43g을 얻었다. (수율 83.1%)To a solution of [1S- (1?, 3?, 4?)] - 2-amino-1,9-dihydro-9- [2- methylene- 4- (phenylmethoxy) -3- [ Methyl] cyclopentyl] -6H-purin-6-one in 10 ml (10.5 mmol) of dichloromethane was added boron trichloride in 10.5 ml (10.5 mmol) of dichloromethane at -78 <0> C under nitrogen. The reaction was stirred at -78 < 0 > C for 10 min and at -20 < 0 > C for 1 h. After the reaction was cooled to -78 ° C, 24 ml of methanol was slowly added. The reaction was stirred at 0 < 0 > C for 45 minutes, concentrated in vacuo, then the residue was dissolved in 4.8 ml of water, washed twice with 9.6 ml of dichloromethane, 0.08 g of activated charcoal, stirred for 1 hour, Lt; / RTI > 0.8 ml of dimethyl sulfoxide was added to the aqueous layer, and the pH was adjusted to 7.5 with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide to precipitate crystals. The suspension was collected by filtration and then dried to obtain 0.43 g of crude entecavir monohydrate. (Yield: 83.1%)
실시예Example 2. 2.
실시예 1을 이용하여 합성한 조엔테카비르 일수화물 1.0g을 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 디메틸설폭시드 5ml, 물 15ml에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 70~80℃로 가열시켜 투명한 용액을 얻었다. 그 다음 20~25℃로 냉각시킨 뒤, 약 15시간 동안 교반시켰다. 이를 여과하고, 건조시킨 결과 고순도 엔테카비르 일수화물 0.92g을 얻었다. (수율 92.0% ; 디메틸설폭시드 잔류량 : 402ppm)
1.0 g of the crude entecavir monohydrate synthesized using Example 1 was suspended in 5 ml of dimethyl sulfoxide and 15 ml of water in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, a thermometer and a stirrer. The mixture was heated to 70-80 占 폚 under a nitrogen atmosphere to obtain a transparent solution. It was then cooled to 20-25 ° C and stirred for about 15 hours. This was filtered and dried to obtain 0.92 g of highly pure entecavir monohydrate. (Yield: 92.0%; dimethyl sulfoxide residual amount: 402 ppm)
비교 compare 실시예Example 2-1. 2-1.
비교 실시예 1-1을 이용하여 합성한 조엔테카비르 일수화물 0.5g을 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 디메틸설폭시드 2.5ml, 물 7.5ml에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 70~80℃로 가열시켜 투명한 용액을 얻었다. 그 다음 20~25℃로 냉각시킨 뒤, 약 15시간 동안 교반시켰다. 이를 여과하고, 건조시킨 결과 엔테카비르 일수화물 0.41g을 얻었다. (수율 82.0%)
0.5 g of the crude entecavir monohydrate synthesized using Comparative Example 1-1 was suspended in 2.5 ml of dimethyl sulfoxide and 7.5 ml of water in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, a thermometer and a stirrer. The mixture was heated to 70-80 占 폚 under a nitrogen atmosphere to obtain a transparent solution. It was then cooled to 20-25 ° C and stirred for about 15 hours. This was filtered and dried to obtain 0.41 g of entecavir monohydrate. (Yield: 82.0%)
비교 compare 실시예Example 2-2. 2-2.
비교 실시예 1-2을 이용하여 합성한 조엔테카비르 일수화물 0.3g을 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 디메틸설폭시드 1.5ml, 물 4.5ml에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 70~80℃로 가열시켜 투명한 용액을 얻었다. 그 다음 20~25℃로 냉각시킨 뒤, 약 15시간 동안 교반시켰다. 이를 여과하고, 건조시킨 결과 엔테카비르 일수화물 0.25g을 얻었다. (수율 83.3%)
0.3 g of the crude entecavir monohydrate synthesized using Comparative Example 1-2 was suspended in 1.5 ml of dimethyl sulfoxide and 4.5 ml of water in a three neck round bottom flask equipped with a reflux condenser, a thermometer and a stirrer. The mixture was heated to 70-80 占 폚 under a nitrogen atmosphere to obtain a transparent solution. It was then cooled to 20-25 ° C and stirred for about 15 hours. This was filtered and dried to give 0.25 g of entecavir monohydrate. (Yield: 83.3%)
비교 compare 실시예Example 2-3. 2-3.
실시예 1을 이용하여 합성한 조엔테카비르 일수화물 2.0g을 온도계 및 교반기가 장착된 2목 둥근 바닥 플라스크에서 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 2시간동안 교반한 후 이를 다시 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이를 여과하고, 건조시킨 결과 조엔테카비르 N,N-디메틸포름아미드 용매화물 1.9g을 얻었다. (수율 77.0% ; N,N-디메틸포름아미드 잔류량 : 186,904ppm ; 조엔테카비르로써 1.54g)
2.0 g of the crude entecavir monohydrate synthesized using Example 1 was suspended in 10 ml of N, N-dimethylformamide in a 2-neck round bottom flask equipped with a thermometer and a stirrer. The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 2 hours and then again at 0 < 0 > C for 1 hour. This was filtered and dried to obtain 1.9 g of a solvate of the entecavir N, N-dimethylformamide. (Yield: 77.0%; N, N-dimethylformamide residual amount: 186,904 ppm; 1.54 g as Jo entekabir)
비교 compare 실시예Example 2-4. 2-4.
비교 실시예 2-3을 이용하여 합성한 조엔테카비르 N,N-디메틸포름아미드 용매화물 1.9g을 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 물 28.5ml에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 95℃로 가열시켜 1시간동안 교반한 후 상온으로 서서히 냉각시키며 결정을 숙성시켰다. 이를 다시 10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이를 여과하고, 건조시킨 결과 엔테카비르 일수화물 1.4g을 얻었다. (수율 90.9% ; 조엔테카비르 일수화물로부터 전체 수율 70.0% ; N,N-디메틸포름아미드 잔류량 : 358ppm) 1.9 g of the solvate of the entecavir N, N-dimethylformamide synthesized using Comparative Example 2-3 was suspended in 28.5 ml of water in a 3 neck round bottom flask equipped with a reflux condenser, a thermometer and a stirrer. The mixture was heated to 95 DEG C under a nitrogen atmosphere, stirred for 1 hour, cooled slowly to room temperature and the crystals were aged. It was stirred again at 10 [deg.] C for 1 hour. This was filtered and dried to obtain 1.4 g of entecavir monohydrate. (Yield: 90.9%; total yield: 70.0% from crude entecavir monohydrate; N, N-dimethylformamide residual amount: 358 ppm)
순도(%)Entecavir Sun Hydrate
water(%)
(조엔테카비르 일수화물로부터
전체 수율 70.0)90.9
(From Jo entecavir dihydrate
Overall yield 70.0)
Claims (5)
(a) 엔테카비르 반응물을 농축하고, 잔류물을 물로 용해하고, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸 중 에서 선택되는 유기용매로 세척하는 단계;
(b) 디메틸설폭시드:물 = 1:3~1:10(v/v)의 비율로 디메틸설폭시드를 첨가한 후 알칼리성 수용액으로 pH 7.0~8.0 범위로 중성화하여 현탁액을 얻는 단계;
(c) 이를 가온하여 용해하고 결정화 하여 1차 결정인 [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디하이드로-9-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클
로펜틸]-6H-퓨린-6-온 일수화물(엔테카비르 일수화물)을 수득하는 단계;
(d)1차 결정으로 수득한 엔테카비르 일수화물을 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매로 가온하고 용해하여 재결정함에 있어서, 디메틸설폭시드와 물의 혼합용매를 사용하고 혼합용매의 사용 비율은 디메틸설폭시드:물 = 1:2~1:10(v/v) 인 것을 특징으로 하는, 순도가 99.85% 이상인 엔테카비르 일수화물의 정제방법.[Claim 1]
(a) concentrating the entecavir reaction, dissolving the residue in water and washing with an organic solvent selected from dichloromethane, chloroform and ethyl acetate;
(b) adding dimethylsulfoxide at a ratio of dimethylsulfoxide: water = 1: 3 to 1:10 (v / v), and neutralizing the solution to pH 7.0-8.0 with an alkaline aqueous solution to obtain a suspension;
(c) It is heated to dissolve and crystallize to obtain the primary crystal [1S- (1?, 3?, 4?)] - 2-amino-1,9-dihydro-9- [4-hydroxy- Methyl) -2-methylene cycl
Lt; / RTI > pentyl] -6H-purin-6-one monohydrate (entecavir monohydrate);
(d) a mixture of dimethylsulfoxide and water is used in heating and dissolving entecavir monohydrate obtained by the first crystallization in a mixed solvent of dimethylsulfoxide and water, and the use ratio of the mixed solvent is dimethylsulfoxide: Wherein the water content of the entecavir monohydrate is 99.85% or more, and the water content is 1: 2 to 1:10 (v / v).
The method according to claim 1, wherein the alkaline aqueous solution of step (b) employs an organic basic aqueous solution or an inorganic basic aqueous solution selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or aqueous ammonia.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120058370A KR101462850B1 (en) | 2012-05-31 | 2012-05-31 | Process for the preparation of highly pure entecavir monohydrate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120058370A KR101462850B1 (en) | 2012-05-31 | 2012-05-31 | Process for the preparation of highly pure entecavir monohydrate |
Publications (2)
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