KR101450859B1

KR101450859B1 - 염증 억제용 약물을 구비한 신경 전극 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR101450859B1
Application number: KR1020120112557A
Authority: KR
Inventors: 이수현; 강지윤; 최낙원
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2012-10-10
Filing date: 2012-10-10
Publication date: 2014-10-15
Also published as: KR20140046709A; US9061137B2; US20150265832A1; US20140100639A1

Abstract

생체내에 삽입되어 신경에 부착되도록 적용된 신경 전극을 제공한다. 신경 전극은, 생체내에 삽입되어 신경에 부착되도록 적용된 신경 전극으로서, i) 플렉서블(flexible) 기판, ii) 플렉서블 기판 위에 상호 이격되어 위치하는 복수의 전극들, 및 iii) 복수의 전극들의 이격 공간에 위치하고, 복수의 전극들을 상호 절연시키는 절연층을 포함한다. 복수의 전극들은, i) 하나 이상의 선형 전극, 및 ii) 선형 전극과 이격된 면형 전극을 포함한다. 면형 전극 위에 염증 억제용 약물 전달층이 위치한다.

Description

염증 억제용 약물을 구비한 신경 전극 및 그 제조 방법 {NERVE ELECTRODE PROVIDED WITH A ANTIINFLAMMATORY DRUG AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}

본 발명은 신경 전극 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 좀더 상세하게는, 본 발명은 염증 억제용 약물을 구비하여 생체내에 삽입시 염증을 억제하는 신경 전극 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

신경소자를 이용한 신경 자극 장치는 재활 및 복지에 관한 첨단원천기술의 개발 및 기술의 실용화를 위해 급증하는 노인 및 장애인들의 삶의 질의 향상을 돕고, 관련 기술의 산업화를 통해 재활 및 복지 관련 첨단 의료기기의 국산화를 이룸으로써, 세계 의료기기 시장에서 기술적 우위를 확보할 수 있기 때문에 많은 연구가 이루어지고 있다.

이식형 신경 전극 기술 및 이를 이용한 치료기술은 도입기에 해당하는 기술로서 고부가 가치 원천기술의 선점을 통한 경제적/사회적/기술적 파급효과를 가져올 것으로 예상되는 기술이며, 노인 및 장애인 등의 사회적 약자의 삶의 질 향상에 이바지할 수 있다. 현재 실용화 되고 있는 신경 소자에는 심장 박동 자극기, 파킨슨씨병 또는 간질이나 만성통증 치료용 뇌신경 자극기, 중추 신경 자극기, 및 미주 신경 자극기 등이 있으며 미국, 일본, 및 유럽 등 국가의 의료기기업체 등을 중심으로 다양한 제품 출시 및 연구들이 이루어지고 있다.

생체내에서 장기간에 걸쳐서 염증 발생을 억제하면서 생체 신경을 자극하고 신경으로부터 나오는 신호를 검출하여 재활 효과를 높일 수 있는 신경 전극을 제공하고자 한다. 또한, 전술한 신경 전극의 제조 방법을 제공하고자 한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 신경 전극은 생체내에 삽입되어 신경에 부착되도록 적용된다. 신경 전극은, i) 플렉서블(flexible) 기판, ii) 플렉서블 기판 위에 상호 이격되어 위치하는 복수의 전극들, 및 iii) 복수의 전극들의 이격 공간에 위치하고, 복수의 전극들을 상호 절연시키는 절연층을 포함한다. 복수의 전극들은, i) 하나 이상의 선형 전극, 및 ii) 선형 전극과 이격된 면형 전극을 포함한다. 면형 전극 위에 염증 억제용 약물 전달층이 위치한다.

하나 이상의 선형 전극은 상호 이격된 복수의 선형 전극들을 포함하고, 면형 전극은 선형 전극을 둘러싸면서 형성될 수 있다. 약물 전달층은 전기 방사되어 형성된 나노 섬유들을 포함하고, 약물 전달층은 덱사메타손(dexamethasone), 설린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 신경 전극은 약물 전달층 위에 제공되는 하이드로겔층을 더 포함하고, 하이드로겔층은 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), HAAEMA (Aminoethyl methacrylated Hyaluronic Acid) 및 GelatinHA(Gelatin Hyaluronic Acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌글리콜층은 선형 전극과 직접 접촉하여 선형 전극을 덮을 수 있다. 폴리에틸렌글리콜층의 평균 두께는 200㎛ 내지 500㎛일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 신경 전극은 선형 전극 위에 위치한 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)(Poly(3,4Ethylenedioxythiophene, PEDOT)층을 더 포함할수 있다. 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층의 평균 두께는 10㎛ 내지 1000㎛일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 신경 전극은 절연층 위에 위치하고, 복수의 전극들 중 하나 이상의 전극의 가장자리를 덮는 전극 고정층을 더 포함할 수 있다. 플렉서블 기판 및 절연층은 폴리이미드를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 신경 전극의 제조 방법은 생체내에 삽입되어 신경에 부착되도록 적용된 신경 전극의 제조 방법으로서, i) 기판을 제공하는 단계, ii) 기판 위에 제1 폴리이미드층을 제공하는 단계, iii) 제1 폴리이미드층 위에 제1 포토리지스트층을 제공하는 단계, iv) 제1 포토리지스트층을 부분 제거하여 제1 폴리이미드층을 외부로 부분 노출시키는 단계, v) 부분 노출된 제1 폴리이미드층 위에 도전성 물질을 코팅하여 상호 이격된 복수의 전극들을 제공하는 단계, vi) 제1 포토리지스트층을 제거하여 복수의 전극들 사이의 이격 공간에 대응하는 제1 폴리이미드층을 외부로 노출시키는 단계, vii) 제2 폴리이미드층을 제공하여 복수의 전극들을 덮고, 복수의 전극들 사이의 이격 공간에 대응하는 제1 폴리이미드층을 제2 폴리이미드층으로 덮는 단계, viii) 제2 폴리이미드층 위에 제2 포토리지스트층을 제공하는 단계, ix) 제2 포토리지스트층을 부분 제거하여 복수의 전극들 사이의 이격 공간에 대응하는 위치에 제2 포토리지스트층을 잔존시키는 단계, x) 제2 폴리이미드층과 제2 포토리지스트층를 식각하여 복수의 전극들을 외부로 노출시키는 단계, 및 xi) 염증 억제용 약물이 함유된 용액을 전기 방사하여 노출된 복수의 전극들 위에 약물 전달층을 제공하는 단계를 포함한다. 복수의 전극들을 제공하는 단계에서, 복수의 전극들은, i) 복수의 선형 전극들, 및 ii) 복수의 선형 전극들을 둘러싸는 면형 전극을 포함한다. 약물 전달층을 제공하는 단계에서, 약물 전달층은 면형 전극 위에 제공된다.

본 발명의 일 실시예에 따른 신경 전극의 제조 방법은 하이드로겔층을 제공하는 단계를 더 포함하고, 하이드로겔층은 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), HAAEMA (Aminoethyl methacrylated Hyaluronic Acid) 및 GelatinHA(Gelatin Hyaluronic Acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 신경 전극의 제조 방법은 선형 전극 위에 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층을 제공하여 선형 전극과 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층이 직접 접촉하는 단계를 더 포함할 수 있다. 복수의 전극들을 제공하는 단계에서, 도전성 물질은 백금 및 티타늄으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 금속을 포함할 수 있다.

제2 포토리지스트층을 잔존시키는 단계에서, 제2 포토리지스트층은 복수의 전극들의 가장자리에 대응하는 위치에 추가로 잔존할 수 있다. 약물 전달층을 제공하는 단계에서, 염증 억제용 약물은 덱사메타손(dexamethasone), 설린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 신경 전극의 제조 방법은 기판을 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.

신경 전극의 삽입으로 인해 발생하는 염증을 약물 전달층을 통하여 억제할 수 있다. 또한, 약물 전달층은 생분해성이 우수한 소재로 된 나노섬유를 포함하므로, 인체에 무해하다. 하이드로겔층으로 나노섬유를 덮고 하이드로겔층의 두께를 조절하여 신경에 전달되는 약물의 양을 쉽게 조절할 수 있다.

도 1은 본 발명의 제1 실시예에 따른 신경 전극의 개략적인 평면도이다.
도 2는 도 1의 신경 전극의 제조 방법의 개략적인 순서도이다.
도 3 내지 도 13은 도 2의 신경 전극의 제조 방법을 순서대로 나타낸 개략적인 도면이다.
도 14 및 도 15는 각각 본 발명의 제2 실시예 및 제3 실시예에 따른 신경 전극의 개략적인 단면도이다.
도 16의 (A) 내지 (C)는 본 발명의 실험예 1 내지 실험예 3에 따라 제조한 신경 전극의 사진이다.
도 17은 실험예 1, 실험예 2, 및 실험예 2의 변형예에 따른 신경 전극의 약물 방출 프로필을 분석한 결과이다.
도 18은 대조군과 실험예 2 및 실험예 3에 따른 신경 전극의 전기화학적 임피던스를 분석한 결과이다.
도 19는 대조군과 실험예 2 및 실험예 3에 따른 신경 전극의 사이클릭 볼타메트리(cyclic voltammetry)를 분석한 결과이다.
도 20은 본 발명의 실험예 1에 따른 신경 전극의 약물탑재 효율증가를 확인한 결과이다.
도 21은 본 발명의 실험예 2에 따른 신경 전극의 PEG층 형성 효과를 확인한 결과이다.
도 22는 신경 전극의 표면 코팅 차이에 따른 조직 검사 결과를 나타낸 사진이다.
도 23은 약물이 탑재되지 않은 신경 전극을 비글에 이식한 상태를 나타낸 사진이다.
도 24 및 도 25는 약물이 탑재되지 않은 신경 전극을 2달 동안 비글의 신경에 이식한 생체의 내외부를 나타낸 사진이다.
도 26의 (A) 내지 (C)는 비교예 1에 따라 약물이 탑재되지 않은 신경 전극의 이식 직후, 1주후 및 2주후의 신경 전극 작동에 따른 생체 반응을 나타낸 그래프이다.
도 27은 비교예 2에 따라 전류 자극을 받은 비글의 좌골 신경 및 경골 신경의 단면을 나타낸 사진이다.

어느 부분이 다른 부분의 “위에” 있다고 언급하는 경우, 이는 바로 다른 부분의 위에 있을 수 있거나 그 사이에 다른 부분이 수반될 수 있다. 대조적으로 어느 부분이 다른 부분의 “바로 위에” 있다고 언급하는 경우, 그 사이에 다른 부분이 수반되지 않는다.

제1, 제2 및 제3 등의 용어들은 다양한 부분, 성분, 영역, 층 및/또는 섹션들을 설명하기 위해 사용되나 이들에 한정되지 않는다. 이들 용어들은 어느 부분, 성분, 영역, 층 또는 섹션을 다른 부분, 성분, 영역, 층 또는 섹션과 구별하기 위해서만 사용된다. 따라서, 이하에서 서술하는 제1 부분, 성분, 영역, 층 또는 섹션은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 제2 부분, 성분, 영역, 층 또는 섹션으로 언급될 수 있다.

여기서 사용되는 전문 용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다. 여기서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다. 명세서에서 사용되는 “포함하는”의 의미는 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 성분을 구체화하며, 다른 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 성분의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.

“아래”, “위” 등의 상대적인 공간을 나타내는 용어는 도면에서 도시된 한 부분의 다른 부분에 대한 관계를 보다 쉽게 설명하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 용어들은 도면에서 의도한 의미와 함께 사용중인 장치의 다른 의미나 동작을 포함하도록 의도된다. 예를 들면, 도면중의 장치를 뒤집으면, 다른 부분들의 “아래”에 있는 것으로 설명된 어느 부분들은 다른 부분들의 “위”에 있는 것으로 설명된다. 따라서 “아래”라는 예시적인 용어는 위와 아래 방향을 전부 포함한다. 장치는 90˚ 회전 또는 다른 각도로 회전할 수 있고, 상대적인 공간을 나타내는 용어도 이에 따라서 해석된다.

다르게 정의하지는 않았지만, 여기에 사용되는 기술용어 및 과학용어를 포함하는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 보통 사용되는 사전에 정의된 용어들은 관련기술문헌과 현재 개시된 내용에 부합하는 의미를 가지는 것으로 추가 해석되고, 정의되지 않는 한 이상적이거나 매우 공식적인 의미로 해석되지 않는다.

단면도를 참조하여 설명된 본 발명의 실시예는 본 발명의 이상적인 실시예를 구체적으로 나타낸다. 그 결과, 도해의 다양한 변형, 예를 들면 제조 방법 및/또는 사양의 변형이 예상된다. 따라서 실시예는 도시한 영역의 특정 형태에 국한되지 않으며, 예를 들면 제조에 의한 형태의 변형도 포함한다. 예를 들면, 편평하다고 도시되거나 설명된 영역은 일반적으로 거칠거나 거칠고 비선형인 특성을 가질 수 있다. 또한, 날카로운 각도를 가지는 것으로 도시된 부분은 라운드질 수 있다. 따라서 도면에 도시된 영역은 원래 대략적인 것에 불과하며, 이들의 형태는 영역의 정확한 형태를 도시하도록 의도된 것이 아니고, 본 발명의 범위를 좁히려고 의도된 것이 아니다.

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.

도 1은 본 발명의 제1 실시예에 따른 신경 전극(100)의 개략적인 평면도이다. 도 1의 신경 전극(100)의 구조는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 여기에 한정되는 것이 아니다. 따라서 신경 전극(100)의 구조를 다른 형태로도 변형할 수 있다.

도 1에 도시한 신경 전극(100)은 생체내에 삽입되어 신경에 부착되도록 적용된다. 신경 전극(100)는 플렉서블 기판(10), 복수의 전극들(20), 절연층(30), 전극 고정층(40), 및 약물 전달층(50)을 포함한다. 여기서, 복수의 전극들(20)은 선형 전극들(201) 및 면형 전극(203)을 포함한다. 면형 전극(203)은 선형 전극들(201)에 비해 넓은 표면적을 가진 전극으로 정의된다. 선형 전극들(201)과 면형 전극(203)은 상호 이격되고, 면형 전극(203)은 선형 전극들(201)을 둘러싸면서 위치한다. 면형 전극(203)은 나노섬유를 증착하기 위해 사용될 수 있고, 선형 전극들(201)은 신경을 자극하거나 신경 신호를 검출하기 위해 사용할 수 있다.

이외에, 신경 전극(100)은 다른 소자들을 더 포함할 수 있다. 예를 들면 신경 자극 장치는 인출라인(70)과 인출단자(75)를 더 포함한다. 신경 전극(100)은 생채내 삽입되어 신경에 부착된다. 신경 전극(100)은 신경에 잘 부착되도록 되도록 적용되고, 휘어질 수 있는 플렉서블 기판(10)을 포함하고 있으며, 폴리이미드(Polyimide, PI)를 이용하여 형성한다.

도 2는 도 1의 신경 전극(100)의 제조 공정의 순서도를 개략적으로 나타내고, 도 3 내지 도 13은 도 1의 신경 전극(100)의 제조 공정의 각 단계들을 개략적으로 나타낸 도면들이다. 이하에서 도 2와 함께 도 3 내지 도 15를 참조하여 도 1의 신경 전극(100)의 AA 단면 구조의 제조 공정을 순서대로 설명한다. 전술한 부분을 제외한 신경 전극(100)의 나머지 부분들의 제조 공정은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 이해할 수 있으므로 그 상세한 설명을 생략한다.

도 2에 도시한 바와 같이, 신경 전극(100)의 제조 방법은, i) 기판을 제공하는 단계(S10), ii) 기판 위에 제1 폴리이미드층을 제공하는 단계(S20), ii) 제1 폴리이미드층 위에 제1 포토리지스트층을 제공하는 단계(S30), iii) 제1 폴리이미드층을 외부로 부분 노출시키는 단계(S40), iv) 복수의 전극층들을 제공하는 단계(S50), v) 이격 공간에 대응하는 제1 폴리이미드층을 외부로 노출시키는 단계(S60), vi) 이격 공간에 대응하는 제1 폴리이미드층을 제2 폴리이미드층으로 덮는 단계(S70), vii) 제2 폴리이미드층 위에 제2 포토리지스트층을 제공하는 단계(S80), viii) 이격 공간에 대응하는 위치에 제2 포토리지스트층을 잔존시키는 단계(S90), ix) 전극층을 외부로 노출시키는 단계(S100), 및 x) 염증 억제용 약물이 함유된 용액을 전기 방사하여 노출된 복수의 전극들 위에 약물 전달층을 제공하는 단계(S120)를 포함한다. 이외에, 도 2에는 도시하지 않았지만 신경 전극(100)의 제조 방법은 기판을 제거하는 단계 또는 마스크층을 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 신경 전극(100)의 제조 방법은 필요에 따라 다른 단계들을 더 포함할 수 있다.

도 2에 도시한 바와 같이, 먼저 단계(S10)에서는 기판(80)을 제공한다. 예를 들면, 도 3에 도시한 바와 같이, 도시한 기판(80)에는 알루미나 등의 세라믹, SUS(stainless use steel), 실리콘, 폴리머 또는 알루미늄 호일 등의 다양한 소재를 사용할 수 있다.

다음으로, 도 2의 단계(S20)에서 제1 폴리이미드층(82)을 제공한다. 즉, 도 4에 도시한 바와 같이, 제1 폴리이미드층(82)은 기판(80) 위에 적층되는 형태로 형성한다.

도 2의 단계(S30)에서 제1 포토리지스트층(84)을 제공한다. 즉, 도 5에 도시한 바와 같이, 제1 포토리지스트층(84)은 제1 폴리이미드층(82) 위에 적층되는 형태로 형성한다.

다음으로, 도 2의 단계(S40)에서는 제1 폴리이미드층(82)을 외부로 부분 노출시킬 수 있다. 즉, 도 6에 도시한 바와 같이, 제1 폴리이미드층(82)을 외부로 부분 노출 시키기 위하여 제1 폴리이미드층(82) 위에 적층된 제1 포토리지스트층(84)(도 5에 도시)을 식각 및 부분 제거하여 포토리지스트층(841)을 형성함으로써 제1 폴리이미드층(82)을 부분 노출시킨다.

도 2의 단계(S50)에서는 복수의 전극들(20)을 제공한다. 즉, 도 7에 도시한 바와 같이, 제1 폴리이미드층(82)이 노출된 부분 위에 복수의 전극들(20)을 형성한다. 여기서, 전극들(20)은 도전성 물질을 소재로 사용할 수 있다. 예를 들면, 도전성 물질은 백금 및 티타늄으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 금속일 수 있다.

다음으로, 도 2의 단계(S60)에서는 제1 폴리이미드층(82)을 외부로 노출시킨다. 즉, 도 8에 도시한 바와 같이, 전극들(20)의 이격 공간에 대응하는 포토리지스트층(841)을 식각해 제거함으로써 제1 폴리이미드층(82)을 다시 외부로 노출시킨다.

도 2의 단계(S70)에서는 제2 폴리이미드층(86)을 제공한다. 즉, 도 9에 도시한 바와 같이, 제1 폴리이미드층(82) 위에 형성된 전극들(20)과 그 이격 공간에 대응하는 제1 폴리이미드층(82)을 제2 폴리이미드층(86)으로 덮는다. 예를 들면, 스핀 코팅 방법을 이용하여 제2 폴리이미드층(86)을 형성한다.

다음으로 도 2의 단계(S80)에서는 제2 포토리지스트층(88)을 제공한다. 즉, 도 10에 도시한 바와 같이, 제2 포토리지스트층(88)은 제2 폴리이미드층(86) 위에 적층되는 형태로 형성한다.

도 2의 단계(S90)에서는 제2 포토리지스트층(88)을 잔존시킬 수 있다. 즉, 도 11에 도시한 바와 같이, 이격 공간에 대응하는 제2 폴리이미드층(86)을 외부로 노출시키기 위해 제2 포토리지스트층(88)을 식각시켜 부분적으로 제거한다. 제2 포토리지스트층(88)을 잔존시켜서 제2 포토리지스트층(881)을 형성하고, 제2 폴리이미드층(86)을 부분적으로 노출시킨다.

다음으로 도 2의 단계(S100)에서는 전극들(20)을 외부로 노출시킬 수 있다. 즉, 도 12에 도시한 바와 같이, 전극들(20)을 외부로 노출시키기 위해, 도 2의 단계(S90)를 통해 부분 노출된 제2 폴리이미드층(86)(도 11에 도시)을 식각하고, 잔존하는 제2 포토리지스트층(881)(도 11에 도시)을 식각하여 전극들(20)을 외부로 노출시킨다. 여기서, 식각되지 않은 제1 폴리이미드층(82)(도 11에 도시) 및 제2 폴리이미드층(86)(도 11에 도시)은 신경 전극(100)의 플렉서블 기판(10)을 형성하면서, 복수의 전극들(20)의 이격 공간에 위치하여 복수의 전극들(20)을 상호 절연시키는 절연층(30)을 형성한다. 복수의 전극들(20)은 선형 전극(201) 및 면형 전극(203)을 포함한다. 제1 폴리이미드층(82)(도 11에 도시) 및 제2 폴리이미드층(86)(도 11에 도시)은 전극들(20)의 가장자리를 덮는 전극 고정층(40)으로 형성된다. 한편, 기판(80)(도 11에 도시)은 플렉서블 기판(10)으로부터 분리시킬 수 있다. 기판(80)(도 11에 도시)은 파지하여 떼내는 방법으로 제거할 수 있다. 기판(80)은 떼어낸 후 재활용할 수 있다.

도 2의 단계(110)에서는 염증 억제용 약물이 함유된 용액을 전기 방사하여 노출된 복수의 전극들 위에 약물 전달층(50)을 제공한다. 전기 방사 과정은 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 이해할 수 있으므로, 그 상세한 설명을 생략한다. 예를 들면 전기 방사를 위해 도 13의 면형 전극(203)을 제외한 나머지 부분 위에 마스크층을 제공한다. 그리고 면형 전극(203)에 전압을 인가하여 염증 억제용 약물을 전기 방사하면 면형 전극(203) 위에 약물 전달층(50)이 달라붙어 형성된다. 따라서 넓은 면적을 가지는 약물 전달층(50)을 형성할 수 있으므로, 신경 전극(100)(도 1에 도시)을 생체에 부착시 발생하는 염증을 억제할 수 있다.

전기방사를 이용하여 약물 전달층(50)을 적층하여 형성하므로, 약물 전달층(50)의 두께 조절이 가능하다. 전기 방사하는 경우, 염증 억제용 약물을 함유한 현탁액을 시린지 펌프(syringe pump)에 채운 후, 일정한 속도로 서서히 분출시킨다. 이와 같이 분출되는 현탁액을 전기 방사시킨다.

전기방사처리 과정 중 현탁액의 내부에서는 용매 증발로 인해 졸겔 반응이 이루어진다. 그 결과, 약물 전달층(50)은 약물이 고르게 분산된 나노섬유로 제조된다. 나노섬유는 6개월 내지 1년 동안 생체내에서 천천히 분해되므로 약물을 천천히 효율적으로 전달할 수 있다.

약물 전달층(50)은 복수의 나노 섬유들을 포함할 수 있다. 나노 섬유들은 항생제를 함유한 약물을 방사하여 형성되므로, 신경에 염증이 발생하는 현상을 방지할 수 있다. 항생제로서 덱사메타손(dexamethasone), 설린닥(sulindac) 또는 톨메틴(tolmetin) 등을 사용할 수 있다. 사용한 마스크층을 제거함으로써 신경 전극(100)(도 1에 도시)을 제조할 수 있다.

도 14는 본 발명의 제2 실시예에 따른 신경 전극(200)의 단면 구조를 개략적으로 나타낸다. 도 14에 도시한 바와 같이, 약물 전달층(50) 위에 하이드로겔층(60)을 형성한다. 하이드로겔층(60)은 선형 전극(201)과 직접 접촉한다. 하이드로겔층(60)은 스핀 코팅 등에 의해 형성할 수 있다.

여기서, 하이드로겔층(60)의 평균 두께(t60)는 200㎛ 내지 500㎛일 수 있다. 하이드로겔층(60)의 평균 두께가 너무 작으면 전기방사된 나노섬유를 전부 코팅할 수 없다. 또한, 하이드로겔층(60)의 평균 두께가 너무 큰 경우, 나노 섬유에 탑재된 약물의 초기 방출량이 매우 적어서 염증이 발생할 수 있다. 따라서 전술한 범위로 하이드로겔층(60)의 평균 두께를 조절한다.

하이드로겔층(60)은 약물 전달층(50) 위에 코팅되어 그 두께에 따라 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 따라서 하이드로겔층(60)이 얇은 경우, 약물이 빠르게 방출된다. 반대로, 하이드로겔층(60)이 두꺼운 경우, 약물이 천천히 방출된다. 하이드로겔층(60)으로는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), HAAEMA (Aminoethyl methacrylated Hyaluronic Acid) 또는 GelatinHA(Gelatin Hyaluronic Acid) 등의 물질을 사용할 수 있다.

도 15는 본 발명의 제3 실시예에 따른 신경 전극(300)의 단면 구조를 개략적으로 나타낸다. 도 15에 도시한 바와 같이, 선형 전극(201) 위에 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜, PEDOT)층(65)을 형성한다. 여기서, 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층(65)의 평균 두께(t65)는 10㎛ 내지 1000㎛일 수 있다. 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층(65)의 평균 두께(t65)를 전술한 범위로 조절하여 염증을 효율적으로 억제할 수 있다. 한편, 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층(65)의 두께는 그 전에 형성된 하이드로겔층(60)의 두께에 의해 결정될 수 있다. 선형 전극(201) 위에 형성된 하이드로겔층(60)을 뚫어서 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층(65)이 선형 전극(201)과 직접 닿도록 형성할 수 있다.

실험예

이하에서는 실험예를 통하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다. 이러한 실험예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.

도 2에 도시한 방법과 동일한 방법으로 신경 전극을 제조하였다. 신경 전극의 효과를 생체외 실험을 통해 확인하였다.

도 16은 본 발명의 실험예 1 내지 실험예 3에 따라 제조된 신경 전극을 나타낸 사진이다. 즉, 도 16의 (A)에는 약물을 포함한 나노섬유가 적층된 실험예 1에 따른 신경 전극, 도 16의 (B)에는 약물을 포함한 나노섬유를 적층하고 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)을 코팅한 실험예 2에 따른 신경 전극, 및 약물을 포함한 나노섬유를 적층하고, 도 16의 (C)에는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)과 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)(Poly(3,4Ethylenedioxythiophene, PEDOT)을 함께 코팅한 실험예 3에 따른 신경 전극을 제조하였다.

본 발명의 실험예 1 내지 실험예 3에 따라 제조된 신경 전극들을 이용하여 약물 방출 프로필을 시간 경과에 따라 분석하고 효과를 확인하였다.

약물 방출 실험 및 결과

도 17은 약물 방출 프로필(Drug release profile)을 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 것이다. 즉, 도 17에 도시한 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 실험예 1 및 실험예 2의 신경 전극과 실험예 2의 변형예에 따른 신경 전극을 이용하여 덱사메타손(dexamethasone)의 약물 방출 프로필을 시간 경과에 따라 분석한 결과를 나타내었다.

실험예 2의 신경 전극은 각각 PEG의 두께를 달리하여 제조하였으며, PEG 두께에 따른 약물 방출 차이를 함께 분석하였다. PEG의 두께는 각각, Thin PEG가 200nm, Thick PEG가 450 내지 500nm 로 형성되도록 하였다. 분석 결과, 실험예 2의 신경 전극보다 실험예 2의 변형예에 따른 신경 전극의 약물 방출 속도가 느리고 일정한 것을 관찰할 수 있었다.

전기화학적 임피던스 실험 및 결과

본 발명의 실험예 2 및 실험예 3에 따라 제조된 신경 전극들을 이용하여, 전기화학적 임피던스(electrochemical impedance)를 분석하고 효과를 확인하였다.

도 18은 전기화학적 임피던스(electrochemical impedance)를 분석한 결과를 나타낸 것이다. 즉, 도 18에 도시한 바와 같이, 본 발명의 실험예 2 및 실험예 3에 따라 제조된 신경 전극들을 이용하여 전기화학적 임피던스를 분석한 결과를 나타내었다.

임피던스 분석 결과, 대조군의 신경 전극은 주파수가 높아지면 임피던스가 떨어지는 결과를 보이지만, 본 발명의 실험예 2 및 실험예 3에 따라 제조된 신경 전극들은 비교적 일정한 값을 유지하는 결과를 관찰할 수 있었다. 또한, 신경 전극이 낮은 저항값을 가지는 것을 관찰할 수 있었다.

싸이클릭 볼타메트리 실험 및 결과

본 발명의 실험예 2 및 실험예 3에 따라 제조된 신경 전극들을 이용하여, 싸이클릭 볼타메트리(cyclic voltammetry)를 분석하고 효과를 확인하였다.

도 19는 사이클릭 볼타메트리를 분석한 결과를 나타낸다. 즉, 도 19에 도시한 바와 같이, 본 발명의 실험예 2 및 실험예 3에 따라 제조된 신경 전극들을 이용하여 사이클릭 볼타메트리를 분석한 결과를 나타내었다.

CV 분석 결과, 본 발명의 실험예 2 및 실험예 3에 따라 제조된 신경 전극들은 일정한 전류밀도를 나타내며, CV 결과상의 활성 면적의 차이가 없는 결과를 관찰할 수 있었다. 하지만, 대조군은 포텐셜값은 변화에 따라 본 발명의 실험예 2 및 실험예 3에 따라 제조된 신경 전극들보다 넓은 활성 면적을 나타내는 결과를 관찰할 수 있었다.

염증억제 및 생체 적합성 실험 및 결과

신경 전극의 표면 코팅을 통한 염증억제 및 생체 적합성 향상을 확인하였다.

도 20은 신경 전극의 백금(platinum) 표면에 선택적으로 약물탑재형 나노섬유를 도포하고 약물탑재 효율 증가를 확인한 결과이고, 도 21은 신경 전극에 PEG hydrogel 코팅의 효과를 확인한 결과이다. 도 22는 신경 전극의 표면 코팅 차이에 따른 조직 검사 결과를 나타낸 사진이다.

도 20에 도시한 바와 같이, 신경 전극의 백금(platinum) 표면에 선택적으로 약물탑재형 나노섬유를 전기방사를 통해 도포하였을 때 선택적으로 도포하지 않은 신경 전극보다 약물 방출 속도가 느리고 일정하다는 것을 관찰할 수 있었다.

다음으로, 도 21에 도시한 바와 같이, 신경 전극에 PEG hydrogel 코팅을 통해 반흔(scar) 및 섬유상조직(fibrous tissue) 생성이 억제되는 것을 관찰할 수 있었으며, 이 결과는 신경 전극과 조직간의 완충 작용을 보여주고 있음을 확인하는 결과를 나타내었다. 또한, 덱사메타손에 침지하여 제조한 신경 전극(흑색원), 약물을 포함한 나노섬유를 적층한 신경 전극(적색원), 및 약물을 포함한 나노섬유를 적층하고 PEG hydrogel을 코팅한 신경 전극(녹색 역삼각)의 약물 방출 프로필을 시간 경과에 따라 분석한 결과를 그래프로 나타내었다. 분석 결과, 약물을 포함한 나노섬유를 적층하고 PEG hydrogel을 코팅한 신경 전극이 약물 방출 속도가 느리고 일정하다는 것을 관찰할 수 있었다.

도 22에 도시한 바와 같이, 1개의 비교군(control) 신경 전극을 이용하고 및 5개의 대조군(덱사메타손 침지 신경 전극, PEG 코팅 신경 전극, 덱사메타손 침치 후 PEG 코팅 신경 전극, 덱사메타손 약물을 포함한 나노섬유를 적층한 신경 전극, 및 덱사메타손 약물을 포함한 나노섬유를 적층하고 PEG hydrogel을 코팅한 신경 전극)으로 신경 전극의 표면 코팅 차이에 따른 염증도를 전류 자극 1주 후 비글의 피하조직 부분의 조직 검사를 통해 관찰할 수 있었다. 관찰 결과, 덱사메타손 약물을 포함한 나노섬유를 적층하고 PEG hydrogel을 코팅한 신경 전극에서 염증 반응이 거의 없는 결과를 관찰 할 수 있었다.

비교예

비코팅 신경 전극(nerve cuff electrode)을 준비하였다. 신경 전극의 효과를 확인하기 위해 비글(beagle)을 동물모델로 선택하여 신경 전극을 좌골신경에 이식하고 이에 대한 효과를 확인하였다.

도 23은 비글에 약물이 탑재되지 않은 신경 전극을 이식한 사진이고, 도 24와 도 25는 비글에 약물이 탑재되지 않은 신경 전극을 이식한 생체 사진을 나타낸다. 비글에 신경 전극을 이식하는 경우, 좌골신경(Sciatic Nerve), 비골신경(Peroneal Nerve), 및 경골신경(Tibial Nerve) 3곳 모두에 전극을 연결하였다.

비교예 1

비글의 골반아래 다리 부분의 좌골신경에 비코팅 신경 전극을 이식하고, 마취가 된 상태에서 비골신경 및 경골신경에 전류 자극을 주어 출력 신호를 확인하였다.

비교예 1의 실험결과

도 25는 비교예 1의 비글의 다리 부분의 사진을 나타낸 것이고, 도 26은 비교예 1에 따라 약물이 탑재되지 않는 신경전극을 이식한 후 1주후 및 2주후의 신경전극의 작동에 따른 생체 반응을 나타낸 그래프이다.

도 26에 도시한 바와 같이, 250uS, 400uA의 펄스로 전류 자극을 수행한 결과, 비코팅 신경 전극의 이식으로부터 2주 후에는 출력 신호가 사라지면서 자극이 되지 않는 것을 관찰할 수 있었다. 이는 전류 자극으로 인한 염증 때문인 것으로 예상되었다. 따라서 출력 신호를 유지하기 위해서는 염증을 제거하는 것이 필요하다는 것을 알 수 있었다.

비교예 2

비글의 좌골신경 및 경골신경 단면 조직을 관찰하여 전류 자극이 미치는 영향을 확인하였다.

비교예 2의 실험결과

도 27은 비교예 2에 따라 수행한 전류 자극을 받은 비글의 좌골 신경 및 경골 신경의 단면 사진을 나타낸다. 도 27에 도시한 바와 같이, 비글의 좌골신경 및 경골신경 단면을 통해 전류 자극이 미치는 영향을 확인한 결과, 자극을 받은 경골 신경의 내부세포가 자극을 받아 염증 발생으로 인해 일부 세포의 괴사가 있는 것을 관찰할 수 있었다. 신호의 출력 및 기록 부분에 해당하는 좌골 신경은 신경세포의 단면에 있어, 신경상막(epineurium) 및 신경 다발(fascicle) 이 손상이 없어, 일부 신경 다발의 확대시 많은 축색돌기(numerous axons)가 유지 되고 있는 것을 관찰할 수 있었다. 반면에, 전류 자극의 입력 부분에 해당하는 경골 신경은 신경상막의 손상으로 염증이 발생한 것을 관찰할 수 있었으며, 일부 신경 다발의 확대시 축색돌기(numerous axons)가 손상된 것을 관찰할 수 있었다.

본 발명을 앞서 기재한 바에 따라 설명하였지만, 다음에 기재하는 특허청구범위의 개념과 범위를 벗어나지 않는 한, 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것을 본 발명이 속하는 기술 분야에서 종사하는 자들은 쉽게 이해할 것이다.

10. 플렉서블 기판
20, 201, 203. 전극
30. 절연층
40. 전극 고정층
50. 약물 전달층
60. 하이드로겔층
65. 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층
70. 인출라인
75. 인출단자
80. 기판
82, 86, 821, 861. 폴리이미드층
84, 841, 88, 89, 881. 포토리지스트층
100, 200, 300. 신경 전극

Claims

생체내에 삽입되어 신경에 부착되도록 적용된 신경 전극으로서,
플렉서블(flexible) 기판,
상기 플렉서블 기판 위에 상호 이격되어 위치하는 복수의 전극들, 및
상기 복수의 전극들의 이격 공간에 위치하고, 상기 복수의 전극들을 상호 절연시키는 절연층
을 포함하고,
상기 복수의 전극들은,
하나 이상의 선형 전극, 및
상기 선형 전극을 둘러싸면서 상기 선형 전극과 이격되어 형성되고, 상기 선형 전극보다 넓은 표면적을 가지는 면형 전극
을 포함하고,
상기 면형 전극 위에 염증 억제용 약물 전달층이 위치하고, 상기 약물 전달층은 나노 섬유들을 포함하는 신경 전극.
삭제
제1항에 있어서,
상기 약물 전달층은 덱사메타손(dexamethasone), 설린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약물을 포함하는 신경 전극.
제3항에 있어서,
상기 약물 전달층 위에 제공되는 하이드로겔층을 더 포함하고, 상기 하이드로겔층은 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), HAAEMA (Aminoethyl methacrylated Hyaluronic Acid) 및 GelatinHA(Gelatin Hyaluronic Acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 신경 전극.
제4항에 있어서,
상기 폴리에틸렌글리콜층은 상기 선형 전극과 직접 접촉하여 상기 선형 전극을 덮는 신경 전극.
제4항에 있어서,
상기 폴리에틸렌글리콜층의 평균 두께는 200㎛ 내지 500㎛인 신경 전극.
제4항에 있어서,
상기 선형 전극 위에 위치한 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)(Poly(3,4Ethylenedioxythiophene, PEDOT)층을 더 포함하는 신경 전극.
제7항에 있어서,
상기 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층의 평균 두께는 10㎛ 내지 1000㎛인 신경 전극.
제1항에 있어서,
상기 절연층 위에 위치하고, 상기 복수의 전극들 중 하나 이상의 전극의 가장자리를 덮는 전극 고정층을 더 포함하는 신경 전극.
제1항에 있어서,
상기 플렉서블 기판 및 상기 절연층은 폴리이미드를 포함하는 신경 전극.
생체내에 삽입되어 신경에 부착되도록 적용된 신경 전극의 제조 방법으로서,
기판을 제공하는 단계,
상기 기판 위에 제1 폴리이미드층을 제공하는 단계,
상기 제1 폴리이미드층 위에 제1 포토리지스트층을 제공하는 단계,
상기 제1 포토리지스트층을 부분 제거하여 상기 제1 폴리이미드층을 외부로 부분 노출시키는 단계,
상기 부분 노출된 제1 폴리이미드층 위에 도전성 물질을 코팅하여 상호 이격된 복수의 전극들을 제공하는 단계,
상기 제1 포토리지스트층을 제거하여 상기 복수의 전극들 사이의 이격 공간에 대응하는 제1 폴리이미드층을 외부로 노출시키는 단계,
제2 폴리이미드층을 제공하여 상기 복수의 전극들을 덮고, 상기 복수의 전극들 사이의 이격 공간에 대응하는 제1 폴리이미드층을 상기 제2 폴리이미드층으로 덮는 단계,
상기 제2 폴리이미드층 위에 제2 포토리지스트층을 제공하는 단계,
상기 제2 포토리지스트층을 부분 제거하여 상기 복수의 전극들 사이의 이격 공간에 대응하는 위치에 상기 제2 포토리지스트층을 잔존시키는 단계,
상기 제2 폴리이미드층과 상기 제2 포토리지스트층를 식각하여 상기 복수의 전극들을 외부로 노출시키는 단계, 및
염증 억제용 약물이 함유된 용액을 전기 방사하여 상기 노출된 복수의 전극들 위에 나노 섬유들을 포함하는 약물 전달층을 제공하는 단계
를 포함하고,
상기 복수의 전극들을 제공하는 단계에서, 상기 복수의 전극들은,
복수의 선형 전극들, 및
상기 복수의 선형 전극들을 둘러싸면서 상기 선형 전극과 이격되어 형성되고, 상기 선형 전극보다 넓은 표면적을 가지는 면형 전극
을 포함하고,
상기 약물 전달층을 제공하는 단계에서, 상기 약물 전달층은 상기 면형 전극 위에 제공되는 신경 전극의 제조 방법.
제11항에 있어서,
상기 약물 전달층 위에 하이드로겔층을 제공하는 단계를 더 포함하고, 상기 하이드로겔층은 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), HAAEMA (Aminoethyl methacrylated Hyaluronic Acid) 및 GelatinHA(Gelatin Hyaluronic Acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 신경 전극의 제조 방법.
제11항에 있어서,
상기 선형 전극 위에 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층을 제공하여 상기 선형 전극과 상기 폴리(3,4에틸렌디옥시티오펜)층이 직접 접촉하는 단계를 더 포함하는 신경 전극의 제조 방법.
제11항에 있어서,
상기 복수의 전극들을 제공하는 단계에서, 상기 도전성 물질은 백금 및 티타늄으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 금속을 포함하는 신경 전극의 제조 방법.
제11항에 있어서,
상기 제2 포토리지스트층을 잔존시키는 단계에서, 상기 제2 포토리지스트층은 상기 복수의 전극들의 가장자리에 대응하는 위치에 추가로 잔존하는 신경 전극의 제조 방법.
제11항에 있어서,
상기 약물 전달층을 제공하는 단계에서, 상기 염증 억제용 약물은 덱사메타손, 설린닥 및 톨메틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약물을 포함 신경 전극의 제조 방법.
제11항에 있어서,
상기 기판을 제거하는 단계를 더 포함하는 신경 전극의 제조 방법.