KR101437038B1 - (+) 및 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로［3.1.0］헥산의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 약학적 효용이 있으며, 예컨대 우울증, 불안 장애, 식이 장애 및 요실금을 치료하는 데 유용하다고 알려져 있다.

Description

(+) 및 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로［3.1.0］헥산의 합성 방법 {PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF (+) AND (-)-1-(3,4-DICHLOROPHENYL)-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANE}
본 발명은 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은, 예컨대 우울증, 불안 장애, 식이 장애 및 요실금을 치료하는 데 유용하다고 알려져 있다 (미국 특허 제6,372,919호, 제6,569,887호 및 제6,716,868호 참조).
(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산과 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 라세미체의 제조 기술 분야에 개시되어 있는 일반적인 방법들은 목적하는 생성물의 수율이 비교적 낮고 일관성이 없다 (예컨대, 미국 특허 제4,118,417호, 제4,131,611호, 제4,196,120호, 제4,231,935호, 제4,435,419호, 제6,372,919호, 제6,569,887호, 제6,716,868호; Sorbera, et al., Drugs Future 2005, 30, 7; 그리고 Epstein, et al., J. Med . Chem ., 1981, 24, 481 참조). 그러한 방법들 중의 일부는 고가의 시약의 사용에 의존한다. 이미 알려져 있는 상기 방법들과는 대조적으로, 본 발명은 (+) 또는 (-)-1-(3,4-디클로로페 닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 수율과 거울상체의 순도가 비교적 높은 상태로 제조하기 위한 효율적인 방법론을 제공한다. (+) 및 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 유용한 치료제라는 사실을 인식하게 될 것이다. 이에 따라, 대형화를 위하여 수정하기 용이하고 비용면에서 경제적이고 용이하게 구득할 수 있는 시약들을 사용하며, 그 결과 대량 제조에 대한 실질적인 적용이 가능한 (+) 및 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법의 개발 필요성이 있다. 따라서, 본 발명은 매우 단순하고 짧은 고효율의 합성법에 의한 (+) 및 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명의 신규한 방법은 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 및 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 비대칭 합성법을 포함한다. 특히, 본 발명은 다음의 화학식 Ⅰ로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 다음의 화학식 Ⅰb로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 신규한 제조 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112008081987050-pct00001
[화학식 Ⅰb]
Figure 112008081987050-pct00002
본 발명은 다음의 공정, 즉
다음의 화학식
Figure 112008081987050-pct00003
로 나타내는 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 및 (S)-에피클로로히드린을 염기의 존재하에 반응시켜서 다음의 화학식 Ⅱ
[화학식 Ⅱ]
Figure 112008081987050-pct00004
로 나타내는 시클로프로필 화합물을 얻는 공정과,
이어서, 상기 화학식 Ⅱ로 나타내는 화합물을 환원제로 환원시켜서 다음의 화학식 Ⅲ
[화학식 Ⅲ]
Figure 112008081987050-pct00005
으로 나타내는 아미노 알코올 화합물을 얻는 공정과,
이어서, 상기 화학식 Ⅲ으로 나타내는 화합물을 염소화제로 염소화 반응시켜 다음의 화학식 Ⅳ
[화학식 Ⅳ]
Figure 112008081987050-pct00006
로 나타내는 클로로 화합물을 얻는 공정과,
이어서, 상기 화학식 Ⅳ로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜서 다음의 화학식 Ⅰ
[화학식 Ⅰ]
Figure 112008081987050-pct00007
로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 공정
을 포함하는, 상기 화학식 Ⅰ로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관련되어 있다.
또한, 본 발명은 다음의 공정, 즉
다음의 화학식 Ⅳ-1
[화학식 Ⅳ-1]
Figure 112008081987050-pct00008
로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜서 다음의 화학식 Ⅰ
[화학식 Ⅰ]
Figure 112008081987050-pct00009
로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 공정
을 포함하는, 상기 화학식 Ⅰ로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관련되어 있다.
또한, 본 발명은 다음의 공정, 즉
다음의 화학식
Figure 112008081987050-pct00010
로 나타내는 3,4-디클로로페닐아세토니트릴과 (R)-에피클로로히드린을 염기의 존재하여 반응시켜서 다음의 화학식 Ⅱb
[화학식 Ⅱb]
로 나타내는 시클로프로필 화합물을 얻는 공정과,
이어서, 상기 화학식 Ⅱb로 나타내는 화합물을 환원제로 환원시켜서 다음의 화학식 Ⅲb
[화학식 Ⅲb]
Figure 112008081987050-pct00012
로 나타내는 아미노 알코올을 얻는 공정과,
이어서, 상기 화학식 Ⅲb로 나타내는 화합물을 염소화제로 염소화 반응시켜서 다음의 화학식 Ⅳb
[화학식 Ⅳb]
Figure 112008081987050-pct00013
로 나타내는 클로로 화합물을 얻는 공정과,
이어서, 상기 화학식 Ⅳb로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜서 다음의 화학식 Ⅰb
[화학식 Ⅰb]
Figure 112008081987050-pct00014
로 나타내는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 공정
을 포함하는, 상기 화학식 Ⅰb로 나타내는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관련되어 있다.
또한, 본 발명은 다음의 공정, 즉
다음의 화학식 Ⅳb-2
[화학식 Ⅳb-2]
Figure 112008081987050-pct00015
로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜 다음의 화학식 Ⅰb
[화학식 Ⅰb]
Figure 112008081987050-pct00016
로 나타내는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 공정
을 포함하는, 상기 화학식 Ⅰb로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관련되어 있다.
본 발명의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴과 (S)-에피클로로히드린 [또는 (R)-에피클로로히드린]을 염기의 존재하에 반응시켜서 상기 화학식 Ⅱ [또는 Ⅱb]로 나타내는 시클로프로필 화합물을 얻는 상기 공정의 실시 상태에 있어서, 상기 염기는 소듐 헥사메틸디실라지드 (NaHMDS), 포타슘 헥사메틸디실라지드 (KHMDS), 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS), 포타슘 t-부톡시드, 포타슘 t-펜톡시드, 포타슘 아밀레이트, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 테트라메틸피페리디드 (LiTMP), sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬으로부터 선택될 수 있다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 염기는 소듐 헥사메틸디실라지드 (NaHMDS), 포타슘 헥사메틸디실라지드 (KHMDS) 및 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)로부터 선택된다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 염기는 소듐 헥사메틸디실라지드 (NaHMDS)이다. 3,4-디클로로페닐아세토니트릴과 (S)-에피클로로히드린 [또는 (R)-에피클로로히드린]을 염기의 존재하에 반응시켜서 상기 화학식 Ⅱ [또는 Ⅱb]로 나타내는 시클로프로필 화합물을 얻는 상기 공정을 수행하기 위한 용매에는 유기 용매가 포함된다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 유기 용매로서는 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르, 디글라임, 디메톡시에탄 (DME) 또는 메틸 t-부틸 에테르가 있다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 유기 용매는 테트라히드로푸란이다. 3,4-디클로로페닐아세토니트릴과 (S)-에피클로로히드린 [또는 (R)-에피클로로히드린]을 염기의 존재하에 반응시켜 상기 화학식 Ⅱ [또는 Ⅱb]로 나타내는 시클로프로필 화합물을 얻는 상기 공정은 일반적으로 -30 내지 25℃ 사이의 온도 범위에서 수행된다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 온도 범위는 약 0℃ 이하이다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 온도 범위는 약 -20 내지 약 5℃ 사이이다. 본 발명의 상기 화학식 Ⅱ [또는 Ⅱb]로 나타내는 화합물을 환원제로 환원시켜서 상기 화학식 Ⅲ [또는 Ⅲb]으로 나타내는 아미노 알코올 화합물을 얻는 공정의 실시 상태에 있어서, 상기 환원제는 보란 디메틸 술피드 착물, 보란 테트라히드로푸란 착물, 소듐 보로히드리드-보론트리플루오리드 에테레이트, 디알킬보란, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN) 및 리튬 알루미늄 히드리드 (LAH)로부터 선택될 수 있다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 환원제는 보란 디메틸 술피드 착물이다. 상기 화학식 Ⅱ [또는 Ⅱb]로 나타내는 화합물을 환원제로 환원시켜서 상기 화학식 Ⅲ [또는 Ⅲb]으로 나타내는 아미노 알코올 화합물을 얻는 공정을 수행하기 위한 용매에는 유기 용매가 포함된다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 유기 용매로서는 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르, 디글라임, 디메톡시에탄 (DME) 또는 메틸 t-부틸 에테르가 있다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 유기 용매는 테트라히드로푸란이다. 상기 화학식 Ⅱ [또는 Ⅱb]로 나타내는 화합물을 환원제로 환원시켜서 상기 화학식 Ⅲ [또는 Ⅲb]으로 나타내는 아미노 알코올 화합물을 얻는 공정은 일반적으로 -30 내지 25℃ 사이의 온도 범위에서 수행된다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 온도 범위는 약 0℃ 이하이다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 온도 범위는 약 -20 내지 약 5℃ 사이이다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅲ [또는 Ⅲb]으로 나타내는 화합물을 염소화제로 염소화 반응시켜 상기 화학식 Ⅳ [또는 Ⅳb]로 나타내는 클로로 화합물을 얻는 공정의 실시 상태에 있어서, 상기 염소화제는 티오닐 클로라이드, SO2Cl2 및 Ph3P/CCl4로부터 선택될 수 있다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 염소화제는 티오닐 클로라이드이다. 상기 화학식 Ⅲ [또는 Ⅲb]으로 나타내는 화합물을 염소화제로 염소화 반응시켜 상기 화학식 Ⅳ [또는 Ⅳb]로 나타내는 클로로 화합물을 얻는 공정을 수행하기 위한 용매로서는 유기 용매가 있다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 유기 용매로서는 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르, 디글라임, 디메톡시에탄 (DME), 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 N-메틸 피롤리디논이 있다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 유기 용매로서는 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 이소프로필 아세테이트가 있다. 상기 화학식 Ⅲ [또는 Ⅲb]으로 나타내는 화합물을 염소화제로 염소화 반응시켜 상기 화학식 Ⅳ [또는 Ⅳb]로 나타내는 클로로 화합물을 얻는 공정은 일반적으로 0 내지 40℃ 사이의 온도 범위에서 수행된다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 온도 범위는 약 0℃ 이하이다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 온도는 약 25℃이다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅳ [또는 Ⅳb]로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜서 상기 화학식 Ⅰ [또는 Ⅰb]로 나타내는 화합물을 얻는 공정의 실시 상태에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, Et3N, i-Pr2NEt, DABCO, DBU 또는 기타의 아민 염기류로부터 선택될 수 있다. 또한 이 실시 상태에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨이다. 상기 화학식 Ⅳ [또는 Ⅳb]로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜 다음의 화학식 Ⅰ [또는 Ⅰb]로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 수행하기 위한 용매에는 수성 용매가 포함된다. 상기 화학식 Ⅳ [또는 Ⅳb]로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜 다음의 화학식 Ⅰ [또는 Ⅰb]로 나타내는 화합물을 얻는 공정에 있어서, pH는 일반적으로 약 7~10 사이의 범위에 있다. 이 실시 상태에 있어서, 상기 pH는 약 8~10이다. 또한, 이 실시 상태에 있어서, 상기 pH는 약 8.5~9.5이다. 본 발명의 실시 상태에 있어서, 상기 공정들은 상기 중간체 화합물들을 단리시키는 일이 없이 연속하여 수행된다.
추가의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 아래에 나타낸 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법에 관련되어 있다.
Figure 112008081987050-pct00017
추가의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 아래에 나타낸 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조 방법에 관련되어 있다.
Figure 112008081987050-pct00018
별법의 실시 상태에 있어서, 본 발명은
Figure 112008081987050-pct00019
또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물에 관련되어 있다.
본 발명은 효율적이고 원자 경제학적 (atom economic)이므로, (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 또는 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 어떠한 중간체의 단리를 요하는 일이 없는 단일 공정을 통하여 제조할 수 있는 무중금속(無重金屬) 합성법을 제공한다. 저렴하고 구득이 용이한 3,4-디클로로페닐아세토니트릴과 (S)-에피클로로히드린 (또는 (R)-에피클로로히드린)으로부터 출발하여, 중요한 시클로프로판 중간체를 제조한다. 추가의 조작 없이, 상기 조(粗)반응 혼합물을 1개의 포트에서 보란 디메틸 술피드 착물로 환원시켜서 아미노 알코올 중간체를 얻는다. 목적하는 시스 아미노 알코올을 직접 고리화 탈수 반응시켜서 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 또는 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 얻는다. 상기 전체 합성 공정은 단일 단계 공정으로서 수행되어 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 HCl염 또는 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 HCl염의 직접 단리를 가능하게 한다.
본 발명의 또 다른 관점은 상기 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상 또는 99.9% 이상의 거울상체 순도 (거울상체 과잉률; enantiomeric excess)로 존재하는 전술한 공정에 관련되어 있다.
본 발명의 또 다른 관점은 상기 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상 또는 99.9% 이상의 거울상체 순도 (거울상체 과잉률)로 존재하는 전술한 공정에 관련되어 있다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 무기산 또는 유기산을 비롯한 약학적으로 허용 가능한 비독성산으로부터 제조되는 염을 말한다. 그러한 산으로서는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 특정의 산으로서는 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산을 들 수 있다. 특정의 산은 염산이다.
놀랍게도, 본 발명 방법은 효율적이고, 부산물의 생성을 최소화하며, 생산성과 순도를 증가시킨다. 본 발명의 출발 물질 및 시약은 시판되고 있거나, 문헌 중에 알려져 있거나, 또는 유사 화합물이 설명되어 있는 문헌 기재 방법에 따라 제조될 수도 있다. 그 결과 얻은 생성물들의 상기 반응 및 정제를 수행하는 데 요하는 기술은 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 정제 공정에는 결정법, 증류법, 정상 또는 역상 크라마토그래피법이 포함된다.
이하의 실시예들은 단지 추가 설명의 목적만으로 제공되며 개시되는 본 발명에 어떤 한정을 두려는 것은 아니다. 달리 지적하지 않는 한, 모든 반응들은 N2 분위기하에서 표준 무공기 조작 기술을 사용하여 수행되었다. 용매들은 피셔 사이언티픽사 (Fisher Scientific Company)로부터 구입하여 추가의 정제 없이 사용하였다. 상업용 시약들은 알드리치 (Aldrich) 또는 바이어 (Bayer) 중의 어느 한 회사로부터 구입하여 추가의 정제 없이 사용하였다. 고성능 액상 크로마토그래피 (HPLC)분석법을 에이씨이 5 씨18 (ACE 5 C18; 내경 240 x 4.6 mm, 입도 5 ㎛)이 장착되어 있는 아질렌트 테크놀러지 1100 시리즈 (Agilent Technology 1100 series) 기기를 사용하여 수행하였다. 양자 핵자기 공명 (1HNMR) 스펙트럼을 브루커 아반스-400 (Bruker Avance-400) 장치 (400 ㎒)로 측정하였다. 탄소 핵자기 공명 (13CNMR) 스펙트럼을 완전한 양자 디커플링 (decoupling)에 의하여 브루커 아반스-400 장치 (100 ㎒)로 측정하였다. 화학적 이동 (chemical shift)은 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 ppm 다운필드 (downfield)로 보고된다.
(1R,5S)-(+)1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
-15℃의 N2 분위기하에서, THF (18.5 ℓ)에 용해된 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (3.50 ㎏) 및 S-(+)-에피클로로히드린 (2.22 ㎏)의 용액에 NaHMDS (16.5 ℓ, THF 중의 2 M)를 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합액을 -15℃에서 3 시간 교반한 다음, -5℃에서 철야 교반하였다. BHJ-Me2S (순수, 10 M, 4.4 ℓ)를 2 시간에 걸쳐 가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합액을 3 시간에 걸쳐 서서히 40℃까지 가온하였다. 40℃에서 1.5 시간 숙성시킨 후, 상기 반응 혼합액을 20~25℃로 냉 각시키고 2N HCl 용액 (27.7 ℓ) 내로 서서히 급랭시켰다. 이어서, 상기 급랭 혼합액을 40℃에서 1 시간 숙성시켰다. 농축 NH4OH (6.3 ℓ)를 가하여 수층을 폐기하고 i-PrOAc (18.5 ℓ)와 3% 이염기성 인산나트륨 (18.5 ℓ)를 투입하였다. 그 다음, 상기 유기층을 포화 식염수 (18.5 ℓ)로 세척하고, 공비 건조하고 진공 중에서 용매 치환하여 i-PrOAc (약 24.5 ℓ)를 얻었다.
i-PrOAc에 용해된 상기 조(粗)아미노 알코올 용액을 상온(常溫)에서 2 시간에 걸쳐 서서히 i-PrOAc (17.5 ℓ)에 용해된 SOCl2 용액 (22.1 몰, 1.61 ℓ)의 표면 아래에 가하였다. 1~5 시간 더 숙성시킨 후, 5.0 N NaOH (16.4 ℓ)를 1 시간에 걸쳐 가하면서 외부 냉각에 의하여 상기 배치 온도를 <30℃로 유지시켰다. 2층의 반응 혼합액을 상온에서 1 시간 교반하여 pH를 NaOH pH 중화제를 사용하여 안정화시켰다 (일반적으로, 8.5~9.0). 유기층을 40% i-PrOAc 수용액 (21 ℓ) 및 물 (10.5 ℓ)의 순서로 세척하였다. 농축 HCl (1.69 ℓ)을 가하였다. 상기 i-PrOAc 수용액을 진공하에서 약 24.5 ℓ로 공비 농축하였다. 메틸시클로헥산 (17.5 ℓ)를 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 젖은 케익을 40% 메틸시클로헥산/i-PrOAc 7 ℓ로 치환 세척하고, 이어서 슬러리 세척 (7 ℓ, i-PrOAc) 및 치환 세척 (7 ℓ, i-PrOAc)하였다. 대표적인 단리 수율: 57~60%, 중량%로 보정: 87~99.5% (HCl염을 기준으로 함).
(1R,5S)-(+)1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 HCl염 (5.0 ㎏)을 55℃에서 i-PrOH (14.25 ℓ)와 물 (0.75 ℓ) 중에 용해시켰다. 종정(種晶) (50 ｇ)을 48~50℃에서 가하였다. 배치를 2~4 시간에 걸쳐 상온으로 냉각시켰다. MeOBu-t (37 ℓ)를 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 20℃에서 1 시간 숙성시킨 후, 상기 배치를 여과하였다. 젖은 케익을 MeOBu-t 중에 용해된 30% i-PrOH 10 ℓ로 치환 세척하고, 이어서 MeOBu-t 중에 용해된 10% i-PrOH 2 x 7.5 ℓ로 세척하였다 (슬러리 세척, 이어서 치환 세척). 상기 젖은 케익을 상온의 N2 (10~50 상대 습도%)하에서 흡입 건조하여 (1R,5S)-(+)1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 반수화물 HCl염을 얻었다. 대표적인 수율:92%. 1HNMR (400 MHz, d4-MeOH): δ 7.52 (d, J = 2.2 ㎐, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 ㎐, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.1, 8.4 ㎐, 1 H), 3.78 (d, J = 11.4 ㎐, 1 H), 3.69 (dd, J = 3.9, 11.3 ㎐, 1 H), 3.62 (dd, J = 1.4, 11.3 ㎐, 1 H), 3.53 (d, J = 11.4 ㎐, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.29 (t, J = 7.52 ㎐, 1 H), 1.23 (dd, J = 4.9, 6.5 ㎐, 1 H), 13CNMR (100 MHz, d4-MeOH): δ 141.0, 133.7, 132.2, 132.0, 130.6, 128.4, 51.7, 49.1, 31.8, 24.9, 16.5. C11H13Cl3NO0~5의 분석치: C, 48.29; H, 4.79; N, 5.12; Cl, 38.88. 실측치: C, 48.35; H, 4.87; N, 5.07; 38.55.
본 발명은 이들의 어떠한 특정의 실시 상태를 참고로 하여 설명 및 예시되어 있으나, 이 기술 분야의 숙련자들은 공정 및 방식의 여러 가지 개조, 변형, 개질, 치환, 삭제 또는 부가가 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나는 일이 없이 행하여 질 수 있다는 사실을 인식하게 될 것이다. 예를 들면, 본 명세서에 설명되어 있는 특정의 조건 이외의 반응 조건이 전술한 본 발명의 방법으로부터 상기 화합물을 제 조하기 위한 시약 및 방법론에 있어서의 변형의 결과로서 적용 가능할 수 있다. 마찬가지로, 출발 재료의 특정의 반응성은 특정의 치환체의 존재 또는 제조 조건에 따라 변화할 수 있고, 결과에 있어서의 그러한 예상 변형 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실제에 부합하는 것으로 간주된다. 그러므로, 본 발명은 이하의 청구항의 범위에 의하여 한정되고, 그러한 청구항은 합리적인 범위에서 넓게 해석되는 것을 의미한다.

Claims (15)

  1. 다음의 화학식
    Figure 112008081987050-pct00020
    로 나타내는 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 및 (S)-에피클로로히드린을 염기의 존재하에 반응시켜서 다음의 화학식 Ⅱ
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112008081987050-pct00021
    로 나타내는 시클로프로필 화합물을 얻는 공정과,
    이어서, 상기 화학식 Ⅱ로 나타내는 화합물을 환원제로 환원시켜서 다음의 화학식 Ⅲ
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112008081987050-pct00022
    으로 나타내는 아미노 알코올 화합물을 얻는 공정과,
    이어서, 상기 화학식 Ⅲ으로 나타내는 화합물을 염소화제로 염소화 반응시켜 다음의 화학식 Ⅳ
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112008081987050-pct00023
    로 나타내는 클로로 화합물을 얻는 공정과,
    이어서, 상기 화학식 Ⅳ로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜 다음의 화학식 Ⅰ
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112008081987050-pct00024
    로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 공정
    을 포함하는, 상기 화학식 Ⅰ로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  2. 다음의 화학식 Ⅳ-1
    [화학식 Ⅳ-1]
    Figure 112008081987050-pct00025
    로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜서 다음의 화학식 Ⅰ
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112008081987050-pct00026
    로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 공정
    을 포함하는, 상기 화학식 Ⅰ로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 3,4-디클로로페닐아세토니트릴과 (S)-에피클로로히드린을 염기의 존재하에 반응시켜서 상기 화학식 Ⅱ로 나타내는 시클로프로필 화합물을 얻는 상기 공정에서의 상기 염기는 소듐 헥사메틸디실라지드 (NaHMDS), 포타슘 헥사메틸디실라지드 (KHMDS), 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS), 포타슘 t-부톡시드, 포타슘 t-펜톡시드, 포타슘 아밀레이트, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 테트라메틸피페리디드 (LiTMP), sec-부틸리튬 및 tert-부틸리튬으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염기는 소듐 헥사메틸디실라지드 (NaHMDS), 포타슘 헥사메틸디실라지드 (KHMDS) 및 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염기는 소듐 헥사메틸디실라지드 (NaHMDS)인 것인 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ로 나타내는 화합물을 환원제로 환원시켜서 상기 화학식 Ⅲ으로 나타내는 아미노 알코올 화합물을 얻는 공정에서의 상기 환원제는 보란 디메틸 술피드 착물, 보란 테트라히드로푸란 착물, 소듐 보로히드리드-보론트리플루오리드 에테레이트, 디알킬보란, 9-보라비시클로[3.3.1]-노난 (9-BBN) 및 리튬 알루미늄 히드리드 (LAH)로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 환원제는 보란 디메틸 술피드 착물인 것인 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅲ으로 나타내는 화합물을 염소화제로 염소화 반응시켜 상기 화학식 Ⅳ로 나타내는 클로로 화합물을 얻는 공정에서의 상기 염소 화제는 티오닐 클로라이드, SO2Cl2 및 Ph3P/CCl4로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 염화제는 티오닐 클로라이드인 것인 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅳ로 나타내는 화합물을 염기로 고리화 탈수 반응시켜서 상기 화학식 Ⅰ로 나타내는 화합물을 얻는 공정에서의 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, Et3N, i-Pr2NEt, DABCO 및 DBU로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨인 것인 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 공정들은 상기 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물들을 단리시키는 일이 없이 연속하여 수행되는 것인 제조 방법.
  13. 다음의 화학식,
    Figure 112008081987050-pct00027
    또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 Ⅰ로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단리시키는 공정을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 Ⅰ로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 단리시키는 공정을 더 포함하는 것인 제조 방법.
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