KR101434461B1 - 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조된 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 화합물은 TMPRSS4 세린프로테아제 활성 저해 효과와 TMPRSS4 발현 암세포 침윤 억제효과가 매우 우수하므로 암 세포, 특히, 대장암, 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암 또는 위암 세포 등에서 과발현되는 TMPRSS4를 저해함으로써, 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{2-hydroxyarylamide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancers containing the same as an active ingredient}
본 발명은 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암의 치료방법으로는 화학치료제 및 방사선 치료에 의한 부작용들은 암 환자의 임상적 처치시 주요문제가 되고 있으며, 화학요법 치료제의 부작용을 감소시킬 수 있는 항암제의 개발이 시급한 실정이다. 이에, 정상적인 세포에서도 일어나는 세포분열 또는 세포대사를 붕괴시켜 암치료를 하는 것이 아니라 암세포에서만 발현되거나 과발현되는 유전자 산물을 찾아내어 이들의 발현을 억제한다면 정상세포에는 전혀 영향을 주지 않고 암세포만을 특이적으로 사멸시키는 항암제의 개발도 가능할 것으로 예상되며, 이에, 신호전달경로(signal transduction pathway)를 비정상적으로 작동시키는 발암유전자(oncogene) 또는 종양억제유전자(tumor suppressor gene)의 발현 단백질을 찾아내어 이들을 조절함으로써 잘못된 신호전달경로를 정상적으로 환원시켜 주면 부작용이 적으면서도 탁월한 치료효과를 얻을 수 있는 항암제의 개발이 용이할 것으로 판단된다.
특히, 단백질 분해 효소(protease)는 종양 및 암 질환에 있어서 중요한 인자로서 그 중요성이 점점 증가하고 있다. 암 세포는 단백질 분해 효소의 다양한 단백질 가수분해 활성도(proteolytic activities) 및 세포신호전달조절을 통해 세포성장, 신혈관 생성(angiogenesis), 침윤, 이동, 전이, 생존, 확장(expansion), 진행(progression)이 이루어진다. 이 중 가장 대표적인 특징은 비조절 단백질 분해효소(unregulated protease)에 의해 세포간극기질 및 기저막(basement membrane)을 구성하는 세포외기질의 분해(degradation), 리모델링(remodeling)을 들 수 있고, 이를 통해 암세포는 주변조직을 국소적으로 침윤하고 또한 멀리 떨어진 곳으로 전이하게 된다. 이러한 암세포의 침윤 및 전이는 암 환자의 치료 예후를 결정함으로써 임상적으로 매우 중요하다.
암세포의 침윤(invasion)은 세포의 접착(adhesion), 기저막의 분해, 그리고세포의 이동(migration)의 3단계의 연속적인 반응으로서 암세포의 전이(metastasis) 뿐만 아니라 혈관형성에 필수적인 현상이다. 예를 들어 암의 전이에 있어서 암세포의 침윤은 암세포가 혈류 내로 이동하거나 혈류로부터 다른 조직으로 이동하는 데에 필수적인 단계인데, 암세포는 기저막에 발현된 접착분자에 결합한 후 다양한 종류의 단백분해효소를 분비하여 기저막을 분해하여 기저막을 뚫고 이동하게 된다. 세포의 침윤에 필수적인 단백분해에 관여하는 matrix matalloproteinase 류의 저해제인 marimastat 등은 암세포의 침윤을 억제함으로서 암의 전이를 억제할 뿐만 아니라 혈관형성도 저해하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 단백질 분해 효소(protease)는 암 세포의 전이능력을 조절하거나 이와 관련된 유전자들은 임상 예후 마커(prognostic marker)로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 암 치료 타겟으로서도 매우 중요하다. 대표적인 전이 관련 단백질로 MMPs(matrix metalloproteinases), 카텝신 B(cathepsin B), 카템신 D 및 uPA(urokinase plasminogen activator)를 포함한 세린 단백질 분해효소(serine protease)를 들 수 있고(비특허문헌 1), 단백질 분해 효소 중, TMPRSS4는 암에서의 생물학적 기능은 최근에서야 밝혀지고 있는데(비특허문헌 2), 이에 따르면 TMPRSS4가 침윤, 전이, 이동 및 유착과 인간 상피성 종양 세포(human epithelial cancer cells)에서의 EMT(epithelial mesenchymal transition)에 중요한 매개체이고 TMPRSS4가 암에 대한 새로운 치료용 표적 가능성을 설명하고 있다. TMPRSS4에 대한 연구는 그리 많지 않지만 강력하고 독립적인 예후 마커로서의 가능성과 이에 대한 저해제의 개발이 침윤 및 전이억제 타겟으로서 가능성이 크므로 항암 타겟으로서의 TMPRSS4에 대한 저해제의 개발 필요성 역시 대두되고 있다.
상기 TMPRSS4는 폐암, 간암, 대장암, 췌장암과 위암과 대장암에서 그 유전자가 현저히 상향조절되어 발현되고, 대다수의 췌장암 세포주에서 높게 과발현됨이 확인되었고, 악성 갑상선 종양(malignant thyroid neoplasms)에서 과발현되어 이런 유형의 종양에서 진단 및 예후 평가 마커로서 제안되었다(비특허문헌 3 내지 비특허문헌 4).
현재까지 암세포에 대한 특정 마커를 저해함으로써, 암의 치료용 조성물이 다양하게 연구되고 있으나, TMPRSS4를 타겟으로한 암 치료에 대한 연구는 아직까지 미비한 실정이다.
이에 본 발명자들은 암 세포에서 과발현되는 TMPRSS4를 억제함으로써, 암의 침윤을 억제하여 암의 전이를 막는 암 치료제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 2-하이드록시아릴아마이드 유도체를 제조하였으며, 상기 화합물이 우수한 TMPRSS4 억제 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
DeClerck, Y.A. and Imeren, S. Eur. J. Cancer 30A(14), 1994, 2170-2180. Jung H. et al. Oncogene 17;27(18), 2007:2635-2647. Kebebew E. et al., Ann Surg 242(3), 2005:353-361. Kebebew E. et al., Cancer 106(12), 2006:2592-2597.
본 발명의 목적은 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 2-하이드록시아릴아마이드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TMPRSS4(transmembrane protease serine-4) 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112012085361213-pat00001
(상기 R1 내지 R6, A 및 B는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TMPRSS4(transmembrane protease serine-4) 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의해 제조된 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 화합물은 TMPRSS4 세린프로테아제 활성 저해 효과와 TMPRSS4 발현 암세포 침윤 억제효과가 매우 우수하므로 암 세포, 특히, 대장암, 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암 또는 위암 세포 등에서 과발현되는 TMPRSS4를 저해함으로써, 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1의 TMPRSS4 세린 프로테아제 도메인의 N-말단에 삽입한 FlagX2-엔테로키나제 절단 부위를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 실험예 1의 E.coli에서 단백질 발현/정제 후 엔테로키나제 처리 후 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명의 실험예 1의 트립신 펩타이드 기질에 대한 활성도를 측정한 도면이다.
도 4는 본 발명의 실험예 1의 칼리크레인 펩타이드 기질에 대한 활성도를 측정한 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112012085361213-pat00002
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐 또는 벤질이고;
R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 나이트로; 시아노; 하이드록시; 아미노; 아미노카보닐; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐아미노; 및 1 이상의 할로겐으로 치환된 C5-C7의 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고;
R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C5 -C7의 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R6은 비치환 또는 할로겐, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬, 시아노, 아미노 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상으로 치환된 C5 -C7의 아릴; 또는 할로겐, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬 및 C5-C7의 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C12의 단일 또는 이중고리의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 헤테로아릴은 N, P 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고; 및
A와 B는 각각 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 이때, A와 B는 동시에 N이 아니다.
바람직하게는,
R1은 수소, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐 또는 벤질이고;
R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시; C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 나이트로; 시아노; 하이드록시; 아미노; 아미노카보닐; C1-C4의 알킬카보닐아미노; 및 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고;
R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C5-C7의 아릴을 형성할 수 있고;
R6은 비치환 또는 할로겐, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬, 시아노, 아미노 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상으로 치환된 페닐; 또는 할로겐, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬 및 C5-C7의 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 티아디아졸 또는 이소퀴놀린이고; 및
A와 B는 각각 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 이때, A와 B는 동시에 N이 아니다.
더욱 바람직하게는,
R1은 수소, 아세틸 또는 벤질이고;
R2는 수소, 할로겐, 메틸 또는 에틸이고;
R3은 수소, 할로겐 또는 트라이플루오로메틸이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 나이트로, 시아노, 아미노, 메틸카보닐아미노, 아미노카보닐 및 2,4-다이플루오로페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고;
R5는 수소이고;
R6은
Figure 112012085361213-pat00003
,
Figure 112012085361213-pat00004
,
Figure 112012085361213-pat00005
,
Figure 112012085361213-pat00006
,
Figure 112012085361213-pat00007
,
Figure 112012085361213-pat00008
,
Figure 112012085361213-pat00009
,
Figure 112012085361213-pat00010
,
Figure 112012085361213-pat00011
,
Figure 112012085361213-pat00012
,
Figure 112012085361213-pat00013
,
Figure 112012085361213-pat00014
,
Figure 112012085361213-pat00015
,
Figure 112012085361213-pat00016
,
Figure 112012085361213-pat00017
,
Figure 112012085361213-pat00018
,
Figure 112012085361213-pat00019
,
Figure 112012085361213-pat00020
,
Figure 112012085361213-pat00021
,
Figure 112012085361213-pat00022
,
Figure 112012085361213-pat00023
,
Figure 112012085361213-pat00024
,
Figure 112012085361213-pat00025
,
Figure 112012085361213-pat00026
,
Figure 112012085361213-pat00027
,
Figure 112012085361213-pat00028
,
Figure 112012085361213-pat00029
,
Figure 112012085361213-pat00030
,
Figure 112012085361213-pat00031
,
Figure 112012085361213-pat00032
,
Figure 112012085361213-pat00033
,
Figure 112012085361213-pat00034
,
Figure 112012085361213-pat00035
,
Figure 112012085361213-pat00036
,
Figure 112012085361213-pat00037
,
Figure 112012085361213-pat00038
,
Figure 112012085361213-pat00039
,
Figure 112012085361213-pat00040
,
Figure 112012085361213-pat00041
,
Figure 112012085361213-pat00042
,
Figure 112012085361213-pat00043
,
Figure 112012085361213-pat00044
,
Figure 112012085361213-pat00045
,
Figure 112012085361213-pat00046
및
Figure 112012085361213-pat00047
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고; 및
A와 B는 각각 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 이때, A와 B는 동시에 N이 아니다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(1) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아마이드;
(2) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)3,5-다이클로로-2-하이드록시벤즈아마이드;
(3) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-5-메틸벤즈아마이드;
(4) 5-클로로-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(5) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드 ;
(6) 5-클로로-2-하이드록시-N-(3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(7) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-5-메톡시벤즈아마이드;
(8) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-하이드록시-2-나프타아마이드;
(9) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-브로모-2-하이드록시벤즈아마이드;
(10) 5-클로로-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(11) 5-클로로-N-(3-시아노페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(12) 5-클로로-N-(4-시아노페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(13) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(14) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-2-하이드록시벤즈아마이드;
(15) 5-클로로-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(16) N-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아민;
(17) 5-클로로-N-(3-(트라이플루오로메틸)-2-메틸페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(18) N-(2,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아민;
(19) 5-클로로-N-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(20) N-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아마이드;
(21) 5-클로로-N-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(22) N-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아마이드;
(23) 5-클로로-N-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(24) N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-5-클로로-2-하이드록시-벤즈아마이드;
(25) 5-클로로-2-하이드록시-N-퀴놀린-3-일-벤즈아마이드;
(26) N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-클로로-2-하이드록시-벤즈아마이드;
(27) 5-클로로-N-(2-클로로-4-시아노-페닐)-2-하이드록시-벤즈아마이드 ;
(28) 5-클로로-2-하이드록시-N-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아마이드;
(29) 5-클로로-N-(2-클로로-3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-벤즈아마이드;
(30) N-(2-클로로-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-4',6'-디플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카르복시아마이드;
(31) 5-아미노-N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)2-하이드록시벤즈아마이드;
(32) 5-클로로-N-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(33) 5-클로로-2-하이드록시-N-(4-메틸-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(34) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시-3-메틸벤즈아마이드;
(35) 5-아세토아미도-N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(36) 5-클로로-2-하이드록시-N-(2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤즈아마이드;
(37) 5-클로로-N-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-벤즈아마이드;
(38) N3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-이소프탈아마이드;
(39) 5-클로로-2-하이드록시-N-(4-메톡시-3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-벤즈아마이드;
(40) 5-클로로-2-하이드록시-N-(피리딘-2-일)벤즈아마이드;
(41) 5-클로로-2-하이드록시-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아마이드;
(42) 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(43) 5-클로로-2-하이드록시-N-(퍼플루오로피리딘-4-일)벤즈아마이드;
(44) 5-클로로-N-(2-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(45) 5-클로로-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(46) 5-클로로-N-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(47) 5-클로로-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(48) 5-클로로-N-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(49) 5-클로로-2-하이드록시-N-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
(50) 5-클로로-2-하이드록시-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤즈아마이드;
(51) 5-클로로-2-하이드록시-N-(티아졸-2-일)벤즈아마이드;
(52) 5-클로로-2-하이드록시-N-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)벤즈아마이드;
(53) 5-클로로-2-하이드록시-N-(4-페닐티아졸-2-일)벤즈아마이드;
(54) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-4-클로로-2-하이드록시벤즈아마이드;
(55) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-5-나이트로벤즈아마이드;
(56) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-시아노-2-하이드록시벤즈아마이드;
(57) 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐카바모일)-4-클로로페닐아세테이트;
(58) 2-벤질옥시-N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5-클로로벤즈아마이드;
(59) 5-클로로-2-하이드록시-N-페닐벤즈아마이드;
(60) 5-클로로-N-(3,5-다이메틸페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(61) 5-클로로-N-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
(62) N-(3,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아마이드;
(63) N-(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아마이드;
(64) 5-클로로-N-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아미이드;
(65) N-(4-브로모-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아마이드;
(66) 5-클로로-2-하이드록시-N-(3,4,5-트리클로로-페닐)벤즈아마이드;
(67) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시니코틴아마이드; 및
(68) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시퀴놀린-3-카르복사마이드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체의 바람직한 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
번호 구조식 번호 구조식
1
Figure 112012085361213-pat00048
 36
Figure 112012085361213-pat00049
2
Figure 112012085361213-pat00050
 37
Figure 112012085361213-pat00051
3
Figure 112012085361213-pat00052
 38
Figure 112012085361213-pat00053
4
Figure 112012085361213-pat00054
 39
Figure 112012085361213-pat00055
5
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본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 2-하이드록시아릴산 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 아마이드화제를 이용하여 아마이드화 반응을 수행하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다:
[반응식 1]
Figure 112012085361213-pat00116
(상기 반응식 1에서 R1 내지 R6, A 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 상기 제법 1에 있어서, 상기 단계는 화학식 2로 표시되는 2-하이드록시아릴산 화합물과 아마이드화제(amide synthesis reagent)를 유기용매에 녹인 후, 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 첨가하고, 교반하여 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체를 얻는 단계이다.
상기 아마이드화제(amide reagent)는 다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 또는 다이메틸아미노피리딘(DMAP)와 함께 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포니움헥사플루오로포스페이트(Py-BOP), O-벤조트리아졸-N,N,N,N-테트라메틸-유로니움-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 다이사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(EDC), 또는 카르보닐다이이미다졸(CDI)을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및/또는 O-벤조트리아졸-N,N,N,N-테트라메틸-유로니움-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)를 사용할 수 있다.
또한, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 톨루엔 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 다이클로로메탄을 사용할 수 있다.
제법 2
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 2-하이드록시아릴산 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 염소화제를 이용하여 커플링 반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다:
[반응식 2]
Figure 112012085361213-pat00117
(상기 반응식 2에서 R1 내지 R6, A 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 상기 제법 2에 있어서, 상기 단계는 아르곤 대기 하에서 화학식 2로 표시되는 2-하이드록시아릴산 화합물을 유기용매에 녹인 후, 염소화제(chlorinating agent)를 염기 존재 하에 첨가하고, 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 첨가한 다음, 환류교반하여 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체를 얻는 단계이다.
상기 염소화제는 PCl3, POCl3, SOCl2, SO2Cl2 및 COCl2로 이루어지는 군으로부터 선택되어 사용될 수 있고, 바람직하게는 PCl3를 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 메틸아민, 에틸아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 사이클로헥실아민, 다이에틸이소프로필아민 또는 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되어 사용될 수 있고, 바람직하게는 피리딘 또는 트라이에틸아민을 사용할 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
이때, 사용가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 다이클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, 톨루엔, 자이렌, 크실렌, 벤젠, 클로로벤젠 또는 다이메틸포름아마이드 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 톨루엔을 이용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
제법 3
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 커플링 반응을 수행하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물의 보호화된 하이드록시기를 탈보호화하는 단계(단계 2)를 포함한다:
[반응식 3]
Figure 112012085361213-pat00118
(상기 반응식 3에서 R1은 수소이고, R2 내지 R6, A 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, P는 보호기이다).
본 발명에 따른 상기 제법 3에 있어서, 상기 단계는 아르곤 대기 하에서 화학식 5로 표시되는 하이드록시기가 보호화된 아릴산 화합물을 유기용매에 녹인 후, 염소화제(chlorinating agent)를 염기존재 하에 첨가하고, 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 첨가한 다음, 환류교반하여 화학식 6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1의 커플링 반응조건은 상기 제법 2에 상술한 바와 같다.
또한, 하이드록시기를 보호화하는 보호기 P는 메틸기, t-부틸기, 벤질기, 아세틸기, 페닐카보닐기, 피발로일기(Pivaloyl), t-부틸다이메틸실릴기(TBDMS), t-부틸다이페닐실릴기(TBDPS) 또는 메톡시메틸기(MOM)를 사용할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물의 하이드록시기를 탈보호화하여 하이드록시기를 포함하는, 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 탈보호화는 보호기 P로 보호화된 하이드록시기를 탈보호화하는 당업계에서 일반적으로 통용되는 방법으로 수행할 수 있다.
제법 4
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 2a로 표시되는 2-하이드록시아릴산 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 커플링 반응을 수행하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 1a로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다:
[반응식 4]
Figure 112012085361213-pat00119
(상기 화학식 4에서, R1 내지 R3, R5, R6, A 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 1a 및 1b는 화학식 1의 화합물이고; 2a는 화학식 1의 화합물이다).
본 발명에 따른 상기 제법 4에 있어서, 상기 단계는 아르곤 대기 하에서 화학식 2a로 표시되는 2-하이드록시아릴산 화합물을 유기용매에 녹인 후, 염소화제(chlorinating agent)를 염기존재 하에 첨가하고, 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 첨가한 다음, 환류교반하여 화학식 1a로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체를 얻는 단계이다.
이때, 상기 단계 1의 커플링 반응조건은 상기 제법 2에 상술한 바와 같다.
다음으로, 상기 단계 2는 단계 1에서 제조된 화학식 1a로 표시되는 화합물을 환원제를 사용하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로, 화학식 1a로 표시되는 화합물의 나이트로기를 화학식 1b로 표시되는 화합물의 아민기로 환원시키는 반응을 수행하는 단계이다.
이때, 사용가능한 환원제는 암모니움클로라이드(NH4Cl) 또는 수소(H2)가스 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 암모니움클로라이드(NH4Cl)를 사용할 수 있다.
또한, 환원반응에 사용가능한 촉매로는 철가루(iron powder), 팔라듐/탄소(Pd/C), 팔라듐아세테이트(Pd(OAc)2), 산화백금(PtO2) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 철가루(iron powder)를 사용할 수 있다.
나아가, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 증류수 또는 이들의 혼합용매 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 이소프로판올을 사용할 수 있다.
제법 5
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 1b로 표시되는 화합물을 아실화 반응을 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다:
[반응식 5]
Figure 112012085361213-pat00120
(상기 화학식 5에서, R1 내지 R3, R5, R6, A 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 1b 및 1c는 화학식 1의 화합물이다).
본 발명에 따른 상기 제법 5에 있어서, 상기 단계는 화학식 1b로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 화합물의 아민기와 아실화제(acylating agent)를 반응시켜 화학식 1c로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체를 얻는 단계이다.
상기 아실화제(acylating agent)는 아세트산무수물 또는 아세틸클로라이드를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산무수물을 사용할 수 있다.
또한, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 아세트산을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 치료 가능한 암에는 대장암, 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암 또는 위암 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체는 펩타이드 기질(peptide substrate)을 이용한 TMPRSS4 세린프로테아제 활성을 측정한 결과, 본 발명에 따른 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 화합물들이 농도 의존적으로 TMPRSS4 세린프로테아제 활성을 억제하는 것으로 확인되었고, 특히, 실시예 1, 2, 4, 6, 8, 9, 16, 21-23, 26, 32, 33, 36, 39, 65 및 66의 화합물의 경우, 10 μM에서 51-100% 저해 효과가 있는 것으로 확인되었다.(실험예 1 및 표 2 참조).
또한, TMPRSS4-발현 대장암 세포에서 침윤 억제효과를 측정한 결과, 실시예 1, 8, 19, 25, 27, 32, 36 및 53의 화합물의 경우, 세포 침윤을 51-81% 억제하는 것으로 확인되었다. 특히, 실시예 19의 화합물의 경우, 세포 침윤을 81% 억제하는 것으로 확인되었다(실험예 2 및 표 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 TMPRSS4 세린프로테아제 활성 저해 효과와 TMPRSS4 발현 암세포 침윤 억제효과가 매우 우수하므로 암 세포, 특히, 대장암, 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암 또는 위암 세포 등에서 과발현되는 TMPRSS4를 저해함으로써, 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TMPRSS4(transmembrane protease serine-4) 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체는 암세포의 침윤, 전이, 이동 및 유착과 인간 상피성 종양세포에서의 EMT(epithelial mesenchymal transition)에 중요한 매개체인 TMPRSS4 세린프로테아제에 대한 활성 저해 효과가 뛰어나므로, TMPRSS4 세린프로테아제로 인한 암세포의 침윤 및 전이를 억제하는 효과가 우수하다(실험예 1 및 실험예 2 참조).
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 2-하이드록시아릴아마이드 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 2-하이드록시아릴아마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00121
아르곤 대기 하에서 톨루엔 30 ㎖에 5-클로로살리실릭산(862 mg, 5 mmol)과 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린(1.37 g, 6 mmol)과 포스포러스트리클로라이드(755 mg, 5.5 mmol) 넣은 후, 가열 환류 하에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 7로 맞춘 후, 감압농축한 후, 에틸아세테이트 60 ㎖에 녹인 후, 물(40 ㎖×2)로 세척하고, 유기층을 감압농축하여 컬럼크로마토그래피(전개용매:헥산/에틸아세테이트=1/7)로 분리하여 목적화합물 1.09 g(수율:57 %)을 얻었다.
m.p: 172-173℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.05(1H, d, J=8.7 Hz), 7.49(1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.85(1H, s), 7.87(1H, d, J=2.7 Hz), 8.45(2H, s), 10.85(1H, s), 11.39(1H, s).
< 실시예 2> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )3,5- 다이클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00122
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 3,5-다이클로로-2-하이드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 550 mg(수율:26 %)을 얻었다.
m.p: 141-143℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84(s, 1H), 8.00(s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.41(s, 2H), 11.13(s, 1H).
< 실시예 3> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-2- 하이드록시 -5- 메틸벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00123
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 2-하이드록시-5-메틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 400 mg(수율:22 %)을 얻었다.
m.p: 145-147℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ 2.28(s,3H), 6.90(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.26(dd, J=2.3, 2.0 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.83(s, 1H), 8.46(s, 2H), 10.81(s, 1H), 10.86(s, 1H).
< 실시예 4> 5- 클로로 -N-(4- 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00124
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 982 mg(수율:59 %)을 얻었다.
m.p: 203-205℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H) 7.56-7.45(m, 2H), 7.46-7.57(m, 1H), 8.02-7.98(m, 1H), 8.19(dd, J=2.1, 2.0 Hz, 1H), 10.62(s, 1H), 11.55(s, 1H).
< 실시예 5> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00125
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 2-하이드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 594 mg(수율:34 %)을 얻었다.
m.p: 181-182℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02-6.96(m, 2H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.87-7.83(m, 2H), 8.46(s, 2H), 10.85(s, 1H).
< 실시예 6> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(3- 메톡시 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00126
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 847 mg(수율:49 %)을 얻었다.
m.p: 191-192℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84(s, 3H) 7.01-7.04(m, 2H) 7.47(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.88(d, J=2.6 Hz, 1H), 10.57(s, 1H), 11.53(s, 1H).
< 실시예 7> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-2- 하이드록시 -5- 메톡시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00127
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 2-하이드록시-5-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 986 mg(수율:52 %)을 얻었다.
m.p: 208-210℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 6.96-6.6.94(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 7.06-7.10(dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.42(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 8.45(s, 2H), 10.83(s, 1H), 10.95(s, 1H).
< 실시예 8> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-2- 하이드록시 -3- 나프타아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00128
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 3-하이드록시-2-나프토산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 340 mg(수율:17 %)을 얻었다.
m.p: 226-229℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.38(m, 2H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.77(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.92(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.50(s, 2H), 10.99(s, 1H).
< 실시예 9> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 브로모 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00129
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 2-하이드록시-5-브로모벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 340 mg(수율:17 %)을 얻었다.
m.p: 194-195℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 6.98(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.97(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.44(s, 2H), 10.85(s, 1H), 11.41(s, 1H).
< 실시예 10> 5- 클로로 -N-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00130
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 805 mg(수율:51 %)을 얻었다.
m.p: 181-182℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.61(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 10.63(s, 1H), 11.57(s,1H).
< 실시예 11> 5- 클로로 -N-(3- 시아노페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00131
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-(시아노)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 286 mg(수율:21 %)을 얻었다.
m.p: 240-241℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45-7.49(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.61(m,2H), 7.86(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 8.20(s, 1H), 10.62(s, 1H), 11.56(s,1H).
< 실시예 12> 5- 클로로 -N-(4- 시아노페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00132
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-(시아노)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 96 mg(수율:7 %)을 얻었다.
m.p: 246-247℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.00(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43-7.47(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.81-7.84(m, 3H), 7.91(d, J=8.7 Hz, 2H), 10.82(s, 1H).
< 실시예 13> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00133
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 3-트라이플루오로메틸-2-하이드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 647 mg(수율:31 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.30(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.85(s, 1H), 7.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44(s, 2H), 10.94(s, 1H), 11.48(s, 1H).
< 실시예 14> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 플루오로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00134
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 3-플루오로-2-하이드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 881 mg(수율:48 %)을 얻었다.
m.p: 187-178℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01-7.05(dd, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.63-7.67(dd, J=9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 8.45(s, 1H), 10.82(s, 1H), 11.21(s, 1H).
< 실시예 15> 5- 클로로 -N-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00135
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 286 mg(수율:21 %)을 얻었다.
m.p: 222-223℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45-7.49(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.88(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.5 Hz, 1H), 10.65(s, 1H), 11.56(s, 1H).
< 실시예 16> N-(4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아민의 제조
Figure 112012085361213-pat00136
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 513 mg(수율:26 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44-7.48(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.85-7.93(m, 3H), 8.29(s, 1H), 10.65(s, 1H), 11.53(s, 1H).
< 실시예 17> 5- 클로로 -N-(3-( 트라이플루오로메틸 )-2- 메틸페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00137
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 2,3-비스(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 594 mg(수율:36 %)을 얻었다.
m.p: 163-164℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37(s, 3H), 7.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.59(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97-8.01(m, 2H), 10.44(s, 1H), 12.09(s,1H).
< 실시예 18> N-(2,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아민의 제조
Figure 112012085361213-pat00138
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 2,5-비스(트라이플루오로)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 556 mg(수율:29 %)을 얻었다.
m.p: 202-203℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51-7.55(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 8.73(s, 1H), 11.04(s, 1H), 12.36(s, 1H).
< 실시예 19> 5- 클로로 -N-(4- 시아노 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00139
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-(트라이플루오로메틸)-4-(시아노)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 273 mg(수율:16 %)을 얻었다.
m.p: 214-215℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.50(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.79(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.15(s, 2H), 8.42(s, 1H), 10.97(s, 1H), 11.34(s, 1H).
< 실시예 20> N-(2- 브로모 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00140
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 2-(브로모)-5-(트라이플루오로)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 868 mg(수율:44 %)을 얻었다.
m.p: 174-175℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.09(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44-7.53(m, 2H), 7.95-7.97(m, 2H), 8.80(s, 1H), 11.02(s, 1H), 12.37(s, 1H).
< 실시예 21> 5- 클로로 -N-(2- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00141
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-(트라이플루오로메틸)-6-(플루오로)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 634 mg(수율:38 %)을 얻었다.
m.p: 199-200℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.59(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 10.91(s, 1H), 12.25(s, 1H).
< 실시예 22> N-(3- 브로모 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00142
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-(트라이플루오로메틸)-5-(브로모)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1010 mg(수율:51 %)을 얻었다.
m.p: 200-202℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.49(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.84(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.27(s, 1H), 10.72(s, 1H), 11.45(s, 1H).
< 실시예 23> 5- 클로로 -N-(2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00143
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-(트리플로로메틸)-6-(클로로)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1400 mg(수율:80 %)을 얻었다.
m.p: 180-182℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.82(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.87(d, J=2.0 Hz, 1H), 11.19(s, 1H), 12.43(s, 1H).
< 실시예 24> N-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)-5- 클로로 -2- 하이드록시 -벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00144

아르곤 대기 하에서 다이클로메탄 12 ㎖에 5-클로로살리실릭산(690 mg, 4 mmol)과 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린(972 mg, 4 mmol)과 EDCI(1.2 g, 8mmol)과 DMAP (49 mg, 0.4mmol) 넣은 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압농축한 후, 에틸아세테이트 60 ㎖에 녹인 후, 물(40 ㎖×2)로 세척하고, 유기층을 감압농축하여 컬럼크로마토그래피(전개용매:헥산/에틸아세테이트=1/10)로 분리하여 목적화합물 609 mg(수율:38 %)을 얻었다.
m.p: 125-127℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 4.68(d, J=5.8 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.03(d, J=10.9 Hz, 3H), 9.41(t, J=5.8 Hz, 1H), 12.09(s, 1H).
< 실시예 25> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-퀴놀린-3-일- 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00145
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 퀴놀린-3-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 104 mg(수율:7 %)을 얻었다.
m.p: 253-255℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.12(m, 1H), 7.46-7.67(m, 3H), 7.98(dd J=6.6 Hz, 3H), 8.79(s, 1H), 9.04(s, 1H), 10.77(s, 1H), 11.73(s, br, 1H).
< 실시예 26> N-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 클로로 -2- 하이드록시 -벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00146
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 3-클로로-2-하이드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1.13 mg(수율:59 %)을 얻었다.
m.p: 156-157℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.00-7.07(m, 1H), 7.66-7.71(m, 1H), 7.88-7.94(m, 2H), 8.44(d, J=3.4 Hz, 2H), 11.02(s, 1H), 11.94(s, br, 1H).
< 실시예 27> 5- 클로로 -N-(2- 클로로 -4- 시아노 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00147
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-(시아노)-3-(클로로)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 415 mg(수율:27 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52( dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.95(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.70(d, J=8.7 Hz, 1H), 11.24(s, 1H), 12.42(s, br, 1H).
< 실시예 28> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아디아졸 -2-일)- 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00148
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 728 mg(수율:45 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 6.96(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.83(d, J=2.8 Hz, 1H).
< 실시예 29> 5- 클로로 -N-(2- 클로로 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00149
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3,5-비스(트라이플루오로메틸)-6-(클로로)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 878 mg(수율:42 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.09(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.95(d, J=2.8 Hz, 1H), 9.14(s, 1H), 11.31(s, 1H), 12.45(s, 1H).
< 실시예 30> N-(2- 클로로 -3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-4',6'- 디플루오로 -4- 하이드록시바이페닐 -3- 카르복사미드의 제조
Figure 112012085361213-pat00150
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 4',6'-디플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1360 mg(수율:59 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.85(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.48(s, 2H), 10.90(s, 1H), 11.47(s, 1H).
< 실시예 31> 5-아미노-N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00151
단계 1: N-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -5-나이트로- 벤즈아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 2-하이드록시-5-나이트로벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 517 mg(수율:26 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.30(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.45(s, 2H), 8.69(s, 1H), 11.13(s, 1H).
단계 2: 5-아미노-N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-5-나이트로-벤즈아마이드(400 mg, 1.4 mmol)를 이소프로판올(IPA) 4.2 ml에 녹인 후, 상온에서 철가루(iron powder) 3 g과 NH4Cl 포화 수용액 3 ml을 첨가였다.
상기 혼합물은 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 상기 용액은 감압하에 농축하였다. 상기 얻어진 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)를 통해 정제하여 목적 화합물 280mg(수율:77 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 4.79(s, 2H), 6.76(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 7.79(s, 1H), 8.44(s, 2H), 10.37(s, 1H), 10.82(s, 1H).
< 실시예 32> 5- 클로로 -N-(4- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00152
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-(클로로)-4-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 655 mg(수율:38 %)을 얻었다.
m.p: 230-232℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.99(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 10.68(s, 1H).
< 실시예 33> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(4- 메틸 -3,5-비스( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00153
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-메틸-3,5-비스(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1010 mg(수율:51 %)을 얻었다.
m.p: 192-193℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.49(s, 3H), 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.87(d, J=2.6, 1H), 8.41(s, 2H), 10.75(s, 1H), 11.48(s, 1H).
< 실시예 34> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시-3-메 틸벤즈아마이드 의 제조
Figure 112012085361213-pat00154

단계 1: N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 메톡시 -3- 메틸벤즈아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 5-클로로-2-메톡시-3-메틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1500 mg(수율:94 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29(s, 3H), 3.75(s, 3H), 7.49-7.51(m, 2H), 7.83(s, 1H), 8.41(s, 2H), 11.00(s, 1H).
단계 2: N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시 -3- 메틸벤즈아마이드의 제조
상기 단계 l에서 제조된 N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-메톡시-3-메틸벤즈아마이드(1g, 2.43mmol)을 CH2Cl2(15 ml)에 녹인 후, -70 ℃에서 트리브롬화 붕소산(boron tribromide)(3.54ml,12.15mmol)을 첨가한 후, 상온에서 3시간 교반하였다. 상기 혼합물을 차가운 얼음물 20 ml에 천천히 떨어뜨려 준 후, 추가적으로 30분 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 식힌 후, 수용액 수산화나트륨을 6-7방울 떨어뜨려 준 후, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출액을 혼합하고, MgSO4를 이용하여 건조하고, 감압 농축한 후, 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:5)를 수행하여 목적화합물 930 mg(수율:96 %)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20(s, 3H), 7.49(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.98(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.43(s, 2H), 10.91(s, 1H), 11.86(s, 1H).
< 실시예 35> 5- 아세트아미도 -N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00155
무수 아세트산(0.09ml, 1mmol)에 녹인 상기 실시예 31에서 얻은 5-아미노-N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)2-하이드록시벤즈아마이드(364.24mg, 1mmol)을 AcOH(3 ml)을 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 상기 추출물을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하여 모은 후, 마그네슘설페이트로 건조한 후, 에틸아세테이트를 제거한 후, 상기 비정제 화하물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 목적 화합물 340 mg(수율:84 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01(s, 3H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.80(s,1H), 7.98(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.44(s, 2H), 9.87(s, 1H), 11.18(s, 2H).
< 실시예 36> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00156
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 166 mg(수율:9.2 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08(dd, J=8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.55(m, 1H), 7.94(dd, J=2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.15-8.18(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.88(d, J=9.0 Hz, 1H), 12.20(s, 1H).
< 실시예 37> 5- 클로로 -N-(5- 시아노 -피리딘-2-일)-2- 하이드록시 - 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00157
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 6-아미노니코티노니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 41 mg(수율:3 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.09(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.32-8.41(m, 2H), 8.83(t, J=1.3 Hz, 1H), 11.21(s, 1H), 12.09(s, 1H).
< 실시예 38> N 3 -(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4- 하이드록시 - 이소프탈아마이드
단계 1: N-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 시아노 -2- 하이드록시 - 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00158
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 5-시아노-2-하이드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 973 mg(수율:52 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85-7.89(m, 2H), 8.22(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.44(s, 2H), 10.98(s, 1H), 12.10(s, 1H).
단계 2: N-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4- 하이드록시 - 이소프탈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00159
상기 단계 1에서 얻은 N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5-시아노-2-하이드록시-벤즈아마이드(150 mg, 0.4mmol)를 에탄올(1.74 ml) 및 DMSO(0.8 ml)에 녹인 후, 상기 혼합물에 1M NaOH(0.33 ml)을 첨가한 후, 30% H2O2(0.33 ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤샘 교반하였다. 상기 용액을 감압하에 제거하였다. 상기 잔여물을 컬럼크로마토그래피(5% MeOH-CHCl3)를 수행하여 목적화합물 149 mg(수율:95 %)을 얻었다.
m.p: 227-228℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30-7.32(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.92-7.94(m, 1H), 7.97(dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.42(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.49(s, 2H), 10.98(s, 1H), 11.65(s, 1H).
< 실시예 39> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(4- 메톡시 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00160
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-메톡시-2,4-비스(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 889 mg(수율:43 %)을 얻었다.
m.p: 168-170℃;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.97(s,3H), 7.02(d, J=8.82 Hz, 1H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.97(d, J=0.54 Hz, 1H), 8.08(s, 2H), 11.39(s, 1H).
< 실시예 40> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(피리딘-2-일) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00161
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 피리딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 137 mg(수율:11 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.17(dd, J=6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.83-7.88(m, 1H), 7.96(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.24(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.35(d, J=3.9 Hz, 1H), 10.95(bs, 1H).
< 실시예 41> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00162
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 341 mg(수율:26 %)을 얻었다.
m.p: 241-243℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.26(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.43(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.74(d, J=1.4 Hz, 1H), 11.18(bs, 1H).
< 실시예 42> 5- 클로로 -N-(5- 클로로피리딘 -2-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00163
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 5-(클로로)피리딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 184 mg(수율:13 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.07(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.94(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.27(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.41(d, J=2.1 Hz, 1H), 10.99(bs, 1H).
< 실시예 43> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-( 퍼플루오로피리딘 -4-일) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00164
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-(시아노)벤즈아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 112 mg(수율:7 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.07(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.86(d, J=2.7 Hz, 1H).
< 실시예 44> 5- 클로로 -N-(2- 클로로피리딘 -3-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00165
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-클로로피리딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 297 mg(수율:21 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.96(d, J=2.6 Hz, 2H), 8.19(d, J=4.5 Hz, 1H), 8.79(d, J=8.1 Hz, 1H), 11.02(bs, 1H).
< 실시예 45> 5- 클로로 -N-(6- 클로로피리딘 -3-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00166
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 6-클로로피리딘-3-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 156 mg(수율:11 %)을 얻었다.
m.p: 250-252℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.20(dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 8.72(d, J=2.6 Hz, 1H), 10.79(bs, 1H).
< 실시예 46> 5- 클로로 -N-(3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2-하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00167
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 119mg(수율:8 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.21(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.61(s, 1H),8.91(s, 1H).
< 실시예 47> 5- 클로로 -N-(2- 클로로피리딘 -4-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
단계 1: 4- 클로로 -2-(2- 클로로피리딘 -4- 일카바모일 ) 페닐벤조네이트의 제조
Figure 112012085361213-pat00168
톨루엔 18 ml에 4-클로로-2-(클로로카보닐)페닐 벤조네이트(1.18 mg, 4 mmol)을 녹인 후, 트라이에틸아민(0.66 mL, 4.8 mmol)을 첨가하고, 4-아미노-2-클로로피리딘(460 mg, 3.6 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 환류교반 하였다. 반응이 종결 된 후, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:5)를 수행하여 목적화합물 540mg(수율:23 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.22(dd, J=5.6, 1.8 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54-7.59(m, 3H), 7.72(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.19(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59(bs, 1H).
단계 2: 5- 클로로 -N-(2- 클로로피리딘 -4-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00169
상기 단계 1에서 얻은 4-클로로-2-(2-클로로피리딘-4-일카바모일)페닐벤조네이트(560mg, 1.2mmol)를 메탄올(5 ml)과 1,4-다이옥산(5 mL)을 혼합한 용액에 첨가한 후, 포타슘카보네이트(K2CO3, 244mg,1.8mmol)를 첨가하였다. 반응 종결 후, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:5)를 수행하여 목적화합물 272mg(수율:80 %)을 얻었다.
m.p: 223-225℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.66(dd, J=5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.90(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.31(d, J=5.6 Hz, 1H), 10.78(s, 1H), 11.36(s, 1H).
< 실시예 48> 5- 클로로 -N-(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00170
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4,6-다이메틸피리딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 47 mg(수율:14 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38(s, 6H), 7.02(t, J=4.3 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.6 Hz, 1H), 10.92(s, 1H), 11.92(s, 1H).
< 실시예 49> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(피리미딘-2-일) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00171
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 피리딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 87 mg(수율:29 %)을 얻었다.
m.p: 248-251℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.03(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.26(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.41-7.51(m, 2H), 7.90(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.71(d, J=4.8 Hz, 2H), 11.15(s, 1H).
< 실시예 50> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(4- 메틸티아졸 -2-일) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00172
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-메틸티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 121 mg(수율:9 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27(s, 3H), 6.79(s, 1H), 6.96(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.7 Hz, 1H).
< 실시예 51> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(티아졸-2-일) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00173
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 140 mg(수율:11 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 6.99(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.26(d, J=3.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.57(d, J=3.9 Hz, 1H), 7.91(d, J=2.6 Hz, 1H).
< 실시예 52> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(4-( 트라이플루오로메틸 )티아졸-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00174
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-(트라이플루오로메틸)-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 436 mg(수율:27 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.07(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 11.69(s, 1H), 12.33(s, 1H).
< 실시예 53> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(4- 페닐티아졸 -2-일) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00175
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-페닐티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 103 mg(수율:26 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31(t, J=7.1 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.4 Hz, 2H), 7.48(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.89(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.93(d, J=2.7 Hz, 1H), 12.12(s, 1H).
< 실시예 54> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-4- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00176
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 4-클로로-2-하이드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:52 %)을 얻었다.
mp. 204-205℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (brs, 1H), 10.80(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 2H).
< 실시예 55> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-2- 하이드록시 -5- 나이트로벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00177
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 2-하이드록시-5-나이트로벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:26 %)을 얻었다.
mp. 225-226℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.13(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.30(d, J=9.1Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.17(d, J=8.9Hz, 1H).
< 실시예 56> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 시아노 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00178
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 5-시아노-2-하이드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:52 %)을 얻었다.
mp. 251-253℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10(brs, 1H), 10.98(s, 1H), 8.44(s, 2H), 8.22(d, J=2.1Hz, 1H), 7.85-7.89(m, 2H), 7.15(d, J=8.6Hz, 1H).
< 실시예 57> 2-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐카바모일 )-4- 클로로페닐아세테이트의 제조
Figure 112012085361213-pat00179
단계 1: N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.05(1H, d, J=8.7 Hz), 7.49(1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.85(1H, s), 7.87(1H, d, J=2.7 Hz), 8.45(2H, s), 10.85(1H, s), 11.39(1H, s).
단계 2: 2-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐카바모일 )-4- 클로로페닐아세테이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아마이드(191.8 mg)를 다이메틸포름아마이드(DMF, 1.5 ml)에 녹인 후, 아세트산무수물(0.99 ml, 10.5 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하고 n-헥산(n-Hexane)으로 세척하였다. 세척된 반응물을 건조하여 목적화합물 115.6 mg(수율:54 %)을 얻었다.
mp. 117-118℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06(s, 1H), 8.37(s, 2H), 7.86-7.90(m, 2H), 7.71(dd, J=8.7Hz, J=2.6Hz, 1H), 7.36(d, J=8.7Hz, 1H), 2.23(s, 3H).
< 실시예 58> 2- 벤질옥시 -N-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 클로로벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00180
단계 1: N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.05(1H, d, J=8.7 Hz), 7.49(1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.85(1H, s), 7.87(1H, d, J=2.7 Hz), 8.45(2H, s), 10.85(1H, s), 11.39(1H, s).
단계 2: 2- 벤질옥시 -N-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 클로로벤즈아마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-클로로-2-하이드록시벤즈아마이드(191.8 mg)를 다이메틸포름아마이드(DMF, 1.5 ml)에 녹인 후, 벤질브로마이드(0.07 ml, 0.55 mmol) 및 포타슘카보네이트(K2CO3, 82.9 mg, 0.6 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반한 다음, 다이메틸포름아마이드를 감압증류하고, 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 추출된 유기층을 마그네슘설페이트(MgSO4)로 건조하고 여과한 다음, 농축하였다. 농축된 반응물을 컬럼크로마토그래피(전개용매:헥산/에틸아세테이트=15/1)로 분리하여 목적화합물 220 mg(수율:93 %)을 얻었다.
mp. 178-180℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.68(d, J=2.73Hz, 1H), 7.60(dd, J=11.6Hz, J=2.7Hz, 1H), 7.47-7.48(m, 2H), 7.30-7.34(m, 4H), 5.23(s, 2H).
< 실시예 59> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N- 페닐벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00181
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:16 %)을 얻었다.
mp. 211-212℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84(s, 1H), 10.40(s, 1H), 7.96(d, J=2.6Hz, 1H), 7.69(d, J=8.3Hz, 2H), 7.46(dd, J=8.8Hz, J=2.7Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.15(dd, J=7.2Hz, J=7.2Hz, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H).
< 실시예 60> 5- 클로로 -N-(3,5- 다이메틸페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00182
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3,5-다이메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:22 %)을 얻었다.
mp. 183-184℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91(s, 1H), 10.28(s, 1H), 7.97(d, J=2.6, 1H) 7.46(dd, J=8.8Hz, J=2.6 Hz, 1H), 7.32(s, 2H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 2.49(s, 6H).
< 실시예 61> 5- 클로로 -N-(3,5- 다이클로로페닐 )-2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00183
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3,5-다이클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:24 %)을 얻었다.
mp. 247-249℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.44(brs, 1H), 10.61(s, 1H), 7.81-7.83(m, 3H), 7.47(dd, J=8.8Hz, J=2.6Hz, 1H), 7.36-7.37(m, 1H), 7.02(d, J=8.8Hz, 1H).
< 실시예 62> N-(3,4- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00184
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3,4-비스(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:5 %)을 얻었다.
mp. 215-217℃;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.16(m, 2H), 7.97(d, J=2.3Hz, 1H), 7.84(d, J=8.6Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.8Hz, J=2.3Hz, 1H), 6.95(d, J=8.8Hz, 1H).
< 실시예 63> N-(4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00185
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-브로모-3-트라이플루오로메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:26 %)을 얻었다.
mp. 238-240℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.53(brs, 1H), 10.65(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.85-7.93(m, 3H), 7.44-7.48(dd, J=8.8Hz, J=2.6Hz, 1H), 7.02(d, J=8.8Hz, 1H).
< 실시예 64> 5- 클로로 -N-(2- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 하이드록시벤즈아미이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00186
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:38 %)을 얻었다.
mp. 199-200℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25(brs, 1H), 10.91(s, 1H), 8.72(d, J=8.2Hz, 1H), 7.94(d, J=2.8Hz, 1H), 7.59(d, J=8.1Hz, 2H), 7.51(dd, J=9.3Hz, J=2.8Hz, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 1H).
< 실시예 65> N-(4- 브로모 -3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00187
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 4-브로모-3,5-비스(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:20 %)을 얻었다.
mp. 196-197℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.91(s, 1H), 8.55(s, 2H), 7.83(d, J=2.7, 1H), 7.49(dd, J=8.7Hz J=2.7Hz, 1H), 7.03(d, J=8.7Hz, 1H).
< 실시예 66> 5- 클로로 -2- 하이드록시 -N-(3,4,5- 트리클로로 - 페닐 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00188
상기 실시예 1에서 3,5-비스(트리플로로메틸)아닐린을 사용하는 대신 3,4,5-트리클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:44 %)을 얻었다.
mp. 287-290℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41(brs, 1H), 10.68(s, 1H), 8.05(s, 2H), 7.81(d, J=2.5Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.7Hz, J=2.5Hz, 1H), 7.02(d, J=8.8Hz, 1H).
< 실시예 67> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-5- 클로로 -2- 하이드록시니코틴아마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00189
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 5-클로로-2-하이드록시니코틴산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:49 %)을 얻었다.
mp. 333-335℃;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29(brs, 1H), 12.46(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.34(d, J=2.7Hz, 1H), 8.13(d, J=2.9Hz, 1H), 7.79(s, 1H).
< 실시예 68> N-(3,5- 비스(트라이플루오로메틸)페닐 )-4- 하이드록시퀴놀린 -3-카르복사마이드의 제조
Figure 112012085361213-pat00190
상기 실시예 1에서 5-클로로살리실릭산을 사용하는 대신 4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(수율:10 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.40(s, 2H), 8.37(d, J=8.3Hz, 1H), 8.20(d, J=8.2Hz, 1H), 8.00(dd, J=7.2Hz, J=7.2Hz, 1H), 7.87-7.91(m, 2H).
< 실험예 1> TMPRSS4 세린프로테아제 활성 억제효능 실험
본 발명에 따른 화합물의 암세포에서 발현되는 TMPRSS4 세린프로테아제의 활성 억제 효과를 확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
단계 1: TMPRSS4 / MT - SP2 의 세린프로테아제 도메인 발현 및 정제
TMPRSS4 세린 프로테아제 도메인(205번 Val부터 437번 Leu까지)을 pET21b/NdeI-XhoI 에 클로닝한 후, E. coli BL21(DE3)에 형질전환하였다. 이때, TMPRSS4 세린 프로테아제 도메인의 N-말단에 FlagX2-엔테로키나제 절단 부위(DYKDDDGDYKDDDDK; 총 15개 아미노산)를 도 1에 나타낸 바와 같이 삽입하였다(도 1 참조). 상기 클로닝에 사용한 PCR 정방향 및 역방향 프라이머는 각각 서열번호 1 및 서열번호 2로 기재하였다.
암피실린을 함유한 LB를 10 ㎖를 밤새도록 37 ℃에서 배양한 후, 1L LB+암피실린에 넣고 OD 0.6-0.8까지 배양하였다. 상기 시료에 0.1 mM IPTG를 첨가한 후, 16 시간 동안 더 배양하였다. 그 후, 세포 펠렛을 얻어 Ni-NTA(Qiagen)로 정제하고, 투석하였다. 이 후, 2 mg의 2Xflag-엔테로키나제 절단 부위가 표지된 형태의 TMPRSS4 세린 프로테아제(즉, pro-form)를 Ni-NTA 레진에 결합시키고(4 ℃, 밤샘반응), 엔테로키나제(NEB)를 0.0002 %w/w 농도로 5시간 동안 실온에서 처리하였다. 상기 시료를 세척한 후, 20 mM 인산 나트륨 완충용액 내의 50 mM 이미다졸로 용리한 후, 투석하여 TMPRSS4 세린 프로테아제 활성 형태를 얻었다(도 2 참조).
단계 2: 펩타이드 기질(peptide substrate)를 이용한 TMPRSS4 세린프로테아제 활성 실험
정제된 TMPRSS4 세린 프로테아제 활성 형태의 단백질 가수 분해 활성 유무를 확인하기 위하여 트립신 펩타이드 기질(Boc-Gln-Ala-Arg-7-아미도-4-메틸쿠마린 하이드로클로라이드; 시그마 B4153)과 칼리크레인 펩타이드 기질(Z-Phe-Arg 7-아미도-4-메틸쿠마린 하이드로클로라이드; 시그마 C9521)를 이용하여 확인하였다. 이러한 펩타이드가 가수분해될 때 나타나는 형광값을 측정함으로써 단백질의 활성을 평가하였다. 그 결과, TMPRSS4 세린 프로테아제 활성 형태는 농도 의존적으로 펩타이드 기질을 가수분해하였으며, 일반적 세린 프로테아제 저해제인 AEBSF(시그마) 1 mM에 의해 이러한 활성이 저해되는 것으로 확인되었다. TMPRSS4 pro-form(엔테로키나제로 자르기 전)은 예상대로 활성이 나타나지 않았으며, 트립신(Try (0.04 μg))을 대조군으로 사용하였다(도 3 및 도 4 참조). 반응은 반응 완충용액(50 mM Tris-HCl(pH 8.0), 10 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2)에서 100 μM 펩타이드 기질을 첨가한 후, 반응을 시작하여 5분 간격으로 형광값을 측정하였다(excitation 385 nm, emission 455 nm).
본 발명에 따른 실시예 1 내지 68의 화합물에 의한 TMPRSS4 가수분해 활성도는 상기와 유사한 방법으로 측정하여, 화합물의 효능을 평가하였다: 반응 완충용액(50 mM Tris-HCl(pH8.0), 10 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2)에 2 μg TMPRSS4 세린 프로테아제 활성 형태와 100 μM 칼리크레인 펩타이드 기질(Z-Phe-Arg7-아미도-4-메틸쿠마린 하이드로클로라이드; 시그마 C9521)를 혼합한 후, 발생하는 형광(excitation385 nm/emission 455 nm)을 5분 간격으로 150분 동안 측정하였다. 이 때, 반응 완충용액에 본 발명에 따른 화합물을 첨가한 후, 반응을 진행함으로써, 화합물들의 TMPRSS4 세린 프로테아제 활성 저해능을 측정하였다. 음성 대조군으로서 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화학식 세포 내 단백질 가수 분해 활성검색
Inhibition %
100 uM 30 uM 10 uM
실시예 1 100 96 64
실시예 2 N/D 100 100
실시예 3 N/D 64 0
실시예 4 98 86 64
실시예 5 N/D 20 0
실시예 6 99 88 67
실시예 7 N/D 53 0
실시예 8 N/D 96 58
실시예 9 N/D 84 54
실시예 10 N/D 91 37
실시예 11 88 47 12
실시예 12 69 29 N/D
실시예 13 N/D 79 32
실시예 14 N/D 55 0
실시예 15 N/D 100 22
실시예 16 98 93 80
실시예 17 N/D 77 29
실시예 18 N/D 54 46
실시예 19 100 88 N/D
실시예 20 N/D 100 40
실시예 21 N/D 100 100
실시예 22 100 100 64
실시예 23 100 99 64
실시예 24 N/D 63 36
실시예 25 75 8 N/D
실시예 26 N/D 93 61
실시예 27 100 92 N/D
실시예 28 100 75 N/D
실시예 29 N/D 100 43
실시예 30 N/D 31 5
실시예 31 N/D 30 3
실시예 32 99 95 71
실시예 33 N/D 94 51
실시예 34 N/D 78 33
실시예 35 N/D 0 0
실시예 36 N/D 98 53
실시예 37 N/D 63 26
실시예 38 N/D 21 0
실시예 39 N/D 80 56
실시예 40 11 0 N/D
실시예 41 47 25 N/D
실시예 42 55 14 N/D
실시예 43 51 31 N/D
실시예 44 18 8 N/D
실시예 45 39 6 N/D
실시예 56 0 0 N/D
실시예 47 21 35 N/D
실시예 48 0 0 N/D
실시예 49 2 0 N/D
실시예 50 67 0 N/D
실시예 51 90 44 N/D
실시예 52 100 61 N/D
실시예 53 98 91 N/D
실시예 54 N/D 74 29
실시예 55 N/D 78 33
실시예 56 N/D 53 15
실시예 57 N/D 4 0
실시예 58 N/D 6 0
실시예 59 75 13 N/D
실시예 60 56 44 N/D
실시예 61 N/D 58 15
실시예 62 N/D 59 37
실시예 63 98 46 30
실시예 64 100 100 67
실시예 65 N/D 85 58
실시예 66 N/D 23 6
실시예 67 N/D 19 0
실시예 68 N/D 0 0
* 상기 N/D는 실험결과 없음(No Data)을 나타낸다.
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 펩타이드 기질(peptide substrate)을 이용한 TMPRSS4 세린프로테아제 활성을 측정한 결과, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 68의 화합물들은 농도 의존적으로 TMPRSS4 세린프로테아제 활성을 억제하는 것으로 확인되었고, 30 μM에서 실시예 1-4, 6-11, 13-24, 26-29, 32-34, 36, 37, 52-55, 61-63, 65 및 66의 화합물에서 47-100%로 TMPRSS4 세린프로테아제 활성을 저해하는 효과가 있는 것으로 확인되었다. 특히, 실시예 1, 2, 4, 6, 8, 9, 16, 21-23, 26, 32, 33, 36, 39, 65 및 66의 화합물의 경우, 10 μM에서 51-100% 저해 효과가 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 TMPRSS4 세린프로테아제 활성 저해 효과가 매우 우수하므로 암 세포, 특히, 폐암, 대장암, 위암 세포에서 과발현되는 TMPRSS4를 저해함으로써, 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> TMPRSS4 -과발현 암세포의 침윤 억제 효능 실험
상기 실험예 1의 TMPRSS4 세린프로테아제 활성 저해 효과가 우수한 화합물들의 TMPRSS4-과발현 암세포 침윤 억제 효과를 확인하기 위해 하기 실험을 수행하였다.
단계 1: TMPRSS4 -과발현 암세포주 제작
대장암세포주 SW480에 pCMV-myc-TMPRSS4 발현벡터(대한민국 등록특허 제10-0906145호; Heekyung Jung, et al., Oncogene, 27(18), 2635-2647(2008) 참조) 4 μg과 리포펙트아민(Invitrogen, USA) 10 ㎕를 Opti-MEM 배지 2.5 ml에 혼합한 후 제조사의 방법대로 형질전환하였다(Invitrogen, USA). 세포는 6 웰 플레이트에 3×105 세포/웰 농도로 분주하였으며, 형질전환 후, 48시간 후에 선택배지(800 ㎍/㎖ G418 배지)로 옮겼다. G418-저항클론을 분리하였으며, 2주 동안 배양하면서 선별함으로써, TMPRSS4 과발현 세포주를 제작하였다.
단계 2: 암세포 침윤 효능 실험
상기 단계 1에서 제조된 암세포주를 24-웰 트렌스웰 플레이트(8 ㎛ pore size; Costar,미국)의 다공성 막을 무혈청(serum free) 배지로 희석된 250 ㎍/㎖ 농도의 100 ㎕ 마트리젤(BD Biosciences, 미국)로 코팅하였고, 실온에서 1시간 동안 방치하여 고형화시켰다. 트렌스웰 플레이트의 하층은 20 ㎍/㎖ 농도의 콜라겐 타입 I(Sigma) 100 ㎕를 이용하여 코팅하였다. 본 발명에 따른 실시예 1 내지 68의 화합물이 함유된 무혈청 배지에서 재부유한 4×104 개의 세포를 상층 챔버에 분주하였고, 하층 챔버에 화합물이 함유된 무혈청 배지를 분주하였다. 37 ℃, 5% CO2 조건에서 48시간 동안 배양하면서 세포가 상층 챔버에서 하층 챔버로 이동하도록 하였다. 전이되지 않은 세포는 상층 챔버의 표면에서 제거하였다. 하층 챔버로 전이한 세포는 PBS에 녹인 3.7% 파라포름알데하이드로 고정하였고, 2% 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하였다. 여분의 크리스탈 바이올렛 용액을 증류수로 세척한 뒤, 전이한 세포수는 5개의 선택 면적(×200)에서 계수하였다. 실험은 동일한 조건의 2개로 최소 2회 이상 반복한 후, 대표결과를 나타내었다.
TMPRSS4-과발현 SW480 대장암세포의 침윤 억제 효능은 DMSO 처리조건(negative control)에서 침윤된 세포 개수 대비 각 화합물 처리 조건에서 침윤된 세포 개수의 %를 하기 수학식 1로 계산하여 얻었다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112012085361213-pat00191
화학식 target-발현 대장암세포 활성
저해율(%, 0.8-25uM)
실시예 1 76(0.8 uM)
실시예 6 49(0.8 uM)
실시예 8 72(0.8 uM)
실시예 19 81(2 uM)
실시예 25 51(25 uM)
실시예 27 54(2 uM)
실시예 28 29(5 uM)
실시예 32 68(0.8 uM)
실시예 36 76(0.8 uM)
실시예 37 44(5 uM)
실시예 53 75(2 uM)
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 1, 6, 8, 19, 25, 27, 28, 32, 36, 37 및 53의 화합물은 TMPRSS4-발현 대장암 세포에서 침윤을 29-81% 억제하는 것으로 확인되었고, 실시예 1, 8, 19, 25, 27, 32, 36 및 53의 화합물의 경우, 세포 침윤을 51-81% 억제하는 것으로 확인되었다. 특히, 실시예 19의 화합물의 경우, 세포 침윤을 81% 억제하는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 TMPRSS4 발현 암세포 침윤 억제효과가 매우 우수하므로 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<110> Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology Korea Research Institute of Chemical Technology <120> 2-hydroxy-arylamide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancers containing the same as an active ingredient <130> 11P-06-52 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TMPRSS4/MT-SP2 forward primer <400> 1 tcatatggat tacaaagacg atgacggtga ctacaaagat gacgacgata aggtggtggg 60 tggggagg 68 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TMPRSS4/MT-SP2 reverse primer <400> 2 gaatctcgag cagctcagcc ttccagacat 30

Claims (14)

  1. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대장암 전이억제용 약학적 조성물:
    (6) 5-클로로-2-하이드록시-N-(3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (8) N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-하이드록시-2-나프타아마이드;
    (19) 5-클로로-N-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
    (25) 5-클로로-2-하이드록시-N-퀴놀린-3-일-벤즈아마이드;
    (27) 5-클로로-N-(2-클로로-4-시아노-페닐)-2-하이드록시-벤즈아마이드;
    (28) 5-클로로-2-하이드록시-N-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아마이드;
    (32) 5-클로로-N-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시벤즈아마이드;
    (36) 5-클로로-2-하이드록시-N-(2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤즈아마이드;
    (37) 5-클로로-N-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-하이드록시-벤즈아마이드;
    (53) 5-클로로-2-하이드록시-N-(4-페닐티아졸-2-일)벤즈아마이드.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 2-하이드록시아릴아마이드 유도체는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 2-하이드록시아릴산 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 아마이드화제를 이용하여 아마이드화 반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 대장암 전이억제용 약학적 조성물:
    [반응식 1]
    Figure 112014057764390-pat00238

    (상기 반응식 1에서 R1은 수소이고;
    R2는 수소이고;
    R3는 수소이고;
    상기 R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 수소이고;
    R6는
    Figure 112014057764390-pat00247
    ,
    Figure 112014057764390-pat00248
    ,
    Figure 112014057764390-pat00249
    ,
    Figure 112014057764390-pat00250
    ,
    Figure 112014057764390-pat00251
    ,
    Figure 112014057764390-pat00252
    ,
    Figure 112014057764390-pat00253
    및
    Figure 112014057764390-pat00254
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고; 및
    A와 B는 각각 탄소(C) 또는 질소(N)이다).
  6. 제 1항에 있어서, 상기 2-하이드록시아릴아마이드 유도체는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 2-하이드록시아릴산 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 염소화제를 이용하여 커플링 반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 대장암 전이억제용 약학적 조성물:
    [반응식 2]
    Figure 112014057764390-pat00239

    (상기 반응식 2에서 R1 내지 R6, A 및 B는 제5항의 반응식 1에서 정의한 바와 같다).
  7. 제 1항에 있어서, 상기 2-하이드록시아릴아마이드 유도체는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
    화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 커플링 반응을 수행하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물의 보호화된 하이드록시기를 탈보호화하는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 대장암 전이억제용 약학적 조성물:
    [반응식 3]
    Figure 112014057764390-pat00240

    (상기 반응식 3에서 R1은 수소이고;
    R2 내지 R6, A 및 B는 제5항의 반응식 1에서 정의한 바와 같고;
    P는 보호기이다).
  8. 제 1항에 있어서, 상기 2-하이드록시아릴아마이드 유도체는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2a로 표시되는 2-하이드록시아릴산 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 커플링 반응을 수행하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 1a로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 대장암 전이억제용 약학적 조성물:
    [반응식 4]
    Figure 112014057764390-pat00241

    (상기 반응식 4에서, R1 내지 R3, R5, R6, A 및 B는 제5항의 반응식 1에서 정의한 바와 같으며;
    1a 및 1b는 화학식 1의 화합물이고, 2a는 화학식 2의 화합물이다).
  9. 제 1항에 있어서, 상기 2-하이드록시아릴아마이드 유도체는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이,
    화학식 1b로 표시되는 화합물을 아실화 반응을 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 대장암 전이억제용 약학적 조성물:
    [반응식 5]
    Figure 112014057764390-pat00242

    (상기 반응식 5에서, R1 내지 R3, R5, R6, A 및 B는 제5항의 반응식 1에서 정의한 바와 같으며;
    화학식 1b 및 1c는 화학식 1의 화합물이다).
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구용 또는 비경구용으로 투여되는 것을 특징으로 하는 대장암 전이억제용 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 TMPRSS4(transmembrane protease serine-4)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 대장암 전이억제용 약학적 조성물.
  14. 삭제
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