KR101429101B1 - 방사선 이용 생체분자 도입용 과립형 고분자 겔 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 방사선 이용 생체분자 도입용 과립형 고분자 겔 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 생체 친화성 고분자에 방사선을 조사하여 생체분자 도입용 고분자 겔을 제조하여 세포외 기질과 융합을 할 수 있으며 방사선 조사량 및 비용매의 양을 조절하여 형성되는 고분자 겔 또는 마이크로겔의 입자크기를 선택적으로 조절할 수 있으므로 조직공학용 지지체 및 약물 전달체로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 방사선을 조사하여 생체 분자 도입용 과립형 고분자 겔을 제조하는 방법에 관한 것이다.
조직공학이란 오늘날 외부 레저 활동의 증가에 따른 사고와 고령화 시대로의 진입으로 인한 조직 및 장기의 손상 및 기능 상실을 효과적으로 치료할 수 있는 치료법에 부응하여 기존의 의약품과 의료기술로는 해결될 수 없는 손상된 장기 및 조직을 다양한 공학적인 방법을 기반으로 하여 재생시키는 방법으로 통칭한다. 또한 인체 시스템은 세포를 기반으로 한 매우 복잡한 체제로 구성되어 있으며 세포는 단백질과 당류 및 그 복합체를 구성성분으로 하는 세포외 기질이라고 하는 3차원적인 미세 구조와의 상호작용으로 생명현상을 유지하고 있다.
세포는 세포외 기질과의 특이적 결합을 통하여 3차원적인 공간 안에 정착하고 세포 고유의 형태를 유지하며, 세포 고유의 형질을 발현하게 된다. 이러한 복잡한 세포시스템 체제로 인하여 최근 나노사이즈의 약물 및 고분자 기반의 전달소재의 세포 내 독성이 문제로 대두되고 있다.
한편, 고분자 겔 자체에는 조직을 효과적으로 재생하는데 필요한 세포부착 리간드가 없어 세포의 접착성 및 증식 효율이 낮은 단점을 가지고 있다.
본 발명은 기존의 상기 문제를 해결하기 위해 화학 독성의 문제가 없는 방사선 기술을 이용하여 고분자 겔을 제조하고, 생체재료에 활용하기 위한 표면개질 방법을 제공하여 기관조직 재생용 지지체와 약물전달용 소재를 제공하는데 그 목적이 있다.
구체적으로, 생체적합성 고분자를 방사선 기술을 이용하여 고분자 겔을 제조한 후, 다양한 생체분자를 도입하여 세포외 기질과의 융합이 가능하도록 하고 이를 포함하는 조직공학용 지지체에 활용 및 약물전달용 소재로 이용하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 고분자 겔 내부에 약물 및 성장인자 등을 담지는 물론 겔 표면에도 기질 특이적인 선택적으로 성장인자를 붙일 수 있어 다양한 기능을 가진 약물전달 소재로 개발할 수 있다. 또한 종래의 시트 기반의 지지체에서 구형의 미립구 시스템 개발로 증가된 표면적으로 인해 보다 많은 세포친화성이 우수한 물질을 도입함으로써 다기능의 조직공학용 지지체 및 약물전달용 소재를 구현할 수 있고, 특히 겔 내·외부에 다른 목적의 약물을 담지하여 인체의 원하는 부위, 목적 및 시간 등을 효과적으로 조절할 수 있는 약물 방출 제어(controlled drug release)가 가능한 것을 주요 특징으로 한다.
이에, 본 발명자들은 고분자 겔 자체는 조직을 효과적으로 재생하는데 필요한 세포부착 리간드가 없어 세포의 접착성 및 증식 효율이 낮으므로 생체적합성 고분자를 방사선 기술을 이용하여 고분자 겔을 제조한 후, 다양한 생체분자를 도입하여 세포외 기질과의 융합이 가능한 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법으로 제조된 생체분자 도입용 고분자 겔을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생체분자 도입용 고분자 겔을 포함하는 조직공학용 지지체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생체분자 도입용 고분자 겔을 포함하는 약물 전달체를 제공하는 것이다.
본 발명은
1) 생체 친화성 고분자에 용매를 혼합하여 고온 교반시켜 유중수형의 에멀젼을 제조하는 단계;
2) 단계 1)의 에멀젼을 균질 입자 분산기를 이용하여 균일한 입자를 형성하는 단계;
3) 단계 2)의 균일한 입자를 동결 및 해동과정을 통해 물리적으로 가교된 예비 고분자 겔 입자를 제조하는 단계;
4) 단계 3)의 가교가 형성된 예비 고분자 겔 입자에 방사선을 조사하여 과립형 고분자 겔을 제조하는 단계; 및
5) 단계 4)의 제조된 과립형 고분자 겔에 방사선 그라프팅(radiation graft)하는 단계를 포함하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법으로 제조된 생체분자 도입용 고분자 겔을 제공한다.
또한, 본 발명은 생체분자 도입용 고분자 겔을 포함하는 조직공학용 지지체를 제공한다.
아울러, 본 발명은 생체분자 도입용 고분자 겔을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
본 발명에 따른 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법은 생체 친화성 고분자에 방사선을 조사하여 생체분자 도입용 고분자 겔을 제조하여 생체 분자에 도입하여 세포외 기질과 합성을 할 수 있으며 방사선 조사량 및 비용매의 양을 조절하여 형성되는 고분자 겔 또는 마이크로겔의 입자크기를 선택적으로 조절할 수 있으므로 조직공학용 지지체 및 약물 전달체로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법으로 제조된 고분자 겔의 사진이다.
도 2는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법으로 제조된 고분자 겔 표면에 방사선을 이용하여 아크릴산을 그라프트시켜 톨루이딘블루오(Toluidine blue O, TBO)를 염색한 사진이다.
도 2는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법으로 제조된 고분자 겔 표면에 방사선을 이용하여 아크릴산을 그라프트시켜 톨루이딘블루오(Toluidine blue O, TBO)를 염색한 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은
1) 생체 친화성 고분자에 용매를 혼합하여 고온 교반시켜 유중수형의 에멀젼을 제조하는 단계;
2) 단계 1)의 에멀젼을 균질 입자 분산기를 이용하여 균일한 입자를 형성하는 단계;
3) 단계 2)의 균일한 입자를 동결 및 해동과정을 통해 물리적으로 가교된 예비 고분자 겔 입자를 제조하는 단계;
4) 단계 3)의 가교가 형성된 예비 고분자 겔 입자에 방사선을 조사하여 과립형 고분자 겔을 제조하는 단계; 및
5) 단계 4)의 제조된 과립형 고분자 겔에 방사선 그라프팅(radiation graft)하는 단계를 포함하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 1)의 생체 친화성 고분자는 생체 친화성이 있는 합성고분자, 천연고분자 및 셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 생체 친화성 고분자는 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, (메타)아크릴산 공중합체, 젤라틴, 알지네이트, 히드록시에틸메타크릴레이트, 카리기난, 실리콘 고무, 아가, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴 아마이드, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리디옥솔란, 폴리아크릴릭산, 폴리아크릴 아세테이트, 폴리아크릴 아마이드, 폴리비닐클로라이드 및 메틸셀룰로오스 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상의 공중합체인 것이 바람직하고, 폴리비닐알콜이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 1)의 생체 친화성 고분자는 전체 겔 여과재에 대하여 5 중량% 내지 40 중량%이고 용매는 60 중량% 내지 95 중량%인 것이 바람직하고, 생체 친화성 합성고분자는 전체 겔 여과재에 대하여 10 중량% 내지 20 중량%이고 용매는 80 중량% 내지 90 중량%인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 1)의 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 프로파놀, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않으며, 상기 용매를 대신하는 용해 보조제는 물, 에탄올, 다가 알코올 등으로 이루어지는 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 생체 적합성 고분자 수용액 제조시, 완전히 균질해질 때까지 교반을 하는 것이 균질한 크기의 입자를 제조할 수 있어 바람직하며, 필요에따라 교반기에서 가열하여 고분자 수용액을 제조하는 것이 좋다. 이때 가열 은 80 ~ 140 ℃, 보다 바람직하게는 90 ~ 100 ℃로 수행하는 것이 바람직하며, 10 ~ 60분간 수행하는 것이 바람직하다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 2)에서 에멀젼은 실리콘 오일 또는 콩기름 상에서 균일 입자를 형성시키는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 3)의 동결 및 해동은 1회 내지 5회 반복시키는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 3)의 동결은 -100 ~ 4℃에서 수행하는 것이 바람직하고, -80 ~ - 4 ℃인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 해동은 5 ~ 50℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 20 ~ 30 ℃인 것이 더욱 바람직하다. -100 ℃보다 낮은 온도에서 동결시키는 것은 물리적 가교의 형성에 큰 차이가 없는 한편, 4 ℃보다 높은 온도에서는 고분자 겔이 동결되지 않을 수 있다. 또한, 5 ℃보다 낮은 해동온도에서는 적당한 해동시간을 확보할 수 없고, 50 ℃보다 높은 해동온도에서는 물리적 가교도에 변화를 줄 수 있어 목적하는 물성에 변화를 줄 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 4)의 방사선은 감마선, 전자선, 자외선 및 X-선으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하고, 감마선 또는 전자선인 것이 보다 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 4)의 방사선은 10 kGy 내지 100 kGy의 조사선량으로 조사하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 가교된 예비 고분자겔에 방사선을 조사하여 과립형 고분자겔을 제조하고, 그라프트팅한 후 이를 다시 진공건조 하여 생체분자 도입용 고분자 겔을 제조하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 5)의 방사선 그라프팅은 두 가지 이상의 물질을 결합시켜 각각의 물질의 필요한 특성을 취할 수 있어 기능성 하이브리드 물질 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 5)의 방사선 그래피팅된 과립형 고분자겔에 진공 건조 단계를 추가적으로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 실시예에서는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법으로 제조된 고분자 겔의 표면을 알아보기 위하여 현미경으로 골드코팅하여 측정한 결과, 제조된 고분자 겔은 전반적으로 구의 형태를 띄고 있으며, 평균 입경이 약 50 ~ 200 ㎛을 나타내었다(도 1 참조).
본 발명의 실시예에서는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법으로 제조된 고분자 겔 표면에 방사선을 이용하여 아크릴산을 그라프트 시켜 고분자 겔에 아크릴산의 카르복실 그룹이 잘 형성되었는지 알아보기 위하여 톨루이딘블루오(TBO)를 염색하여 정량화한 결과, 고분자 겔 자체는 염색이 되지 않은 반면에 아크릴산으로 그라프트된 겔은 톨루이딘블루오(TBO)의 염색이 더 진함을 나타내었다(도 2 참조).
따라서, 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법은 생체 친화성 고분자에 방사선을 조사하여 생체분자 도입용 고분자 겔을 제조하여 생체 분자에 도입하여 세포외 기질과 융합을 할 수 있으므로 조직공학용 지지체 및 약물 전달체로 유용하게 이용될 수 있음을 알 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법으로 제조된 생체분자 도입용 고분자 겔을 제공한다.
상기 고분자 겔은 평균 입경이 50 내지 200 ㎛인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 생체분자 도입용 고분자 겔을 포함하는 조직공학용 지지체를 제공한다.
상기 고분자 겔은 평균 입경이 50 내지 200 ㎛인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 생체분자 도입용 고분자 겔은 종래의 고분자 겔 자체가 조직을 효과적으로 재생하는데 필요한 세포부착 리간드가 없어 세포의 접착성 및 증식 효율이 낮다는 문제를 해결하기 위해 화학 독성의 문제가 없는 방사선 기술을 이용하여 고분자 겔을 제조하였고 이렇게 제조된 구형의 미립구 시스템 개발로 증가된 표면적으로 인해 보다 많은 세포친화성이 우수한 물질을 도입할 수 있어 생체재료에 활용하기 위한 표면개질 방법을 제공하여 다양한 생체분자를 도입하여 세포외 기질과의 융합이 가능하도록 조직 재생용 지지체에 유용하게 사용할 수 있다.
아울러, 본 발명은 상기 생체분자 도입용 고분자 겔을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
상기 고분자 겔은 평균 입경이 50 내지 200 ㎛인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 생체분자 도입용 고분자 겔은 종래의 고분자 겔 자체가 조직을 효과적으로 재생하는데 필요한 세포부착 리간드가 없어 세포의 접착성 및 증식 효율이 낮다는 문제를 해결하기 위해 화학 독성의 문제가 없는 방사선 기술을 이용하여 고분자 겔을 제조하였고 고분자 겔 내부에 약물 및 성장인자 등을 담지는 물론 겔 표면에도 기질 특이적인 선택적으로 성장인자를 붙일 수 있어 다양한 기능을 가진 약물전달체로 사용될 수 있다. 또한, 구형의 미립구 시스템 개발로 증가된 표면적으로 인해 보다 많은 세포친화성이 우수한 물질을 도입함으로써 약물 전달체를 구현할 수 있으며 겔 내·외부에 다른 목적의 약물을 담지하여 인체의 원하는 부위, 목적 및 시간 등을 효과적으로 조절할 수 있는 약물 방출 제어(controlled drug release)가 가능하므로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
> 방사선 가교와 동결융해법에 의한 고분자 겔 입자의 제조
폴리비닐알콜(중량평균분자량 8.5 x 104 ~ 12.4 x 104)은 시그마알드리치에서 구입하여 사용하였다. 용기에 폴리비닐알콜 15 중량%을 정제수 85 중량%에 혼합하고, 완전히 균질해질 때까지 90 ℃에서 30 분간 교반시켜 고분자 수용액을 제조하였다. 제조된 고분자 수용액을 실리콘 오일(350 cs, 신에츠실리콘, KF-96(350CS))에 1:20 중량비(고분자 수용액:실리콘 오일)가 되게 투입한 후, 균질입자분산기(T.K. Homomixer mark Ⅱ Model 2.5, Primix corporation)를 이용하여 6000 rpm으로 고속 분산하여 균일한 입자를 형성시켰다. 그런 다음, -20 ℃에서 20 시간 동안 동결한 후, 상온에서 30 분 동안 해동시켰으며, 상기와 같은 동결/해동과정을 3회 실시하였다. 상기 해동된 겔을 코발트-60 감마선 발생장치(MDS, Nordion)를 이용하여 감마선을 각각 25, 35, 50 및 75 kGy 선량 (선량율 10 kGy/hr)으로 조사하여 가교과정을 실시하고, 고분자 겔 여과재를 제조하였다.
또한, 제조된 고분자 겔은 70% 에탄올과 증류수로 세척한 후, 0.5 - 2%의 아크릴산(acrylic acid, AAc) 수용액에 담지하고, 10 kGy(선량률: 5 kGy/hr)의 감마선(60Co)을 조사하였다. 감마선이 조사된 고분자 겔을 아크릴산 단 분자의 제거를 위해 증류수로 반복 세척하고 진공에서 건조하였다.
<
실험예
1> 주사전자현미경(
SEM
) 측정
상기 <실시예>에서 제조된 고분자 겔의 표면을 알아보기 위해 전자현미경(SEM, JSM-6400, JEOL, Japan)을 이용하여 10 kv 및 10 ~ 12 mm 거리(distance) 조건에서 확인하였다. 샘플은 스퍼터코터(Sputter coater)를 이용하여 70초 동안 골드코팅하여 측정하였다.
그 결과, 제조된 고분자 겔은 전반적으로 구의 형태를 띄고 있으며, 평균 입경이 약 50 ~ 200 ㎛이었다(도 1).
<
실험예
2>
톨루이딘블루오
(
TBO
,
Toluidine
blue
O) 염색 및 정량
상기 <실시예>에서 제조된 고분자 겔에 아크릴산의 카르복실 그룹이 존재하는지 확인하기 위하여 TBO를 사용하여 염색과 정량을 하였다.
구체적으로, 24-웰 세포배양 플레이트(24-well culture plate)에 TBO 솔루션(0.01M HCl. 60mg NaCl, 12mg TBO) 500㎕와 상기 <실시예>에서 제조된 그라프트 고분자 겔을 넣고 6시간 교반 후 증류수를 이용하여 TBO가 더 이상 녹아 나오지 않을 때까지 세척하였다. 그런 다음 0.1M NaOH와 에탄올을 1:4(v/v)혼합한 용액에 녹인 후 UV-VIS spectrometer(PowerWave XS, Biotek, USA)를 이용하여 630 nm에서 측정하였다.
그 결과, 고분자 겔 자체는 염색되지 않은 반면에 아크릴산이 그라프트된 그라프트 겔은 푸른색으로 염색이 되었음을 확인하였다. 또한, 아크릴산의 농도가 높을수록 카르복실 그룹의 양이 많아지므로 TBO 염색이 더 진한 것을 확인할 수 있었다(도 2).
Claims (14)
1) 폴리비닐알콜에 용매를 혼합하여 고온 교반시켜 유중수형의 에멀젼을 제조하는 단계;
2) 단계 1)의 에멀젼을 균질 입자 분산기를 이용하여 균일한 입자를 형성하는 단계;
3) 단계 2)의 균일한 입자를 동결 및 해동과정을 통해 물리적으로 가교된 예비 고분자 겔 입자를 제조하는 단계;
4) 단계 3)의 가교가 형성된 예비 고분자 겔 입자에 감마선 또는 전자선을 10 내지 100 kGy의 조사선량으로 조사하여 과립형 고분자 겔을 제조하는 단계; 및
5) 단계 4)의 제조된 과립형 고분자 겔에 방사선 그라프팅(radiation graft)하는 단계를 포함하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법.
2) 단계 1)의 에멀젼을 균질 입자 분산기를 이용하여 균일한 입자를 형성하는 단계;
3) 단계 2)의 균일한 입자를 동결 및 해동과정을 통해 물리적으로 가교된 예비 고분자 겔 입자를 제조하는 단계;
4) 단계 3)의 가교가 형성된 예비 고분자 겔 입자에 감마선 또는 전자선을 10 내지 100 kGy의 조사선량으로 조사하여 과립형 고분자 겔을 제조하는 단계; 및
5) 단계 4)의 제조된 과립형 고분자 겔에 방사선 그라프팅(radiation graft)하는 단계를 포함하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 단계 1)의 폴리비닐알콜은 전체 유중수형 에멀젼에 대하여 5 중량% 내지 40 중량%이고 용매는 60 중량% 내지 95 중량%인 것을 특징으로 하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 1)의 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 프로파놀, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 2)에서 에멀젼은 실리콘 오일 또는 콩기름 상에서 균일 입자를 형성시키는 것을 특징으로 하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 3)의 동결 및 해동은 1회 내지 5회 반복시키는 것을 특징으로 하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 3)의 동결온도는 -100 ℃내지 -15 ℃이고, 해동온도는 5 ℃내지 50 ℃인 인 것을 특징으로 하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법.
삭제
삭제
제 1항에 있어서, 상기 단계 5)의 방사선 그래피팅된 과립형 고분자겔에 진공 건조 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 생체분자 도입용 고분자 겔의 제조방법.
제 1항의 방법으로 제조된 생체분자 도입용 고분자 겔.
제 11항에 있어서, 상기 고분자 겔은 평균 입경이 50 내지 200 ㎛인 것을 특징으로 하는 생체분자 도입용 고분자 겔.
삭제
삭제
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| KR1020120148264A KR101429101B1 (ko) | 2012-12-18 | 2012-12-18 | 방사선 이용 생체분자 도입용 과립형 고분자 겔 및 이의 제조방법 |
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| Tissue Enginnering and Regenerative Medicine 3(2), pp.96-100(2006)* |
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