KR101403135B1

KR101403135B1 - 벤지미다졸 카르바메이트 및 폴리솔베이트를 포함하는 현탁물

Info

Publication number: KR101403135B1
Application number: KR1020087031152A
Authority: KR
Inventors: 엘리자베스 베네딕트 다니엘 데샹스; 카르스텐 슈미츠; 마크 알랜
Original assignee: 인터벳 인터내셔널 비.브이.
Priority date: 2006-06-14
Filing date: 2007-06-13
Publication date: 2014-06-19
Also published as: WO2007144362A1; MX2008015764A; KR20090023622A; PL2037914T3; EP2037914A1; CA2660647A1; JP2009539933A; JP5126754B2; US20120213830A1; EP2037914B1; US8777134B2; CA2660647C; AR061351A1

Abstract

본 발명은 유효 평균 입자 크기가 450 nm 미만인 벤지미다졸 카르바메이트 입자 및 Tween 형 계면활성제를 포함하는 음융수 투여를 위한 약학 조성물, 이 조성물의 제조 방법; 기생충 제어를 위한 약물을 제조하기 위한 조성물의 용도, 및 기생충 감염으로부터 동물을 보호하거나 또는 약물을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

벤지미다졸 카르바메이트 및 폴리솔베이트를 포함하는 현탁물{A SUSPENSION COMPRISING BENZIMIDAZOLE CARBAMATE AND A POLYSORBATE}

본 발명은 벤지미다졸 카르바메이트를 포함하는 음용수 투여용 약학 조성물, 이 조성물의 제조 방법, 동물에서 기생충을 제어하기 위한 약물을 제조하기 위한 조성물의 용도 및 기생충 감염으로부터 동물을 보호하기 위한 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

벤지미다졸은 본래 식물 살진균제로서 개발되었으며, 이후에 가축 및 인간 구충제(예를 들어, 기생충 제거제)로서 개발되었다. 구충능을 갖는 벤지미다졸 패밀리에는 티아졸릴벤지미다졸 및 벤지미다졸 카르바메이트가 포함된다. 벤지미다졸은 장내 기생충(예를 들어, 회충 또는 촌충 등)에 대해 특히 광범위한 활성을 나타낸다.

장내 기생충에 대해 활성을 갖는 것으로 잘 알려진 벤지미다졸은 예를 들어, 티아벤다졸, 캄벤다졸 및 벤지미다졸 카르바메이트, 예컨대 파르벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 알벤다졸, 리코벤다졸 및 룩사벤다졸 등이고, 이들 모두는 모 벤지미다졸 핵 상에서의 그 치환체가 상이하다.

구충제 벤지미다졸로 대사 전환되는 페닐구아니딘 프로드러그가 또한 개발되 었다. 예를 들어, 페반텔은 펜벤다졸로 전환되는 프로드러그이고, 네토비민은 알벤다졸을 생성한다.

벤지미다졸 카르바메이트는 일반적으로 수난용성이다. 이 화합물의 일부 유용한 용도에서, 이 벤지미다졸의 수난용성이 주로 장애가 된다.

펜벤다졸(FBZ)은 가금류, 돼지 및 소를 비롯한 다양한 종에서 가축 구충제로서 사용되는 벤지미다졸 카르바메이트이다. 펜벤다졸은 가금류 및 돼지에서 선충류, 예컨대 아스카르디아(Ascardia) 종, 헤테라키스(Heterakis) 종 및 카필라리아(Capillaria) 종을 제어하기 위해 사용된다.

집약적으로 사육되는 돼지 및 가금류에게 벤지미다졸 카르바메이트 등과 같은 수난용성 약물을 대량 투여하는 것은 사료에 혼합하거나 또는 사료 위에 공중 살포하는 것 등과 같이 경구 투여로 한정되었었다. 그러나, 이렇게 약물처리한 사료는 농장에서 또는 사료 제조소에서 개별적으로 제조할 필요가 있으며, 따라서 약물을 섞지 않은 사료와 교차 오염될 위험성이 항상 존재한다. 한편, 공중 살포는 추가적인 노동력을 필요로 한다.

따라서, 음용수 시스템을 통한 약물 투여는 동시에 다수의 동물에게 투여하는 것이 용이하기 때문에 집약적으로 사육되는 동물의 구충 제거를 위해서 일상적으로 사용하기에 바람직하다.

많은 돼지 및 가금류 농장에는 이미 음용수 시스템을 통해 약물을 투여하는데 필요한 장치가 구비되어 있다. 농장의 이러한 음용수 시스템은 탱크, 파이프, 코일, 축사 급수기 및 접관의 복합 시스템이다. 평균적인 사육장에서는 많은 코일 을 포함하는 수백 미터의 파이프 및 수백개의 개별 컵 및/또는 접관을 구비할 수 있다. 돼지 또는 가금류 축사 내 음용수 시스템의 물은 파이프 및 코일을 통한 층류 원리를 따르며 유속에 영향을 주게되는 이른바 "전단"력을 겪게된다. 이러한 복합 배관 시스템은 약물이 수불용성 화합물인 경우에는 확실히, 약물이 분리되거나 침전할 위험성이 상당히 존재한다.

음용수 시스템을 통한 약물의 유효성은 일반적으로 대개는 조성물의 품질 및 약물의 기호성에 따라 좌우된다. 이러한 조성물은 활성 성분의 최대 이용률, 음용수 시스템 내, 약물 펌프, 접관 컵 등에서 활성 화합물의 최소 분리 및 침강, 음용수 내 활성 성분의 매우 정확한 투여량 및 균질한 분포 및 활성 성분의 안정성 보장을 제공해야한다.

최근까지, 이러한 요구사항을 충족하는, 벤지미다졸 카르바메이트 등과 같은 수난용성 가축 약물을 위해서 농장 동물용 약물의 이러한 경로로 이용가능한 편리한 해결책이 존재하지 않았다.

국제 공개 특허 출원 WO95/13065는 Tween 형 계면활성제 및 보존제를 포함하는 수성 펜벤다졸 현탁 조성물을 기술하고 있다. 이 수성 현탁 펜벤다졸은 현탁물로 존재하고 입자 크기의 변화 또는 응집화가 장기간 보존하여도 발생하지 않는다. 이의 입자 크기는 대략 1 마이크론 정도이다. 하지만, 이 펜벤다졸의 수성 현탁물은 상기 기술한 바와 같이 거대한 돼지 또는 가금류 축사에서 사용하기 때문에 급수 시스템을 통한 투여에 적합하지 않다. 이는 60 ppm 펜벤다졸의 음용수 농도로 희석되면 일정 시간 이후 침강되는 것으로 나타났다. 이러한 침강은 급수 시스템에 서 펜벤다졸이 균일하게 분포하는 것을 불가능하게 하고 예를 들어, 음용 접관 등의 급수 시스템 장치를 폐색시키는 위험을 야기한다.

국제 공개 특허 출원 WO01/17504는 음용수 투여용 현탁-에멀션(suspo-elumsion) 조성물을 기술하고 있다. 하지만, 이 조성물은 균질한 분포라는 점에서 음용수 시스템으로 투여하기 위한 요구사항을 충족시키지 못한다.

국제 공개 특허 출원 WO00/50009는 음용수 투여용으로 리포솜에 수불안정 또는 수불용성 화합물을 캡슐화시킨 것을 개시하고 있다.

국제 공개 특허 출원 WO95/16447은 음용수 시스템이 아닌 경구 투여를 위한, 평균 입자 크기가 20 마이크론 미만인 입자를 98% 이상으로 포함하는 마이크로화된 라폭사니드 및 펜벤다졸을 포함하는 구충제 조성물을 기술하고 있다.

영국 특허 출원 GB 2307871은 임의의 입자 크기 감소법을 적용하지 않은 수성 옥스펜다졸 현탁물을 배합하기 위한 산업적 규모의 방법을 기술하고 있다.

-본 발명의 요약-

본 발명은 대체로 음용수 시스템을 통해서 편리하게 투여할 수 있는 벤지미다졸 카르바메이트의 안정하고, 유효한 수성 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 일부로서, 벤지미다졸 카르바메이트의 음용수 투여용 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 450 nm 미만인 벤지미다졸 카르바메이트 입자를 포함하는 수성 현탁물, 및 Tween 형 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 일부로서, 동물의 음용수를 통해서 약물을 투여하여 동물에 서 기생충을 제어하기 위한 약물을 제조하는데서의 상기 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 일부로서, 음용수 투여를 위한 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은

i. 벤지미다졸 카르바메이트 입자를 Tween 형 계면활성제를 포함하는 약학적 허용 담체 중에 분산시키는 단계; 및

ii. 벤지미다졸 카르바메이트 입자의 입자 크기를 약 450 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 기계적으로 감소시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 일부로서, 기생충 감염으로부터 동물을 보호하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 동물의 음용수를 통해서 동물에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 보호에는 기생충 감염 및/또는 하나 이상의 이러한 징후의 예방, 이의 위험성 경감, 이의 개시 지연, 이의 확산 경감, 완화, 억제 및/또는 제거를 포함한다.

본 출원인의 발명의 추가 혜택은 본 명세서를 읽는 당분야의 당업자에게는 자명해질 것이다.

도 1은 습식 밀링 후 및 습식 밀링하지 않은(미정제) 펜벤다졸(FBZ) 현탁물의 입자 크기 분포를 나타내는 도면이다.

도 2는 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 TURBISCAN^®를 통해 측정한, 습식 밀링 후 FBZ 현탁물로 제조한 60 ppm FBZ 약물처리 음용수의 정화 동역학을 나타내는 도면이다.

도 3은 FBZ 미정제 현탁물(습식 밀링하지 않음) 및 FBZ 현탁물(약한 습식 밀링 및 추가 습식 밀링)의 입자 크기 분포를 나타내는 도면이다.

도 4는 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 TURBISCAN^®를 통해 측정한, FBZ 미정제 현탁물(습식 밀링하지 않음) 및 FBZ 현탁물(약한 습식 밀링 및 추가습식 밀링)로 제조된 60 ppm FBZ 약물처리 음용수의 정화 동역학을 나타내는 도면이다.

도 5는 SOLUBENOL^® 및 FBZ 현탁물의 입자 크기 분포를 나타내는 도면이다.

도 6은 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 TURBISCAN^®를 통해 측정한, SOLUBENOL^®로 제조한 86.5 ppm 플루벤다졸 처리수 및 FBZ 현탁물로 제조한 60 ppm FBZ 처리수의 정화 동역학을 나타내는 도면이다.

도 7은 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 TURBISCAN^®를 통해 측정한, 다양한 계면활성제를 함유하는 FBZ 현탁물을 희석하여 만든 60 ppm FBZ 약물처리수의 물리적 안정성을 나타내는 도면이다.

도 8은 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 TURBISCAN^®를 통해 측정한, 폴리솔베이트 80을 다양한 농도로 함유하는 FBZ 현탁물의 희석물로 생성시킨 60 ppm FBZ 약물처리수의 물리적 안정성을 나타내는 도면이다.

도 9는 3시간 분배동안 FBZ 미정제 현탁물 및 FBZ 0.2 g/mL 현탁물로 제조한 약물처리수 중의 FBZ 농도를 나타내는 도면이고, 샘플은 약물 탱크 및 25 m 파이프의 말단부에서 취하였다.

도 10은 실시예 2에 따라 제조한 플루벤다졸 현탁물의 입자 크기 분포를 나타내는 도면이다.

도 11은 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 TURBISCAN^®를 통해 측정한, FluBZ 0.2 g/mL 현탁물로 제조한 60 ppm FluBZ 약물처리수의 정화 동역학을 나타내는 도면이다.

바람직한 구체예의 상세한 설명은 본 출원인의 발명, 이의 원리 및 이의 실시 용도가 속하는 당분야의 당업자를 대상으로만 하고자하며, 따라서 당분야의 당업자는 이들의 특정 용도의 요구 사항에 최고로 적합화할 수 있는 다양한 형태로 본 발명을 적용하고 조정할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예로 나타낸 상세한 설명 및 이의 특정예는 단지 설명을 위한 목적으로 제공된다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기술한 바람직한 구체예에 제한되지 않고, 다양하게 변형할 수 있다. 유효 평균 입자 크기가 약 450 nm 미만인 벤지미다졸 카르바메이트 입자를 포함하는 수성 현탁물, 및 Tween 형 계면활성제를 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 충분하게 안정하고 시스템에서 균질하게 분포되어서 음용수 시스템을 통해 동물에게 벤지미다졸 카르바메이트 화합물을 효과적으로 투여할 수 있다는 것을 본 발명자들은 확인하였다.

이러한 신규 조성물을 통해, 중심 물탱크 또는 개별 저장 탱크내 물로 이 조성물을 혼합 및 희석하여 선택된 음용수 시스템을 통해 표적 동물에게 벤지미다졸 카르바메이트를 전달할 수 있다.

다르게는, 투여 디스펜서 또는 투여 펌프 시스템 또는 프로포셔너 약물 시스템을 이용하여, 음용수 분배를 위한 고압 또는 저압 고리 시스템으로 연속적으로 주입한다.

투여 펌프 시스템은 1∼5%의 통상의 희석률로 물 파이프에 농축물의 측정된 양을 전달하는 펌프에 의존적이다. 투여 펌프 시스템 내에, 전자 투여 펌프 시스템 예컨대 KONTI-DOS(Buerkert) 또는 기계적 투여 펌퍼 예컨대 DOSATRON^® 수동력 투여 펌프, DOSMATIC^® 수동력, 균등 약물주입기(proportional medicator) 등을 사용할 수 있다. 다양한 이 분야의 설비는 그 자체로 수공급 시스템으로 고려하는데, 예컨대 벨 급수기, 접관 등과 같이 표적 동물에 맞춰진 급수기 및 상이한 파이프 재료(예를 들어, PVC, 아연 철판 등)로 제조된 상이한 길이의 데드 엔드(dead end) 또는 폐쇄 루프 시스템을 고려한다.

일 구체예에서, 벤지미다졸 카르바메이트의 유효 평균 입자 크기는 약 450 nm 미만 또는 400 nm 미만이고, 다른 구체예에서는 약 350 nm 미만, 또는 약 300 nm 미만이다. 다른 구체예에서, 벤지미다졸 카르바메이트의 유효 평균 입자 크기는 약 250 nm 미만이고, 다른 구체예에서는 약 200 nm 미만이다.

일 구체예에서, 벤지미다졸의 유효 평균 입자 크기는 약 50 nm∼450 nm이고, 다른 구체예에서는 약 100 nm∼400 nm이고, 또 다른 구체예에서는 약 150 nm∼300 nm, 또는 약 180 nm∼300 nm이다. 다른 구체예에서, 벤지미다졸 카르바메이트의 유효 평균 입자 크기는 약 190 nm∼220 nm이고, 다른 구체예에서는 약 200 nm이다.

다르게, 벤지미다졸 카르바메이트는 동물에 비경구 투여하기 위한 주입가능 생성물로서 제제화할 수 있다.

여기서 사용되는 입자 크기는 당분야의 당업자에게 공지된 통상의 입자 크기 측정법, 예컨대 레이저 산란법, 침강 장 흐름 분획법, 양자 상관 분광법 또는 디스크 원심분리법 등을 통해 측정한 수평균 입자 크기를 의미한다.

입자 크기 측정은 Hydro 2000G 측정셀이 구비된 Malvern Mastersizer 2000, 또는 Horiba LA-910 레이저 산란 입자 크기 분포 분석기로 수행할 수 있다.

"유효 평균 입자 크기가 약 450 nm 미만"은 상기 언급한 방법으로 측정시 입자의 90% 이상이 중량 평균 입자 크기(D(0.90))가 450 nm미만인 것을 의미한다.

Tween 형 계면활성제(폴리솔베이트, 솔비탄 에스테르, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체, Tween)는 솔비톨 및 솔비톨에서 유도된 헥시트롤 무수물(헥시탄 및 헥시드)의 히드록실에 폴리옥시에틸렌 사슬을 부가하고 이어서 통상의 지방산 예컨대 라우르산, 팔미트산, 스테아르산 및 올레산으로 부분 에스테르화시켜 6가 알콜, 알킬렌 옥시드 및 지방산으로부터 유도시킨 착체 에스테르 및 에스테르-에테르로 구성된 수용성 비이온성 계면활성제이다.

일 구체예에서, Tween 형 계면활성제는 약학 산업분야에서 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60 및 폴리솔베이트 80 등으로 알려진, Tween 20, Tween 40, Tween 60 또는 Tween 80 중 하나 이상으로부터 선택된다. 폴리솔베이트 20(폴리옥시에틸화 솔비탄 모노라우레이트)은 라우레이트 에스테르이고, 폴리솔베이트 60(폴리옥시에틸화 솔비탄 모노스테아레이트)은 스테아레이트와 팔미테이트 에스테르의 혼합물이고, 폴리솔베이트 80(폴리옥시에틸화 솔비탄 모노올레에이트)은 올레에이트 에스테르이다.

이러한 Tween 형 계면활성제는 상업적으로 이용가능하고/하거나 당분야의 공지 방법으로 제조할 수 있다.

일 구체예에서, Tween 형 계면활성제는 예를 들어, ICI Specialty Chemicals에서 구매가능한 화학명이 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노올레에이트인 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모놀레에이트(폴리솔베이트 80, Tween 80)이다.

Tween 형 계면활성제는 조성물 중에 약 0.1∼약 50 중량%로 존재한다. 일 구체예에서, Tween 형 계면활성제의 농도는 약 5 중량%∼약 20 중량%, 약 7.5 중량%∼약 15 중량%, 또는 약 10 중량%이다.

본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 벤지미다졸 카르바메이트를 포함한다. 공지된 벤지미다졸 카르바메이트는 예를 들어, 파르벤다졸(예를 들어, 미극 특허 제3,480,642호 참조), 메벤다졸(예를 들어, 미국 특허 제3,657,267호 참조), 플루벤다졸(예를 들어, 미국 특허 제3,657,267호 참조), 펜벤다졸(예를 들어, 미국 특허 제3,954,791호 참조), 옥스펜다졸(예를 들어, 미국 특허 제3,929,821호 참조), 옥시벤다졸(예를 들어, 미국 특허 제3,574,845호 참조), 알벤다졸(예를 들어, 미국 특허 제3,915,986호 참조), 리코벤다졸(알벤다졸 설폭시드)(예를 들어, 미국 특허 제3,915,986호 참조) 및 룩사벤다졸(예를 들어, 미국 특허 제4,639,463호 참조) 등이며, 이들 모두는 페반텔 및 네토비민 등과 같이 모 벤지미다졸 핵 또는 프로드러그 상에서 치환체가 상이하다.

일 구체예에서, 벤지미다졸 카르바메이트는 펜벤다졸(예를 들어, 미국 특허 제3,954,791호 참조)이다. 다른 구체예에서, 벤지미다졸 카르바메이트는 플루벤다졸(예를 들어, 미국 특허 제3,657,267호 참조)이다.

벤지미다졸 카르바메이트는 일반적으로 조성물 중에 약 5 중량%∼약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일 구체예에서, 벤지미다졸 카르바메이트는 약 10 중량%∼약 40 중량%, 약 15 중량%∼약 30 중량%, 또는 약 17.5 중량%∼약 25 중량% 또는 약 20 중량%의 농도로 존재한다.

일 구체예에서, 상기 조성물은 약학적 허용 담체를 포함한다. 담체는 예를 들어, 수성 담체, 바람직하게 (정제)수이다. 그러나, 본 발명은 벤지미다졸 카르바메이트가 난용성 및 난분산성인 다른 액체 매질, 예컨대 수성 염 용액을 이용하여 실시할 수 있다.

선택적으로, 상기 조성물은 또한 소포제, 예컨대 시메티콘 에멀션 30% USP, 나트륨 올레에이트, 나트륨 카프릴레이트 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 소포제는 본 발명의 조성물을 물로 희석할 때 기포 형성을 방지하기에 충분한 농도로 존재한다. 본 발명에서, 시메티콘 에멀션은 약 0.2 중량%∼약 1 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 시메티콘 에멀션은 약 0.5 중량%의 농도로 존재한다.

선택적으로, 상기 조성물은 또한 보존제를 함유할 수 있다. 보존제는 당분야의 당업자에게 공지된 것이며, 예를 들어 벤질 알콜, 부틸파라벤 나트륨 염, 메틸파라벤 나트륨염, 프로필파라벤 나트륨염 및 이의 혼합물일 수 있다. 이는 일반적으로 약 0.01 중량%∼약 3 중량%의 양으로 존재한다. 일 구체예에서, 벤질 알콜은 약 1.5 중량%∼약 2.5 중량%, 또는 약 2 중량%의 농도로 존재한다.

본 발명의 제1 측면은 동물의 음용수를 통해서 동물에게 약물을 투여하여 동물에서 기생충을 제어하기 위한 약물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도이다.

본 발명은 기생충 감염으로부터 동물을 보호하는 방법을 제공하고, 여기서 이 방법은 동물의 음용수를 통해 동물에게 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구체예에서, 상기 조성물은 음용수 시스템을 통해서 벤지미다졸 카르바메이트 화합물, 예를 들어 펜벤다졸을 이용하여 동물, 특히 가축(예를 들어, 소, 가금류 및 돼지)을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 상기 조성물(최종 생성물)은 당분야에서 공지된 바에 같이 약물처리 음용수를 제조하기 위한 프로포셔너 또는 약물주입기에 사용할 수 있다.

약물 주입기는 예를 들어 최종 생성물 1 oz를 사용하고 일반적으로 약 1:128 비율로 물을 이용해 더 희석하여 벤지미다졸 카르바메이트, 예를 들어 펜벤다졸 농도가 약 10∼약 150 ppm인 약물처리 음용수를 얻는다.

일 구체예에서, 약물처리 음용수에서 벤지미다졸 카르바메이트, 예를 들어 펜벤다졸 농도는 유효 용량, 동물의 체중, 동물의 물 소비량 및 처리 기간 등에 따라서 약 40 ppm∼약 120 ppm이다.

일 구체예에서, 농축된 프리믹스 조성물을 약 10 ppm∼약 150 ppm의 농도로 직접 희석한다. 일 구체예에서, 농축된 프리믹스 조성물을 약 40 ppm∼약 120 ppm 농도의 벤지미다졸 카르바메이트, 예를 들어 펜벤다졸로 직접 희석하고 음용수 투여(예를 들어, 가금류용)를 위해 직접 사용한다.

특정 벤지미다졸 카르바메이트 펜벤다졸을 위한 일 특정 구체예에서, 농도는 2 내지 24시간의 치료 기간 동안 치료되는 가금류가 정상적으로 소비하는 음용수 부피중에 1일당 체중 1 킬로그램 당 약 1 mg∼약 5 mg 범위로 처리되는 가금류의 체중(BW) 당 펜벤다졸의 표적량이 제공되도록 계산된다. 표적 용량은 치료할 기생충 감염에 따르며 당분야에서 공지이다. 다른 종에 투여하기 위해서, 농도는 개별적으로 산출한다.

약물처리 음용수는 1 내지 6일의 연속일에 약 2 내지 약 24시간의 치료 기간, 대체로 바람직하게는 8 시간의 치료 기간 동안 가금류를 치료하는데 사용한다. 다른 종에 투여하기 위해, 치료 기간은 개별적으로 산출한다.

돼지를 치료하기 위해, 최종 생성물을 희석하여 목적하는 농도를 얻고 돼지에서 장내 기생충을 제어하기 위해 유효한 양의 벤지미다졸 카르바메이트, 예컨대 펜벤다졸을 함유하는 음용수를 얻는다. 유효량은 치료할 기생충 종의 체내 침입에 따라 좌우되고, 당분야에서 공지이다.

다르게, 본 발명에 따른 조성물은 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하내 주입을 통해 동물에 투여할 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 기생충 감염으로부터 동물을 보호하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 이 방법은 비경구 경로를 통해서 동물에게 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

대체 경로를 통한 비경구 치료도 가능하다. 비경구 투여 경로는, 특히 벤지미다졸 카르바메이트가 전신 작용하기 위해서, 혈류로 흡수되어야하기 때문에 플라즈마 및 조직에서 벤지미다졸 카르바메이트의 수준이 중요한 경우 특히 유용하다. 이러한 예로는 일정 촌충류, 예를 들어 에키노코커스 멀티큘라리스(Echinococcus multicularis) 및 이. 그래뉼로시스(E.granulosis)의 애벌레 단계인 전신 기생충 감염과 싸우는데서 벤지미다졸을 이용하는 것이다.

일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 기생충 감염의 치료 또는 예방이 필요한 모든 동물종, 예컨대 돼지, 소, 말, 염소, 양, 고양, 개, 가금류 및 어류 등에 투여할 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 약학적 허용 담체 및 Tween 형 계면활성제를 포함하는 혼합물에 벤지미다졸 카르바메이트 입자를 분산시키는 단계, 및 벤지미다졸 카르바메이트 입자의 입자 크기를 약 450 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 기계적으로 감소시키는 단계를 포함한다.

일 구체예에서, 벤지미다졸 카르바메이트 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 400 nm 미만, 또는 약 350 nm 미만 또는 약 300 nm 미만으로 줄이고, 다른 구체예에서는 약 250 nm 미만으로 줄이며, 다른 구체예에서는 약 200 nm 미만으로 줄인다.

일 구체예에서, 벤지미다졸 카르바메이트 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 50 nm∼약 450 nm의 입자 크기로 줄이고, 다른 구체예에서는 약 100 nm∼약 400 nm로 줄이며, 다른 구체예에서는 약 150 nm∼350 nm, 또는 약 180 nm∼300 nm로 줄인다. 다른 구체예에서, 벤지미다졸 카르바메이트 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 190 nm∼220 nm, 다른 구체예예서는 약 200 nm이다.

벤지미다졸 카르바메이트를 약 450 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 그 입자 크기를 감소시키기 위한 기계력을 제공하기 위해 유효한 방법은 볼 밀링, 매질 밀링 및 예를 들어, MICROFLUIDIZER^®(Microfluidics Corp.)를 이용한 균질화 등이 포함된다.

일 구체예에서, 기계적 입자 크기 감소는 매질 밀링을 통해 수행한다.

볼 밀링은 밀링 매질, 약제, 안정화제 및 액체를 이용하는 저에너지 밀링 방법이다. 재료를 최적 속도로 회전하는 밀링 용기에 위치시키고, 매질이 충격력에 의해서 단계적으로 떨어지고 약제 입자 크기를 감소시킨다. 사용되는 매질은 입자 크기 감소를 위해 제공되는 에너지가 마찰 매질의 질량 및 중력에 의해 제공되기 때문에 밀도가 높아야 한다.

매질 밀링은 고에너지 밀링법이다. 약물, 안정화제 및 액체를 저장소에 위치시키고 매질 및 회전 축/날개차가 포함된 챔버에서 재순환시킨다. 회전축은 매질을 교반시켜 약물에 충격 및 전단력을 가하게 되고, 그에 따라 약물 입자 크기가 감소된다. 매질 밀은 의도하는 결과가, 즉 목적하는 입자 크기 감소를 제공하는데 필요한 밀링 시간이 비교적 짧기 때문에 바람직하다. 특정 구체예에서, WAB, Basel에서 구매가능한 Dyno Mill Type KDL A 또는 Dyno Mill Multi Lab을 사용한다.

대체 밀은 Hosokawa Alpine에서 구매가능한 Agitated Lab Ball Mill 90 AHM, Draiswerke Inc.에서 구매가능한 Augsburg 또는 DCP High Performance Media Mill Megavantis ACS, 또는 Buehler에서 구매가능한 DCP Superflow 또는 Advantis perl mills 등이다.

밀링을 위해서, 프리믹스의 외견 점도는 유효한 입자 분획화와 매질 침식간에 최적의 균형을 보장하도록 선택한다.

입자 크기 감소 단계(습식 밀링)를 위한 분쇄 매질(비드)은 견고한 매질 바람직하게는 구형 또는 미립자 형태로부터 선택할 수 있다.

일 구체예에서, 분쇄 매질은 평균 크기가 약 1 mm 미만이다. 다른 구체예에서, 분쇄 매질은 평균 크기가 0.5∼0.7 mm이다. 다른 구체예에서, 분쇄 매질은 평균 크기가 0.5 mm 미만이다. 다른 구체예에서, 분쇄 매질은 평균 크기가 0.25∼0.3 mm이다.

분쇄 매질을 위한 물질의 선택은 중요하지 않은 것으로 판단된다. 지르코늄 산화물, 예컨대 이트륨, 마그네시아, 지르코늄 실리케이트 및 유리 분쇄 매질로 안정화된 95% 또는 93% ZrO가 약학 조성물의 제조에서 허용가능한 것으로 여겨지는 오염 수준의 입자를 제공하는 것으로 알려졌다. 그러나, 다른 매질, 예컨대 스테인레스강, 티타늄 및 알루미나가 유용할 것으로 예측된다. 바람직한 매질은 밀도가 약 3 g/㎤보다 큰 것이다.

마찰 시간은 다양할 수 있고 주로 선택된 특정 기계적 수단 및 처리 조건에 따라 좌우된다. 볼밀에서는 최대 5일 또는 그 보다 긴 처리 시간이 요구될 수 있다.

한편, 1일 이하의 처리 시간(1분 내지 최대 수 시간의 체류 시간)이 고전단 매질 밀, 예컨대 DYNO® MILL KDL A 또는 DYNO® MILL Multi Lab 또는 Agitated Lab Ball Mill 90 AHM 또는 DCP High Performance Media Mill Megavantis ACS를 이용하여 목적하는 결과를 제공하였다.

마찰 시간은 입자 크기 분포의 요구도에 따라 결정되며, 이는 다양한 매개변수 예컨대 사용되는 밀 기법, 공정 유형(뱃치 공정 또는 생성물을 재순환시키는 연속 공정 등), 뱃치 크기, 비드 크기, 비드량, 로터의 회전 속도 및 생성물 유속 등에 따라 좌우된다.

입자는 약물 기질을 유의하게 분해시키지 않는 온도에서 크기를 감소시켜야 한다. 바람직하다면, 처리 장비는 통상의 냉각 장비로 냉각시킬 수 있다. 이 방법은 밀링 과정을 위해 안전하고 유효한 처리 압력 및 대기 온도의 조건 하에서 편리하게 수행한다. 예를 들어, 대기 처리 압력은 볼밀, 마찰 밀 및 진동 밀에서 통상적인 것이다. 약 20 psi(1.4 kg/㎠) 이하의 처리 압력이 매질 밀링에 통상적이다.

450 nm 이하의 입자를 생성하는 MICROFLUIDIZER^®를 이용하는 방법을 대신하여 미국 특허 제5,510,118호에 기술된 바와 같은 균질화를 통한 입자 크기 감소법을 이용할 수 있다.

입자 크기 감소를 위해, 농축된 프리믹스를 형성하기 위해 본질적으로 불용성인 액체 분산 매질에 벤지미다졸 카르바메이트를 첨가할 수 있다. 바람직하게 입자 크기 감소를 위해 사용되는 분산 매질은 수성이다.

프리믹스 내 벤지미다졸 카르바메이트의 농도는 약 0.05∼약 0.6 g/mL(즉, 약 5∼약 60%(w/w))로 다양할 수 있다. 일 구체예에서, 프리믹스 중 벤지미다졸 카르바메이트의 농도는 약 0.15∼약 0.50 g/mL, 또는 약 0.2∼약 0.4 g/mL이다.

프리믹스는 약 450 nm 미만으로 분산물 중 평균 벤지미다졸 카르바메이트 입자 크기를 줄이기 위한 기계적 수단에 가하여서 직접 사용할 수 있다. 볼 밀링을 마찰을 위해 사용시에 프리믹스를 직접 사용하는 것이 바람직하다.

다르게, 벤지미다졸 카르바메이트 및 계면활성제를 적절한 교반, 예를 들어 Cowles 형 혼합기를 이용하여 육안으로 거대한 응집물이 보이지 않는 균질한 분산물이 관찰될때 까지 액체 매질에서 분산시키고 추가로 희석할 수 있다. 프리믹스에 대해서 재순환 매질 밀을 마칠을 위해 사용하는 경우 사전 밀링 분산 단계 등을 수행하는 것이 바람직하다.

일 구체예에서, 본 발명에 따른 벤지미다졸 카르바메이트 조성물은 다음의 3단계를 이용하여 제조된다: 즉 프리믹스 현탁물(예를 들어, 0.4 g/mL FBZ)의 제조 단계, 이 프리믹스 현탁물을 습식 밀링하여 입자 크기를 450 nm 미만으로 감소시키는 입자 크기 감소 단계 및 수성 약학적 허용 담체로 프리믹스 현탁물을 희석하여 음용수에 직접 부가하는 약학 조성물인 최종 생성물(0.2 g/mL FBZ)을 얻는 단계. 소포제를 프리믹스에 첨가하거나 또는 수성 담체에 대신 첨가하여 최종 생성물을 제조할 수있다.

프리믹스 화합물을 약학적 허용 담체로 희석하여 최종 생성물 중 벤지미다졸 카르바메이트의 농도가 약 5∼약 50 중량%이도록 한다. 일 구체예에서, 농도는 약 10 중량%∼약 30 중량%, 약 15 중량%∼25 중량%, 또는 약 20 중량%이다.

본 발명은 음용수 투여를 위한 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 450 nm 미만인 벤지미다졸 카르바메이트 입자; Tween 형 계면활성제; 및 약학적 허용 담체를 포함하고, 이는

a. Tween 형 계면활성제를 포함하는 액체 분산 매질 중에 벤지미다졸 카르바메이트 입자를 분산시키는 단계; 및

b. 벤지미다졸 카르바메이트의 입자 크기를 450 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 기계적으로 감소시키는 단계를 통해서 제조된다.

일 구체예에서, 상기 단계 a) 및 b)를 통해 얻은 약학 조성물은 약학적 허용 담체로 추가 희석하여 음용수에 직접 첨가되는 최종 생성물을 형성한다.

상기 방법은

a) 약학적 허용 담체 및 Tween 형 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 벤지미다졸 카르바메이트 입자를 분산시키는 단계;

b) 벤지미다졸 카르바메이트 입자의 입자 크기를 약 450 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 기계적으로 감소시켜서 농축된 생성물 혼합물을 형성하는 단계;

c) 농축된 생성물에 약학적 허용 담체를 부가하여 희석된 생성물을 형성하는 단계; 및

d) 최종 생성물을 음용수에 부가하는 단계를 포함한다.

이하 실시예는 설명을 위한 것일뿐이며, 임의 방식으로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.

실시예 1 : 본 발명에 따른 펜벤다졸 조성물의 제조

0.2 g/mL 펜벤다졸(FBZ) 음용수 현탁물을 다음의 3 제조 단계를 이용하여 제조하였다: a) 프리믹스 현탁물(0.4 g/mL FBZ)의 제조 단계, b) 프리믹스 현탁물의 습식 밀링 단계, 및 c) 최종 생성물(0.2 g/mL FBZ)을 얻기 위한 프리믹스 현탁물의 희석 단계.

최종 생성물의 조성(0.2 g/mL FBZ 현탁물)

물질	함량
펜벤다졸	20.0 g
폴리솔베이트 80	10.0 g
벤질 알콜	2.0 g
시메티콘 에멀션	0.5 g
물	100 mL 이하

A. 프리믹스 현탁물의 제조

시메티콘 에멀션 및 폴리솔베이트 80의 요구량을 물 일부에 자성 교반기를 이용하여 혼합하였다. 균질 혼합물을 얻기 위해서, 약하게 가열하였다(60℃ 이하). 이어 요구량의 펜벤다졸과 남은 부피의 물을 강한 교반(Ultra-Turrax) 하에서 부가하여 백색의 균질한 프리믹스 현탁물을 얻었다. 펜벤다졸을 부가하는 동안 생성물을 60℃ 이하의 온도로 유지시키기 위해, 생성물을 함유하는 비커를 냉각 배쓰에 유지시켰다.

프리믹스 현탁물의 조성

물질	함량
펜벤다졸	40 g
폴리솔베이트 80	20 g
시메티콘 에멀션 30% USP	1 g
순수	100 mL 이하

B. 습식 밀링

우선, DYNO^®MILL KDL A의 0.6 L 용기를 450 mL 0.25-0.3 mm 유리 비드(공급처 VWR)로 채우고, 이어 단계 A에서 제조한 프리믹스 현탁물 270 mL을 채웠다. 프리믹스 현탁물은 4200 rpm의 로터 속도 및 폴리우레탄 디스크를 이용하여 45분간 습식 밀링하였다.

습식 밀링 과정 동안, 생성물 온도는 냉각 이중 자켓을 이용한 열 전달에 의해서 50℃ 이하로 유지하였다.

펜벤다졸 현탁물의 입자 크기는 다음의 방법에 따라서 Hydro 2000G 측정 셀을 갖는 Malvern Mastersizer 2000을 이용하여 밀링 전후에 측정하였다: 교반(교반기 속도 500 rpm, 펌프 속도 : 1000 rpm) 하에서, 분산 유닛에 함유된 분산제(물)의 배경값을 측정하였다. 다음으로 FBZ 현탁물의 샘플을 차폐력이 10 내지 16%일 때까지 부가하였다. 분산물은 입자 크기 분포를 측정하기 전에 100% 초음파를 이용하여 2분간 교반하였다.

C. 0.2 g/mL FBZ 현탁물을 얻기 위한 희석

습식 밀링 프리믹스 현탁물의 부피를 측정하였고, 4% 벤질 알콜을 함유하는 필요량의 물을 부가하여 프리믹스 현탁물을 희석하여 0.2 g/mL 펜벤다졸(FBZ) 음용수 현탁물을 얻었다. 얻어진 0.2 g/mL 펜벤다졸(FBZ) 음용수 현탁물을 사용하여 음용수 시스템 중에 약물처리수를 제조하였다.

실시예 2 : 본 발명에 따른 플루벤다졸 조성물의 제조

다음의 3 제조 단계를 이용하여 0.2 g/mL 플루벤다졸(FluBZ) 음용수 현탁물을 제조하였다: a) 프리믹스 현탁물(0.4 g/mL FluBZ)의 제조 단계, b) 프리믹스 현탁물의 습식 밀링 단계, 및 c) 최종 생성물(0.2 g/mL FluBZ)을 얻기 위한 밀링된 프리믹스 현탁물의 희석 단계.

최종 생성물(0.2 g/mL FluBZ 현탁물)의 조성

물질	함량	공급처
플루벤다졸	20.0 g	Transchem
폴리솔베이트 80	10.0 g	Merck
벤질 알콜	2.0 g	Fluka
시메티콘 에멀션	0.5 g	Dow Corning
순수	100 mL 이하	-

A. 프리믹스 현탁물의 제조

시메티콘 에멀션 및 폴리솔베이트 80의 요구량을 물 일부에 자성 교반기를 이용하여 혼합하였다. 균질 혼합물을 얻기 위해서, 약하게 가열하였다(60℃ 이하). 이어 요구량의 플루벤다졸과 남은 부피의 물을 강한 교반(Ultra-Turrax) 하에서 부 가하여 백색의 균질한 프리믹스 현탁물을 얻었다. 플루벤다졸을 부가하는 동안 생성물을 60℃ 이하의 온도로 유지시키기 위해, 생성물을 함유하는 비커를 냉각 배쓰에 유지시켰다.

프리믹스 현탁물의 조성

물질	함량
플루벤다졸	40 g
폴리솔베이트 80	20 g
시메티콘 에멀션 30% USP	1 g
순수	100 mL 이하

B. 습식 밀링

플루벤다졸 현탁물의 입자 크기는 다음의 방법에 따라서 Hydro 2000G 측정 셀을 갖는 Malvern Mastersizer 2000을 이용하여 밀링 전후에 측정하였다: 교반(교반기 속도 500 rpm, 펌프 속도 : 1000 rpm) 하에서, 분산 유닛에 함유된 분산제(물)의 배경값을 측정하였다. 다음으로 FBZ 현탁물의 샘플을 차폐력이 10 내지 16%일 때까지 부가하였다. 분산물은 입자 크기 분포를 측정하기 전까지 100% 초음파를 이용하여 2분간 교반하였다.

C. 0.2 g/mL FluBZ 현탁물을 얻기 위한 희석

습식 밀링 프리믹스 현탁물의 부피를 측정하였고, 4% 벤질 알콜을 함유하는 필요량의 물을 부가하여 프리믹스 현탁물을 희석하여 0.2 g/mL 플루벤다졸(FBZ) 음용수 현탁물을 얻었다. 얻어진 0.2 g/mL 플루벤다졸(FBZ) 음용수 현탁물을 사용하여 음용수 시스템 중에 약물처리수를 제조하였다.

FluBZ를 함유하는 본 발명에 따른 조성물의 입자 크기 분포

	입자 50%의 크기	입자 90%의 크기
FluBZ 0.2 g/mL 현탁물	≤ 130 nm	≤ 320 nm

도 10은 실시예 2에 따라 제조한 플루벤다졸 현탁물의 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다.

도 11은 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서, FluBZ 현탁물로 제조한 60 ppm FluBZ 약물처리 음용수의 정화 동역학을 나타낸다(WO01/17504에 기술된 바와 같이, 거시적 광학 주사 장치, TURBISCAN^®(Formulation(프랑스) 제공)을 통해 측정함).

결과. 24시간 동안 실시예 2에 따라 제조된 플루벤다졸 현탁물로 제조한 약물처리수에 대해서 TURBISCAN^®으로 측정시 어떠한 유의한 물리적 불안정성(정화는 1% 이하, 침강없음)도 측정되지 않았다.

실시예 3 : 대체적인 습식 밀링법-프리믹스 현탁물의 재순환을 통한 연속 방법

우선, DYNO^® MILL KDL A의 0.6 L 용기를 450 mL 0.25-0.3 mm 유리 비드(B. Braun Biotech International 제공)로 채운후, 실시예 1 또는 2의 단계 A에서 제조 한 프리믹스 현탁물 약 270 mL을 채웠다.

이어서, 프리믹스 현탁물을 밀에 연속 공급하기 위해서 밀 용기를 펌프에 연결하였다. 유속은 약 1.3 L/h로 설정하였다. 밀을 통해서 프리믹스 현탁물이 전체로(500 mL) 들어가고, 0.1 mm 갭에 의해 분쇄 매질로부터 분리되어 새로운 용기로 방출되는 것을 습식 밀링 한 사이클로 하였다. 4200 rpm의 로터 속도 및 폴리우레탄 디스크를 이용한 6 밀링 사이클을 현탁물 프리믹스에 적용하였다.

습식 밀링 과정 중에, 생성물 온도는 냉각 이중 자켓으로 열 전달하여 50℃ 이하로 유지시켰다.

펜벤다졸 현탁물의 입자 크기는 다음의 방법에 따라서 Hydro 2000G 측정 세포를 구비한 Malvern Mastersizer 2000을 이용하여 밀링 전후에 측정하였다: 교반(교반기 속도 500 rpm, 펌프 속도 : 1000 rpm)하에서, 분산 유닛에 함유된 분산제(물)의 배경값을 측정하였다. 다음으로, FBZ 현탁물의 샘플은 차페력이 10 내지 16%에 도달할때까지 부가하였다. 분산물은 입자 크기 분포를 측정하기 전에 100% 초음파를 이용하여 2분 동안 교반하였다. 이후, 습식 밀링 프리믹스 현탁물은 실시예 1 또는 2의 단계 C에서 기술된 바와 같이 희석하였다.

실시예 4 : 대체적인 습식 밀링법-프리믹스 현탁물의 재순환을 통한 연속법

우선, DYNO^® MILL KDL A의 0.6 L 용기를 360 mL 0.25-0.3 mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드(Muehlmeier)로 채운 후, 실시예 1 또는 2의 단계 A에서 제조한 프리믹스 현탁물을 밀에 연속 공급하기 위해서 펌프에 연결하였다.

유속은 약 37 L/h로 설정하였다. 이는 밀폐 루프였다: 프리믹스 현탁물(2 L)을 공급 용기로부터 연속적으로 펌핑하고, 밀을 통해 처리하고, 0.1 mm 갭을 통해 분쇄 매질로부터 분리하였으며 공급 용기에서 방출시켰다. 공급 용기에는 교반기가 구비되어서 프리믹스 현탁물을 균질하게 유지시켰다. 현탁물 프리믹스에 10 m/s의 로터 속도 및 DYNO^®-가속기를 이용하여 55분간 밀링을 가하였다. 습식 밀링 동안, 생성물의 온도는 냉각 이중 자켓으로 열 전달하여 50℃ 이하로 유지시켰다.

실시예 5 : 본 발명에 따라 제조된 조성물 및 WO95/13065에 따라 제조된 조성물의 입자 크기 비교

WO95/13065에 따른 조성물을 실시예 1 단계 A에 기술된 바와 같이 제조하였다. 입자 크기는 프라우엔호퍼 방법에 따라서 Hydro 2000G 측정 셀을 갖는 Malvern Master sizer GMAL 01을 이용하여 습식 밀링후(실시예 1의 단계 A-B에 따라 제조된 본 발명에 따른 조성물) 및 습식 밀링없이(WO95/13065에 따른 조성물) 측정하였다. 습식 밀링을 통해서 펜벤다졸 입자의 유효 입자 크기가 200 nm 이하로 감소하였다.

습식 밀링후 및 습식 밀링하지 않은 입자 크기의 분포

	D(0.50)	D(0.90)
FBZ 미정제 현탁물	≤ 2440 nm	≤ 32640 nm
FBZ 0.2 g/mL 현탁물	≤ 120 nm	≤ 200 nm

도 1은 흡식 밀링하지 않은 경우 및 습식 밀링한 후의 입자 크기 분포를 나타내는 도면이다.

도 2는 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 FBZ 현탁물을 이용하여 제조한 60 ppm FBZ 약물처리 음용수의 정화 동역학을 나타낸다(WO01/17504에 기술된 바와 같이, 거시적 광학 주사 장치, TURBISCAN^®(Formulaction(프랑스)이 공급)를 이용하여 측정함).

TURBISCAN^®장치는 다중 광산란을 기초로 분산계에서 임의 변화(예를 들어, 정화, 침강 등)를 검출한다. 전체 샘플 길이를 주사하면서, 평평한 기저의 원통형 셀을 따라 이동하는 판독 헤드로 구성된 수직 주사 거시 분석기이다. 판독 헤드 자체는 펄싱된 근자외선광 공급원 및 2개의 동시 검출기로 구성되며, 투과 검출기는 생성물을 통해 투과되는 광을 포착하고 후방산란 검출기는 생성물에 의해 후방 산란되는 광을 수용한다. 판독 헤드는 80 mm의 최대 길이 상에서 매 40 ㎛ 마다 투과 및 후방산란된 데이타를 모은다. 얻어진 프로파일을 통해서 생성물의 균질성, 입자 농도 및 평균 직경의 특징을 규명하였다. 결과는 샘플 높이(mm) 함수에 따라서 후방산란되거나 투과된 광의 비율로서 나타내었다. 생성물로 얻은 결과는 이어서 프로그램가능한 주파수를 이용하여 반복하여서, 동일성 유무에 관계없이 생성물의 안 정성 또는 불안정성을 특징으로 하는 생성물 핑커프린트의 이중인화물을 얻었다.

결과. 24시간 동안 실시예 1에 따라 제조된 펜벤다졸 현탁물로 제조된 약물처리수에 대해서 TURBISCAN^®를 통해 어떠한 물리적 불안정성(정화 없음, 침강 없음)도 측정되지 않았다.

실시예 6 : 본 발명에 따른 조성물 및 WO95/13065에 따라 제조된 조성물의 물리적 안정성 비교

"추가 습식 밀링한(more wet milled) FBZ 현탁물"이라고 칭한 본 발명에 따른 조성물은 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하였다. 펜벤다졸 현탁물은 WO95/13065에 기술된 바와 같이 제조하였다("FBZ 미정제 현탁물"이라함). "약한 습식 밀링한 FBZ 현탁물"이라고 칭한 조성물은 실시예 1에 기술된 바와 동일한 제조 단계에 따라 제조하였지만, 습식 밀링 조건은 보다 유연하게 하였다: 1 L의 프리믹스 현탁물을 3200 rpm의 로터 속도 및 폴리우레탄 디스크를 이용하여 단지 3회의 밀링 사이클 동안 0.5 mm 유리 비드 490 mL로 밀링하였다. 이러한 습식 밀링 조건은 "추가 습식 밀링한 FBZ 현탁물" 및 FBZ 미정제 현탁물과 비교하여 중간 정도의 입자 크기 분포를 얻을 수 있게 한다.

FBZ 미정제 현탁물(습식 밀링 안함) 및 FBZ 현탁물(약한 습식 밀링 및 추가 습식 밀링)의 입자 크기 분포

	D(0.50)	D(0.90)
FBZ 미정제 현탁물 (WO95/13065에 따름)	≤ 2430 nm	≤ 24710 nm
FBZ 0.2 g/mL 현탁물 약한 습식 밀링한 현탁물 추가 습식 밀링한 현탁물	≤ 350 nm ≤ 120 nm	≤ 1030 nm ≤ 200 nm

도 3은 이들 입자 크기 분포를 나타내는 도면이다.

조제물을 물로 희석하여 예를 들어 가금류 치료를 위한 약물처리수 등과 같은 60 ppm 펜벤다졸 농축물을 얻었다. 얻어진 약물처리수의 물리적 안정성은 실시예 5에 기술된 바와 같이 거시적 광학 주사 장치 TURBISCAN^®의 도움으로 확인하였다.

TURBISCAN^®평가 결과를 도 4에 도시하였는데, 이는 각각의 세 조제물에 대해서 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 검출된 정화 동역학을 보여주는 것이다.

결과. TURBISCAN^®를 통해서 24시간 분석 동안 실시예 1에 따라 제조된 펜벤다졸 현탁물에 대해 어떠한 물리적 불안정성도 관찰되지 않았지만, WO95/13065에 따라 제조된 펜벤다졸 미정제 현탁물로 제조한 약물처리수에서는 상당한 정화가 발생하였다. 이러한 정화는 실험 시작이후 약 6.5 시경에 검출가능한 침강층이 형성된 것에 해당한다. 약한 습식 밀링 현탁물은 중간정도의 안정성 프로파일을 나타냈다.

실시예 7 : 본 발명에 따른 조성물 및 상업적인 현탁물-에멀션 생성물(SOLUBENOL ^® , Janssen-Cilag, Beerse Belgium)의 물리적 안정성 비교

상업적 현탁물-에멀션 생성물 SOLUBENOL^®을 물로 희석하여 예를 들어 가금류 치료를 위한 약물처리수 등과 같은 86.6 ppm 플루벤다졸의 농축물을 얻었다. 이의 입자 크기 분포는 하기 표에 요약하였고, 기준물로서 실시예 1에 기술한 본 발 명에 따른 조성물(FBZ 현탁물)을 이용하여 도 5에 도시하였다.

SOLUBENOL ^® 와 비교한 FBZ 0.2 g/mL 현탁물의 입자 크기 분포

	입자 50%의 D(0.50) 크기	입자 90%의 D(0.90) 크기
SOLUBENOL^®	≤ 13700 nm	≤ 29800 nm
FBZ 0.2 g/mL 현탁물	≤ 120 nm	≤ 200 nm

SOLUBENOL^®을 이용하여 제조한 약물처리수의 물리적 안정성은 실시예 2에서와 동일한 분석 과정에 따라서, TURBISCAN^®의 도움으로 실험하였다. TURBISCAN^®평가 결과는 도 6에 나타냈으며, 여기서 SOLUBENOL^®조제물을 이용하여 제조한 약물처리수에 대해서 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 검출한 정화 동역학을 보여준다.

결과. SOLUBENOL^®약물처리수에서는 유의한 정화가 발생되었지만, 실시예 1에 따라 제조한 펜벤다졸 현탁물로 제조한 약물처리수에 대해서 24시간 분석 동안 TURBISCAN^®을 통해서 어떠한 물리적 불안정성 징후도 측정되지 않았다.

실시예 8 : 다양한 계면활성제를 이용하여 제조한 펜벤다졸 현탁물

FBZ 현탁물을 다음의 성분을 이용하여 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하였다.

물질	기능	제조사
펜벤다졸 a) 폴리솔베이트 20 b) 폴리솔베이트 40 c) 폴리솔베이트 60 d) 폴리솔베이트 80 e) 폴록사머 188 시메티콘 에멀션 30% USP 벤질 알콜 순수	활성 성분 현탁제 현탁제 현탁제 현탁제 현탁제 소포제 보존제 100 mL 이하	Intervet Merck Merck Merck VWR Uniqema Dow Corning Fluka

약물처리수의 물리적 안정성 평가

현탁제를 이용한 FBZ 현탁물을 분석전에 물로만 60 ppm으로 희석하고 실온에서 24시간 동안 상이한 약물처리수의 물리적 안정성(투과 및 후방산란광)을 Turbiscan으로 측정하였다. 폴록사머 188을 함유하는 프리믹스 현탁물을 실시예 1에 기술된 방법과 비교하여 다음과 같이 변경하여 제조하였다. 폴록사머 188은 시메티콘 에멀션과 혼합하고 펜벤다졸을 첨가하기 전에 용융시켰고, 이 혼합물을 교반시 매우 점성이 있게 되었는데, 이는 밀을 통과하는데 용이하지 않았다.

입자 크기 분포

다양한 현탁물의 입자 크기 분포는 습식 밀링 전후에 측정하였고 이를 하기 표에 나타내었다.

	입자 크기 분포(㎛)
	습식 밀링 전			습식 밀링 후
	D(0.50)	D(0.90)	D(0.95)	D(0.50)	D(0.90)	D(0.95)
FBZ 현탁물 폴리솔베이트 20 사용 폴리솔베이트 40 사용 폴리솔베이트 60 사용 폴리솔베이트 80 사용 폴록사머 188 사용	1.89 2.18 2.06 2.44 2.23	17.74 28.39 26.85 32.64 29.03	23.74 49.69 41.07 50.46 41.84	0.12 0.13 0.13 0.12 -	0.25 0.32 0.33 0.20 -	0.37 0.81 0.62 0.23 -

모든 폴리솔베이트 조성물은 습식 밀링 후 모두 미세하고 협소한 입자 크기 분포를 나타내었다.

약물처리수의 물리적 안정성 평가

현탁제를 이용한 FBZ 현탁물을 분석전에 물로만 60 ppm으로 희석하고 실온에서 24시간 동안 상이한 약물처리수의 물리적 안정성(투과 및 후방산란광)을 실시예 3에 기술한 바와 동일한 분석법에 따라서 TURBISCAN^®을 이용하여 측정하였다. TURBISCAN^®평가 결과는 도 7에 도시하였는데, 다양한 현탁제를 함유하는 FBZ 0.2 g/mL 현탁물로 제조된 약물처리수에 대해서 24시간 동안 측정셀의 중간부에서 측정한 정화의 동역학을 나타내고 있다.

결과. 폴록사머 188을 함유하는 FBZ 현탁물의 희석물로 생성시킨 약물처리수는 물리적으로 불안정하였다. 이는 0.77 ㎛/분으로 성장한 침강층의 검출로 검증되었는데 그에 반해 다양한 폴리솔베이트를 함유하는 다른 약물처리수에 대해서는 어떠한 침강층도 검출할 수 없었다.

시험한 폴리솔베이트를 포함하는 약물처리수는 24시간 동안 10% 이하로 허용가능한 투과 편차를 나타내었다.

실시예 9 : 다양한 농도의 폴리솔베이트 80으로 제조된 펜벤다졸 현탁물

다음의 성분을 이용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 FBZ 현탁물을 제조하였다.

펜벤다졸
폴리솔베이트 80
시메티콘 에멀션 30% USP
벤질 알콜
순수

활성 성분
현탁제
소포제
보존제

20.0 g
5, 10 또는 15 g
0.5 g
2.0 g
100 mL 이하

입자 크기 분포

다양한 FBZ 현탁물의 입자 크기 분포를 습식 밀링 전후에 측정하고 하기 표에 기재하였다.

	입자 크기 분포(㎛)
	습식 밀링 전			습식 밀링 후
	D(0.50)	D(0.90)	D(0.95)	D(0.50)	D(0.90)	D(0.95)
FBZ 현탁물 5% 폴리솔베이트 80 사용 10% 폴리솔베이트 80 사용 15% 폴리솔베이트 80 사용	2.45 2.44 2.16	32.08 32.64 30.64	55.87 50.46 51.10	0.13 0.12 0.11	0.20 0.20 0.19	0.22 0.23 0.22

모든 FBZ 현탁물은 습식 밀링이후에 미세하고 협소한 입자 크기 분포를 나타내었다.

약물처리수의 물리적 안정성 평가

현탁제를 이용한 FBZ 현탁물을 분석전에 물로만 60 ppm으로 희석하고 실온에서 24시간 동안 상이한 약물처리수의 물리적 안정성(투과 및 후방산란광)을 Turbiscan으로 측정하였다. 약물처리수의 물리적 안정성은 실시예 5와 동일한 분석법에 따라서 TURBISCAN^®의 보조로 시험하였다.

TURBISCAN^®평가 결과는 도 8에 도시하였는데, 다양한 농도의 폴리솔베이트 80을 함유하는 FBZ 0.2 g/mL 현탁물로 제조된 약물처리수에 대해서 24시간 동안 측정 셀의 중간부에서 검출한 정화의 동역학을 나타내고 있다.

결과. 상이한 농도의 폴리솔베이트 80을 함유하는 약물처리수에 대해서 어떠한 침강층도 검출되지 않았다. 이러한 양호한 물리적 안정성은 투과 편차 그래프를 통해 검증하였다: 최대 편차는 허용가능한 24시간 후 1%에 상응한다.

실시예 10 : 펜벤다졸 20% 및 40% 현탁물의 습식 밀링

"FBZ 0.2 g/mL 현탁물"이라 칭한, 본 발명에 따른 조성물은 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조하였다.

펜벤다졸 현탁물은 WO95/13065("FBZ 미정제 현탁물"이라함)에 기술된 바와 같이 제조하였고 하기와 같이 습식 밀링하였다.

우선, DYNO^® MILL MULTI LAB의 0.6 L 용기를 360 mL 0.3 mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드(Muehlmeier 제공)로 채우고, 이어서 FBZ 미정제 현탁물을 밀에 연속 공급하기 위해서 펌프에 연결시켰다. 유속은 대략 112 L/h로 설정하였다. 이는 폐쇄 루프였다: 프리믹스 현탁물(2 L)을 공급 용기로부터 연속적으로 펌핑하고, 밀을 통과시키고, 0.1 mm 갭을 통해 분쇄 매질로부터 분리하고 공급 용기에 방출하였다. 공급 용기에는 교반기가 장착되어서 프리믹스 현탁물을 균질하게 유지시켰다. 10 m/s의 로터 속도 및 DYNO^®-가속기를 이용하여 현탁물 프리믹스에 대해 55분간 밀링을 가하였다.

습식 밀링 과정 동안, 생성물 온도는 냉각 이중 자켓을 이용한 열전달에 의해 50℃ 이하로 유지시켰다.

펜벤다졸 현탁물의 입자 크기 분포는 실시예 3에 기술한 바와 같이 측정하였다.

습식 밀링한 FBZ 미정제 현탁물과 비교한 FBZ 0.2 g/mL 현탁물의 입자 크기 분포

	D(0.50)	D(0.90)
습식 밀링한 FBZ 미정제 현탁물	≤ 130 nm	≤ 300 nm
FBZ 0.2 g/mL 현탁물	≤ 130 nm	≤ 290 nm

결과. 최종 생성물 "FBZ 0.2 g/mL 현탁물"을 얻기 위해서 희석된 20% w/v FBZ를 함유하는 최종 생성물 "FBZ 미정제 현탁물"을 밀리하거나 또는 40% FBZ를 함유하는 프리믹스 현탁물을 밀링하여 동일한 입자 크기 분포를 얻었다.

실시예 11 : 펜벤다졸 현탁물을 이용한 파이프 시도

"FBZ 0.2 g/mL 현탁물"이라고 칭한 본 발명에 따른 조성물을 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조하였다(밀링 단계는 Muehlheimer에서 판매하는 0.3 mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 420 mL로 수행하였고, 유속 1 L/h로 2사이클을 수행하였다).

FBZ 미정제 현탁물과 비교한 FBZ 0.2 g/mL 현탁물의 입자 크기 분포

	D(0.50)	D(0.90)
FBZ 미정제 현탁물	≤ 1910 nm	≤ 13180 nm
FBZ 0.2 g/mL 현탁물	≤ 130 nm	≤ 270 nm

펜벤다졸 현탁물은 WO95/13065에 기술된 바와 같이 제조하였다("FBZ 미정제 현탁물"이라함). 펜벤다졸 현탁물의 입자 크기 분포는 실시예 3에 기술된 바와 같이 측정하였다.

두 조성물로 제조된 약물처리수의 안정성 및 균질성은 사용지 조건으로 약물처리수 분포를 모의하여 3시간 동안 시험하였다. 이 시험은 지역 물 공급에 의한 음용수를 이용하여 수행하였다.

약물처리수는 예를 들어 가금류 치료를 위한 약물처리수 등과 같은 60 ppm 농도의 펜벤다졸을 얻기 위해서 약물처리 탱크 내 음용수 및 조성물의 요구량으로 제조하였다. 이 탱크는 탱크의 기저 출구를 통해서 25-m 투명 파이프에 연결하였 다. 유속은 대략 3.5 L/h로 설정하였다. 약물처리수는 분배 기간 동안 약물 탱크에서(표면에서) 그리고 25-m 파이프의 말단에서 주기적으로 샘플링하였다.

샘플은 펜벤다졸 함량에 대해 분석하였다. 약물처리수는 분배 기간 동안 교반하지 않았다. 또한, 약물 탱크 및 파이프에 대해 임의의 침강물 형성을 육안으로 확인하였다. 결과는 도 9에 도시하였고, 여기서 약물 탱크 및 파이프 말단에서 샘플링한 두 약물처리수의 FBZ 농도 편차를 나타내었다.

결과. 두 실험에서, 약물 탱크 및 파이프에서 어떠한 침강물도 검출되지 않았지만, FBZ 미정제 현탁물 약물처리수를 함유하는 약물 탱크에서, 약물처리수는 시도 종결시에 탱크의 기저부에 보다 농축되어 있는 것으로 확인되었다. 이러한 불안정성은 분석 결과를 통해 검증되었는데 결과에서는 FBZ 0.2 g/mL 현탁물로 제조된 균질하고 안정한 약물처리수와 대조적으로 FBZ 미정제 현탁물로 제조된 약물처리수에 대한 분배 기간 동안 FBZ 농도가 현저하게 감소되는 것으로 나타났다.

실시예 12 : 사용지 시도 돼지 및 가금류

"FBZ 0.2 g/mL 현탁물"이라 칭하는 본 발명에 따른 조성물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 2종의 사용지 시험을 수행하여 사용지 조건하에서 사용시 약물처리수에서의 FBZ 0.2 g/mL 현탁물의 균질성 및 안정성을 평가하였다.

한 실험은 대략 60 m 길이의 폐쇄 루프 물 시스템(PCV 및 스테인레스강 파이프로 제조)인, 약물 탱크를 이용하여 돼지 사육시에 수행하였고, 다른 한 실험은 전자 투여 펌프(Buerkert사의 KONTI-DOS) 및 약 220 m 길이의 데드 엔드 물 공급 시스템(아연 철판 및 플라스틱 파이프로 제조)을 사용하여 칠면조 사육시에 사용하 였다.

일반적인 실험 절차를 각 실험에 동일하게 사용하였다: 약물처리수는 7.2∼8.2 범위의 pH 값을 가지며 총 경도가 7.3∼13.7°dH인 농장에서 사용가능한 음용수를 이용하여 제조하였다. 물 중 FBZ의 농도는 체중 kg 당 5 mg FBZ의 단일 용량, 동물 체중 및 3시간(약물 탱크) 및 8시간(투여 펌프) 동안 측정한 물소비량을 기준으로 ppm(parts per million)으로 제조하였다.

약물처리수의 샘플은 물 공급 시스템에서 사전에 정한 접관 및 급수기에서 그리고 탱크의 상층 및 기저에서 투여 동안 매 30분에서 60분에 채취하였다. 탱크의 내용물은 전체 투여 기간 동안 교반시키지 않았다.

탱크 및 접관 또는 급수기는 활성제 또는 임의 부형제에 의해 형성되는 임의 종류의 침강물에 대해 조사하였다.

추가적인 물 샘플은 FBZ 함량의 가능한 잔류물에 대해 평가하기 위해 투여 중지 후 대략 24시에 채취하였다. 모든 물 샘플은 검증된 HPLC 방법을 이용하여 FBZ 함량에 대해 후속 분석하였다.

결과. 모든 분석 결과(실제 FBZ 농도)는 공칭(산출) 농도를 갖는 직선이었다. 투여 2 또는 8시간 동안 물 파이프에 걸쳐서 그리고 탱크에서 일관된 FBZ 농도를 얻었다. 탱크의 상부 및 기저에서 채취한 샘플 중 FBZ 농도에 대해 어떠한 차이도 존재하지 않았다.

탱크에서, 입자의 침강 또는 부유가 관찰되지 않았다. 접관에서 어떠한 폐색 또는 침강도 일어나지 않았다. 투여 중지 후 24시에 채취한 물 샘플은 어떠한 측정 가능한(대략 0.4 ppm의 검출 한계 이하) FBZ 잔류물도 없었는데, 이는 음용수 시스템에서 새로운 FBZ 현탁물이 어떠한 잔류물도 형성하지 않음을 나타낸다. 이러한 사용지 실험에 의한 결과를 하기 표에 요약하였다.

사용지 실험에 의해 기록한 평균 FBZ 농도

실험	농도	시간 경과에 따른 평균 FBZ 농도 [ppm]
		약물/사전희석 탱크		접관/급수기
		A1	A2	B	C	D	E	F	G
돼지	공칭	192
	실제	193.3	188.3	180.6	181.7	193.3	186.7	176.0	190.3
칠면조	공칭	2395		81
	실제	2443.4	2413.1	82.7	84.6	78.4	83.3	72.2	76.8

이러한 사용지 실험으로부터 도출한 결론은 선택한 돼지 및 가금류 농장의 대표적인 물 공급 시스템에서 FBZ 0.2 g/mL 현탁물이 약물처리수에 균질하게 분포하며 정해진 투여 기간 동안 일관된 FBZ 농도를 생성함으로서 투여 동안 정확한 투여를 보장한다는 것이다.

본 발명(청구항 포함)에서 사용한 단어 "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은 배타적이라기보다는 포괄적으로 설명하고자 하는 것이다. 이러한 설명은 이들 단어가 미국 특허법하에서 주어지는 설명과 동일하게 하려는 의도이다. 본 발명에서 인용한 모든 참조문헌은 본 발명에 참조문헌으로서 포함시킨다. 상기의 바람직한 구체예의 상세한 설명은 본 발명이 속한 당분야의 당업자에게 이의 원리 및 실시 용도를 알려서 당분야의 당업자가 특정 용도의 요구조건에 최선으로 적합화하면서, 다양한 형태로 본 발명을 응용 및 적합화하도록 하고자 하는 의도이다. 따라서, 본 발명은 상기 구체예에 제한되지 않고, 다양하게 변형할 수 있다.

Claims

유효 평균 입자 크기가 450 nm 미만인 벤지미다졸 카르바메이트 입자, 및 Tween 형 계면활성제를 포함하는 수성 현탁물을 포함하는 것을 특징으로 하는 동물에서 기생충을 제어하기 위한 벤지미다졸 카르바메이트의 음용수 투여를 위한 약학 조성물로서, 상기 벤지미다졸 카르바메이트는 파르벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 알벤다졸, 리코벤다졸 및 룩사벤다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 벤지미다졸 카르바메이트는 펜벤다졸을 포함하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Tween 형 계면활성제는 폴리솔베이트 80을 포함하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 벤지미다졸 카르바메이트 입자의 유효 평균 입자 크기는 300 nm 미만인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Tween 형 계면활성제는 0.1∼50 중량%의 양으로 존재하는 약학 조성물.
제2항에 있어서, 펜벤다졸은 5∼50 중량%의 양으로 존재하는 약학 조성물.
삭제
음용수 투여를 위한 약학 조성물을 제조하는 방법으로서,

약학적 허용 담체 및 Tween 형 계면활성제를 포함하는 혼합물에 벤지미다졸 카르바메이트 입자를 분산시키는 단계; 및

벤지미다졸 카르바메이트 입자의 입자 크기를 450 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 기계적으로 감소시키는 단계

를 포함하는 방법으로서, 상기 벤지미다졸 카르바메이트는 파르벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 알벤다졸, 리코벤다졸 및 룩사벤다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제8항에 있어서, 약학적 허용 담체 및 Tween 형 계면활성제를 포함하는 혼합물에 벤지미다졸 카르바메이트 입자를 분산시키는 단계;

벤지미다졸 카르바메이트 입자의 입자 크기를 450 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 기계적으로 감소시켜 농축된 생성물 혼합물을 형성하는 단계;

상기 농축된 생성물 형태에 약학적 허용 담체를 부가하여 희석된 생성물을 형성하는 단계; 및

최종 생성물을 음용수에 부가하는 단계

를 추가로 포함하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 기계적 입자 크기 감소는 매질 밀링을 통해 수행하는 방법.
기생충 감염으로부터 인간을 제외한 동물을 보호하기 위한 방법으로서, 동물의 음용수를 통해 상기 동물에게 제1항 또는 제2항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 벤지미다졸 카르바메이트는 펜벤다졸 또는 플루벤다졸을 포함하는 약학 조성물.