KR101401869B1 - Use of estrogen for anti-mycobacterial infection - Google Patents

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KR101401869B1
KR101401869B1 KR1020130025028A KR20130025028A KR101401869B1 KR 101401869 B1 KR101401869 B1 KR 101401869B1 KR 1020130025028 A KR1020130025028 A KR 1020130025028A KR 20130025028 A KR20130025028 A KR 20130025028A KR 101401869 B1 KR101401869 B1 KR 101401869B1
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Abstract

Disclosed is a new use of estrogen which inhibits the infection by nontuberculous mycobacteria forming rough colonies. The present invention provides a pharmaceutical composition including estrogen which inhibits the infection by mycobacteria or prevents or treats diseases caused by mycobacetria. According the present invention, the estrogen or the pharmaceutical composition including the same inhibits the infection by nontuberculous mycobacteria forming rough colonies and thus can be used as a treating agent.

Description

에스트로젠의 마이코박테리아 균주 감염 억제용 용도 {Use of estrogen for anti-mycobacterial infection}Use of estrogen for anti-mycobacterial infection [

본원은 비결핵항산성 마이코박테리아 감염 억제 분야에 관한 것이다.
The present invention relates to the field of inhibiting non-tuberculous acid-fast mycobacterial infection.

마이코박테리아는 크게 절대 병원성균인 결핵균과 환경에서 흔히 검출되는 기회 감염 병원성균인 비결핵항산성균으로 나뉜다. 비결핵항산성균은, 분류학적으로 단순한 결핵균과는 달리 다양한 종, 예를 들면 M. abscessus, M. chelonae, M. massiliense, M. kansaii , M. marinum , M. simiae , M. scrofulaceum , M. szulgai , M. gordonae , M. avium , M. intracellulare , M. ulcerans , M. fortultum , M. chelonae, M. xenopi 및 M. malmoense 등을 포함한다. 이들 각 균종의 임상적 분리빈도는 다르지만, 대부분의 균종이 사람에게 질환을 유발시킬 수 있다. 예를 들면 MAC (Mycobacterium avium complex) 감염으로 인한 미코박테리아증의 임상적 주증상이 폐결핵증과 거의 구별이 되지 않고, 환경이 주요 감염 소스이기 때문에 균 분리와 동정이 매우 힘든 질환이다. 이들은 미코박테리아증의 치료제로 사용되는 항결핵제에 자연 내성을 가지고 있고, 또한 각 균종의 분류학적 특성에 따라 항생제에 대한 내성 패턴 및 임상적인 치료 효과가 다양하다.Mycobacteria are largely divided into tuberculosis bacteria, which are absolutely pathogenic bacteria, and non - TB tuberculosis bacteria, opportunistic pathogenic bacteria, which are frequently detected in the environment. Non-tuberculous antioxidant bacteria, unlike the taxonomically simple Mycobacterium tuberculosis, have various species such as M. abscessus, M. chelonae, M. massiliense, M. kansaii , M. marinum , M. simiae , M. scrofulaceum , M. szulgai , M. gordonae , M. avium , M. intracellulare , M. ulcerans , M. fortultum , M. chelonae, M. xenopi And M. malmoense And the like. Although the clinical isolation frequency of each of these species varies, most of the species can cause disease in humans. For example, mycobacterium avium complex (MAC) infection is a major disease that is difficult to isolate and identify because the clinical symptoms of mycobacteria are almost indistinguishable from pulmonary tuberculosis and the environment is a major source of infection. They have a natural tolerance to anti-tuberculosis drug used as a treatment for mycobacteria, and also have a variety of antimicrobial resistance patterns and clinical therapeutic effects depending on the taxonomic characteristics of each species.

따라서, 일단 감염되면 결핵균에 비해 치료하기가 힘들고, 만성화되는 경향이 높아 치료에 비용이 많이 들고, 치료중에 부작용도 빈번하다고 알려져 있다(Nontuberculous mycobacterial sensitization in the United States: National trends over three decades. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:306-313).Therefore, once infected, it is more difficult to treat than tuberculosis and has a tendency to become chronic, leading to a high cost of treatment and side effects during treatment (Nantuberculous mycobacterial sensitization in the United States: National trends over three decades. Respir Crit Care Med 2007; 176: 306-313).

국내에서의 비결핵항산성균종 (NTM, Non-tuberculosis Mycobacteria)의 발생빈도는 면역저하환자의 증가 및 노인 인구의 급격한 증가 등의 요인 등으로 인하여 1990년대 이후로 발생빈도가 증가하고 있는 실정이며, 특히 이들 NTM 감염 중에서 국내뿐만 아니라 전세계적으로 M. abscessus에 속하는 균종들의 감염이 치료 재발률 및 항생제에 대한 선천내성으로 인한 치료 실패율 및 사망율이 현저하게 높은 것으로 알려져 있다.The incidence of non-tuberculosis mycobacteria (NTM) in Korea has been increasing since the 1990s due to factors such as an increase in immunocompromised patients and a sudden increase in the elderly population. Among these NTM infections, it is known that infections of M. abscessus infections in domestic as well as in the world are remarkably high in treatment failure rate and mortality due to inherent resistance to antibiotics and recurrence rate.

미국 공개특허 공보 제 2011-0104180호는 마이코박테리아관련 질환 치료용 백신에 관한 것으로, 스포어 형성과 관련된 마이코박테리아 유래의 펩타이드를 이용한 백신을 개시한다. U.S. Published Patent Application No. 2011-0104180 discloses a vaccine for treating mycobacterial-related diseases, and discloses a vaccine using peptides derived from mycobacteria related to spore formation.

한국 특허 제 1160183호는 마이코박테리아 저해제로서 사용하기 위한 퀴놀린 유도체에 관한 것으로, M. tuberculosis와 같은 결핵균에 대한 화합물 치료제를 개시한다. Korean Patent No. 1160183 discloses a quinoline derivative for use as a mycobacterial inhibitor and a therapeutic agent for a compound against Mycobacterium tuberculosis such as M. tuberculosis .

따라서, 국내 보건향상을 위하여 이들 균종의 병원성 연구에 기반한 M. abscessus을 포함하는 NTM에 속하는 균종들의 새로운 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
Therefore, in order to improve domestic health, it is urgent to develop a new therapeutic agent for NTM belonging to M. abscessus based on the pathogenic studies of these species.

본원은 비결핵항산성균에 대한 치료제를 제공하고자 한다.
The present invention provides a therapeutic agent for non-tuberculous antibiotics.

한 양태에서 본원은 조면 집락형 비결핵항산성 마이코박테리아 균주 감염 억제용 에스트로젠을 제공한다. 본원에는 공지된 다양한 에스트로젠이 사용될 수 있으며, 예를 들면 에스트라디올(estradiol, E2, 17β-에스트라디올), 에스트론 (estrone), 에스트리올(estriol), 또는 그 유도체를 포함하나, 이로 제한하는 것은 아니다. In one embodiment, the present invention provides an estrogen for inhibiting rosacea type non-tuberculous acid-fast mycobacterial strain infection. A variety of known estrogens may be used herein including, but not limited to, estradiol (E2, 17 [beta] -estradiol), estrone, estriol, no.

본원에 따른 한 구현예에서, 마이코박테리아 균주는 Mycobacterium abscessus 군에 속하는 균주, 예를 들면, M. abscessus sensu stricto, M. bolletii, 또는 M. massiliense를 포함한다. In one embodiment according to the present invention, the mycobacterial strain comprises a strain belonging to the group of Mycobacterium abscessus, for example M. abscessus sensu stricto, M. bolletii , or M. massiliense .

본원에 따른 다른 구현예에서, 마이코박테리아 균주는 비결핵항산균의 신속발육균을 포함한다. In another embodiment according to the present application, the mycobacterial strain comprises a rapid-growing bacterium of non-tuberculous aerobic bacteria.

본원에 따른 또다른 구현예에서, 마이코박테리아 균주는 조면 집락형 비결핵항산성 마이코박테리아 균주, 예를 들면 Mycobaccterium abscessus, M. bolletii, M. chelonae, M. massiliense, M. smegmatis 또는 M. avium, 더욱 특히 Mycobaccterium abscessus, 또는 M. massiliense를 포함한다. In another embodiment according to the present invention, the mycobacterial strain is a colony- forming non-tuberculous acid-fast mycobacterial strain, for example Mycobaccterium abscessus, M. bolletii, M. chelonae, M. massiliense, M. smegmatis or M. avium, More particularly Mycobaccterium abscessus, or M. massiliense .

다른 양태에서 본원은 에스트로젠을 포함하는 마이코박테리아 균주 감염 억제용 약학 조성물을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting mycobacterial strain infection comprising estrogen.

또 다른 양태에서 본원은 에스트로젠을 포함하는 마이코박테리아 관련질환 치료용 약학 조성물을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 마이코박테리아 관련질환은 폐질환, 림프절염, 피부연조직 및 골감염증 또는 파종성질환을 포함하나, 이로 제한하는 것은 아니다. In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for treating a mycobacterial-related disease comprising estrogen. In one embodiment, the mycobacterial related disorder includes, but is not limited to, pulmonary disease, lymphadenitis, soft tissue and bone infections, or disseminated disease.

본원에 따른 약학조성물은 마이코박테리아용 항생제 예를 들면 베타-락타메이즈, 아미노글리코사이드 포스포트랜스퍼라제 , 아미노글리코사이드 아세틸트랜스퍼라제, 클래리쓰로마이신, 이소니아지드, 리팜핀, 피라지나마이드, 에탐부톨, 아미칼신, 티케사이클린, 세폭시틴, 이미페넴, 아지쓰로마이신 , 독시사이클린, 시프로플로삭신, 목시플로삭신, 또는 리네졸리드와 함께 사용될 수 있다.
The pharmaceutical compositions according to the present invention may be used in combination with antibiotics for mycobacteria such as beta-lactamase, aminoglycoside phosphotransferase, aminoglycoside acetyltransferase, clarithromycin, isoniazid, rifampin, pyrazinamide, , Ticycycline, hypoxicin, imipenem, azithromycin, doxycycline, ciprofloxacin, moxifloxacin, or linzolide.

본원은 조면 집락 표현형을 보이는 M. abscessus 및 M. massiliense를 포함하는 M. abscessus 그룹 균주의 생장을 저해하는 에스트로젠의 신규 용도에 관한 것으로, 치료 재발율 및 항생제에 대한 선천내성으로 인한 치료 실패율 및 사망율이 현저하게 높은 균주에 대한 치료제로서 유용하다.
The present invention relates to a new use of estrogen that inhibits the growth of M. abscessus group strains including M. abscessus and M. massiliense that show a prototype colony phenotype and the treatment failure rate and the failure rate and mortality due to congenital resistance to antibiotics And is useful as a therapeutic agent for a remarkably high strain.

도 1은 활면 집락 (smooth colony) 및 조면 집락 (rough colony) 표현형을 보이는 임상 분리 M. abscessus 와 M. massiliense 균주를 대상으로 에스트로겐을 처리하지 않은 군과 처리한 군을 사람 유래 단핵구에 감염시킨 후 CFU를 측정한 결과이다.
도 2a는 활면 집락 (51843) 및 조면 집락 (50594) 표현형을 보이는 임상 분리 M. massiliense 균주를 대상으로 에스트로겐을 처리하지 않은 군과 처리한 군을 사람 유래 단핵구에 감염시킨 후 시간 별 CFU를 측정한 결과이다.
도 2b는 활면 집락 (54627) 및 조면 집락 (55088) 표현형을 보이는 임상 분리 M. abscessus 균주를 대상으로 에스트로겐을 처리하지 않은 군과 처리한 군을 사람 유래 단핵구에 감염시킨 후 시간별 CFU를 측정한 결과이다.
도 3a는 에스트로겐을 투여하거나 하지 않은 BALB/c 수컷 마우스에 활면 집락 (51843) 및 조면 집락 (50594) 표현형을 보이는 임상 분리 M. massiliense 균주를 감염 시킨 후 감염 1, 2, 및 3 일째 간을 적출하여 그 분쇄물을 배지에 도말 후 CFU를 측정한 결과이다.
도 3b는 에스트로겐을 투여하거나 하지 않은 BALB/c 수컷 마우스에 활면 집락 (51843) 및 조면 집락 (50594) 표현형을 보이는 임상 분리 M. massiliense 균주를 감염 시킨 후 감염 1, 2, 및 3 일째 비장을 적출하여 그 분쇄물을 배지에 도말 후 CFU를 측정한 결과이다.
도 3c는 에스트로겐을 투여하거나 하지 않은 BALB/c 수컷 마우스에 활면 집락 (51843) 및 조면 집락 (50594) 표현형을 보이는 임상 분리 M. massiliense 균주를 감염 시킨 후 감염 1, 2, 및 3 일째 폐를 적출하여 그 분쇄물을 배지에 도말 후 CFU를 측정한 결과이다.Figure 1 shows clinical isolations of M. abscessus and M. massiliense strains showing smooth colony and rough colony phenotype. After infecting human mononuclear cells with estrogen-treated and treated groups, CFU was measured.
Figure 2a shows a clinical isolate of M. massiliense showing phenotypic colonies (51843) and rough colonies (50594) The results obtained by measuring CFU by time after transfection of human monocyte with and without estrogen in the strains.
Figure 2b shows a clinical isolate, M. abscessus , showing phenotypic colonies (54627) and protozoan colonies (55088) The results are as follows: CFU was measured after transfection of human monocyte with and without estrogen treatment.
FIG. 3A shows a clinical isolate of M. massiliense (BALB / c) expressing phenotypic colonies (51843) and rough colonies (50594) in BALB / c male mice that did not receive estrogen The results are as follows: 1, 2, and 3 days after infecting the strain, the CFU was measured after lysing the crushed product in the medium.
FIG. 3b shows a clinical isolate of M. massiliense showing a phenotypic colon (51843) and rough colon (50594) phenotype in BALB / c male mice that did not receive estrogen After sputum was infected, the spleen was removed on days 1, 2, and 3 of infection, and the resultant CFU was measured after grinding the pulverized material into the medium.
Figure 3c shows a clinical isolate, M. massiliense , showing phenotypic colonies (51843) and rough colonies (50594) in BALB / c male mice that did not receive estrogen After the infection with the strain, the lungs were removed on days 1, 2 and 3 of infection, and the CFU was measured after the pulverized material was stained in the medium.

본원은 주 여성 호르몬인 에스트로젠이 조면 집락형 신속발육항산성균주의 성장을 저해한다는 발견에 근거한 것이다. The present invention is based on the finding that estrogen, a major female hormone, inhibits the growth of colostrum type fast-growing S. acidophilus.

한 양태에서 조면 집락형 비결핵항산성 마이코박테리아 균주 감염 억제용 에스트로젠에 관한 것이다. 다른 양태에서 본원은 에스트로젠을 포함하는 조면 집락형 비결핵항산성 마이코박테리아 균주 감염 억제용 약학 조성물에 관한 것이다. In one embodiment, the present invention relates to an estrogen for inhibiting a colony-borne non-tuberculous acid-fast mycobacterial strain infection. In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting the infection of a tuberculous non-tuberculous acid-sensitive mycobacterial strain comprising estrogen.

본원에서 용어 “에스트로젠 (estrogen)" 은 세포막을 통과하여 세포질내 수용체에 결합하여 효과를 나타내는 스테로이드계 호르몬으로 에스트라디올(estradiol, E2, 17β-에스트라디올), 에스트론 (estrone- 에스트롤), 에스트리올(estriol), 에퀼린 (equilin) 또는 그 유도체 또는 그 염 또는 컨주게이트 에스트로젠 (예를 들면 에스트론 설페이트 및 17-alpha-디하이드로에퀼린의 나트륨 염의 혼합물)을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다. The term " estrogen "is used herein to refer to steroid hormones that pass through cell membranes and bind to cytoplasmic receptors and are effective as estradiol (E2, 17 [beta] -estradiol), estrone But are not limited to, estriol, equilin or a derivative thereof or a salt thereof or a conjugated estrogen such as a mixture of estrone sulfate and sodium salt of 17-alpha- dihydroequilin.

마이코박테리아는 항산성(acid-fast)의, 비운동성의 막대모양의 균을 일컫는 것으로, 일반적으로 Mycobacteriaceae 과(family)에 속하는 것을 일컫는 것으로, 크게 절대 병원성균인 결핵균과 환경에서 흔히 검출되는 기회 감염 병원성균인 비결핵항산성균으로 나뉜다. Mycobacteria are acid-fast, non-swelling, rod-shaped bacteria commonly referred to as Mycobacteriaceae (family). They are largely absent from opportunistic infections It is divided into Sungkyunin and non-tuberculous antibiotics.

한 구현예에서는 비결핵항산성균을 포함한다. 비결핵항산성균은 마이코박테리아 중에서 결핵균과 나병균을 제외한 항산성균을 의미한다. 이는 다시 성장 속도에 따라 신속발육, 중간발육 및 완속발육균으로 분리될 수 있다. 비결핵항산성균은 분류학적으로 단순한 결핵균과는 달리 다양한 종, 예를 들면 M. abscessus, M. chelonae, M. massiliense , M. kansaii , M. marinum , M. simiae , M. scrofulaceum , M. szulgai , M. gordonae , M. avium , M. intracellulare , M. ulcerans , M. fortultum, M. chelonae , M. xenopi 및 M. malmoense 등을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다. 이들 각 균종의 임상적 분리빈도는 다르지만, 대부분의 균종이 사람에게 질환을 유발시킬 수 있으며, 질환과 관련된 다양한 마이코박테리아 균주가 본원에 포함된다. In one embodiment, non-tuberculous antibiotic bacteria are included. Non-tuberculosis antioxidant bacteria means mycobacteria, which are mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis and leprosy bacteria. It can be separated into rapid development, mid-development and slow-growing bacteria depending on the growth rate again. Non-tuberculosis hangsanseonggyun is, for Unlike simple tuberculosis taxonomically diverse species, for example, M. abscessus, M. chelonae, M. massiliense , M. kansaii, M. marinum, M. simiae, M. scrofulaceum, M. szulgai, M. gordonae , M. avium , M. intracellulare , M. ulcerans , M. fortultum, M. chelonae , M. xenopi And M. malmoense But are not limited to these. Although the frequency of clinical isolation of each of these species varies, most of the species can cause disease in humans, and various mycobacterial strains associated with the disease are included herein.

결핵연구원에서 발간된 분리된 마이코박테리아 균종간의 빈도 보고(1993~2006)에 의하면 M. abscessus와 M. chelonae 그룹이 전체 비결핵항산성균종중에 약 18%를 차지하며 (Spread of nontuberculous Mycobacteria from 1993 to 2006 in Koreans. J Clin Lab Anal 2008;22:415-420), 다른 보고에 의하면 M. massiliense는 국내 분리 M. abscessus-M. chelonae 그룹 중 약 절반 가량 (46.5%)를 차지한다고 알려져 있다 (Kim HY et al.,J Clin Microbiol 2008;46:3384-3390). The incidence of M. abscessus and M. chelonae was reported to be about 18% among the total non-tuberculous antibiotics (Spread of nontuberculous Mycobacteria from 1993 to 2006 In Korean, J Clin Lab Anal 2008; 22: 415-420). According to another report, M. massiliense was isolated from M. abscessus-M. (46.5%) of the chelonae group (Kim HY et al., J Clin Microbiol 2008; 46: 3384-3390).

본원의 조성물은 특히 국내를 비롯한 전세계적으로 치료가 어렵다고 알려진 Mycobacterium abscessus, M. abscessus sensu stricto, M. bolletii, M. massiliense 그리고 M. chelonae를 포함하는, 신속발육항산성균 (Rapidly growing mycobacteria, RGM)에 효과가 있다. The composition of the present invention is particularly useful for the treatment of Rapidly growing mycobacteria (RGM), including Mycobacterium abscessus, M. abscessus sensu stricto, M. bolletii, M. massiliense and M. chelonae , which are known to be difficult to treat globally, It is effective.

M. abscessus는 비교적 최근 M. chelonae에서부터 분리된 종으로, 최근 새로운 진단 기준에 따라 기존에 널리 알려져 왔던 M. chelonae 나 M. fortuitum보다 더 많이 사람 감염에 관여되어 있다고 알려져 있다 (Brown-Ellitot et al., Clin Microbiol Rev 2002;15:716-746). M. abscessus는 다양한 스펙트럼의 질환을 일으키며 그 중에서 폐질환과 가장 관련성이 높고 (ibid), 신속발육균에 의한 인체 폐감염의 80% 의 원인으로 알려져 있으며, 특히 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 유병률이 높은 것으로 알려져 있다 (Pierre-Audigier C et al., J Clin Microbiol 2005;43:3467-3470). 또한 M. abscessus는 마이코박테리아 중에서도 가장 항생제 내성이 높은 균으로 알려져 있으며, 베타-락타메이즈 (β-lactamases), 아미노글리코사이드 포스포트랜스퍼라제 (aminoglycoside phosphotransferases) 및 아미노글리코사이드 아세틸트랜스퍼라제 (aminoglycoside acetyltransferases) 등 항생제 뿐 아니라, 클래리쓰로마이신 (clarithromycin) 및 제 1 세대 항결핵제재 (isoniazid, rifampin, pyrazinamide 및 ethambutol)에 대한 선천 저항성을 가지고 있다. 이러한 특성 때문에 M. abscessus 감염은 항생제 치료가 어려워 수술적 치료가 필요하다고 알려져 있다. M. abscessus is a relatively recent species from M. chelonae separation, recently known that the more people are involved in the infection more widely been known as M. chelonae and M. fortuitum existing in accordance with the new criteria (Brown-Ellitot et al , Clin Microbiol Rev 2002; 15: 716-746). M. abscessus causes various spectrum diseases and is most associated with pulmonary disease ( ibid ), which is known to cause 80% of human lung infection due to rapid development of bacteria. Especially in patients with cystic fibrosis (Pierre-Audigier et al., J Clin Microbiol 2005; 43: 3467-3470). M. abscessus is also known to be one of the most highly resistant antibiotics among mycobacteria. It is known that β-lactamases, aminoglycoside phosphotransferases and aminoglycoside acetyltransferases, As well as clarithromycin and first generation antiinflammatory agents (isoniazid, rifampin, pyrazinamide and ethambutol) as well as antibiotics. Because of these characteristics, it is known that M. abscessus infection is difficult to treat with antibiotics and surgical treatment is needed.

M. abscessus의 최근의 분류학적 연구에 의하면, 이 군에 속하는 균은 M. abscessus sensu stricto, M. massiliense 및 M. bolletii의 세 개의 아균으로 나뉘며, 이들은 매우 밀접하게 연관되어 있어 비슷한 질환 증상을 사람에게 일으키는 것으로 알려져 있다 (Toidi Adekambi,et al., Int J Syst Evol Microbiol 2006;56:133-143). M. massiliense는 최근 다양한 유전적 동정 방법에 의해 M. abscessus와 분류학적으로 차별화되어서 감염증 사례가 지속적으로 보고되고 있다 (Cristina Viana-Niero1 et al., J Clin Microbiol 2008;46:850-855). According to a recent taxonomic study of M. abscessus , the bacteria belonging to this group are divided into three strains of M. abscessus sensu stricto, M. massiliense and M. bolletii , which are closely related, (Toidi Adekambi, et al., Int J Syst Evol Microbiol 2006; 56: 133-143). M. massiliense has recently been taxonomically differentiated from M. abscessus by a variety of genetic identification methods, and cases of infectious diseases have been continuously reported (Cristina Viana-Niero1 et al., J Clin Microbiol 2008; 46: 850-855).

본원의 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 감염을 일으키는 한, 조면 및 평활 집락형 마이코박테리아에 효과가 있다. The compositions herein are effective for roughening and smooth colonic mycobacteria as long as they cause infection in mammals, including humans.

비결핵항산성균은 오랫동안 조면 또는 활면 집락 표현형을 가지고 있으며, 이는 세포벽을 구성하는 글리코펩티도리피드(GPL)의 영향을 받는 것으로 알려져 있다 (Eckstein TM et al., J Bacteriol 2000;182:6177-6182) 활면 표현형을 보이는 균주는 GPL을 발현하여 바이오필름을 형성하고 집락화 할 수 있는 능력이 있지만 대식세포에서 증식할 수 없어 지속적인 감염을 일으키지 않지만, 반대로 rough 표현형을 보이는 균주는 GPL이 없어 바이오필름을 형성할 수는 없지만 대식세포 안에서 증식이 가능하여 지속적인 감염이 가능하다고 알려져 있다. 예를 들면 이로 제한하는 것은 아니지만, M. abscessus 도 대체적으로, 조면 표현형이 숙주세포의 대식세포의 초기면역을 특히 TNF-α의 지속적인 발현을 통한 염증반응을 유도하여, 평활형에 비해 병원성이 높은 것으로 알려져 있다. 본원에 따른 일 구현예에서는 조면 집락형 마이코박테리아에 효과가 있다. 다른 양태에서 본원은 에스트로젠을 포함하는 마이코박테리아 관련 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.Non-tuberculous antibiotics have long been known to have a rough or harsh colony phenotype, which is known to be affected by the glycopeptidoripid (GPL) constituting the cell wall (Eckstein TM et al., J Bacteriol 2000; 182: 6177-6182) Strain expressing the phenotypic phenotype is capable of forming GPL and forming a biofilm, but it can not grow in macrophages and does not cause persistent infection. On the contrary, strains showing rough phenotype form biofilm without GPL However, it is known that proliferation is possible in macrophages, allowing continuous infections. For example, M. abscessus , although not limited thereto, generally induces an inflammatory response through the sustained expression of TNF-a, especially in the early immunity of macrophages of host cells, resulting in a pathogenic . In one embodiment according to the present application, there is an effect on a rough colony type mycobacteria. In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of a mycobacterial related disease comprising estrogen.

본원에서 용어 “마이코박테리아 관련 질환”은 마이코박테리아의 감염으로 인한 증상 또는 질환을 모두 포함하는 것으로, 구체적 증상 및 질환은 감염되는 마이코박테리아의 종류 및 감염경로, 감염자의 상태 등에 따라 상이할 수 있다. 예를 들면 당업계의 지식 및 공지의 논문 (예를 들면, 김병훈 등, 2012, 대한내과학회지 83권: 277-282) 등을 참조하여 질환을 판별할 수 있을 것이다. 한 구현예서 마이코박테리아 관련 질환은 비결핵항산성균으로 인한 것으로, 예를 들면 폐질환, 림프절염, 피부연조직, 골감염증 및 파종성질환 (disseminated disease)을 포함하나, 이로 제한하는 것은 아니다. As used herein, the term " mycobacterial related disorder " includes all symptoms or diseases caused by infection of mycobacteria. Specific symptoms and diseases may be different depending on the kind of mycobacteria to be infected, the route of infection, For example, it is possible to identify the disease by referring to the papers of the related art and knowledge (for example, Kim Byung Hun et al., 2012, Korean Journal of Internal Medicine 83, 277-282). One embodiment Mycobacterial disease is caused by non-tuberculous antibiotics, including, but not limited to, pulmonary disease, lymphadenitis, skin soft tissue, bone infections and disseminated disease.

본원의 조성물은 마이코박테리아 감염으로 인한 질환의 개선 또는 치료에 효과가 있다. 본원에서 사용된 용어 "치료" , “완화” 또는 “개선” 이란 본원 조성물의 투여로 관련 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.The composition of the present invention is effective for the amelioration or treatment of diseases caused by mycobacterial infection. The term " treatment ", " alleviation " or " improvement ", as used herein, refers to any act that improves or alleviates symptoms of a related disorder by administration of the composition. Those skilled in the art will be able to ascertain the precise criteria of the disease by referring to the data provided by the Korean Medical Association, and to judge the degree of improvement, improvement, and treatment of the disease.

본원에서 “치료적으로 유효한 양”은 환자의 증상, 상태 또는 질환의 경감, 또는 치료에 필요한 양을 의미한다. 본원 조성물에 포함되는 유효성분의 유효량은 투여경로, 환자의 나이, 체중, 기저질환, 일반적 건강상태 등에 따라 달라질 수 있으며, 최종적으로 진료 의사의 판단에 의해서 결정될 것이다. As used herein, the term " therapeutically effective amount " means the amount needed to relieve, or treat, a patient ' s symptoms, condition or disease. The effective amount of the active ingredient contained in the composition of the present invention may vary depending on the route of administration, the patient's age, body weight, underlying disease, general health, and the like, and will ultimately be determined by the judgment of the medical practitioner.

본원에서 “약학적으로 허용되는”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 예로서 약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들면, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있다.  The term " pharmaceutically acceptable " as used herein refers to a composition that is physiologically acceptable and, when administered to a human, does not normally cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorder, dizziness, or the like. Examples of pharmaceutically acceptable carriers include, for example, water, suitable oils, saline, aqueous carriers for parenteral administration such as aqueous glucose and glycols, and the like.

본원에 따른 에스트로젠 또는 이를 포함하는 조성물은 단독으로 또는 마이코박테리아용 항생제, 특히 비결핵항산성균, 특히 조면집락형 비결핵항산성균에 대한 항생제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면 베타-락타메이즈 (beta lactamase), 아미노글리코사이드 포스포트랜스퍼라제 (aminoglycoside phosphotransferase), 아미노글리코사이드 아세틸트랜스퍼라제 (aminoglycoside acetyltransferase), 클래리쓰로마이신(clarithromycin), 이소니아지드 (isoniazid), 리팜핀 (Rifampin), 피라지나마이드(pyrazynamide), 에탐부톨 (ethambutol), 아미카신 (amikacin), 티케사이클린 (tigecycline), 세폭시틴 (cefoxitin), 이미페넴 (imipenem), 아지쓰로마이신 (azithromycin), 독시사이클린 (doxycycline), 시프로플로삭신 (ciprofloxacin), 목시플로삭신 (moxifloxacin) 또는 리네졸리드 (linezolid)를 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다. The estrogens or compositions comprising them according to the present invention may be used alone or in combination with antibiotics for mycobacteria, especially antibiotics against non-tuberculous antibiotics, especially against tuberculous non-tuberculous antibiotics. For example, beta-lactamase, aminoglycoside phosphotransferase, aminoglycoside acetyltransferase, clarithromycin, isoniazid, rifampin (see, for example, Rifampin, pyrazynamide, ethambutol, amikacin, tigecycline, cefoxitin, imipenem, azithromycin, doxycycline, doxycycline, ciprofloxacin, moxifloxacin, or linezolid. The term " ciprofloxacin "

본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도, 또는 사용되는 에스트로젠의 종류와 그 활성에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 조성물을 0.1~500 mg의 양으로 1회 내지 수회 나누어 투여할 수 있으며 바람직하기로는 0.1~100 mg이다.The dosage of the active ingredient according to the present invention is appropriately determined depending on the degree of absorption, activation rate and excretion rate of the active ingredient in the body, age, sex and condition of the patient, severity of the disease to be treated, However, in general, the composition may be administered to an adult in an amount of 0.1 to 500 mg per day, preferably in an amount of 0.1 to 100 mg per day.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해서 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, embodiments are provided to facilitate understanding of the present invention. However, the following examples are provided only for the purpose of easier understanding of the present invention, and the present invention is not limited to the following examples.

실시예 Example

실시예 1 세포배양Example 1 Cell culture

건강한 공여자의 정맥혈을 채혈 (50 ml)한 후 Ficoll-PaqueTMPLUS (GE Healthcare Life Sciences, USA)를 제조자의 방법대로 사용하여 말초혈액단핵구세포 (peripheral blood mononuclear cells (PBMC)) 층을 회수하였다. 회수된 PBMC는 20%의 인간 혈청(공여자 혈액 유래) 이 첨가된 RPMI 1640 배지에 현탁하여 인간 혈청으로 코팅된 100-mm 폴리스티렌 세포 배양 플레이트에 옮겨 37℃, 5% 배양기에서 2시간 배양하였다. 바닥에 붙은 세포를 4℃ PBS (phosphate buffered saline, pH 7.4)로 떼어낸 후 96웰 플레이트에 웰당 당 1 × 105 세포의 농도로 RPMI 1640 배지 (penicillin-streptomycin 100 μg/ml, 인간혈청; 20% 포함)에 부유시켜 하기 실험전 24시간 동안 배양하였다. 에스트로젠 처리군은 균주 감염 하루 전날 20 nM의 농도로 24시간동안 처리하였다.
Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) layers were recovered using Ficoll-Paque ™ PLUS (GE Healthcare Life Sciences, USA) following the manufacturer's instructions after taking venous blood from healthy donors (50 ml). The recovered PBMCs were suspended in RPMI 1640 medium supplemented with 20% human serum (donor blood derived), transferred to a 100-mm polystyrene cell culture plate coated with human serum, and cultured in a 5% incubator at 37 ° C for 2 hours. The cells were washed with RPMI 1640 medium (penicillin-streptomycin 100 μg / ml, human serum; 20 μg / ml) at a concentration of 1 × 10 5 cells per well in a 96-well plate. %) And cultured for 24 hours before the experiment. The estrogen treatment group was treated for 24 hours at a concentration of 20 nM on the day before the strain infection.

실시예 2 Example 2 M. abscessusM. abscessus 균주를 이용한 감염 Infections with strains

실시예 1에서와 같이 준비한 세포를 다음과 같이 환자에서 분리 동정된 조면집락형 M. abscessus 및 M. massiliense로 감염하였다. M. abscessus 및 M. massiliense는 7H9 액체배지 (BD Difco, Albumin, Dextrose, Catalase - ADC 포함)에서 3~5일간 배양한 후 흡광도(OD)를 측정하여 웰당 1 × 106 CFU가 되도록 준비하였다 (10 M.O.I. 감염). 이어 항생제를 포함하지 않는 RPMI 1640 배지에 현탁시킨 후 실시예 1의 세포를 포함하는 96웰 플레이트에 각 웰에 추가한 후 2시간 동안 배양하였다. 이어 세포로 감염되지 않은 균을 제거하기 위해 PBS로 3회 세척하였다. 이어 항생제를 포함하지 않는 RPMI 1640 배지로 다시 갈아준 후 0, 2 및 4시간 별 및 48시간 별로 추가 배양하였다. 이어 부착된 세포를 0.5% Triton X-100으로 융해시킨 후, 7H9 액체배지로 희석하여 7H10 고체배지 (BD Difco, Oleic acid Albumin, Dextrose, Catalase, OADC 포함)에 도말하여 3~5일 간 37 ℃ 배양기에서 배양하였다. 이어 상기 각 시간에 집락수를 세어 CFU를 계산하였다. Cells prepared as in Example 1 were infected with the coarse colony- forming M. abscessus and M. massiliense isolates identified from patients as follows. M. abscessus and M. massiliense were incubated for 3 to 5 days in 7H9 liquid medium (BD Difco, Albumin, Dextrose, Catalase-ADC) and the absorbance (OD) was measured to be 1 × 10 6 CFU per well 10 MOI infections). Then suspended in RPMI 1640 medium without antibiotics, added to each well in a 96-well plate containing the cells of Example 1, and then cultured for 2 hours. The cells were then washed three times with PBS to remove uninfected bacteria. Subsequently, the cells were re-cultured in RPMI 1640 medium containing no antibiotics, and cultured for 0, 2, and 4 hours and 48 hours, respectively. The cells were lysed with 0.5% Triton X-100, diluted with 7H9 liquid medium and plated on 7H10 solid medium (BD Difco, Oleic acid Albumin, Dextrose, Catalase, OADC) Lt; / RTI > CFU was calculated by counting the number of colonies at each time.

결과는 도 1 및 도 2에 기재되어 있다. 도 1에 나타난 바와 같이 활면 집락을 보이는 균주 (M. abscessus 및 M. massiliense)는 에스트로겐을 처리했을 때 CFU가 거의 차이 없거나 증가하는 경향을 보이는 반면, 조면 집락을 보이는 균주 (M. abscessus 및 M. massiliense)는 에스트로겐을 처리하면 CFU가 통계적으로 유의하게 감소하는 경향을 나타냈다. 사용한 균주는 다음과 같다: 활면 집락을 보이는 임상 분리주 M. massiliense: Asan 7, 51312, 51843, 52748, 및 53113; 활면 집락을 보이는 임상 분리주 M. abscessus: 54627, 54993 및 54994; 조면 집락을 보이는 임상 분리주 M. massiliense: Asan 13, 52008, 52188, 50594 및 51048; 조면 집락을 보이는 임상 분리주 M. abscessus: 55088, 55184 및 55377.The results are shown in FIG. 1 and FIG. As shown in Fig. 1, strains exhibiting an active surface colonization ( M. abscessus and M. massiliense ) showed almost no difference or increase in CFU when treated with estrogen, whereas strains showing a rough colony ( M. abscessus and M. Massiliense ) showed a statistically significant decrease in CFU when treated with estrogen. The strains used were as follows: Clinical isolate showing active colonization M. massiliense : Asan 7, 51312, 51843, 52748, and 53113; Clinical isolates showing bulky colonization M. abscessus : 54627, 54993 and 54994; Clinical isolates showing rough colony M. massiliense : Asan 13, 52008, 52188, 50594 and 51048; Clinical isolates showing rough colonies M. abscessus : 55088, 55184 and 55377.

도 2a의 경우에도 활면 집락을 보이는 균주 (51843)는 에스트로겐을 처리했을 때 CFU가 거의 차이 없거나 증가하는 경향을 보이는 반면, 조면 집락을 보이는 균주 (50594)는 에스트로겐을 처리하면 CFU가 통계적으로 유의하게 감소하는 경향을 나타냈다. 도 2b의 경우도 활면 집락을 보이는 균주 (54627)는 에스트로겐을 처리했을 때 CFU가 거의 차이 없거나 증가하는 경향을 보이는 반면, 조면 집락을 보이는 균주 (55088)는 에스트로겐을 처리하면 CFU가 통계적으로 유의하게 감소하는 경향을 나타냈다. In the case of Fig. 2a, the strain 51843 showing a tendency to climb on the slide showed a tendency of almost no difference or increase in CFU when treated with estrogen, whereas CFU was statistically significant when treated with estrogen (50594) Respectively. In the case of FIG. 2B, CFU tended to show little or no increase in estrogen-treated strains (54627), whereas CFU was statistically significant when estrogen treatment Respectively.

각 도면에서 P value는 에스트로겐을 처리하지 않은 군과 처리한 군 간 T test를 통해 단측 검정 하여 구한 값이다. In each figure, P value was obtained by one-way test using T test between estrogen-treated group and treated group.

도 1 및 도 2의 결과는 에스트로젠의 처리로 인해, M. massiliense의 감염이 현저히 억제되었음을 나타낸다.
The results in Figures 1 and 2 indicate that the treatment of estrogen significantly inhibited the infection of M. massiliense .

실시예 3Example 3

M. massiliense는 7H9 액체배지 (BD Difco, Albumin, Dextrose, Catalase - ADC 포함)에서 3~5일간 배양한 후 흡광도(OD)를 측정하여 마리당 1 × 105 CFU로 감염시킬 수 있도록 PBS (100 ㎕)에 현탁하였다. 실험동물은 7 주령의 수컷 BALB/c 마우스 (오리엔트바이오)이며 실험군 설정은 다음과 같다. M. massiliense is 7H9 broth (BD Difco, Albumin, Dextrose, Catalase - ADC included) 3-5 days by measuring the absorbance after incubation (OD) maridang 1 PBS (100 ㎕ to infect a × 10 5 CFU in ). The experimental animals were male BALB / c mice (Orient Bio) at 7 weeks of age.

실험군 1Experiment 1 PBS 처리PBS treatment 실험군 2Experiment 2 조면 집락을 보이는 M. abscessus 105CFU/100㎕M. abscessus showing rough colonization 10 5 CFU / 100 μl 실험군 3Experiment group 3 estrogen 투여 + PBS 처리estrogen administration + PBS treatment 실험군 4Experiment group 4 estrogen 투여 + 조면 집락을 보이는 M. abscessus 105CFU/100estrogen administration + M. abscessus showing rough colonization 10 5 CFU / 100

각 군별로 10 마리를 사용하였으며, 에스트로젠 처리군은 균주를 감염시키기 일주일 전에 정맥주사로 에스트로젠 (0.1 mg/kg)을 3일 간격으로 2회 투여하였다. 이어 상기 준비한 M. massiliense를 정맥 주사한 후, 각 1, 2, 및 3일 후 동물을 희생, 부검하여 비장, 폐, 간을 적출하였다. 적출한 장기에 PBS를 넣고 세포 스트레이너(strainer) (70 μm, SPL lifescience)에 얹어 주사기를 플런지하여 분쇄한 후, 분쇄액의 일부를 취해 PBS로 희석한 후 희석액을 7H10 고체배지에 도말하여 3~5일 간 37 ℃ 배양기에서 배양하였다. 이어 상기 각 시간에 집락수를 세어 CFU를 계산하였다. Ten dogs were used in each group. In the estrogen treatment group, estrogen (0.1 mg / kg) was administered intravenously twice a day, three days apart, one week before the strain was infected. Then, the prepared M. massiliense was intravenously injected, and after 1, 2, and 3 days, the animals were sacrificed and autopsied to remove spleen, lung and liver. PBS was added to the extracted organs and placed on a cell strainer (70 μm, SPL lifescience). The syringe was pulverized by plunging. A portion of the pulverized liquid was diluted with PBS, and the diluted solution was plated on a 7H10 solid medium For 5 days in a 37 ° C incubator. CFU was calculated by counting the number of colonies at each time.

결과는 도 3a 내지 3c에 기재되어 있다. 간, 비장 및 폐에서 활면 집락을 보이는 균주 (51843)는 에스트로겐을 처리했을 때 CFU가 거의 차이 없거나 증가하는 경향을 보이는 반면, 조면 집락을 보이는 균주 (50594)는 에스트로겐을 처리하면 CFU가 통계적으로 유의하게 감소하는 경향을 나타냈다. 이러한 결과는 에스트로젠의 처리로 인해, 각 장기의 M. massiliense 감염이 현저히 억제되었음을 나타낸다. P value는 에스트로겐을 처리하지 않은 군과 처리한 군 간 T test를 통해 단측 검정 하여 구한 값이다. The results are described in Figures 3a-3c. CFU tended to be almost unchanged or increased when treated with estrogen, whereas strain (51843) showing liver colonization in the liver, spleen, and lungs showed a statistically significant difference in CFU when treated with estrogen (50594) To a certain extent. These results indicate that the treatment of estrogen significantly inhibited the M. massiliense infection in each organ. P value was obtained by one-way test using T test between estrogen-treated group and treated group.

상기 결과는 에스트로젠이 M. massiliense 감염을 효과적으로 억제할 수 있음을 나타내는 것이다.
These results indicate that estrogen can effectively inhibit M. massiliense infection.

이상에서 본원의 예시적인 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본원의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본원의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본원의 권리범위에 속하는 것이다.While the present invention has been described in connection with what is presently considered to be the preferred embodiments, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed embodiments, but, on the contrary, .

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다. All technical terms used in the present invention are used in the sense that they are generally understood by those of ordinary skill in the relevant field of the present invention unless otherwise defined. The contents of all publications referred to herein are incorporated herein by reference.

Claims (10)

에스트로젠을 포함하는 조면집락형 마이코박테리움 앱세서스 군(Mycobacterium abscessus complex) 균주 감염 억제용 약학 조성물.
Colony rough-type Mycobacterium aepse suspension group (Mycobacterium abscessus complex) A pharmaceutical composition for inhibiting infection of strains, including estrogen.
제 1 항에 있어서, 상기 에스트로젠은 에스트라디올, 에스트론, 또는 에스트리올인, 약학 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the estrogen is estradiol, estrone, or estriol.
삭제delete 제 1 항에 있어서, 상기 M. abscessus 군에 속하는 균주는 마이코박테리움 앱세서스 센수 스트릭토 (M. abscessus sensu stricto), 마이코박테리움 볼레티이 (M. bolletii), 또는 마이코박테리움 매실리엔세 (M. massiliense) 인 약학 조성물.
The method of claim 1, wherein the strain belonging to the M. abscessus group is Mycobacterium aepse suspension sensu streak soil (M. abscessus sensu stricto), Mycobacterium view retiyi (M. bolletii), or Mycobacterium sheet M. massiliense ≪ / RTI >
삭제delete 삭제delete 제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 마이코박테리아 관련질환 예방 또는 치료용인, 약학 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said pharmaceutical composition is for preventing or treating a disease associated with mycobacteria.
제 7 항에 있어서, 상기 마이코박테리아 관련 질환은 폐질환, 림프절염, 피부연조직 및 골감염증 또는 파종성질환을 포함하는 것인, 약학 조성물.
8. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the mycobacterial-related diseases include pulmonary diseases, lymphadenitis, soft tissue and bone infections or disseminated diseases.
제 1 항에 있어서, 상기 약학조성물은 마이코박테리아용 항생제를 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutical composition further comprises an antibiotic for mycobacteria.
제 9 항에 있어서, 상기 항생제는 베타-락타메이즈, 아미노글리코사이드 포스포트랜스퍼라제 , 아미노글리코사이드 아세틸트랜스퍼라제, 클래리쓰로마이신, 이소니아지드, 리팜핀, 피라지나마이드, 에탐부톨, 아미카신, 티케사이클린, 세폭시틴, 이미페넴, 아지쓰로마이신 , 독시사이클린, 시프로플로삭신, 목시플로삭신, 또는 리네졸리드인, 약학 조성물. 10. The composition of claim 9 wherein the antibiotic is selected from the group consisting of beta-lactamase, aminoglycoside phosphotransferase, aminoglycoside acetyltransferase, clarithromycin, isoniazid, rifampin, pyrazinamide, ethambutol, amikacin, , Hypoxicin, imipenem, azithromycin, doxycycline, ciprofloxacin, moxifloxacin, or linzolide.
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