KR101390059B1 - 폐경 후 여성의 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폐경 후 여성의 포도당 대사 이상 및 당뇨병 치료에 특이적인 효과를 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 장기간 난소적출 상태로 인하여 17베타-에스트라디올이 부족한 마우스에서 발생하는 포도당불내인성을 17베타-에스트라디올을 투여하여 개선할 수 있음을 발견하고, 또한 이렇게 포도당불내인성 개선 효과를 나타내는 타켓분자로서 PDK4(pyruvate dehydrogenase kinase 4) 유전자를 확인하였다. 본 발명은 에스트로겐 및 PDK4 유전자를 타겟으로 하는 약물들에 대해, 폐경 후 여성에 특이적인 당뇨병 치료제라는 새로운 용도를 제공한다.

Description

폐경 후 여성의 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물 {Pharmaceutical composition for treatment of diabetes mellitus in postmenopausal women}
본 발명은 포도당 대사 이상 및 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 특히 폐경 후 여성의 당뇨병 치료에 특이적인 효과를 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다.
에너지 대사 이상으로 발생하는 비만, 인슐린 저항성, 당뇨병, 지질 대사 이상 그리고 이들 복합체인 대사증후군은 전 세계 국가들이 심각한 문제로 인식하고 있다 (국제비만특별조사위원회, 2004년). 미국의 경우는 2020년에 당뇨병 환자가 1천 7백만 명 이상이 될 것으로 추정하고 있으며 (미국 당뇨병학회), 당뇨병과의 전쟁을 선포하고, 국가차원의 체계적인 시스템을 가동하고 있다 (Healthy People 2010, USA). 우리나라의 경우도 당뇨병 환자가 매년 급격히 증가하고 있고, 2020년에는 당뇨병 환자가 전 인구의 10%를 넘을 것으로 추정하고 있다 (대한당뇨병학회 역학소위원회, 건강심사평가원).
여성의 경우는 폐경 후에 난소호르몬 결핍 혹은 에스트로겐(17-beta estradiol) 결핍으로 인하여 골다공증 및 골다공증성 골절, 에너지 대사 이상의 표현형인 비만, 이상 지혈증, 당뇨병, 그리고 고혈압, 심혈관 질환 등이 증가하며, 특히 당뇨병과 심혈관 질환의 기저 공통 병태생리에 해당하는 비만, 인슐린 저항성 및 대사증후군이 증가하는 것으로 알려져 있다 [Maturitas 52(Suppl 1):S53-60, 2005; Natl Vital Stat 53:111, 2004; J Korean Med Sci 19:195-201, 2004; Yonsei Med J 46:198-205, 2005; Diabetes Res Clin Pract 65:143-9, 2004]. 지금까지의 국내외 연구에서, 여성들은 폐경 후에 폐경 전보다 비만, 인슐린 저항성 및 대사증후군의 발생이 증가하고, 폐경 후 같은 나이의 남성보다 비만, 인슐린 저항성 및 대사증후군이 더 많이 발생하는 것으로 보고되었다 [J Korean Med Sci 19:195-201, 2004; Yonsei Med J 46:198-205, 2005; Diabetes Res Clin Pract 65:143-9, 2004; Ann Intern Med 85:447-52, 1976; Arterioscler Thromb 13:661-8, 1993; N Engl J Med 321:641-6, 1989; Atherosclerosis 130(1-2):183-9, 1997; Minerva Ginecol 58(1):35-40, 2006; J Hypertens 24:43-5, 2006; J Hypertens 24:131-41, 2006]. 여러가지 기준으로 대사증후군을 평가하였을 때, 국내 폐경 후 여성에서 대사증후군의 빈도는 15%에서 40%에 이르는 것으로 보고되어 있다 [Diabetes Res Clin Pract 65:143-9, 2004].
폐경 후에 에너지 대사 이상(당대사 및 지질 대사 이상)의 발생은 노화, 식욕증가의 결과일 수 있지만, 여성호르몬의 영향도 관여됨이 보고되었다 [Atherosclerosis 98:83-90, 1993; The Menopause. Oxford, Elsevier, 2006:p33-40; The Menopause, Oxford, Elsevier, 2006:p41-51]. 장기간 난소적출 상태의 설치류에서 비만이 발생하고(International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 26:1103-1109, 2002; International Journal of Cardiology 97:485-493, 2004; Maturitas 58:182-190, 2007; Metabolism 58:38-47, 2009), 인슐린 감수성이 저하되며(International Journal of Cardiology 97:485-493, 2004; Endocrinology 150:2109-2117, 2009; Metabolism 58:38-47, 2009), 그 결과로 포도당불내인성이 발생한다 (International Journal of Cardiology 97:485-493, 2004; Endocrinology 150:2109-2117, 2009). 이러한 장기간 난소적출에 의한 대사적 변화는 에스트로겐 결핍의 직접적인 효과와 에스트로겐 결핍에 의한 식욕항진 효과로 발생한 비만으로 의한 이차적인 효과에 의하여 나타나는 것으로 알려져 있다 (International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 26:1103-1109, 2002; Metabolism 58:38-47, 2009). 장기간 난소적출 상태의 설치류 모델에서, 난소적출 시부터 지속적으로 에스트로겐을 투여하면 비만, 인슐린 저항성 그리고 포도당불내인성이 발생하지 않는 것으로 보고되었다(International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 26:1103-1109, 2002; International Journal of Cardiology 97:485-493, 2004; Maturitas 58:182-190, 2007; Endocrinology 150:2109-2117, 2009; Metabolism 58:38-47, 2009). 그러나, 장기간 난소적출 상태의 설치류 모델에서 이미 비만, 인슐린 저항성 및 포도당불내인성이 발생한 상태에서 단기간 에스트로겐을 투여하였을 때는 비만을 변화시키지 못하는 것으로 알려져 있다. 그렇지만, 이러한 경우, 즉 장기간 난소적출 상태의 설치류 모델에서 이미 비만, 인슐린 저항성 및 포도당불내인성이 발생한 상태에서 단기간 에스트로겐을 투여하는 것이 포도당불내인성에 어떠한 효과를 미치는 지에 대해서는 알려진 바가 없다.
장기간 난소적출 상태에 있는 17베타-에스트라디올 (17beta-estradiol) 이 부족한 마우스에서 발생하는 비만 및 포도당불내인성은 난소적출과 동시에 17베타-에스트라디올을 지속적으로 투여하면 비만 및 포도당불내인성이 발생하지 않는다. 그 이유는 난소적출과 동시에 투여한 17베타-에스트라디올이 난소적출로 유발되는 비만을 억제하기 때문인 것으로 알려져 있다. 그러나, 장기간 난소적출 상태의 설치류 모델에서 이미 비만, 인슐린 저항성 및 포도당불내인성이 발생한 상태에서는 단기간의 에스트로겐 투여로 비만을 변화시키지 못하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 단기간의 에스트로겐 투여가 포도당불내인성 및 당뇨병에 어떤 효과를 미치는 지에 대해서는 알려진 바가 없다.
본 발명에서는, 장기간 난소적출 상태에 있는 17베타-에스트라디올이 부족한 마우스에서 비만 및 포도당불내인성이 이미 발생한 상태에서, 17베타-에스트라디올을 투여하였을 때 비만과 무관하게 직접적으로 포도당 대사 이상으로 인한 포도당불내인성 및 당뇨병에 치료 효과가 있는지를 밝히고, 또한 그 타켓 분자를 발굴하여, 폐경 후 여성에 특이적인 당뇨병 치료를 위한 새로운 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에서는, 장기간(10주) 난소적출 상태로 인하여 17베타-에스트라디올이 부족한 마우스에서 발생하는 포도당불내인성을 17베타-에스트라디올을 투여하여 개선할 수 있음을 발견하였다. 또한, 이렇게 포도당불내인성 개선 효과를 나타내는 타켓분자로서 PDK4(pyruvate dehydrogenase kinase 4) 유전자를 확인하였다. 본 발명에서는 PDK4 siRNA 투여 및 PDK4 유전자의 프로모터(Promoter) 부위 중 에스트로겐 수용체 알파가 결합하는 부위를 이용한 Luciferase Assay 로 검증하였다. 사람의 제2형 당뇨병에서 PDK4 발현 증가가 있다는 연구가 있었고(Mol Genet Metab 65:181-186, 1998; Obes Res 11:176-182, 2003; J Appl Physiol 96:2082-2087, 2004), PDK4 억제제가 제2형 당뇨병 치료에 유용할 수 있을 것이라는 제안이 있었으며(Korean Diabetes J 34:274-283, 2010), 17베타-에스트라디올이 에스트로겐 수용체 알파를 통하여 PDK4 프로모터(Promoter) 부위에 결합한다는 연구(Molecular Endocrinology 22(1):10-22, 2008)가 있었으나, 17베타-에스트라디올이 PDK4 를 통하여 17베타-에스트라디올이 부족한 마우스에서 비만과 무관하게 포도당불내인성을 개선시킨다는 것은 본 발명에서 처음 밝혀낸 것이다. 그리고 장기간(10주) 난소적출 상태로 인하여 17베타-에스트라디올이 부족한 마우스에서 에스트로겐의 포도당불내인성 개선 효과와 PDK4 발현 억제에 의한 포도당불내인성 개선 효과를 비교할 때, 에스트로겐의 포도당불내인성 개선에는 PDK4 발현 억제 외에 다른 기전도 더 작용하는 것으로 추정되었다.
이러한 결과를 토대로, 본 발명에서는,
에스트로겐을 유효성분으로 함유하는, 폐경 후 여성의 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에서 “에스트로겐”은 에스트론, 에스트라디올, 에스트리올 및 이들과 같은 용도로 사용할 수 있는 유사체를 모두 포함하는 의미이다.
또한, 본 발명에서는,
PDK4(pyruvate dehydrogenase kinase 4) 유전자의 발현 억제제를 유효성분으로 함유하는, 폐경 후 여성의 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다. 상기 PDK4 유전자의 발현 억제제는 특히 17베타-에스트라디올을 포함할 수 있다.
본 발명에서는 에스트로겐이 폐경 후 여성의 포도당 대사 이상으로 인한 포도당불내인성의 개선에 직접적인 효과가 있음을 확인함으로써 폐경 후 여성의 당뇨병 치료에 사용할 수 있도록 하고, 그 분자생물학적 기전을 밝혔다. 본 발명에 따라 에스트로겐은 폐경 후 당뇨병이 발생한 여성에 특이적인 당뇨병 치료제로서 새로운 용도로 사용될 수 있으며, PDK4 유전자를 타겟으로 하는 약물들 또한 폐경 후 여성에 특이적인 당뇨병 치료제라는 새로운 용도로 이용될 수 있다.
도 1은 실험군에 대해 10주간의 체중변화를 측정한 결과이다. (*: P<0.05, **: P<0.01, ***: P<0.001)
도 2는 경구당부하 후 혈당을 측정한 결과이다.
도 3은 경구당부하 후 혈당 면적(AUCglucose, Area Under the Curve of Glucose)을 측정한 결과이다 (*: P<0.05, **: P<0.01, ***: P<0.001).
도 4는 중요한 대사 조직(간, 근육 및 지방조직)에서의 PDK4 유전자 발현을 확인한 결과이다 (*: P<0.05, **: P<0.01, ***: P<0.001. GCM (Gastrocnemius muscle, Skeletal muscle), PUF (Periuterine fat, adipose tissue)).
도 5는 17베타-에스트라디올이 PDK4 유전자의 프로모터(Promoter)에 작용하여 이 유전자 발현을 억제하는 Luciferase Assay를 도식화한 것이다.
도 6은 PDK4 유전자의 프로모터(Promoter) Luciferase Assay 결과이다.
이하 구체적인 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
1. 마우스 난소적출 및 실험 군
C57BL/6 암컷 마우스를 8주령에 가짜수술 및 양측 난소적출술(OV, ovariectomy)을 시행하였다. 난소적출 후 10주간 체중 변화를 측정하였으며, 10주 후에 마우스를 가짜수술 군(SH), 난소적출 군(OV), 난소적출 군에 17베타-에스트라디올을 피하 주사한 군(OVE), 그리고 난소적출 군에 PDK4 siRNA를 복강 주사한 군[(OV + siRNA (PDK4)]의 4개 군으로 나누었다. 체중 변화 측정 결과는 도 1과 같다. OVE 군은 난소적출(OV, ovariectomy) 10주 후에 17베타-에스트라디올 5㎍/마우스 무게(㎏) 피하주사(SC. Injection)를 6회 실시하였으며, [OV+siRNA (PDK4) 군]은 PDK4 siRNA 복강주사(3.3 mg/마우스 무게(kg), IP. Injection)를 2회 실시하였다.
2. 경구당부하검사
상기 17베타-에스트라디올 피하주사(SC. Injection) 6회 및 PDK4 siRNA 복강주사(IP. Injection) 2회 후 경구당부하검사를 시행하였다. 경구당부하 후 혈당은 도 2와 같으며, 혈당 면적(AUCglucose, Area Under the Curve of Glucose)은 도 3과 같다.
도 2, 3에 나타난 바와 같이 SH 군에 비하여 OV 군에서 혈당 면적이 증가하였고, 17베타-에스트라디올 피하주사(SC. Injection)를 6회 실시한 OVE 군은 다시 혈당 면적이 감소하였다. 17베타-에스트라디올을 투여하지 않고 PDK4 siRNA 복강주사(IP. Injection)를 2회 실시한 [OV + siRNA (PDK4) 군]에도 17베타-에스트라디올 투여 시 처럼 다시 혈당 면적이 감소하였다. 즉, 장기간 난소적출로 인해 17베타-에스트라디올 이 부족한 마우스에서 비만 및 포도당불내인성이 발생하였으나(SH), 이렇게 이미 비만 및 포도당불내인성이 발생한 상태에서도 17베타-에스트라디올을 투여하면 포도당불내인성이 개선되었으며, 또한 17베타-에스트라디올 대신 PDK4 siRNA를 투여하여도 17베타-에스트라디올을 투여한 것과 같이 포도당불내인성이 개선되었다. 그러나 17베타-에스트라디올의 포도당불내인성 개선 효과와 PDK4 발현 억제에 의한 포도당불내인성 개선 효과를 비교할 때, 에스트로겐의 포도당불내인성의 개선에는 PDK4 발현 억제 외에 다른 기전도 더 작용하는 것으로 추정되었다.
또한, PDK4 siRNA 투여가 효과적으로 되었는지 알아 보기 위하여, PDK4 siRNA 투여 후 중요한 대사 조직(간, 근육 및 지방조직)에서 PDK4 유전자 발현을 알아 보았다. 그 결과 도 4에서 보는 바와 같이 PDK4 siRNA가 효과적으로 작용하였다. 또한 PDK4 유전자 발현은 OV 군에서 증가하였다가, OVE 군에서 감소하는 것도 알 수 있었다.
3. PDK4 유전자의 프로모터( Promoter ) 부위 중 에스트로겐 수용체 알파가 결합하는 부위를 이용한 Luciferase Assay
마우스에서 17베타-에스트라디올을 투여하여 포도당불내인성이 개선된 것이 17베타-에스트라디올이 PDK4 유전자 발현을 직접 억제하여 나타난 현상인지를 확인하기 위하여, 마우스 간세포주(AML12 cell)에서 PDK4 유전자의 프로모터(Promoter) 부위 중 에스트로겐 수용체 알파가 결합하는 부위를 이용한 Luciferase Assay를 실시하였다 (도 5). 그 결과, 17베타-에스트라디올은 마우스 간세포주(AML12 cell)에서 PDK4 유전자의 프로모터(Promoter) 부위 중 에스트로겐 수용체 알파가 결합하는 부위에서 Luciferase 활성을 감소시켰다 (도 6). 이러한 결과로 17베타-에스트라디올이 PDK4 유전자 발현을 억제함을 확인할 수 있었다.
이상의 실험 결과로, 장기간 난소적출 상태에서 17베타-에스트라디올이 부족한, 비만해진 마우스에 17베타-에스트라디올을 투여하여 포도당불내인성이 개선됨을 발견하였고, 17베타-에스트라디올을 투여하여 포도당불내인성이 개선된 것이 17베타-에스트라디올이 PDK4 유전자 발현을 직접 억제하여 나타난 현상임을 증명하였다.

Claims (3)

17베타-에스트라디올 또는 PDK4(pyruvate dehydrogenase kinase 4) siRNA를 유효성분으로 함유하는, 폐경 후 당뇨병 여성의 식후 혈당 강하를 위한 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 폐경 후 당뇨병이 PDK4 유전자의 과발현을 수반하는 것을 특징으로 하는, 폐경 후 당뇨병 여성의 식후 혈당 강하를 위한 약학적 조성물.
삭제
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