KR101388440B1 - 활성제 전달용 눈물점 마개 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본체, 하나 이상의 캡 및 임의로 칼라렛을 포함하고, 활성제를 눈물과 코눈물관 중의 하나 또는 둘 다에 전달하기 위한 눈물점 마개를 제공한다.
눈물점 마개, 본체, 캡, 칼라렛, 활성제, 눈물소관, 눈물, 코눈물관

Description

활성제 전달용 눈물점 마개{Punctal plugs for the delivery of active agents}
본 발명은 눈, 코 및 목 중의 하나 이상에 물질을 전달하는데 적합한 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 활성제를 전달하기 위한 눈물점 마개(punctal plug)에 관한 것이다.
관련 출원
본 출원은 2006년 6월 21일자로 출원된 미국 가출원 연속 제60/805,383호에 대해 우선권을 주장한다.
사람의 눈물은 눈물샘에 의해 분비되고, 눈의 표면을 가로질러, 눈꺼풀들이 이들의 안쪽 끝부분에서 함께 만나는 지점에 위치한 눈물못(lacrimal lake)으로서 공지된 얕은 풀(pool)로 흐른다. 여기로부터, 눈물은 상부 눈물점 및 하부 눈물점으로 호칭되는 각각의 눈꺼풀의 작은 구멍을 통해 흐른다. 상부 및 하부 눈물점으로부터, 눈물은 상부 및 하부 눈물소관 (lacrimal canaliculus)으로 각각 통과하고, 당해 눈물소관은 눈물주머니로 통하는 관형 경로이다. 눈물주머니는 눈물을 코 기관계로 흘려보내는 코눈물관 (nasolacrimal duct)의 상부의 확장된 부분이다. 따라서, 활성제는 코눈물관으로 통과되는 눈물소관을 통해 코 및 목으로 전달될 수 있다.
활성제는 흔히 안과 질환 및 장애를 치료하기 위해 눈에 투여된다. 활성제를 눈에 전달하기 위한 통상적인 수단은 눈의 표면으로의 국소 적용을 포함한다. 적절하게 구성되어 국소적으로 적용된 활성제가, 각막을 통해 침투하고 눈 내에서 치료학적 농도 수준으로 상승될 수 있으므로, 눈은 독특하게 국소 투여가 적합하다. 안과 질환 및 장애를 위한 활성제는 경구로 또는 주사로 투여할 수 있지만, 경구 투여시, 활성제가 눈에 너무 낮은 농도로 도달하여 목적하는 약리학적 효과를 갖지 않으며 이러한 사용은 심각한 전신 부작용에 의해 악화될 수 있는 반면에 주사제는 감염의 위험을 갖는다는 점에서 경구 및 주사에 의한 투여 경로는 유리하지 않다.
대부분의 안과용 활성제는 현재, 일부 적용에는 효과적이지만, 효율적이지 않은 점안액을 사용하여 국소적으로 전달된다. 액체 액적을 눈에 가할 때, 이는 눈과 눈꺼풀 사이의 주머니인 결막낭을 가득 채우고, 눈꺼풀 가장자리에서 뺨으로 넘쳐서 액적의 상당 부분이 손실된다. 또한, 눈 표면에 잔류하는 액적의 상당 부분은 눈물점으로 흐르면서, 약물의 농도를 희석시킨다.
도 1a는 확장된 부분(12), 및 활성제(8)를 함유하는 캡(6)과 함께 본체(10) 를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다.
도 1b는 확장된 부분(12), 및 활성제(8)를 함유하는 캡(6)과 함께 본체(10)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다.
도 1c는 확장된 부분(12), 활성제(8)를 함유하는 제1 캡(6), 및 활성제(8')를 함유하는 제2 캡(6')과 함께 본체(10)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다.
도 2a는 확장된 부분(22), 및 대(stem)(27)를 포함하고 활성제(28)를 함유하는 캡(26)과 함께 본체(20)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(27)은 눈물점 마개(20)의 본체 내에 위치한다.
도 2b는 확장된 부분(22), 및 대(27)를 포함하고 활성제(28)를 함유하는 캡(26)과 함께 본체(20)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(27)은 눈물점 마개의 본체(20) 내에 위치한다.
도 2c는 확장된 부분(22), 대(27)를 포함하고 활성제(28)를 함유하는 제1 캡(26), 및 활성제(28')를 함유하는 제2 캡(26')과 함께 본체(20)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 제1 캡의 대(stem) 부분(27)은 눈물점 마개의 본체(20) 내에 위치한다.
도 3a는 확장된 부분(32), 및 대(37)을 포함하고 활성제(38)를 함유하는 캡(36)과 함께 본체(30)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(37)은 눈물점 마개의 본체(30)에 나사식으로 삽입되어 있다.
도 3b는 확장된 부분(32), 및 대(37)를 포함하고 활성제(38)를 함유하는 캡(36)과 함께 본체(30)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(37)은 눈물점 마개의 본체(30)에 나사식으로 삽입되어 있다.
도 3c는 확장된 부분(32), 대(37)를 포함하고 활성제(38)를 함유하는 제1 캡(36), 및 활성제(38')를 함유하는 제2 캡(36')과 함께 본체(30)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 제1 캡의 대(stem) 부분(37)은 눈물점 마개의 본체(30)에 나사식으로 삽입되어 있다.
도 4a는 확장된 부분(42), 및 대(47)를 포함하고 활성제(48)를 함유하는 캡(46)과 함께 본체(40)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(47)은 눈물점 마개의 본체(40)에 클립식으로 삽입(clipped)되어 있다.
도 4b는 확장된 부분(42), 및 대(47)를 포함하고 활성제(48)를 함유하는 캡(46)과 함께 본체(40)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(47)은 눈물점 마개의 본체(40)에 클립식으로 삽입되어 있다.
도 4c는 확장된 부분(42), 대(47)를 포함하고 활성제(48)를 함유하는 제1 캡(46), 및 활성제(48')를 함유하는 제2 캡(46')과 함께 본체(40)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 제1 캡의 대(stem) 부분(47)은 눈물점 마개의 본체(40)에 클립식으로 삽입되어 있다.
도 5a는 확장된 부분(52), 칼라렛(collarette)(54), 및 활성제(58)를 함유하는 캡(56)과 함께 본체(50)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다.
도 5b는 확장된 부분(52), 칼라렛(54), 활성제(58)를 함유하는 제1 캡(56), 및 활성제(58')를 함유하는 제2 캡(56')과 함께 본체(50)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다.
도 6a는 확장된 부분(62), 칼라렛(64), 및 대(67)를 포함하고 활성제(68)를 함유하는 캡(66)과 함께 본체(60)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(67)은 눈물점 마개의 본체(60) 내에 위치한다.
도 6b는 확장된 부분(62), 칼라렛(64), 대(67)를 포함하고 활성제(68)를 함유하는 제1 캡(66), 및 활성제(68')를 함유하는 제2 캡(66')과 함께 본체(60)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 제1 캡의 대(stem) 부분(67)은 눈물점 마개의 본체(60) 내에 위치한다.
도 7a는 확장된 부분(72), 칼라렛(74), 및 대(77)를 포함하고 활성제(78)를 함유하는 캡(76)과 함께 본체(70)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(77)은 눈물점 마개의 본체(70)에 나사식으로 삽입되어 있다.
도 7b는 확장된 부분(72), 칼라렛(74), 대(77)를 포함하고 활성제(78)를 함유하는 제1 캡(76), 및 활성제(78')를 함유하는 제2 캡(76')과 함께 본체(70)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 제1 캡의 대(stem) 부분(77)은 눈물점 마개의 본체(70)에 나사식으로 삽입되어 있다.
도 8a는 확장된 부분(82), 칼라렛(84), 및 대(87)를 포함하고 활성제를 함유하는 캡(86)과 함께 본체(80)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(87)은 눈물점 마개의 본체(80)에 클립식으로 삽입되어 있다.
도 8b는 확장된 부분(82), 칼라렛(84), 대(87)를 포함하고 활성제(88)를 함유하는 제1 캡(86), 및 활성제(88')를 함유하는 제2 캡(86')과 함께 본체(80)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 제1 캡의 대(stem) 부분(87)은 눈물점 마개의 본체(80)에 클립식으로 삽입되어 있다.
도 9a는 확장된 부분(92), 칼라렛(94), 및 대(97)를 포함하고 활성제(98)를 함유하는 캡(96)과 함께 본체(90)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 캡의 대(stem) 부분(97)은 눈물점 마개의 본체(90) 내에 위치하고, 캡의 일부(99)는 칼라렛(94) 너머로 확장된다.
도 9b는 확장된 부분(92), 칼라렛(94), 대(97)를 포함하고 활성제(98)를 함유하는 제1 캡(96), 및 활성제(98')를 함유하는 제2 캡(96')과 함께 본체(90)를 갖는 눈물점 마개의 단면도이다. 제1 캡의 대(stem) 부분(97)은 눈물점 마개의 본체(90) 내에 위치하고, 제1 캡의 일부(99)는 칼라렛(94) 너머로 확장된다.
도 10은 도 8에서 2차원으로 도시된 눈물점 마개의 3차원도이다. 눈물점 마개는 확장된 부분(102), 칼라렛(104), 및 대(107)를 포함하고 활성제(108)를 함유하는 캡(106)과 함께 본체(100)을 갖는다. 캡의 대(stem) 부분(107)은 눈물점 마개의 본체(100)에 클립식으로 삽입되어 있다.
본 발명은 활성제를 코눈물관과 눈물 중의 하나 또는 둘 다에 전달하는데 사용할 수 있는 눈물점 마개를 제공한다. 눈물점 마개는 제1 단부, 제2 단부 및 이들 2개의 단부들 사이를 이어주는 측면을 갖는 본체(a) 및 본체의 제1 단부에 인접한 캡, 본체의 제2 단부에 인접한 캡 또는 본체의 제1 단부과 제2 단부 둘 다에 인접한 캡들(여기서, 캡들은 하나 이상의 활성제를 함유하는 활성제 함유 물질로 이루어진다)(b)을 포함하고, 이들로 이루어지거나, 이들로 필수적으로 이루어진다.
도 1a 내지 도 1c 및 도 2a 내지 도 2c에서, 본체(10, 20)를 갖는 본 발명의 눈물점 마개의 양태가 도시되어 있다. 도면에서, 활성제(8, 8', 28, 28')는, 예를 들면, 캡을 이루는 활성제 함유 물질에 좌우되어, 캡이 용해되거나 분해될 때, 또는 활성제가 캡으로부터 단순히 확산될 때, 각각의 캡(6, 26)으로부터 방출된다. 캡은 본체의 단부에 부착될 수 있다. 대안적으로, 도 2a 내지 도 2c에서 도시된 바와 같이, 캡(26)은 눈물점 마개의 본체(20)로 연장된 대(stem) 부분(27)을 가질 수 있다. 또다른 양태에서 및 도 3a 내지 도 3c에 도시된 바와 같이, 대(stem) 부분은 본체에 나사식으로 삽입될 수 있다. 또다른 대안법에서 및 도 4a 내지 도 4c에 도시된 바와 같이, 대는 본체에 클립식으로 삽입될 수 있다. 또다른 대안법에서 및 도 5a 및 5b에 도시된 바와 같이, 눈물점 마개는 본체의 제1 단부에 칼라렛을 가질 수 있다. 이러한 눈물점 마개가 눈물소관에 삽입될 때, 칼라렛은 바람직하게는 눈물점의 외부에 놓이고, 캡의 적어도 일부는 칼라렛에 인접한다. 도 9a 및 9b에 도시된 바와 같이, 칼라렛(94)를 갖는 특정한 눈물점 마개는 가요성 물질로 이루어진 캡(99)을 가질 수 있고, 이러한 눈물점 마개의 캡의 적어도 일부가 확장되고 칼라렛 너머로 연장되어, 캡이 함유할 수 있는 활성제(98)의 양을 증가시킨다.
활성제를 눈물로 전달하기 위해, 눈물점 마개를 눈물소관에 삽입할 때, 바람직하게는 캡은 눈에 면해있는 눈물점 마개의 단부에 인접하도록 위치하고, 활성제는 눈물 속으로 방출된다. 활성제를 코눈물관으로 전달하기 위해, 눈물점 마개를 눈물소관에 삽입할 때, 바람직하게는 캡은 코눈물관에 면해있는 눈물점 마개의 단부에 인접하게 위치하고, 활성제는 코눈물관 속으로 방출된다. 본 발명의 특정한 양태에서 및 도 1a 내지 도 1c에 도시된 바와 같이, 예를 들면, 본체는 눈물점 마개를 눈물소관 속에 고정시키는 확장된 부분(12)을 함유한다. 본 발명의 추가의 측면에서 및 도 2c 및 도 5b에 도시된 바와 같이, 예를 들면, 눈물점 마개를 눈물소관에 삽입할 때, 캡은 눈에 면해있는 눈물점 마개의 단부에 인접하도록 위치하고, 제2 캡은 코눈물관에 면해있는 눈물점 마개의 단부에 인접하도록 위치하며, 활성제는 눈물 및 코눈물관 둘 다의 속으로 방출될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "눈물점 마개(punctal plug)"는 하부 또는 상부 눈물점을 통해 눈의 하부 또는 상부 눈물소관에 삽입하기에 적합한 크기 및 형태를 갖는 장치를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "활성제"는 장애 또는 질환을 치료, 억제 또는 예방할 수 있는 제제를 나타낸다. 활성제의 예로는 약제 및 영양보충제를 비제한적으로 포함한다. 바람직한 활성제는 눈, 코 및 목 중의 하나 이상의 장애 또는 질환을 치료, 억제 또는 예방할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "중합체성 물질"은 하나 이상의 활성제를 함유하고, 예를 들면, 중합체가 용해되거나 분해될 때, 활성제가 중합체로부터 확산될 때, 또는 활성제가 중합체에 부착된 전구약물을 사용한 후, 당해 전구약물이 당해 중합체성 물질로부터 분해되어 방출될 때, 활성제를 방출할 수 있는 하나 이상의 유형의 중합체로 이루어진 물질을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "적어도 부분적으로 수용성인 물질"은 수성 환경에 노출시 당해 물질이 용해되어 충분한 수용해도 수준을 나타내는 물질을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생분해성인 물질"은 전형적으로 포유동물에 존재하는 생물학적 활성 물질에 노출시 검출 가능한 정도로 분해되는 물질을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "수불용성인 물질"은 물에 노출시 상당한 정도로 용해되지 않는 물질을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "비생분해성인 물질"은 전형적으로 포유동물에 존재하는 생물학적 활성 물질에 노출시 상당한 정도로 분해되지 않는 물질을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "캡을 제거할 수 있다", "제거 가능한 캡" 및 이의 변형은 눈물점 마개를 눈물소관에 삽입하기 전, 삽입한 후 또는 이들 둘 다에서 눈물점 마개로부터 제거될 수 있는 본 발명의 특정한 눈물점 마개의 캡을 나타내고, 캡의 제거는 눈물점 마개의 나머지 부분의 본래의 상태에 영향을 미치지 않는다.
본원에 사용된 "가요성 물질"은 딱딱하지 않고 물질이 접촉하는 어떠한 물체의 표면에서든 조화되는 물질을 나타낸다.
본 발명은 활성제를 눈물 또는 코눈물관으로 전달하기 위한 다양한 눈물점 마개를 포함한다. 눈물점 마개는 바람직하게는 하부 눈물소관, 상부 눈물소관, 또는 상부 및 하부 눈물소관 둘 다에 삽입된다. 활성제를 눈물에 전달하는데 눈물점 마개를 사용하는 경우, 눈물점 마개는 바람직하게는 본체의 하나의 단부에 칼라렛을 갖는다. 칼라렛은, 눈물점 마개를 눈물소관로 삽입한 후, 칼라렛의 적어도 일부는 눈물점 너머로 확장되고 눈물점 외부에 존재하도록 하기에 충분한 정도로 본체의 하나의 단부로부터 바깥쪽으로 방사상으로 확장되는, 눈물점 마개의 일부이다. 도 5a에는 칼라렛(54)의 예가 도시되어 있다. 칼라렛을 갖지 않는 눈물점 마개의 일부는, 각각의 눈꺼풀의 가장자리의 눈물소관의 구멍인 하부 눈물점 또는 상부 눈물점 중의 하나에 삽입된다. 도 5a를 참조하면, 확장된 부분(52) 및 본체(50)는 하나의 눈물점에 삽입되고, 칼라렛은 눈물점의 외부에 남아 있고 눈물점 마개와 눈물 사이의 접촉이 유지되도록 눈물점 마개가 눈물소관으로 미끄러지는 것을 막는다. 칼라렛은 눈물점 마개를 눈물점 속에 적어도 부분적으로 고정시키는데 충분한 크기 및 형태를 가질 수 있다.
활성제를 코눈물관에 전달하는데 눈물점 마개를 사용하는 경우, 눈물점 마개가 눈물소관의 하나 또는 둘 다 내에 충분한 깊이로 삽입되어 활성제가 눈물주머니로 방출되도록 하기 위해, 눈물점 마개는 바람직하게는 칼라렛을 갖지 않는다. 도 1b, 도 2b 및 도 3b에는 활성제를 코눈물관에 전달하는데 유용한 눈물점 마개의 예가 도시되어 있다.
본 발명의 다양한 눈물점 마개는 각각 다양한 특징 및 이점을 갖는다. 예를 들면, 특정한 눈물점 마개는 제1 단부, 제2 단부 및 2개의 단부들 사이를 이어주는 측면을 갖는 본체를 갖는다. 측면은 바람직하게는 실질적으로 원형인 외부 직경을 갖는다. 특정한 눈물점 마개의 측면 일부의 외부 직경은 측면의 나머지 부분의 외부 직경보다 크다. 도 1a를 참조하면, 측면의 확장된 부분(12)은 눈물점 마개를 눈물소관 속에 고정시키거나 유지시킨다. 확장된 부분은 어떠한 크기 또는 형태라도 가질 수 있고, 확장된 부분이 눈물점 마개를 적어도 부분적으로 눈물소관 속에 고정시키는 한, 측면의 어떠한 부분에라도 존재할 수 있다. 용이하게는, 확장된 부분은 편평한 선단을 갖는 역삼각형의 형태를 가질 수 있다.
눈물점 마개의 본체는 실리콘, 실리콘 블렌드, 실리콘 공중합체, 예를 들면, pHEMA(폴리하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 글리세롤의 친수성 단량체, 및 실리콘 하이드로겔 중합체, 예를 들면, 이의 전문이 본원에 참조 문헌으로서 인용된 미국 특허 제5,962,548호, 미국 특허 제6,020,445호, 미국 특허 제6,099,852호, 미국 특허 제6,367,929호 및 미국 특허 제6,822,016호에 기재된 화합물을 비제한적으로 포함하는 모든 적합한 생체적합성 물질로 이루어질 수 있다. 다른 적합한 생체적합성 물질로는, 예를 들면, 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(프로필렌 글리콜); 폴리(비닐 알코올); 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트); 폴리(비닐피롤리돈); 폴리아크릴산; 폴리(에틸옥사졸린); 폴리(디메틸 아크릴아미드); 인지질, 예를 들면, 포스포릴 콜린 유도체; 폴리설포베타인; 다당류 및 탄수화물, 예를 들면, 히알루론산, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록실 프로필 셀룰로오즈, 젤란 검, 구아 검, 헤파란 설페이트, 콘드리친 설페이트, 헤파린 및 알기네이트; 단백질, 예를 들면, 젤라틴, 콜라겐, 알부민 및 난백알부민; 폴리아미노산; 플루오르화 중합체, 예를 들면, 폴리테트라플루오로에틸렌("PTFE"), 폴리비닐리덴 플루오라이드("PVDF") 및 테플론; 폴리프로필렌; 폴리에틸렌; 나일론; 및 에틸렌 비닐 알코올"(EVA")이 포함된다.
본 발명의 눈물점 마개는 캡, 또는 본체의 일부를 덮는 재료 또는 물질을 갖는다. 캡은 다양한 형태 및 크기를 가질 수 있지만, 용이하게는 눈물점 마개의 하나의 단부 또는 칼라렛이 유지되거나 눈물점 마개의 하나의 단부 또는 칼라렛에 부착되기에 적합한 크기 및 형태를 갖는다. 캡은 바람직하게는 본체의 제1 단부, 본체의 제2 단부 또는 본체의 제1 단부과 제2 단부 둘 다에 인접한다. 칼라렛을 갖는 눈물점 마개의 경우, 캡의 일부는 바람직하게는 칼라렛에 인접한다.
캡은 본체의 일부의 표면, 칼라렛, 또는 본체와 칼라렛 둘 다에 부착할 수 있다. 캡은 바람직하게는 본체 및 칼라렛의 표면 중의 하나 또는 둘 다의 단부의 표면에 부착된다. 캡을 구성하는 물질이 그 자체가 접착성인 경우, 캡은 본체 또는 칼라렛의 표면에 부착될 수 있다. 이러한 물질은 시아노아크릴레이트 및 우레탄을 비제한적으로 포함한다. 대안적으로, 생체적합성 접착제는 캡을 본체 또는 칼라렛의 표면의 일부에 부착하도록 사용할 수 있다. 적합한 생체적합성 접착제는 실리콘, 폴리우레탄, 시아노아크릴레이트, 폴리아크릴산, 피브린, 및 가교결합된 단백질, 예를 들면, 알부민 및 콜라겐-젤라틴을 비제한적으로 포함한다. 가교결합에 사용할 수 있는 적합한 제제는 다관능성, 단독이관능성 또는 이종관능성 가교결합제, 예를 들면, 비스 N-석신이미딜-(펜타에틸렌 글리콜)에스테르를 비제한적으로 포함한다. 접착제는 화학 반응, 또는 물리적 또는 기계적 결합(interlock)을 통해 기능할 수 있고, 광, 열 또는 레이저 활성화를 통해 개시될 수 있다.
하나 이상의 활성제는 캡이 활성제용 담체로서 기능하도록 눈물점 마개의 캡 내에 배치되거나, 이를 통해 분산되거나 그렇지 않으면 이 속에 함유된다. 캡을 이루는 활성제 함유 물질에 좌우되어, 활성제는 거의 즉시 캡으로부터 방출될 수 있거나, 활성제는 목적하는 시간에 걸쳐 지속된 방식으로 방출될 수 있다. 당해 물질은 눈물점 마개에 의해 운반될 활성제(들)와 상용성이고, 예를 들면, 물질의 용해 또는 분해에 의해 또는 당해 물질로부터의 활성제의 확산에 의해 목적하는 방식으로 활성제를 방출할 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 천연 및 합성 중합체성 물질, 유리 및 점토를 비제한적으로 포함하는 비-중합체성 물질, 유기 물질, 다공성 세라믹, 지질, 왁스 등을 비제한적으로 포함하는 무기 물질 및 이들의 배합물을 비제한적으로 포함하는 다수의 물질이 활성제 함유 물질로서 사용될 수 있다.
예를 들면, 캡은 적어도 부분적으로 수용성인 중합체성 물질로 이루어질 수 있다. 이러한 캡이 눈물소관 또는 눈물의 수성 환경에 노출될 때, 바람직하게는 용해되며, 용해되면서 활성제를 방출시킨다. 캡을 이루는 물질의 수용해도는 전형적으로 이의 용해 속도와 직접적으로 비례할 수 있다. 적어도 부분적으로 수용성인 적합한 중합체성 물질로는, 예를 들면, 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(프로필렌 글리콜); 폴리(비닐 알코올); 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트); 폴리(비닐피롤리돈); 폴리아크릴산; 폴리(에틸옥사졸린); 폴리(디메틸 아크릴아미드); 인지질, 예를 들면, 포스포릴 콜린 유도체; 폴리설포베타인; 다당류 및 탄수화물, 예를 들면, 히알루론산, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록실 프로필 셀룰로오즈, 젤란 검, 구아 검, 헤파란 설페이트, 콘드리친 설페이트, 헤파린 및 알기네이트; 단백질, 예를 들면, 젤라틴, 콜라겐, 알부민 및 난백알부민; 및 폴리아미노산이 포함된다. 상기 목록에 있는 중합체성 물질은 전형적으로 소수성 중합체, 단량체 또는 이들 둘 다와 공중합할 수 있거나 블렌딩할 수 있다.
대안적으로, 캡은, 예를 들면, 포유동물에서 전형적으로 존재하는 생물학적 활성 물질에 노출시 화학적으로 분해되는 생분해성 물질로 이루어질 수 있다. 생분해성 물질은 바람직하게는 생체 내 조건하에 가수분해될 수 있다. 생분해는 전형적으로 용해보다 천천히 일어나므로, 캡은, 활성제의 보다 느리고 보다 지속된 방출이 바람직한 경우, 생분해성 물질로 이루어질 수 있다. 적합한 중합체성 생분해성 물질은 글리콜라이드, 락티드, 엡실론-카프로락톤의 중합체 및 올리고머, 및 다른 하이드록시산, 및 비독성인 물질을 생성시키거나 체내에서 일반적인 대사물로서 존재하는 다른 생물학적으로 분해 가능한 중합체를 비제한적으로 포함한다. 바람직한 폴리(알파-하이드록시산)은 폴리(글리콜산), 폴리(2-디옥사논); 폴리(DL-락트산) 및 폴리(L-락트산)이다. 다른 유용한 물질로는 폴리(아미노산), 폴리카보네이트, 폴리(무수물), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파진) 및 폴리(포스포에스테르)가 포함된다. 폴리락톤, 예를 들면, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(델타-카프로락톤), 폴리(델타-발레로락톤) 및 폴리(감마-부티로락톤)도 유용하고, 키토산, 알기네이트, 콜라겐 및 젤라틴도 또한 유용하다. 본 발명의 특정한 측면에서, 캡을 이루는 중합체성 물질은 하나 이상의 용해 가능하고 생분해성인 중합체들의 혼합물일 수 있다.
캡은 수불용성이고 비생분해성인 물질로 이루어질 수도 있지만, 캡으로부터 활성제는 확산될 수 있다. 이러한 유형의 적합한 중합체성 물질은, 예를 들면, 가교결합된 중합체, 예를 들면, 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(비닐 알코올), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리아크릴산, 폴리(에틸옥사졸린) 및 폴리(디메틸 아크릴아미드)를 비제한적으로 포함한다. 이러한 중합체는 소수성 중합체 및 단량체 중의 하나 또는 둘 다와 공중합되거나 블렌딩될 수 있다. 수불용성이거나 비생분해성이거나 수불용성이면서 비생분해성인 적합한 중합체의 추가의 예로는, 실리콘, 폴리우레탄, 시아노아크릴레이트, 폴리아크릴산, 피브린, 및 가교결합된 단백질, 예를 들면, 알부민 및 콜라겐-젤라틴을 비제한적으로 포함한다.
본 발명의 눈물점 마개의 특정 양태에서, 캡은 눈물점 마개의 본체 내에 위치한 대(stem) 부분을 갖는다. 도 10은 칼라렛(104)에 부착된 캡(106)을 갖는 눈물점 마개 본체(100)의 3차원도이다. 캡(106)은 본체(100)의 아래쪽으로 확장되는 대(stem) 부분(107)을 갖는다. 대는 도 10에 도시된 바와 같이, 눈물점 마개의 본체에 나사식으로 삽입되거나 클립식으로 삽입될 수 있거나, 본체의 일부에 단순히 삽입될 수 있다. 대(stem) 부분과 함께 캡을 갖는 눈물점 마개는 칼라렛을 가지거나 가지지 않을 수 있다. 대는 대가 삽입된 본체 부분의 형태에 따라 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 본체의 내부 벽은 실질적으로 매끄럽거나, 내부 벽에 홈, 결각, 조도(roughness) 등을 갖는 표면을 비제한적으로 포함하는, 본체 내에 대를 유지시키는 것을 돕는 형상을 포함할 수 있다. 또다른 양태에서, 활성제는 캡 전체에 걸쳐 배치되거나 분산되는 것 이외에, 활성제는 캡 및 대(stem) 부분 둘 다 또는 캡 또는 대(stem) 부분 중의 하나에 배치되거나, 전체에 걸쳐 분산되거나, 그렇지 않으면 그 속에 함유될 수 있다.
본체의 제1 단부에 칼라렛을 갖는 눈물점 마개의 경우, 캡의 적어도 일부는 바람직하게는 칼라렛에 인접하고, 활성제는 눈물점 마개가 눈물소관에 삽입될 때 바람직하게는 눈물 속으로 방출된다. 칼라렛에 인접한 캡을 갖는 눈물점 마개는, 눈물점 마개가 눈물소관에 삽입되고, 활성제가 이러한 눈물점 마개로부터 눈물 및 코눈물관 둘 다의 속으로 방출될 때, 코눈물관에 면해있는 본체의 제2 단부에 캡을 가질 수도 있다.
활성제를 눈물에 전달하는데 사용되는 칼라렛을 갖는 특정한 눈물점 마개의 경우, 캡이 용해되거나 부식되는 물질로 이루어진 경우에, 당해 캡이 눈물소관에 삽입된 후, 당해(이전의) 캡에서의 활성제와 동일하거나 상이한 활성제를 포함하는 새로운 캡을, 예를 들면, 당해 캡이 용해되거나 부식된 후, 눈물점 마개에 부가할 수 있다. 새로운 캡은 이전의 캡을 이루는 물질과 동일하거나 상이한 물질로 이루어질 수 있다. 특정한 눈물점 마개의 캡은 눈물점 마개가 눈물소관 내에 잔류하는 동안 대체할 수 있는 반면, 다른 눈물점 마개는 캡을 대체하기 위해 눈물소관으로부터 제거된 후, 눈물소관에 재삽입될 수 있다. 캡이 완전히 용해되거나 분해되는지의 여부에 상관없이 눈물점 마개의 캡은 눈물소관으로 삽입된 후 어떤 때에도 대체될 수 있다.
활성제는 바람직하게는 수불용성 및 비생분해성인 물질로 이루어진 눈물점 마개의 캡으로부터 수동적으로(passively) 확산된다. 활성제를 눈물에 전달하기 위해 사용되는 칼라렛을 갖는 이러한 특정한 눈물점 마개는, 예를 들면, 실질적으로 모든 활성제가 캡으로부터 확산된 후 눈물점 마개로부터 제거될 수 있는 캡을 가지며, 캡의 제거는 눈물점 마개의 나머지 부분의 본래의 상태에 악영향을 미치지 않는다. 이전의 캡에서의 활성제와 동일하거나 상이한 활성제를 함유하는 새로운 캡을 눈물점 마개에 부가할 수 있다. 새로운 캡은 이전의 캡을 이루는 중합체성 물질과 동일하거나 상이한 중합체성 물질로 이루어질 수 있다. 캡은 이러한 몇몇 눈물점 마개로부터 제거될 수 있고, 새로운 캡은 눈물점 마개를 눈물소관 속에 삽입한 후, 눈물점 마개가 눈물소관 속에 잔류하는 동안 부가할 수 있다. 다른 눈물점 마개는 기존의 캡을 새로운 캡으로 대체하기 위해 눈물소관으로부터 제거된다.
칼라렛을 갖는 특정한 눈물점 마개는 가요성 물질로 이루어진 칼라렛에 인접한 캡을 가질 수 있다. 이러한 캡의 하나 이상의 부분은, 캡이 보유할 수 있는 활성제의 양을 증가시키기 위해, 칼라렛 너머로 확장될 수 있다. 이러한 캡에 적합한 물질은, 예를 들면, 저분자량 중합체 또는 엘라스토머, 예를 들면, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 아크릴 및 이들의 공중합체를 포함한다. 이러한 눈물점 마개에서, 캡의 일부는 칼라렛에 얹혀 있고, 캡의 적어도 일부는 바람직하게는 칼라렛에 얹혀 있는 부분 너머로 확장된다. 이러한 눈물점 마개에서, 캡은 투명하거나 살색(flesh color)으로 착색될 수 있다.
본 발명의 눈물점 마개는, 예를 들면, 용액 캐스팅, 압출, 공유 결합 또는 이온 결합의 형성을 통한 화학 가교결합, 선반절삭법, 압축 성형, 사출 성형, 액체 사출 성형, 취입 성형, 및 광중합, 열중합, 및 이온 및 산화환원 개시 중합을 포함하는 중합과 같은 기술을 포함하는 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 눈물점 마개 및 캡은 전형적으로 별도로 제조된다. 캡은 용액 캐스팅, 압출, 공유 결합 또는 이온 결합의 형성을 통한 화학 가교결합, 선반절삭법, 압축 성형, 사출 성형, 액체 사출 성형, 취입 성형, 및 광중합, 열중합, 및 이온 및 산화환원 개시 중합을 포함하는 중합과 같은 기술을 포함하는 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 활성제는 캡의 제조 동안 활성제를, 예를 들면, 사출 성형을 통해 캡을 구성하는 물질에 첨가함으로써 또는 활성제를 캡 물질 속에 용해시킴으로써 캡에 혼입시킬 수 있거나, 활성제는 캡의 제조 후, 예를 들면, 약물을 함유하는 용매를 사용함으로써 하나 이상의 활성제의 용액을 예비형성된 캡에 액침시키거나 활성제를 공유결합으로 부착시킨 후 물질의 표면을 개질시키는 것과 같은 비제한적인 방법에 의해 눈물점 마개의 캡에 부가될 수 있다.
본 발명의 눈물점 마개에서 사용되는 활성제의 양은 선택된 활성제(들), 눈물점 마개를 통해 전달될 목적하는 용량, 목적하는 방출 속도, 및 캡을 형성하기 위해 사용되는 물질 및 활성제의 융점에 의해 좌우될 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 양은 목적하는 치료, 억제 또는 예방 효과를 성취하는데 효과적인 양을 의미하는 치료학적 유효량이다. 전형적으로, 활성제를 약 0.05 내지 약 8,000㎍의 양으로 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 눈물점 마개는 수많은 질환 및 장애의 치료, 억제 및 예방 중의 하나 이상을 위한 다양한 활성제를 전달하기 위해 사용할 수 있다. 각각의 눈물점 마개는 하나 이상의 활성제를 전달하는데 사용할 수 있고 상이한 유형의 활성제를 전달하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 눈물점 마개는 알레르기의 치료, 억제 및 예방 중의 하나를 위해 아젤라스틴 HCl, 에마다스틴 디푸메레이트, 에피나스틴 HCl, 케토티펜 푸메레이트, 레보카바스틴 HCl, 올로파타딘 HCl, 페니라민 말레에이트 및 안타졸린 포스페이트를 전달하는데 사용할 수 있다. 눈물점 마개는 거대 세포 안정제, 예를 들면, 크로몰린 나트륨, 로독스아미드 트로메타민, 네도크로밀 나트륨 및 페르미로라스트 칼륨을 전달하는데 사용할 수 있다.
눈물점 마개는 동공확대제(mydriatics) 및 조절마비제(cycloplegics), 예를 들면, 헤닐에프린, 아트로핀 설페이트, 호마트로핀, 스코폴아민 HBr, 사이클로펜톨레이트 HCl, 트로피카미드 및 페닐에프린 HCl를 전달하는데 사용할 수 있다. 눈물점 마개는 안과용 염료, 예를 들면, 비제한적으로, 로즈베갈, 시스사민 그린, 인도시아닌 그린, 플루오렉손 및 플루오레세인을 전달하는데 사용할 수 있다.
눈물점 마개는 코르티코스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 플루오로메탈론, 플루오로메탈론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 메드리손, 리멕솔론 및 플루오시놀론 아세토니드를 전달하는데 사용할 수 있다. 눈물점 마개는 비스테로이드성 소염제, 예를 들면, 비제한적으로, 플루르비프로펜 나트륨, 수프로펜, 디클로페낙 나트륨, 케토롤락 트로메타민, 사이클로스포린, 라파마이신 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 브로모크립틴을 전달하는데 사용할 수 있다.
눈물점 마개는 항감염제, 예를 들면, 비제한적으로, 토브라마이신, 목시플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 시프로플록사신, 겐타마이신, 설피속사졸론 디올아민, 나트륨 설파세트아미드, 반코마이신, 폴리믹신 B, 아미카신, 노르플록사신, 레보플록사신, 설피속사졸 디올아민, 나트륨 설파세트아미드 테트라사이클린, 독시사이클린, 디클록사실린, 세팔렉신, 아목시실린/클라불란트, 세프트리악손, 세픽심, 에리스로마이신, 오플록사신, 아지트로마이신, 겐타마이신, 설파디아진 및 피리메타민을 전달하는데 사용할 수 있다.
눈물점 마개는, 예를 들면, 디피베프린을 포함하는 에피네프린; 예를 들면, 아프로클로니딘 및 브리모니딘을 포함하는 알파-2 아드레날린성 수용체; 예를 들면, 베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 및 티몰롤을 포함하는 베타차단제; 예를 들면, 카바콜 및 필로카핀을 포함하는 직접 동공축소제(direct miotics); 예를 들면, 피소스티그민 및 에코티오페이트를 포함하는 콜린에스테라제 억제제; 예를 들면, 아세타졸아미드, 브린졸아미드, 도르졸아미드 및 메타졸아미드를 포함하는 탄산탈수효소 억제제; 예를 들면, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 우라보프로스트 및 우노프로스톤 시도포비르를 포함하는 프로스토글라딘 및 프로스트아미드를 비제한적으로 포함하는 녹내장의 치료, 억제 및 예방 중의 하나 이상을 위한 제제를 전달하는데 사용할 수 있다.
눈물점 마개는 포미비르센 나트륨, 포스카넷 나트륨, 간시클로비르 나트륨, 발간시클로비르 HCl, 트리플루리딘, 아시클로비르, 및 팜시클로비르를 비제한적으로 포함하는 항바이러스제를 전달하는데 사용할 수 있다. 눈물점 마개는 테트라카인 HCl, 프로파라카인 HCl, 프로파라카인 HCl과 플루오레세인 나트륨, 베녹시네이트와 플루오레세인 나트륨, 및 베녹시네이트와 플루오렉손 이나트륨을 비제한적으로 포함하는 국소 마취제를 전달하는데 사용할 수 있다. 눈물점 마개는, 예를 들면, 플루코나졸, 플루시토신, 암포테리신 B, 이트라코나졸 및 케토카오나졸을 포함하는 항진균제를 전달하는데 사용할 수 있다.
눈물점 마개는 아세트아미노펜과 코데인, 아세트아미노펜과 하이드로코돈, 아세트아미노펜, 케토롤락, 이부프로펜 및 트라마돌을 비제한적으로 포함하는 진통제를 전달하는데 사용할 수 있다. 눈물점 마개는 에페드린 하이드로클로라이드, 나파졸린 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드 및 옥시메타졸린을 비제한적으로 포함하는 혈관수축제를 전달하는데 사용할 수 있다. 마지막으로, 눈물점 마개는 비타민 A, 비타민 D 및 비타민 E, 루테인, 타우린, 글루타티온, 제아크산틴, 지방산 등을 비제한적으로 포함하는 비타민, 항산화제 및 영양보충제를 전달하는데 사용할 수 있다.
눈물점 마개에 의해 전달되는 활성제는, 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴산, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴, 프로필렌글리콜, 하이드록시프로필 구아, 글루캄-20, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 소르비톨, 덱스트로즈, 폴리소르베이트, 만니톨, 덱스트란, 개질된 다당류 및 검, 인지질, 및 설포베타인을 포함하는 합성 및 천연 중합체를 비제한적으로 포함하는 부형제를 함유하도록 제형화될 수 있다.

Claims (25)

  1. 제1 단부 (end), 제2 단부 및 이들 2개의 단부 사이를 이어주는 측면을 갖는 본체 및
    본체의 제1 단부와 제2 단부 둘 다에 인접한 캡들을 포함하고, 상기 캡들이 하나 이상의 활성제를 함유하는 활성제 함유 물질로 구성되는, 눈물점 마개(punctal plug).
  2. 제1항에 있어서, 측면이 실질적으로 원형인 외부 직경을 갖고, 측면의 일부가 측면의 나머지 부분의 외부 직경보다 큰 외부 직경을 갖는, 눈물점 마개.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 캡이 적어도 부분적으로 수용성인 중합체성 물질, 생분해성인 중합체성 물질, 또는 수불용성이고 비생분해성인 중합체성 물질로 구성되고, 활성제가 캡으로부터 수동적으로(passively) 확산되는, 눈물점 마개.
  4. 제2항에 있어서, 측면의 일부가 측면의 나머지 부분의 외부 직경보다 큰 외부 직경을 갖고, 눈물점 마개가 눈물소관(lacrimal canaliculus) 속에 삽입될 때, 상기 측면의 일부가 눈물점 마개를 눈물소관 속에 고정시키는, 눈물점 마개.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나의 캡 또는 캡 둘 다가 본체의 단부에 부착되는, 눈물점 마개.
  6. 제5항에 있어서, 본체의 단부에 부착되는 캡 또는 캡들이 본체에 부착되도록 하는 생체적합성 접착제를 추가로 포함하는, 눈물점 마개.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캡이 캡의 대(stem) 부분을 추가로 포함하는, 눈물점 마개.
  8. 제6항에 있어서, 눈물점 마개의 본체 내에 위치한 캡의 일부가 눈물점 마개의 본체에 나사식으로 삽입되어 있는, 눈물점 마개.
  9. 제6항에 있어서, 눈물점 마개의 본체 내에 위치한 캡의 일부가 눈물점 마개의 본체에 클립식으로 삽입 (clipped)되어 있는, 눈물점 마개.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 눈물점 마개가 눈물소관에 삽입될 때, 캡이 눈에 면해있는 눈물점 마개의 단부에 인접하도록 위치하고, 활성제가 눈물 속으로 방출되는, 눈물점 마개.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 눈물점 마개가 눈물소관에 삽입될 때, 캡이 코눈물관에 면해있는 눈물점 마개의 단부에 인접하도록 위치하고, 활성제가 코눈물관 (nasolacrimal duct) 속으로 방출되는, 눈물점 마개.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 눈물점 마개가 눈물소관에 삽입될 때, 캡이 눈에 면해있는 눈물점 마개의 단부에 인접하도록 위치하고, 또다른 캡이 코눈물관에 면해있는 눈물점 마개의 단부에 인접하도록 위치하며, 활성제가 눈물과 코눈물관 둘 다의 속으로 방출되는, 눈물점 마개.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 본체의 제1 단부에 칼라렛(collarette)을 추가로 포함하고, 캡의 적어도 일부는 칼라렛에 인접하며, 활성제가 눈물 속으로 방출되는, 눈물점 마개.
  14. 제13항에 있어서, 제2 캡이 본체의 제2 단부에 인접하고, 활성제가 코눈물관으로도 방출되는, 눈물점 마개.
  15. 제13항에 있어서, 칼라렛에 인접한 캡이, 적어도 부분적으로 수용성이고 시간이 지남에 따라 용해되며 용해되면서 활성제를 방출하는 중합체성 물질로 구성되는, 눈물점 마개.
  16. 제13항에 있어서, 칼라렛에 인접한 캡이, 생분해성이고 시간이 지남에 따라 분해되고 분해되면서 활성제를 방출하는 중합체성 물질로 구성되는, 눈물점 마개.
  17. 제13항에 있어서, 칼라렛에 인접한 캡이, 수불용성이고 비생분해성인 중합체성 물질로 구성되고, 활성제가 캡으로부터 수동적으로 확산되는, 눈물점 마개.
  18. 제17항에 있어서, 칼라렛에 인접한 캡이 제거될 수 있는, 눈물점 마개.
  19. 제13항에 있어서, 칼라렛에 인접한 캡이 가요성 중합체성 물질로 구성되고, 캡의 적어도 일부가 칼라렛 너머로 확장되는, 눈물점 마개.
  20. 제13항에 있어서, 캡이 대(stem) 부분을 추가로 포함하는, 눈물점 마개.
  21. 제20항에 있어서, 캡의 대(stem) 부분이 눈물점 마개의 본체에 나사식으로 삽입되어 있는, 눈물점 마개.
  22. 제20항에 있어서, 캡의 대(stem) 부분이 눈물점 마개의 본체에 클립식으로 삽입되어 있는, 눈물점 마개.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제3항에 있어서, 측면의 일부가 측면의 나머지 부분의 외부 직경보다 큰 외부 직경을 갖고, 눈물점 마개가 눈물소관 속에 삽입될 때, 상기 측면의 일부가 눈물점 마개를 눈물소관 속에 고정시키는, 눈물점 마개.
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