KR101376360B1 - 산화 화합물 제조 방법 및 제조 장치 - Google Patents

산화 화합물 제조 방법 및 제조 장치 Download PDF

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시게오 야부노
겐지 이와오카
히데토시 니시무라
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

산화에 의해 산화 화합물을 형성하는 산화 반응의 반응 유동체의 전위를 측정하고, 소정의 전위 저하에 기초하여 산화 반응의 종료점을 판별하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 산화 반응의 종료점의 용이한 판정 및 진행 단계로의 신속한 이동을 허용하는 산화 화합물 제조 방법 및 상기 방법을 실시하기 위한 장치를 제공한다. 예를 들어, 상기 산화 화합물 제조 장치는 산화 반응 실시용 반응기 (1), 상기 반응기 내 산화 반응 유동체의 산화-환원 전위 값을 검출하는 산화-환원 전위 검출 수단 (5) 및 상기 산화-환원 전위 검출 수단으로 검출된 산화-환원 전위값을 계속해서 모니터링하고 산화-환원 전위의 최고 전위로부터 감소된 전위 값이 소정의 전위값에 도달한 시점을 산화 환원의 종료점으로 판정하는 판정 수단 (6) 을 포함한다. 상기 장치는 공업적 생산 수준으로 상기 방법을 실시하는데 적합하게 사용될 수 있다.

Description

산화 화합물 제조 방법 및 제조 장치 {METHOD AND APPARATUS FOR PRODUCING OXIDIZED COMPOUND}
본 발명은, 화학/약제학 분야에서 산화 반응으로 목적의 산화 화합물을 제조하는 산화 화합물의 제조 방법, 더 자세하게는, 공업적인 대규모 제조에 적합한 산화 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은, 항궤양제로서 유용한 2-(2-피리딜- 또는 페닐-메틸술피닐)이미다졸 화합물 (예를 들어, 미국 특허 제 4,255,431 호, 유럽 특허 공개 제 45,200 호, 유럽 특허 공개 제 74,341 호, 유럽 특허 공개 제 80,602 호, 유럽 특허 공개 제 5,129 호, 유럽 특허 공개 제 174,726호, 유럽 특허 공개 제 175,464 호, 영국 특허 공개 제 2,134,523 A 호, 국제 공개공보 제 WO 01/83,473 호 팜플렛 참조)의 제조에 적합하게 사용되는 산화 화합물의 제조 방법 및 그 방법을 실시하기 위한 제조 장치에 관한 것이다.
종래에는, 산화 단계를 포함하는 공업적 제조 방법에 있어서는, 산화 단계를 종결한 후, 다음 단계를 실행하기 위해서는, 박층 크로마토그래피 등을 이용해, 출발 화합물의 미반응 잔류량을 확인하면서, 산화 반응의 종료점을 판별해 다음 처리를 실시하였다. 예를 들어, 여러 가지의 산화에 의한 생성물 가운데, 2-(2-피리딜메틸술피닐)벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 방법으로서, 대응하는 2-(2-피리딜메틸티오)벤즈이미다졸 화합물을 메타 클로로퍼벤조산으로 산화하는 방법이 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 4,255,431 호 및 유럽 특허 공개 제 80,602 호 참조).
일반적으로 술피드로부터 술폭시드를 수득하는 방법으로서, 퍼옥시산, 과산화 수소, 요도소벤젠, N-할로숙신이미드, 3차 부틸 히포클로라이드, 나트륨 메타퍼요오데이트, 셀레늄 디옥시드, 브롬, 염소 또는 오존을 사용하는 산화 등의 방법이 공지되어 있다 (예를 들어, The Chemistry of Ethers, Crown Ethers, Hydroxyl Groups and Their Sulphur Analogues, Supplement E. Part 1, pp. 539 ~ 608, Saul Patai, Ed., John Wiley and Sons, An Interscience Publication, (1980); 및 Synthesis of Sulfoxides by Oxidation of Thioethers, Michel Madesclaire Ed., Tetrahedron Report Number 210, Tetrahedron, 42, 5459-5495 (1986) 참조).
또, 바나듐 화합물의 존재하에, 과산화수소를 산화제로서 이용해 2-(2-피리딜메틸술피닐)벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 방법이 일본 공개 특허 공보 평 1- 1-31176 호에 기재되어 있다.
그러나, 임의 산화제를 이용해 2-(2-피리딜메틸술피닐)벤즈이미다졸 화합물을 제조하도록 2-(2-피리딜메틸티오)벤즈이미다졸 화합물을 산화하는 반응 및 그 외의 산화 화합물을 수득하는 산화 반응에 있어서, 산화 반응의 종료점을 판정하기가 용이하지 않아, 공업적 생산 공정에서는, 다음 단계로 진행되기 위해 출발 재료의 미반응 잔류물의 양을 박층 크로마토그래피(이하, TLC 로 지칭할 수도 있음)를 이용해 확인함으로써, 산화 반응의 종료점을 결정하였다. 따라서, 상기는 공업적 생산에 대해서는 유리한 방법이지 않으며, 보다 용이하게 산화 반응의 종료점을 판정하고, 다음 단계로의 이행을 신속하게 할 수 있는 제조 방법이 요구되고 있다.
본 발명자들은 2-(2-피리딜- 또는 페닐-메틸티오)이미다졸로부터 2-(2-피리딜- 또는 페닐-메틸술피닐)이미다졸을 양호한 수율로 제조할 수 있고, 과잉 반응에 의해 제조되는 대응하는 술폰 생성물 및 2-(2-피리딜- 또는 페닐-메틸술포닐)이미다졸-N-옥시드와 같은 부생성물이 적고, 컴퓨터 관리 등이 가능한 공업적 실시에 유리한 제조 방법을 발견할 목적으로 예의 연구해왔다. 이에 따라, 본 발명자들은 2-(2-피리딜- 또는 페닐-메틸티오)이미다졸로부터 2-(2-피리딜- 또는 페닐-메틸술피닐)이미다졸의 산화 반응의 전위는 반응이 진행함에 따라 상승하고, 반응이 종료에 근접해짐에 따라 급속하게 저하되는 것을 발견하여, 한층 더 연구한 결과 본 발명을 완성해냈다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 산화 반응에 의해 산화 화합물을 제조하는 산화 반응 용액의 전위를 측정하고, 소정의 전위 저하에 기초하여 산화 반응의 종료점을 판정하는 것을 포함하는, 산화 화합물의 제조 방법;
(2) (1) 에 있어서, 산화 반응 용액의 전위가 최고 전위에 도달한 후, 그 최고 전위로부터의 전위 저하량이 소정의 전위량에 도달한 시점을 산화 반응의 종료점으로서 판정하는 제조 방법;
(3) (1) 또는 (2) 에 있어서, 산화 반응의 종료점을 판정한 직후에 산화 반응 정지제를 산화 반응 용액에 도입하는 것을 추가로 포함하는 방법;
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 있어서, 산화 반응이 술피드로부터 술폭시드로의 산화 반응인 제조 방법;
(5) (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I') 으로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염을 산화시켜, 하기 화학식 (II') 으로 나타낸 이미다졸의 화합물 또는 그의 염의 산화 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 I']
Figure 112012052439752-pat00001
[식 중, 고리 C' 는 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고; R0 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기를 나타내고; R1, R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기를 나타내고; Y 는 질소 원자 또는 CH 를 나타낸다];
[화학식 II']
Figure 112012052439752-pat00002
[식 중, C', R0, R1, R2, R3 및 Y 는 상기와 동일한 의미를 지닌다];
(6) (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I) 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 화학식 (II) 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염의 산화 화합물을 제조하는 제조 방법:
[화학식 I]
Figure 112012052439752-pat00003
[식 중, 고리 A 는 임의 치환되고; R0 는 수소 원자 또는 N-보호기를 나타내고; R1, R2 및 R3 는 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 불소화될 수 있는 알킬기, 또는 불소화될 수 있는 알콕시기를 나타내고; Y 는 질소 원자를 나타낸다];
[화학식 II]
Figure 112012052439752-pat00004
[식 중, 고리 A, R0, R1, R2, R3 및 Y 는 상기와 동일한 의미를 지닌다];
(7) (6) 에 있어서, 화학식 (II) 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염이 란소프라졸 또는 그의 염 또는 그의 광학 활성체인 방법;
(8) 산화 반응 실시용 반응기, 상기 반응기 내 산화 반응 용액의 산화 환원 전위 값을 검출하는 산화 환원 전위 검출 수단, 및 상기 산화 환원 전위 검출 수단에 의해 검출되는 산화 환원 전위의 검출치를 상시 모니터링하고 산화 환원 전위의 최고 전위로부터 저하되는 전위량이 소정의 전위량에 이른 시점을 산화 반응의 종료점으로 판정하는 판정 수단을 갖는 산화 화합물의 제조 장치;
(9) (8) 에 있어서, 판정 수단에 의한 판정 결과를 작동기(operator)에 통보하는 판정 결과 통보 수단을 추가로 포함하는 산화 화합물의 제조 장치;
(10) (8) 에 있어서, 산화 반응 정지제를 저장하는 산화 반응 정지제 탱크(tank) 및 산화 반응 정지제 탱크로부터 산화 반응 정지제를 반응기에 공급하는 공급 수단을 추가로 가져, 판정 수단이 산화 반응의 종료점을 판정할 때 산화 반응 정지제 탱크로부터 산화 반응 정지제를 반응기에 공급하기 위해 상기 공급 수단에 지령 신호를 출력하는 산화 화합물의 제조 장치;
(11) 하기 화학식 (II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염의 용매화물을 pH 가 약 7 내지 11 인 용액에 현탁시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염의 안정성이 우수한 결정의 제조 방법:
[화학식 II']
Figure 112012052439752-pat00005
[식 중, 고리 C' 는 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고; R0 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기를 나타내고; R1, R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기를 나타내고; Y 는 질소 원자 또는 CH 를 나타낸다];
(12) 하기 화학식 (II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염의 용매화물을 물, 알콜 및 염기성 물질을 함유하는 용액 중에 현탁시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염의 안정성이 우수한 결정의 제조 방법:
[화학식 II']
Figure 112012052439752-pat00006
[식 중, 고리 C' 는 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고; R0 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기를 나타내고; R1, R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기를 나타내고; Y 는 질소 원자 또는 CH 를 나타낸다];
(13) (11) 또는 (12) 에 있어서, 화학식 (II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그 염이 란소프라졸 또는 그의 염인 제조 방법;
(14) (12) 에 있어서, 염기성 물질이 암모니아인 제조 방법;
(15) (14) 에 있어서, 물, 알콜 및 암모니아를 함유하는 용액의 pH가 약 8 내지 9 인 제조 방법.
도 1 은, 바나딜 아세틸아세토네이트를 촉매로서 이용해 출발 화합물인 SUL 를 과산화수소로 산화시켜 란소프라졸을 수득하는 산화 반응에 있어서, 산화 반응 용액의 산화 환원 전위의 추이를 나타내는 차트이다.
도 2 는, 본 발명의 산화 화합물 제조 장치의 일례를 모식적으로 나타낸 도식이다. 여기서, 도식 중의 부호의 의미는 하기와 같다. 1: 반응기, 2: 산화제 조, 3: 유량 조절기, 4: 산화 반응 정지제 탱크, 5: ORP 계량기, 6: 컴퓨터, 7: 자동 밸브, 8: 모니터, 100: 산화 화합물 제조 시스템.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 산화 화합물의 제조 방법은, 산화 화합물을 제조하는 산화 반응 용액의 전위를 측정하고, 이어서 소정의 전위 저하를 기초로 하여 산화 반응의 종료점을 판정하는 것, 바람직하게는, 산화 반응 용액의 전위가 최고 전위에 도달한 후, 그 최고 전위로부터의 전위 저하량이 소정의 전위량에 도달된 시점을 산화 반응의 종료점으로 판정하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 적용될 수 있는 산화 반응의 예에는, 치환될 수 있는 피리딘과 같은 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 벤젠 고리를 가진, 하기 화학식 (I') 로 나타낸 메틸티오-치환 이미다졸 화합물(이하, 화합물 (I') 로 지칭됨)로부터, 산화제를 이용해, 치환될 수 있는 피리딘과 같은 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 벤젠 고리를 갖는 메틸술피닐-치환 이미다졸 화합물(이하, 화합물 (II')로 지칭됨)을 수득하는 산화 반응이 포함된다:
[화학식 I']
Figure 112012052439752-pat00007
[식 중, 고리 C' 는 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고; R0 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기를 나타내고; R1, R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기를 나타내고; Y 는 질소 원자 또는 CH 를 나타낸다];
[화학식 II']
Figure 112012052439752-pat00008
[식 중, 고리 C', R0, R1, R2, R3 및 Y 는 상기와 동일한 의미를 지닌다].
화합물(I') 및 화합물(II') 에 있어서, 고리 C' 는, "치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리" 또는 "치환기(들)을 임의로 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리"를 나타낸다. "모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리"의 예에는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, l,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등과 같은 5- 및 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리가 포함된다. 고리 C' 에 대한 상기 중에서도, "치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리" 및 "치환기(들)을 임의로 갖는 피리딘"이 특히 바람직하다. 이미다졸 부분과 축합하는 "모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리"의 위치는 특별하게 한정되지는 않는다.
고리 C' 의 치환기의 예에는, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, 카르바모일기, 히드록시기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기, 아실기, 카르바모일옥시기, 니트로기, 아실옥시기, 아릴기, 아릴옥시 기, 알킬티오기, 5 내지 10-원 헤테로시클릭기 등이 포함된다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기"의 알킬기로서는, 탄소수 1 내지 7의 기가 바람직하고, 그 예에는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등이 포함된다. "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기"의 "치환기"의 예에는, 할로겐 원자, 히드록시기, C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등), C1 - 6알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, 프로폭시 카르보닐기 등), 카르바모일기 등이 포함되고, 상기 치환기의 개수는 약 1 내지 3 일 수 있다. 치환기의 개수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 상동이거나 상이할 수 있다.
할로겐 원자의 예에는, 불소, 염소, 브롬 등이 포함되고, 이들 중에서 불소가 바람직하다.
알콕시카르보닐알킬기로서는, 그의 알콕시 및 알킬의 탄소수가 각각 1 내지 4 인 기가 바람직하며, 그 예로서는, 메톡시카르보닐메틸기(CH3OOCCH2-), 메톡시카르보닐에틸기(CH3OOCC2H4-), 에톡시카르보닐메틸기(C2H5OOCCH2-), 에톡시카르보닐에틸기(C2H5OOCC2H4-) 등이 포함된다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기"의 알콕시기로서는, 탄소수가 1 내지 6 인 기가 바람직하며, 그 예로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜톡시기 등이 포함된다. "치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기"의 "치환기"로서는, 상기 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기" 의 "치환기" 와 동일한 것을 예로 들 수 있으며, 치환기의 개수도 또한 동일하다.
히드록시알킬기로서는, 그의 알킬의 탄소수가 1 내지 7 인 기가 바람직하고, 그 예로서는, 히드록시메틸기, 1-히드록시-프로필기, 1-히드록시-에틸기, 1-히드록시-2-메틸-프로필기 등이 포함된다.
아실기의 예에는, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기 등이 포함되고, 탄소수 1 내지 4 인 기가 바람직하다.
"알킬카르보닐기"의 예에는, C1 - 6알킬-카르보닐기(예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 등)등이 포함된다.
"알콕시카르보닐기"의 예에는, C1 - 6알콕시-카르보닐기(예를 들어, 메톡시카르보닐기(CH3OOC-), 에톡시카르보닐기(C2H5OOC-), 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등) 등이 포함되고, 그 알콕시의 탄소수가 1 내지 4 인 기가 바람직하다.
"알킬카르바모일기"의 예에는, N-C1 - 6알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일기(CH3NHCO-), 에틸카르바모일기(C2H5NHCO-) 등), N,N-디C1 - 6알킬-카르바모일기 (예를 들어, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기 등)등이 포함되며, 그 알킬의 탄소수가 1 내지 4 인 기가 바람직하다.
"알킬술피닐기"의 예에는, C1 - 7알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기 등) 등이 포함되고, 그 탄소수가 1 내지 6 인 기가 바람직하다.
"알킬술포닐기" 의 예에는, C1 - 7알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기 등) 등이 포함된다.
"아실옥시기"의 예에는, 포르밀옥시기, 알킬카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, 알킬카르바모일옥시기, 알킬술피닐옥시기, 알킬술포닐 옥시기 등이 포함된다.
"알킬카르보닐옥시기"의 예에는, C1 - 6알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기 등) 등이 포함되며, 그 알킬의 탄소수가 1 내지 4 인 기가 바람직하다.
"알콕시카르보닐옥시기"의 예에는, C1 - 6알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, 프로폭시카르보닐옥시기, 부톡시카르보닐옥시기 등) 등이 포함된다.
"알킬카르바모일옥시기"의 예에는, C1 - 6알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시기, 에틸카르바모일옥시기 등) 등이 포함된다.
"알킬술피닐옥시기"의 예에는, C1 - 7알킬술피닐옥시기 (예를 들어, 메틸술피닐옥시기, 에틸술피닐옥시기, 프로필술피닐옥시기, 이소프로필술피닐옥시기 등) 등이 포함된다.
"알킬술포닐옥시기"의 예에는, C1 - 7알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시기, 에틸술포닐옥시기, 프로필술포닐옥시기, 이소프로필술포닐옥시기 등) 등이 포함된다.
아릴기의 예에는, C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐기, 톨릴기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 비페닐기, 2-안트릴기 등) 등이 포함된다.
아릴옥시기의 예에는, C6 - 14아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시기, 톨릴옥시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기 등) 등이 포함된다.
알킬티오기로서는, 그의 알킬의 탄소수가 1 내지 6 인 기가 바람직하고, 그의 예에는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등이 포함된다.
"5- 내지 10-원 헤테로시클릭기"의 예에는, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자(들)을 1 개 이상(예를 들어, 1 ~ 3개)을 갖는 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5 또는 6 원) 헤테로시클릭기가 포함되며, 구체적인 예에는, 2- 또는 3-티에닐기, 2-,3- 또는 4-피리딜기, 2- 또는 3-푸릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴기, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴기, 1-, 2- 또는 3-인돌릴기 등이 포함된다. 이 중에서, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기와 같은 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이 바람직하다.
고리 C'의 치환기는, 벤젠 고리에 약 1 내지 3 개로 치환될 수 있거나, 또는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리의 치환가능 위치에 1 내지 4 개로 치환될 수 있다. 치환기의 개수가 2 개 이상인 경우에는, 각 치환기는 상동 또는 상이할 수 있다. 상기 치환기 가운데, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기 등이 바람직하다. 고리 C'은 치환되지 않거나 또는 상기 치환기 중에서도 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 알콕시기 등으로 4-위치 또는 5-위치 상에서 치환되는 것이 특히 바람직하다.
상기 화학식 (I') 또는 (II') 에 있어서, R0 로 나타낸 "치환기(들)을 임의로 갖는 아르알킬기"의 "아르알킬기"로서는, C7 - 16아르알킬기 (예를 들어, 벤질기, 페네틸기와 같은 C6 - 10아릴 C1 - 6알킬기) 등을 예로 들 수 있다. "치환기(들)을 임의로 갖는 아르알킬기"의 "치환기"로서는, 상기 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기"의 "치환기"와 동일한 치환기를 예로 들 수 있으며, 치환기의 개수는 약 1 내지 4 이다. 치환기의 개수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 상동 또는 상이할 수 있다.
R0로 나타낸 "아실기"로서는, 고리 C'의 치환기로서 상술한 "아실기"를 예로 들 수 있다.
R0로 나타낸 "아실옥시기"로서는, 고리 C'의 치환기로서 상술한 "아실옥시기"를 예로 들 수 있다.
바람직하게는, R0 는 수소 원자이다.
대안적으로, R0 는 N-보호기일 수 있다.
N-보호기의 예에는, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬 카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 알킬카르보닐메틸기, 알콕시카르보닐메틸기, 알킬술포닐기 등이 포함된다. 알킬기로서는, 탄소수 1 내지 5 의 것이 바람직하고, 예로서 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기 등이 포함된다. 아실기로서는, 고리 C'의 치환기로서 예시한 아실기와 동일한 아실기를 예로 들 수 있다. 알콕시카르보닐기로서는, 고리 C'의 치환기로서 예시한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기"의 치환기와 동일한 것을 언급할 수 있다. 알킬카르바모일기는 알킬의 탄소수가 1 내지 4 인 것이 바람직한 하기 화학식으로 나타나며, 그 예에는 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기 등이 포함된다:
Figure 112012052439752-pat00009
디알킬 카르바모일기는 알킬의 탄소수가 각각 1 내지 4인 것이 바람직한 하기 화학식으로 나타나며, 그 예에는 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, N-메틸-N-에틸카르바모일기 등이 포함된다:
Figure 112012052439752-pat00010
알킬카르보닐메틸기는 화학식: 알킬-CO-CH2- (여기서, 그 알킬의 탄소수는 1 내지 4가 바람직함)으로 나타나며, 그 예에는 아세틸메틸기, 프로피오닐메틸기 등이 포함된다. 알콕시카르보닐메틸기는 화학식: 알킬-OCO-CH2- (여기서, 그 알킬의 탄소수는 1 내지 4가 바람직함)으로 나타나며, 그 예에는 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기 등이 포함된다. 알킬술포닐기는 화학식: 알킬-SO2- (여기서, 그 알킬의 탄소수는 1 내지 4 가 바람직함)로 나타나며, 그 예에는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기 등이 포함된다.
상술된 화학식 (I') 또는 (II') 에 있어서, R1, R2 또는 R3로 나타나는 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기"로서는, 고리 C'의 치환기로서 상술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기"와 동일한 기를 예로 들 수 있다. 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 알킬기로서는, 불소-치환된 알킬기(탄소수가 1 내지 4인 것이 바람직함), 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸기 등을 예로 들 수 있다.
R1, R2 또는 R3로 나타낸 "치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기"로서는, 고리 C'의 치환기로서 상술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시기"와 동일한 기를 예로 들 수 있지만, 알콕시기의 탄소수가 1 내지 8 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜톡시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기 등)인 것이 바람직하다. 치환기로서 할로겐 원자(들)을 갖는 알콕시기로서는, 불소-치환된 알콕시기, 예를 들어, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시기, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시기, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜톡시기 등을 예로 들 수 있다.
R1, R2 또는 R3로 나타낸 "치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기"의 예에는, 아미노기, 모노-C1 - 6알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기 등), 모노-C6-14아릴아미노기(예를 들어, 페닐아미노기, 1-나프틸아미노기, 2-나프틸아미노기등), 디-C1 - 6알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등), 디-C6 -14아릴아미노기 (예를 들어, 디페닐아미노기) 등이 포함된다.
바람직한 R1 는, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시기 또는 디-C1 -6알킬아미노기이다. R1 이 C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3알콕시기인 것이 더 바람직하다.
바람직한 R2 는, 수소 원자, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시기 또는 할로겐화될 수 있는 C1-6알콕시기이다. R2 가 할로겐화되거나 또는 C1 - 3알콕시기로 치환될 수 있는 C1 - 3알콕시기인 것이 더 바람직하다.
R3 이 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기인 것이 바람직하다. R3 이 수소 원자 또는 C1 - 3알킬기인 것이 더 바람직하나, 특히 바람직한 것은 수소 원자이다.
상기 화학식 (I') 또는 (II') 에 있어서, Y 는 질소 원자 또는 CH를 나타내고 바람직하게는, Y는 질소 원자이다.
상기 화학식 (I') 및 (II') 로 나타낸 화합물 가운데, 고리 C'가 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리인 화합물은 하기 화학식 (I) 및 (II)으로 나타낼 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112012052439752-pat00011
[화학식 II]
Figure 112012052439752-pat00012
즉, 화학식 (I) 및 (II) 에서, 고리 A 는 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리를 나타내고, R0, R1, R2, R3 및 Y 는 상기 화학식 (I') 및 (II')에 나타낸 것과 동일한 의미를 가진다.
화학식 (I) 및 (II) 에서, 바람직한 화합물은, 고리 A가 할로겐 원자, 할로겐화될 수 있는 C1 - 4알킬기, 할로겐화될 수 있는 C1 - 4알콕시기, 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기로부터 선택된 치환기(들)을 1 또는 2 개를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; R0 가 수소 원자, 치환될 수 있는 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기이며; R1 가 C1-6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시기 또는 디-C1 - 6알킬아미노기이며; R2 가 수소 원자, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시기 또는 할로겐화될 수 있는 C1 - 6알콕시기이며; R3 가 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기이고; Y 가 질소 원자인 화합물이다.
화합물 (I) 및 (II) 에 대해 더 자세하게 설명하면, A 고리는 비치환 또는 4- 또는 5-위치 상에서 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환되고, R0 는 수소 원자이며, R1 및 R3 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 메틸기이며, R2 는 탄소수 2 내지 5 의 불소화된 알콕시기인 것이 특히 바람직하다.
더욱이, 목적의 산화 화합물 (II) 은, 하기 화학식 (IIa) 로 나타내는 화합물인 것이 특히 바람직하다:
[화학식 IIa]
Figure 112012052439752-pat00013
[식 중,
R1 는 C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3알콕시기를 나타내고; R2 는 할로겐화되거나 또는 C1-3알콕시기로 치환될 수 있는 C1 - 3알콕시기를 나타내고; R3 는 수소 원자 또는 C1 - 3알킬기를 나타내고; R4 는 수소 원자, 할로겐화될 수 있는 C1 - 3알콕시기 또는 피롤릴기(예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기)를 나타낸다].
화학식 (IIa) 에 있어서, R1 가 C1 - 3알킬기이고, R2 가 할로겐화될 수 있는 C1 -3알콕시기이고, R3 가 수소 원자이며, R4 가 수소 원자 또는 할로겐화될 수 있는 C1 -3알콕시기인 화합물이 특히 바람직하다.
화합물(II)의 구체적인 예로서는, 하기의 화합물을 들 수 있다.
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2―피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸),
2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]술피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸 (오메프라졸),
2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸(라베프라졸)·나트륨 염,
5-디플루오로메톡시-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (판토프라졸),
2-[[[2-(메틸이소부틸아미노)페닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (레미노프라졸),
2-[(RS)-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸]술피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤즈이미다졸 (이라프라졸) 등.
상기 화학식 (II') 에 있어서, 고리 C' 가 피리딘 고리인 이미다조피리딘 화합물도 또한 바람직하다. 이러한 화합물에는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (테나토프라졸 (TU-199))를 예로 들 수 있다.
상기 화합물 (II'), (II) 및 (IIa)는 라세미체로서 제공될 수 있고, R-형태 및 S-형태와 같은 광학 활성체일 수 있다. 예를 들어, 란소프라졸의 광학 활성체, 즉 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸의 R-형태) 및 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸의 S-형태)와 같은 광학 활성체가 특히 본 발명에 바람직하다. 또한, 란소프라졸, 란소프라졸 R- 형태 및 란소프라졸 S-형태가 결정인 것이 통상 바람직하지만, 결정으로 제한되지 않고 무정형일 수 있다.
화합물 (I'), (II'), (I), (II) 및 (IIa)의 염으로서는, 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하고, 그 예에는, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 염기 성 아미노산과의 염 등이 포함된다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리금속염; 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리토금속 염; 암모늄 염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 예에는, 바람직하게 알킬아민(트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 헤테로시클릭 아민(피리딘, 피콜린 등), 알카놀아민 (에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등), 디시클로헥실아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 구체예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], t-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다.
이들의 염 중에서, 바람직하게는, 알칼리금속염 및 알칼리토금속 염이다. 특히 나트륨 염이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 화합물 (II')로서는, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 레미노프라졸, 이라프라졸, 테나토프라졸(TU-199) 등 또는 그들의 광학 활성체 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 란소프라졸 또는 그의 광학 활성체, 특히 R-형체가 바람직하다.
본 발명에 유용한 산화제는 한정되지 않고, 통상 사용되는 산화제를 이용할 수 있다. 예를 들어, 일본 공개 특허 공보 소 61-50978 호, 일본 공개 특허 공보 평 제 131176 호, 미국 특허 제 4,628,098 호, 일본 공개 특허 공보 평 10-195068호, 국제공개공보 제 WO98/21201호 팜플렛, 일본 공개 특허 공보 소 52-62275 호, 일본 공개 특허 공보 소 54-141783 호에 개시된 방법 또는 이들에 준한 방법에 따라 산화를 실시할 수 있다. 화합물 (I') 로부터 화합물 (II')을 수득하는 산화 반응에 있어서는, 특히, 과산화수소를 산화제로서 이용하는 산화가 바람직하다. 또한, 바나듐 화합물을 촉매로서 이용하는 것이 바람직하다.
바나듐 화합물로서는, 바나듐 펜톡시드 (V2O5), 나트륨 메타바나데이트(NaVO3), 암모늄 메타바나데이트 (NH4VO3), 바나딜 아세틸아세토네이트 [(CH3COCH2COCH3)2VO] 등을 예로 들 수 있고, 바람직하게는 바나듐 펜톡시드, 나트륨 메타바나데이트 및 바나딜 아세틸아세토네이트가 사용된다.
바나듐 화합물의 사용량은, 화합물 (I')에 대해서 통상적으로 약 O.01 ~ 10몰%, 바람직하게는 약 0.05 ~ 2몰%, 특히 바람직하게는 약 0.1 ~ 0.5몰% 의 범위이다. 과산화수소로서는, 통상 과산화수소 수용액을 이용하지만, n-부틸 알콜과 같은 유기 용매의 용액 상태의 것을 이용할 수도 있다. 이용하는 과산화 수소의 농도는, 통상 10 ~ 70%, 바람직하게는 20 ~ 40% 의 농도 범위이지만, 특별히 상기 범위로 한정되는 것은 아니다.
과산화수소는, 화합물 (I') 1 당량에 대해서, 통상적으로는 약간의 과잉량으로, 바람직하게는 약 1 ~ 3 당량, 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 1.5 당량 이용할 수 있다. 반응에 이용하는 용매로서는, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알콜, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 물 등이 언급될 수 있지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 아세토니트릴이 바람직하게 이용되고, 특히 바람직하게는 에탄올이 이용된다. 이들의 용매는 단독 또는 혼합해 이용될 수 있다. 반응에 이용되는 용매의 양은, 화합물 (I') 1 몰 당 약 0.5 ~ 1O L, 바람직하게는 약 1 ~ 5 L이지만, 특별히 이 범위로 한정되는 것은 아니다.
반응 온도는, 빙냉하에서, 사용되는 용매의 비등점 근처까지, 통상적으로는 빙냉하로부터 약 40 ℃ 까지, 더욱 바람직하게는 약 15 ~ 3O℃ 이다. 반응 시간은, 통상적으로 약 0.5 ~ 24 시간, 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 8 시간이다.
상기의 산화 반응에 의해 생성된 목적 화합물 (II')은, 통상적으로는 결정으로서 반응 용액으로부터 침전하므로, 반응 후 과잉의 과산화수소를 산화 반응 정지제 (예를 들어, 나트륨 티오술페이트 수용액 등)를 첨가해 분해할 수 있고, 침전된 결정은 여과해 단리 할 수 있으나, 필요에 따라 클로로포름 등으로 용매 추출 후 농축해 단리 할 수도 있다. 또한, 단리된 결정은, 필요에 따라 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 종래 수단에 의해 정제될 수 있다. 화합물 (II')의 광학 활성체는, 상기 산화 반응에 의해 생성된 화합물 (II')의 라세미체를 광학 분할 방법 (분별 재결정 방법, 키랄 컬럼 방법, 부분입체 이성질체 방법, 미생물 또는 효소를 이용하는 방법 등)을 이용해 광학 분할함으로써 수득할 수 있거나, 또는 상술한 산화 반응에 있어서 비대칭 산화를 실시하여 직접 수득할 수 있다. 또한, 란소프라졸의 R-형태는 상기 산화 반응을 이용해, 예를 들어, 국제공개공보 제 WO00/78745 호 팜플렛, 국제공개공보 제 WO01/83473호 팜플렛 등에 개시된 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
출발 화합물 (I')은, 예를 들어, 미국 특허 제 4,255,431 호, 유럽 특허 공개 제 45200 호, 유럽 특허 공개 제 74341 호, 유럽 특허 공개 제 80602 호, 유럽 특허 공개 제 5129 호, 유럽 특허 공개 제 174726 호, 유럽 특허 공개 제 175464호, 영국 특허 공개 제 2134523 A 호 등에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에서는, 산화 화합물을 생성하는 산화 반응 용액의 전위를 측정해, 소정의 전위 저하에 기초하여, 산화 반응의 종료점을 판정한다. 따라서, 산화 반응 용액의 전위 측정에는 산화 환원 전위(ORP) 계량기를 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 산화 반응을 실시하는 반응기는 특별히 한정되지 않고, 목적의 산화 화합물(산화 반응) 에 따라, 여러 가지의 반응기로부터 적당한 것을 선택할 수 있다.
본 발명에서의 산화 반응은, 특별히 한정되는 것이 아니고, 술피드로부터 술폭시드로의 산화 반응, 알콜로부터 케톤으로의 산화 반응, 알데히드로부터 카르복실산으로의 산화 반응, 아민으로부터 니트로소로의 산화 반응, 포스핀으로부터 포스핀 옥시드로의 산화 반응 등을 예로 들 수 있으며, 바람직하게는, 술피드(예를 들어, 상술한 화학식 (I) 또는 (I') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염)으로부터 술폭시드(예를 들어, 화학식 (II) 또는 (II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염의 산화 화합물)로의 산화 반응이다.
본 발명의 공업적 실시 방법으로서는, 산화 반응 실시용 반응기에 산화 환원 전위(ORP) 계량기의 센서 (침적형 등)을 부착해, 상기 반응기 내 산화 반응 용액의 산화 환원 전위를 상시 모니터링해, 프로그램에 의해 최고 전위 도달점을 판정해, 그 후 급격하게 전위가 저하된 시점을 산화 반응의 종료점으로 판정시키는 시스템을 바람직한 양태로서 언급하였다. 게다가 프로그램에는, 반응 종료를 작동기에 통보해 반응을 정지시키는 조작에 통합되게 하는 것이 바람직하다.
산화 반응의 정지는, 예를 들어 과잉으로 제공된 산화제와 같은 출발 재료를 제거하는 것 등으로 인해 실시될 수 있다. 예를 들어, 산화제로서 과산화수소를 이용해, 상기 화합물 (II')에 있어서의 화학식 중, R2 가 OCH2CF3, R1가 CH3, R3 가 H, R0 가 H, 고리 C'가 비치환 벤젠 고리인 란소프라졸을 제조하는 산화 반응에서는, 산화 반응 용액에 나트륨 티오술페이트 수용액(산화 반응 정지제)을 도입해, 미반응된 과산화수소를 분해함으로써 상기 산화 반응이 바람직하게 정지된다.
산화 반응 정지제의 예에는, 상술한 나트륨 티오술페이트 수용액에 덧붙여, 나트륨 술파이트, 나트륨 히드로겐술파이트 등이 포함된다.
란소프라졸의 제조에 있어서, 10 내지 30 분에 걸쳐 산화제(과산화수소)를 적가한 후, 20 ~ 21℃ 에서 반응시켜, ORP 계량기로 반응 용액의 산화 환원 전위를 모니터링하는 경우, 2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)티오)벤즈이미다졸 모노히드레이트 (이하, SUL로서도 지칭될 수 있음)을 출발 화합물 (I')로서, 에탄올을 반응 용매로서, 바나딜 아세틸아세토네이트를 촉매로서 이용하고, 과산화수소로 산화함으로써, 전위는 도 1에 나타내는 것 같은 시간적 경과를 따른다. 즉, 전위가 서서히 상승해, 최고 전위에 도달한 후 약 70 mV 로 저하했을 때, 상기 저하 시점을 반응 종료점으로 판정할 수 있다. 따라서, 반응 용액을 TLC로 관찰했을 경우, 출발 재료 SUL 스포트(spot)의 크기가 SUL 표준 용액의 약 1 ~ 3% 의 범위가 된 시점에 해당해, 출발 화합물 SUL 이 거의 소모되어, 산화가 완료하고 있음이 확인된다.
본 발명에 있어서, 임의의 ORP 계량기가 사용될 수 있으나, 공업적 제조에 있어서는, 컴퓨터 제어를 가능하게 하기 위해서는 ORP 전송기에 ORP 센서를 장착시킨 계량기가 바람직하다. 특히 마이크로프로세서가 탑재된 ORP 전송기가 사용되는 경우, ORP 측정 동안에 센서의 결함 등을 모니터링할 수 있으므로, 공장에서의 대규모 장치에 적합하다. 바람직한 ORP 계량기로서는, 예를 들어, Yokogawa Electric Corp.의 OR8EFG-PT-05-TT2-NN*A 가 언급될 수 있다.
도 2 는, 본 발명 방법을 공업적 규모로 실시하는 산화 화합물의 제조 시스템의 구체적인 일례를 나타낸다.
시스템 100 은, 출발 화합물 (용액) 을 수용하는 반응기 1 내로, 산화제 조 2 에 저장된 산화제를 유량 조절기 3에 의해 적하 도입하고, 산화 반응 정지제 탱크 4 에 소정량 저장된 산화 반응 정지제를 반응기 1 에 공급하는 방식으로 구축되어 있다. 반응기 1 의 온도 조건 등이 소정 조건으로 설정되고, 산화제 조 2 내 산화제가 반응기 1 내로 적하 도입되는 경우, 산화 반응이 개시 및 진행되어 산화 화합물이 제조된다. 이어서, 산화 반응 정지제 탱크 4 로부터 산화 반응 정지제가 반응기 1 내로 도입되는 경우, 산화 반응은 정지해, 그 후, 산화 화합물을 함유하는 반응 용액이 도면에 나타내지 않은 배수 장치에 의해 다음 단계의 처리 단위로 배출된다.
반응기 1 에는 ORP 계량기 5 가 제공되며, 상기 ORP 계량기 5 는 산화 반응의 개시부터 반응기 1 내의 반응 용액의 산화 환원 전위를 검출하며, 그 검출치는 컴퓨터 6 에 입력된다. 컴퓨터 6 은, 입력되는 산화 환원 전위의 검출치를 상시 모니터링해, 시간 경과에 따른 변곡점(최고 전위) 에 기초하여 산화 반응의 종료점을 판정 하는 판정 수단으로서 기능한다. 컴퓨터 6 은 산화 환원 전위의 최고 전위를 검출하는 연산 및 최고 전위로부터의 저하 전위량을 검출하는 연산을 실시해, 저하 전위량을 미리 설정한 역치값과 비교하여, 산화 반응의 종료점을 판정한다. 여기서의 역치값이란, 미리 산화 반응 용액의 산화 환원 전위의 이력을 실제로 측정한 후, 그 이력을 TLC 등에 의한 출발 화합물의 소실량으로부터 확인되는 산화 환원의 종료점을 대응시켜 수득된, 반응기에 의해 실시되는 산화 반응에 대해, 반응 용액의 최고 도달 전위와 산화 반응의 종료점에서의 전위의 차이(저하 전위량)를 의미한다. 예를 들어, SUL를 과산화수소로 산화해 란소프라졸을 제조하는 상술한 경우에서는, 최고 전위 도달 후의 산화 반응의 종료점이 되는 저하 전위량은 70 mV이다. 컴퓨터 6 은, 판정 처리를 실시하는 CPU 6a 및 프로그램을 저장하는 메모리 6b 를 갖는다.
모니터 8 은, 컴퓨터 6 으로 모니터링한 산화 환원 전위의 이력을 표시하는 표시 수단이며, 작동기로는 시간 경과에 의한 산화 반응 용액의 산화 환원 전위의 추이 및 모니터 8 을 통한 반응 종료점을 관찰할 수 있다. 도 1 의 차트는, 모니터 8 에 표시되는 산화 환원 전위의 출력 챠트의 일례이다. 작동기는, 모니터 8 로 산화 반응의 종료점을 확인 후, 자동 밸브 7 에 산화 반응 정지제 탱크 4 내 저장된 산화 반응 정지제를 반응기 1 로 공급하는 지령을 내림으로써, 신속하게 산화 반응을 정지시킬 수가 있다. 또한, 산화 반응의 종료점이 판정되는 것과 동시에 점등되거나 경보기를 울리는 램프 또는 버저와 같은 통보 수단 (나타내지 않음)이 제공될 수 있어, 작동기는 보다 정확하게 산화 반응의 종료점을 인지할 수 있게 된다.
더욱이, 산화 반응의 종료점을 판정했을 경우에, 컴퓨터 6 에 의해, 자동 밸브 7 에 산화 정지제 탱크 4 내 산화 정지제를 반응기 1 로 공급하는 지령 신호 x를 출력하게 하면, 보다 신속하게 산화 반응이 정지될 수가 있어 다음 단계로의 이행이 보다 신속히 행해져, 생산 효율이 향상될 수 있다.
본 발명에 있어서, 산화 반응 정지 후의 다음 단계로서, 예를 들어 산화 화합물의 침전된 결정이 용해된 액체를 여과함으로써 불용물을 단리하는 처리 등이 실시될 수 있다. 이러한 경우에, 필요한 경우, 산화 반응 용액의 용매 추출 등에 의한 농축 처리 등이 또한 실시될 수도 있다.
상기에 설명된 바와 같이 본 발명은 화합물 (I')로부터 산화제를 이용해 화합물 (II')을 수득하는 산화 반응에 특히 적합하고, 이들 중에서, SUL 를 과산화 수소로 산화해 란소프라졸을 제조하는 산화 반응에 특히 적합하다.
본 발명은 또한 상기 화학식(II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염의 안정성이 우수한 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
안정성이 우수한 결정의 제조 방법에 있어서, 화합물 (II') 은, 라세미체가 바람직하고, 라세미체와는 물리 화학적인 성질이 상이한 란소프라졸의 R-형태 및 S-형태와 같은 광학 활성체에 직접적으로 적용하는 것은 어려울 수 있다.
본 제조 방법은, 화학식 (II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염의 용매화물을, pH 가 약 7 ~ 11 인 용액 중에 현탁하거나 또는 물, 유기용매 (예를 들어, 알콜) 및 염기성 물질을 함유하는 용액 중에 현탁해, 상기 용매화물로부터 안정성이 우수한 결정을 제조하는 것을 특징으로 한다.
상기 화학식 (II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염의 용매화물은 그의 제조 방법에서 특별히 한정되지는 않으며, 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으나, 바람직하게는, 본 발명의 산화 화합물의 상술한 제조 방법에 따라 상기 화학식 (I') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염을 산화하고, 이어서 유기용매 또는 수성 유기용매로부터 결정화시켜, 현저하게 높은 생산 효율로 제조할 수 있다. 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 등의 알콜, 예를 들어 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤, 예를 들어 에틸 아세테이트 등의 에스테르, 예를 들어 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 및 예를 들어 디메틸포름아미드등의 아미드와 같은 유기용매가 이용되는 경우, 상기 용매를 함유한 용매화물의 결정이 수득되고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 이소부탄올 등의 알콜, 예를 들어 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤, 예를 들어 에틸 아세테이트 등의 에스테르, 예를 들어 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드, 예를 들어 디메틸포름아미드 등의 아미드 등 및 물과의 혼합 용매가 이용되는 경우에는, 상기 유기 용매 및 물의 각 1 몰 당량을 함유한 물 및 유기 용매의 용매화물의 결정이 수득된다.
상기 용액에 포함된 유기 용매로서는, 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등)이 바람직하고, 에탄올이 특히 바람직하다. 상기 용액에 포함된 염기성 물질의 예에는, 암모니아 및 트리에틸아민과 같은 아민, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리금속 탄산수소염 등이 포함되며, 상기 중에서 암모니아가 바람직하게 사용되다. 상기 용액의 pH 는 염기성 물질의 첨가에 의해 약 7 내지 11의 범위, 바람직하게는 약 8 내지 9의 범위인 것이 바람직하다. 또한, 상기 용액에 있어서, 물에 대한 유기 용매(바람직하게는, 알콜) 및 염기성 물질의 함량은 그 용액의 pH 가 약 7 내지 11 이 되는 양이기만 하면, 특별히 한정되는 것은 아니다. 바람직한 조작 조건에 있어서, 물-유기용매(바람직하게는, 알콜)의 비율은 10 내지 500:1(중량비), 바람직하게는 20 내지 200:1(중량비), 더욱 바람직하게는 20 내지 100:1(중량비) 이다. 물-염기성 물질-유기용매(바람직하게는, 알콜)의 비율은 10 내지 500:0.0001 내지 0.5:1(중량비), 바람직하게는 20 내지 200:0.001 내지 0.5:1(중량비), 더욱 바람직하게는 20 내지 100:1(중량비) 이다. 예를 들어, 염기성 물질로서 암모니아를 이용하는 경우, 물-암모니아수(25%)-유기용매(바람직하게는, 알콜)의 비율은 10 내지 500:0.005 내지0.5:1(중량비), 바람직하게는, 20 내지 200:0.005 내지 0.1:1(중량비), 더욱 바람직하게는 20 내지 100:0.005 내지 0.1:1(중량비)이다. 물에 대한 알콜의 함량이 매우 소량(예를 들어, 용매화물 중에 결정 용매로서 포함되는 알콜, 또는 용매화물의 결정 표면에(결정의 세정 공정 등에 의해) 부착된 알콜)임에도 불구하고, 수득되는 결정(실질적으로 용매를 포함하지 않는 결정)의 안정성을 향상시키는 작용 및 효과는 여전히 존재한다. 한편으로는, 물에 대한 알콜의 함량이 상술한 범위를 넘어 증가되면, 안정성의 향상은 한계점에 도달되는 경향이 있고, 수득되는 결정의 품질이 저하되는 경향이 있다.
게다가, 후술된 바와 같이 결정을 현탁시키는 용액 중의 알콜 함량은 상기 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있어, 안정성을 보다 향상시키는 작용 및 효과를 나타낼 수 있다.
상기 용액에 용매화물을 현탁하는 동안 용액의 온도 및 교반 기간은 적절하게 선택될 수 있으며, 구체적으로 예를 들면 용액의 온도는 바람직하게는 20 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 24 내지 30℃이며, 교반 기간은 바람직하게는 10 내지 120 분, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 60 분이다.
본 발명의 안정성이 우수한 결정의 제조 방법에 있어서, 화학식 (II') 로 나타낸 이미다졸 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 란소프라졸 또는 그의 염이다.
상술된 현탁 공정에 의해, 용매화물의 결정형 전이가 일어나고, 상기 전이 동안에 용매가 제거된다. 상기 현탁 공정에 있어서, 용매화물이 현탁되는 용액에 염기성 물질을 포함함으로써, 결정형 전이 동안에 결정의 분해를 방지할 수 있으며, 알콜 함량을 상기 범위 내에서 적절하게 조절함으로써, 수득되는 결정의 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 방법을 완성하기 위한 각종 연구 중에, 란소프라졸의 출발 화합물인 SUL (화학식 (I') 에서 R2 는 OCH2CF3 이고, R1 는 CH3 이며, R3 는 H 이고, R0 은 H 이고, C' 는 비치환 벤젠고리인 화합물)은, 바람직하게는 하기 화학식에 나타낸 바와 같은 일련의 반응에 의해 수득될 수 있으며, 특히 제 2 단계에서의 축합 반응을 11.0 ~ 11.5 로 pH 를 조절해 실시하는 경우에는 수율이 향상되어 공업적으로 유리하다는 점을 발견하였다.
Figure 112012052439752-pat00014
과잉 반응에 의해 생성되는 부생성물이 적고, 보다 고순도인 화합물을 본 발명으로 수득할 수 있는 산화 화합물로서 수득할 수 있으므로, 본 발명은 특히 약물로서 유용한 화합물의 대규모 제조 등에 적합하게 적용될 수 있다. 예를 들어, 목적 생성물로서 란소프라졸, 그의 광학 활성체 등으로 대표되는 프로톤 펌프 저해제가 수득되는 경우에는, 상기 생성물은 예를 들어 일본 공개 특허 공보 소 61-50978 호 또는 일본 공개 특허공보 평 3-173817 호에 개시된 방법에 따라, 항궤양제, 항위염균제(anti H. pylori agent) 등으로서 사용될 수 있다.
[실시예]
(실시예)
이하, 본 발명의 실시예를 설명한다.
실시예 1
[2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)티오)벤즈이미다졸 모노히드레이트의 제조 방법]
2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (87.4 kg) 을 염화 메틸렌 (655 L) 중에 용해하고, 상기 용액에 염화 티오닐 (41.1 L) 를 첨가하고, 그 혼합물을 약 60 분간 가열 환류했다. 물 (183 kg) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축했다. 잔류물에 메탄올 (656 L) 및 2-벤즈이미다졸에티올 (59.8 kg)을 첨가한 후, 30% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 를 11.0 ~ 11.5 로 조정하고, 혼합물을 30 분간 반응시켰다. 반응 용액에 물 (524 kg) 을 첨가하고 혼합물을 재결정화시켰다. 35% 염산으로 pH 를 8.5 ~ 10.0 으로 조정한 후, 침전된 결정을 여과했다. 결정을 메탄올 수용액 (메탄올: 물 = 5:5(중량비)) 및 물로 세정하고, 이어서 건조시켜 2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)티오)벤즈이미다졸 모노히드레이트를 백색 결정으로서 141.6 kg 수득했다 (수율:96.5%).
실시예 2
[(+/-)-2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)술피닐)벤즈이미다졸의 제조]
2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)티오)벤즈이미다졸 모노히드레이트 (141.6 kg) 을 에탄올 (1164 L) 중에 용해하고, 상기 용액에 에탄올 (약 200 mL)로 적신 바나딜 아세틸아세토네이트 (0.44 kg) 를 첨가하였다. 그 후에, 상기 혼합물에 35% 과산화수소 용액 (42 L)을 16 내지 22℃ 에서 적가하고, 이어서 혼합물을 전위가 ORP (산화 환원 전위) 계량기의 최고 전위로부터 70 mV 저하할 때까지 18 내지 24℃ 에서 반응시켰다. 전위가 70 mV 저하해 반응이 완료된 후, 반응 용액에 나트륨 티오술페이트 수용액 (12.7 kg/127 L) 을 첨가하고, 그 혼합물을 교반했다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 (7 L) 을 첨가하고, 약 50 ~ 55℃ 에서 가열해 침전된 결정을 용해하고, 불용물을 가열과 함께 여과해 제거하고, 여과액을 냉각시켜 결정화시켰다. 결정을 여과하고, 냉각한 에탄올 수용액 (에탄올:물=9:1 (중량비))로 세정했다.
이어서, 수득한 결정에 25% 암모니아수 (0.9 L), 에탄올 수용액 (에탄올:물=9:1(중량비), 864 L)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 가열해 결정을 용해하고, 냉각해 결정화시켰다. 결정을 여과하고, 냉각한 에탄올 수용액 (에탄올:물 = 9:1 및 7:3 (중량비)) 로 세정해 (+/-)-2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)술피닐)벤즈이미다졸(란소프라졸)의 에탄올-물의 용매화물 습결정을 수득했다.
수득된 습결정에, 물 (1043 kg) 및 25% 암모니아 수용액(약 17 mL)의 혼합 용액 (pH = 약 9)을 첨가하고, 수득된 현탁액을 24 ~ 30℃으로 약 60 분간 교반했다. 결정을 여과하고, 물로 세정한 후 환기 건조해, (+/-)-2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)술피닐)벤즈이미다졸 (란소프라졸)을 백색 결정으로서 107.5 kg 수득했다 (수율:76.3%). 상기 결정을 란소프라졸 I형 결정으로 지칭한다. 수득된 결정은 안정하다.
실시예 3
[(+/-)-2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)술피닐)벤즈이미다졸의 제조]
실시예 2의 방법에 따라 수득된 (+/-)-2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)술피닐)벤즈이미다졸의 에탄올-물의 용매화물의 습결정 약 190 kg 에, 물(약 1043 kg), 25% 암모니아수 (약 50O mL) 및 에탄올 (혼합 용액의 조성을 물: 25% 암모니아수: 에탄올 = 약 19:0.008:1(중량비)로 조정)의 혼합 용액 (pH= 약 9)을 첨가해 수득된 현탁액을 24 ~ 30℃ 에서 약 60 분간 교반했다. 결정을 여과하고, 물로 세정하고, 환기 건조해, (+/-)-2-(((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸)술피닐)벤즈이미다졸 (란소프라졸) 을 백색 결정으로서 약 110 kg 수득했다 (수율: 94%).
시험예 1
실시예 2 의 방법에 따라 수득된 란소프라졸의 에탄올-물의 용매화물의 습결정을 진공건조하여 수득된 란소프라졸의 용매화물 결정 (이하, 란소프라졸(1)로 지칭함)의 안정성을, 실시예 3 의 방법에 따라 수득된 란소프라졸의 백색 결정(이하, 란소프라졸(2)로 지칭함)의 안정성과 비교했다. 그 결과를, 란소프라졸(1) 및 (2)의 각각 3 개의 샘플에 대해, 하기 표 1에 나타내었다.
란소프라졸 초기 함량 40℃로 6개월 보존 후의 함량 40℃로 6개월 보존 후의 잔류율
(1) 99.2% 90.6% 91.3%
(1) 99.3% 84.1% 84.7%
(1) 99.1% 86.0% 86.8%
(2) 99.7% 99.6% 99.9%
(2) 99.8% 99.8% 100.0%
(2) 99.8% 99.8% 100.0%
여기에서, 표 1 의 "함량"이란, 란소프라졸 결정 중의 란소프라졸의 함량을 중량%로 나타낸 것이며, HPLC 기법 ((1) 에 대해서는, 칼럼: NOVA PAK, C18, 3.9 × 150 mm, 온도: 25℃ 부근의 일정 온도, 이동상: 인산으로 메탄올:물:트리에틸아민 (중량비= 60:40:1)을 pH 7.0으로 조정하여 제조한 용액, 유속: 0.5 ml/분, 검출기: UV 285nm 및 (2) 에 대해서는, 칼럼:CAPCELL PAC, C18, SG120, 4.6 × 250 mm, 온도: 25℃부근의 일정 온도, 이동상: 인산으로 아세토니트릴:물:트리에틸아민 (중량비=40:60:1)을 pH 7.0 으로 조정하여 제조한 용액, 유속 1 ml/분, 검출기: UV 285nm 의 각 조건으로 분석함) 에 의해 측정했다. "40℃로 6 개월 보존 후의 잔류율" 은, 하기로 계산했다: [(40℃로 6개월 보존 후의 함량)/(초기 함량)]×100(%).
표 1 로부터, 하기를 알 수 있다. 란소프라졸 (2) 의 초기 함량은 란소프라졸 (1) 의 것보다 약간 높으나, 거의 동일하다. 그러나, 40℃ 로 6 개월간 보존 후의 함량을 비교한 경우에는, 물, 에탄올 및 암모니아를 함유하는 pH 가 약 9 인 용액 중에 현탁을 적용시킨 란소프라졸 (2)의 함량은, 초기 함량으로부터 거의 변하지 않았으나 (잔존율은 100% 또는 거의 100%), 물, 에탄올 및 암모니아를 함유하는 pH 가 약 9 인 용액 중에 현탁을 적용시키지 않았던 란소프라졸 (1)의 함량은, 초기 함량으로부터 현저하게 저하되었다(잔류율은, 약 84 ~ 91% 임).
상기와 같이, 란소프라졸(2)는 란소프라졸(1)과 비교해 볼 때, 보다 안정성 이 우수한 결정임이 확인된다.
시험예 2
실시예 3 에 따른 방법에 있어서, 란소프라졸의 에탄올-물의 용매화물의 습결정이 현탁되는 혼합 용액에 첨가된 에탄올의 양을 변화시켜, 수득된 결정의 안정성을 비교했다.
하기 표 2 에 나타낸 각 혼합 용액으로부터 수득된 결정을, 제조 직후 및 60℃으로 15 일간 보존 후에, 각각 디메틸포름아미드에 용해하여, 수득된 결정의 용액의 흡광도 (390 nm)를 측정했다. 착색의 정도를 결정 안정성의 지표로서 비교했다. 그 결과를, 에탄올 첨가량과 결정의 용액의 흡광도 (390 nm) 의 변화와의 관계로서 하기 표 2 에 나타내었다.
분광 광도계 (Jasco No.0214332)를 이용해, 결정 1 g 를 디메틸포름아미드 10 mL 에 용해해 제조한 용액의 흡광도를 측정했다.
또한, 결정이 현탁되는 각 혼합 용액의 pH 를 암모니아수로 약 9 로 조정했다.
혼합 용액에 첨가되는 에탄올 함량
(물:에탄올)
(중량비)		 혼합 용액의 에탄올 농도 제조 직후의 결정의 용액의 흡광도 60℃으로 15일간 보존 후의 결정의 용액의 흡광도 흡광도의 변화*2
에탄올 비첨가 2.3 중량%*1 0.046 1.703 1.657
약 160:1 4.1 중량% 0.054 1.135 1.081
약 40:1 5.7 중량% 0.056 0.964 0.908
*1:결정 용매로서 제공되는 에탄올 및 결정 표면에 부착한 에탄올로부터 유래한다
*2:흡광도의 변화= [60℃으로 15일간 보존 후의 결정의 용액의 흡광도]-[제조 직후의
결정의 용액의 흡광도]
표 2 로부터, 결정이 현탁되는 혼합 용액에 첨가하는 에탄올의 양을 증가시킴에 따라, 흡광도 변화의 양이 감소하는 것, 즉, 결정의 착색 정도가 작아진다는 것을 확인하였다.
상기와 같이, 결정이 현탁되는 혼합 용액에 첨가되는 에탄올의 양을 증가시키는 것에 의해, 결정의 안정성이 추가적으로 향상된다는 것을 확인하였다.
이상의 설명에 의해 명백하듯이, 본 발명의 산화 화합물의 제조 방법으로, 산화 반응의 종료점을 용이하게 판정할 수 있으므로, 산화 반응의 종료 후의 다음 단계로의 이행이 더욱 신속하게 실시될 수 있다. 더욱이, 컴퓨터 자동화 실시 및 산화 반응의 종료점 판정 직후 반응 정지를 위한 조작을 이행할 수 있는 제조 시스템을 수득할 수 있으므로, 공업적 생산 공정에 있어서, 산화 화합물의 생산 효율을 크게 향상시킬 수 있다.
본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제 2004-265717 호를 기초로 하고 있으며, 그들의 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (II) 로 나타낸 이미다졸계 화합물 또는 그의 염의 용매화물을 물, 알콜 및 염기성 물질을 함유하는 용액 중에 현탁시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (II) 로 나타낸 이미다졸계 화합물 또는 그의 염의 안정성이 우수한 결정의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112013070010185-pat00019

    [식 중, 고리 A 는 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐화되어 있어도 되는 C1-4알킬기, (3) 할로겐화되어 있어도 되는 C1-4알콕시기, 및 (4) 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기로부터 선택된 치환기를 1 또는 2 개를 갖고 있어도 되는 벤젠 고리를,
    R0 은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, (3) 아실기 또는 (4) 아실옥시기를,
    R1 은 (1) C1-6 알킬기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기 또는 (4) 디 C1-6 알킬아미노기를,
    R2 는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기 또는 (3) 할로겐화되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기를,
    R3 은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-6 알킬기를,
    Y 는 질소 원자를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (II) 로 나타낸 이미다졸계 화합물 또는 그 염이, 란소프라졸 또는 그의 염인 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 염기성 물질이 암모니아인 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 물, 알콜 및 암모니아를 함유하는 용액의 pH가 8 내지 9 인 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 물-염기성 물질-알콜의 비율이 10 ~ 500 : 0.0001 ~ 0.5 : 1 (중량비) 인 제조 방법.

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