KR101352670B1 - Marker for differential diagnosing brain aging and dementia comprising secreted peptide deposit of amyloid precursor protein - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드의 축적물을 포함하는 뇌 노화 감별 진단 마커에 관한 것으로, 상기 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드는 노화에 따라 해마 또는 내후각뇌피질 조직에서 축적되므로 이를 뇌 노화 지표로 활용할 수 있다.The present invention relates to a brain aging differential diagnostic marker comprising an accumulation of an Alzheimer's proprotein secretion peptide, and since the Alzheimer's proprotein secretion peptide accumulates in the hippocampus or olfactory cortical tissue according to aging, it can be used as an indicator of brain aging. have.
Description
본 발명은 노화에 따라 해마 또는 내후각뇌피질 조직에서 증가된 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드의 축적물을 포함하는 뇌 노화 감별 진단 마커에 관한 것이다.The present invention relates to a differential marker for brain aging comprising accumulation of Alzheimer's proprotein secretion peptides increased in hippocampus or olfactory cerebral cortex tissue with aging.
치매는 후천적으로 발생한 뇌의 병변으로 인한 기억장애, 언어의 장애, 인격이나 감성의 변화를 포함한 고차원적인 대뇌의 기능장애가 지속되는 상태를 의미하는 임상증후군이다. Dementia is a clinical syndrome that refers to a condition in which high-order cerebral dysfunction persists, including acquired memory lesions, language impairments, and changes in personality and sensitivity.
치매는 기질적인 원인이 밝혀져 있지 않고 호전을 기대할 수 없는 알츠하이머성 치매 등을 포함한 원발성 치매와, 뇌혈관이나 심혈관 장애로 인한 중풍으로 일어나는 혈관성 치매로 분류할 수 있으며, 현재 알츠하이머성 치매의 치료제로는 아리셉트, 레미닐, 엑셀론과 같은 콜린에스테라제 억제제를 사용하는 반면, 혈관성 치매는 혈관확장제나 혈전억제제를 사용하고 있으며, 치매의 종류에 따라 다양한 치료제들이 사용되고 있다. Dementia can be classified into primary dementia, including Alzheimer's dementia, which has no known cause and cannot be improved, and vascular dementia caused by stroke due to cerebrovascular or cardiovascular disorders. While cholinesterase inhibitors such as aricept, reminil, and excellon are used, vascular dementia uses vasodilators or thrombolytic agents, and various treatments are used depending on the type of dementia.
그러나, 아직까지 치매에 대한 치료제는 현재 거의 없으며, 출시된 약들도 미미한 증상경감 효과만 있을 뿐, 원인을 치료하는 약물은 현재 전무한 상태이다.However, there are currently few treatments for dementia, and the drugs on the market have only a minor symptomatic effect, and there are no drugs to treat the cause.
한편, 치매에 대한 진단은 MRI 등을 이용한 뇌 위축 정도나 지적, 행동학적 장애에 의한 정도로 확인이 가능하지만 치매가 많이 진행되어야만 확인이 가능하며 특히 정상노화인지 치매인지 여부를 감별할 수 있는 진단으로는 적합하지 않다. On the other hand, the diagnosis of dementia can be confirmed by the degree of brain atrophy, intellectual or behavioral disorders using MRI, etc. Is not suitable.
알츠하이머병의 주요한 병인적 특징 중 하나는 아밀로이드 플라크로서, 아밀로이드 전구체 단백질(APP, Amyloid precursor protein)이 β-세크리타아제(β-secretase)와 γ-세크리타아제(γ-secretase)에 의해 잘려 베타 아밀로이드(beta-amyloid)가 만들어 지며, 다양한 원인과 과정에 의해 베타 아밀로이드는 중합체를 형성하여 플라크가 된다. 이렇게 아밀로이드 플라크 형성과정에서 베타 아밀로이드 펩타이드는 뉴런에 독성을 나타내어 뉴런이 퇴화되고 결국은 알츠하이머병으로 진행한다고 알려져 있다. One of the main etiological features of Alzheimer's disease is amyloid plaque, in which amyloid precursor protein (APP) is cut by β-secretase and γ-secretase Amyloid (beta-amyloid) is produced, and by various causes and processes, beta amyloid forms a polymer and becomes a plaque. Beta amyloid peptides are toxic to neurons during amyloid plaque formation. Neurons degenerate and eventually progress to Alzheimer's disease.
이에 따라, 방사선 동위원소로 표지한 염료를 인체에 주입하여 베타 아밀로이드 축적의 정도를 확인하여 알츠하이머의 진단과 진행의 정도를 측정하는 방법이 개발되어 있지만 정상노인에서도 아밀로이드 플라크가 많이 발견되는 등의 여러 가지 문제로 진단마커로 아직 사용되고 있지 못한 상황이다.Accordingly, a method of measuring the degree of diagnosis and progression of Alzheimer's by checking the degree of beta amyloid accumulation by injecting a dye labeled with a radioisotope into the human body has been developed, but many amyloid plaques are found in normal elderly people. Due to various problems, it is not used as a diagnostic marker yet.
이에, 본 발명자들은 해마 또는 내후각뇌피질 조직에서 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드와 다양한 뉴론 유래 단백질들이 뭉쳐있는 것을 확인하여 이러한 축적물을 뇌의 노화 감별 진단에 활용함으로써 본 발명을 완성하였다.Thus, the present inventors have confirmed that the Alzheimer's proprotein secretion peptide and various neuron-derived proteins in the hippocampus or olfactory cerebral cortex tissues have been aggregated to complete the present invention by utilizing these accumulations for differential diagnosis of aging of the brain.
본 발명의 목적은 노화에 따라 해마 또는 내후각뇌피질 조직에서 증가된 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드의 축적물을 포함하는 뇌 노화 감별 진단 마커를 제공하는 데에 있다.SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a differential marker for brain aging that includes an accumulation of Alzheimer's proprotein secretion peptides increased in hippocampus or olfactory cerebral cortex tissue with aging.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 뇌 노화 감별 진단 마커를 이용하여 뇌 노화를 감별진단하는 방법을 제공하는 데에 있다.In addition, another object of the present invention to provide a method for differentially diagnosing brain aging using the brain aging differential diagnostic marker.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드의 축적물을 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌 노화 감별 진단 마커를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a marker for discriminating brain aging, characterized in that it comprises an accumulation of Alzheimer's proprotein secretion peptide.
본 발명에 따른 해마 또는 내후각뇌피질에 축적된 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드는 방사성 동위원소로 표식된 항체를 사용하여 쉽게 확인이 가능할 수 있다. Alzheimer's proprotein secretion peptides accumulated in the hippocampus or olfactory olfactory cortex according to the present invention can be easily identified using an antibody labeled with radioisotopes.
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또한, 상기 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드의 축적물은 APP-NT, 카텝신-D, γ-튜블린(Sigma,1:1000), ChAT, VAChT, 6E10, 파브알부민, GAD-65, FE65, 시냅토파이신 및 PSD-95로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질을 포함할 수 있다.In addition, the accumulation of the Alzheimer's proprotein secretion peptide is APP-NT, cathepsin-D, γ-tubulin (Sigma, 1: 1000), ChAT, VAChT, 6E10, Fabalbumin, GAD-65, FE65, Synaptopa One or more proteins selected from the group consisting of lysine and PSD-95.
또한, 본 발명은 상기 뇌 노화 감별 진단 마커를 이용하여 뇌 노화를 감별진단하는 방법을 제공한다. 즉, 정상대조군에서 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드의 축적물의 프로파일을 측정하는 단계; 샘플에서 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드의 축적물의 프로파일을 측정하는 단계; 및 양 프로파일을 비교 분석하여 샘플에서의 뇌 노화를 감별 진단하는 방법으로서, 이러한 프로파일에는 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드의 축적물의 분비량, 형상 등을 포함할 수 있다.In addition, the present invention provides a method for differentially diagnosing brain aging using the brain aging differential diagnostic marker. That is, measuring the profile of the accumulation of Alzheimer's proprotein secretion peptides in the normal control group; Measuring the profile of the accumulation of Alzheimer's proprotein secreting peptides in the sample; And a method of differentially diagnosing brain aging in a sample by comparing and analyzing both profiles, and the profile may include secretion amount, shape, and the like of accumulations of Alzheimer's proprotein secreting peptides.
또한, 본 발명은 상기 뇌 노화 감별 진단 마커인 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드의 축적물을 억제하는 약물을 스크리닝 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌 노화 치료제 스크리닝 방법을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a method for screening a brain aging treatment agent comprising the step of screening a drug that inhibits the accumulation of the Alzheimer's proprotein secretion peptide, which is the differential diagnosis marker for brain aging.
본 발명에 따른 해마 또는 내후각뇌피질 조직에 알츠하이머 전구단백질 분비 펩타이드를 포함한 뉴론에서 유래된 다양한 단백질들의 덩어리를 확인함으로써 뇌의 노화를 확인하는데 유용하게 사용될 수 있다.The hippocampus or olfactory cerebral cortex tissue according to the present invention can be usefully used to confirm brain aging by identifying agglomerates of various proteins derived from neurons including Alzheimer's proprotein secretion peptides.
도 1은 노화에 따른 N-말단 아밀로이드 전구 단백질(APP-NT)의 증가를 나타낸 것이고,
도 2는 콜린작동성 뉴론에서 유래된 단백질이 APP-NT와 중첩(merge)된 것을 나타내며, 이때 중첩(merge)은 콜린작동성 뉴론에서 유래된 단백질이 APP-NT와 결합하는 특정한 단백질을 인식하여 결합하는 것을 의미하고,
도 2b는 베타 아밀로이드 지표 항체인 6E10이 ChAT와 중첩(merge)된 것을 나타내며, 이때 중첩(merge)은 6E10이 ChAT와 결합하는 특정한 단백질을 인식하여 결합하는 것을 의미하고,
도 3은 GABA원성 뉴런에서 유래된 단백질과 ChAT, APP-NT가 중첩(merge)된 것을 나타내며, 이때 중첩(merge)은 GABA원성 뉴런에서 유래된 단백질이 ChAT, APP-NT와 결합하는 특정한 단백질을 인식하여 결합하는 것을 의미하고,
도 4는 뉴런 시냅스에서 발현되는 단백질들과 APP-NT, ChAT가 중첩(merge)된 것을 나타내며, 이때 중첩(merge)은 뉴런 시냅스에서 발현되는 단백질들이 APP-NT, ChAT와 결합하는 특정한 단백질을 인식하여 결합하는 것을 의미하고,
도 5는 Aggresome과 단백질 분해 효소 카텝신-D가 APP-NT와 중첩(merge)된 것을 나타내며, 이때 중첩(merge)은 Aggresome과 단백질 분해 효소 카텝신-D가 APP-NT와 결합하는 특정한 단백질을 인식하여 결합하는 것을 의미하고,
도 6은 인간 시료에서의 정상대조군과 알츠하이머병 환자의 면역염색 사진을 나타낸 것이다.Figure 1 shows the increase in N-terminal amyloid precursor protein (APP-NT) with aging,
Figure 2 shows that the protein derived from cholinergic neurons merged with APP-NT, wherein the merge (merge) recognizes a specific protein that the protein derived from cholinergic neurons bind to APP-NT Means to combine,
FIG. 2B shows that 6E10, a beta amyloid indicator antibody, is merged with ChAT, wherein overlap means that 6E10 recognizes and binds to a specific protein that binds to ChAT.
Figure 3 shows that the protein derived from GABA-derived neurons and ChAT, APP-NT is merged (merge), wherein the merge (merge) is a specific protein that the protein derived from GABA-genic neurons binds to ChAT, APP-NT To recognize and combine,
4 shows that the proteins expressed at the neuronal synapse and APP-NT, ChAT overlap (merge), wherein the merge (merge) recognizes a specific protein that the proteins expressed at the neuronal synapse bind to APP-NT, ChAT To combine,
FIG. 5 shows that Aggresome and protease cathepsin-D merged with APP-NT, wherein the merge shows a specific protein to which Aggresome and protease cathepsin-D bind APP-NT. To recognize and combine,
Figure 6 shows the immunostaining pictures of the normal control group and Alzheimer's disease patients in human samples.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the present invention is not limited by these examples.
<실시예 1> 뇌 조직 파라핀 포매Example 1 Brain Tissue Paraffin Embedding
6, 12, 15개월 키운 C57BL/6 쥐의 뇌를 적출하여 4% 파라포름알데히드(in 0.1M PB pH7.4)로 36시간 고정하였다. 흐르는 물로 충분히 고정액을 씻어 낸 후 70, 80, 90, 100% 에탄올로 탈수시키고 100% 자일렌에 2회 담궈 투명화 시켰다. 그 후 60℃로 녹인 파라핀에 담궈 포매시켰다. Brains of C57BL / 6 mice grown at 6, 12 and 15 months were harvested and fixed for 36 hours with 4% paraformaldehyde (in 0.1M PB pH7.4). After sufficiently fixing the fixed solution with running water, it was dehydrated with 70, 80, 90, 100% ethanol and immersed twice in 100% xylene to make clear. It was then embedded in paraffin dissolved at 60 ° C.
<실시예 2> 면역조직화학염색Example 2 Immunohistochemical Staining
파라핀에 포매된 조직은 4㎛ 두께로 박절하고 코팅슬라이드에 부착시켰다. 조직은 100% 자일렌으로 탈 파라핀 시키고 다시 100, 90, 80, 70% 에탄올 순으로 함수 시켰다. 함수 후 증류수로 세척하고 2% 정상 말 혈청과 2% 소혈청알부민(BSA)을 함유한 PBS 완충액에 0.1% Triton X-100이 들어간 용액을 조직에 30분간 처리해 줌으로써, 비특이 반응을 제거하고 항체가 세포막을 잘 통과할 수 있도록 해주었다. 그 후 2% 정상 말혈청과 2% 소혈청알부민 (BSA)을 함유한 PBS 완충액 일차항체를 적당한 농도로 희석하여 세포에 처리해 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이때 사용한 일차항체는 APP-NT(Millipore, 1:100), 카텝신-D(Cathepsin-D; DAKO, 1:100), MAP-2(Millipore,1:100), γ-튜블린(Sigma,1:1000), ChAT(Millipore, 1:100), 6E10(SIGNET, 1:100), 파브알부민(Parvalbumin; Chemicon, 1:100), GAD-65(Chemicon, 1:100), FE65(abcam, 1:100), 시냅토파이신(Synaptophysin; Zymed, 1:100), PSD-95(abcam, 1:100)이다. 다음날 PBS로 5분씩 3회 수세하고, Cy3(빨강)나 FITC(녹색)가 붙은 이차항체 용액을 상온에서 1시간동안 반응시켜 주었고, PBS로 5분씩 3회 수세한 후, 커버글라스를 부착하여 관찰하였다. The tissue embedded in paraffin was cut into 4 μm thick and attached to the coating slide. The tissues were deparaffinized with 100% xylene and hydrated in the order of 100, 90, 80, 70% ethanol. After hydration, the cells were washed with distilled water and treated with a solution containing 0.1% Triton X-100 in PBS buffer containing 2% normal horse serum and 2% bovine serum albumin (BSA) for 30 minutes to remove non-specific reactions. To allow the cell membrane to pass through. Thereafter, PBS buffer primary antibodies containing 2% normal horse serum and 2% bovine serum albumin (BSA) were diluted to appropriate concentrations, treated with cells, and reacted overnight at 4 ° C. The primary antibodies used were APP-NT (Millipore, 1: 100), Cathepsin-D (Cathepsin-D; DAKO, 1: 100), MAP-2 (Millipore, 1: 100), γ-tubulin (Sigma, 1: 1000), ChAT (Millipore, 1: 100), 6E10 (SIGNET, 1: 100), Parvalbumin (Chemicon, 1: 100), GAD-65 (Chemicon, 1: 100), FE65 (abcam, 1: 100), Synaptophysin (Zymed, 1: 100), PSD-95 (abcam, 1: 100). The next day, washed with PBS three times for 5 minutes, the secondary antibody solution with Cy3 (red) or FITC (green) was reacted for 1 hour at room temperature, washed three times with PBS three times, and then the cover glass attached It was.
그 결과, 도 1에서 쥐의 노화가 진행됨에 따라서 APP-NT 또한 해마 조직에서 증가하는 것을 확인하였다. 도 2a에서 콜린작동성 뉴런(cholinergic neuron)의 지표 항체인 ChAT와 VAChT가 모두 APP-NT와 중첩되는 것을 확인하였으며 이것은 또한 6E10(도 2-b)과도 중첩되는 것을 확인하였다. 즉, 면역조직화학염색 결과, 항체로 염색된 위치가 겹쳐졌다(merge). 이는 콜린작동성 뉴론의 지표 항체인 ChAT와 VAChT 가 APP-NT 항체가 결합하는 단백질이 축적된 부위에 역시 인식하여 결합한다는 것을 의미한다. 또한, 베타 아밀로이드 지표 항체인 6E10 역시 APP-NT 항체가 결합하는 단백질에 역시 인식하여 결합하여 alpha-secreted APP(sAPPa)가 축적되어 있는 것을 의미한다. 한편, APP-CT(데이터 없음)는 나오지 않은 반면 6E10은 뚜렷하게 나타나는 것으로 보아 APP-NT는 sAPPα(α-시크리타제에 의해 절단되어 세포 외로 분비되는 분비형 APP)일 것으로 추정되었다. 이때, 중첩(merge)은 각 단백질들이 동일하게 sAPPα와 결합되는 것을 의미한다.As a result, it was confirmed that APP-NT also increases in the hippocampus tissue as the aging of the rat progresses in FIG. In FIG. 2a, it was confirmed that ChAT and VAChT, which are indicator antibodies of cholinergic neurons, overlap with APP-NT, which also overlaps with 6E10 (FIG. 2-b). That is, as a result of immunohistochemical staining, the positions stained with antibodies were merged. This means that the indicator antibodies of cholinergic neurons, ChAT and VAChT ', also recognize and bind to the accumulation site of the protein to which the APP-NT' antibody binds. In addition, 6E10, a beta amyloid indicator antibody, also recognizes and binds to a protein to which an APP-NT antibody binds, which means that alpha-secreted APP (sAPPa) is accumulated. On the other hand, APP-CT (no data) did not come out while 6E10 was clearly seen, APP-NT was estimated to be sAPPα (secreted APP secreted by the α-secretase and secreted out of the cell). At this time, the merge (merge) means that each protein is equally bound to sAPPα.
또한, APP-NT와 ChAT는 GABA원성 뉴런(GABAnergic neuron)의 지표 항체(parvalbumin, GAD-65, 도 3)와 뉴런 시냅스에서 발현되는 단백질(FE-65, PSD-95, Synaptophysin, 도 4)과도 중첩(merge)되어 다양한 뉴런에서 분비되는 단백질들이 sAPPα와 결합되어 있는 것으로 확인되었다. 이때, 중첩(merge)은 각 단백질들이 동일하게 sAPPα와 결합되는 것을 의미한다.APP-NT and ChAT are also expressed with GABA-expressing antibodies (parvalbumin, GAD-65, FIG. 3) and proteins expressed in neuronal synapses (FE-65, PSD-95, Synaptophysin, FIG. 4) of GABAnergic neurons. Proteins that have been merged and secreted from various neurons have been identified as being associated with sAPPα. At this time, the merge (merge) means that each protein is equally bound to sAPPα.
흥미롭게도, 도 5에서 단백질 분해 효소로 알려져 있는 cathepsin-D와 aggresome 지표 단백질인 γ-tubulin도 중첩(merge)되는 것 또한 확인하였다. 이때, 중첩(merge)은 각 단백질들이 동일하게 sAPPα와 결합되는 것을 의미한다.Interestingly, it was also confirmed that cathepsin-D, which is known as a protease in FIG. 5, and γ-tubulin, an aggresome indicator protein, also merged. At this time, the merge (merge) means that each protein is equally bound to sAPPα.
또한, 도 6은 정상 노화 노인과 알츠하이머 치매 환자의 뇌 조직을 쥐의 조직 실험에서와 마찬가지로 실험을 진행하여 앞서 본 결과들이 실제 사람 뇌에서도 일어나고 있음을 확인한 실험이다. APP 등으로 염색한 결과 정상 노화 노인에서는 구형의 응집체들이 그룹을 이루어 존재하지만, 알츠하이머 치매에서는 염색 양상이 산발성으로 분산되고 응집체의 양상이 나타나지 않음을 확인하였다.
In addition, FIG. 6 is an experiment confirming that the brain tissues of the normal aged elderly and Alzheimer's dementia patients are conducted in the same manner as in the rat tissue experiments, and that the above-described results are also occurring in the real human brain. As a result of staining with APP, it was confirmed that spherical aggregates exist as a group in the normal aged elderly, but in Alzheimer's dementia, the staining pattern is scattered sporadically and no aggregates appear.
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