KR101334183B1 - 미세 반응을 위한 형광 검출 모듈과 이를 구비한 형광 검출시스템 - Google Patents

미세 반응을 위한 형광 검출 모듈과 이를 구비한 형광 검출시스템 Download PDF

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Abstract

미세 챔버 내의 형광을 검출하기 위한 형광 검출 모듈은, 광원과, 광원으로부터 방사된 여기광을 집광하는 콜리메이팅 렌즈와, 광을 그 파장에 따라 선택적으로 투과 또는 반사시키는 다이크로익 미러와, 다이크로익 미러에 의해 선택된 여기광을 집광하여 미세 챔버 내의 시료에 조사되도록 하고, 여기광의 조사에 의해 미세 챔버 내에서 발생된 형광을 집광하는 대물 렌즈와, 다이크로익 미러에 의해 선택된 형광을 집속하는 포커싱 렌즈와, 포커싱 렌즈에 의해 집속된 형광을 검출하는 형광 검출 소자를 구비한다. 그리고, 복수의 미세 챔버가 배열된 미세유체 칩을 위한 형광 검출 시스템은, 프레임과, 적어도 하나의 형광 검출 모듈과, 형광 검출 모듈을 지지하는 홀더와, 프레임에 설치되어 홀더를 복수의 미세 챔버들이 배열된 방향을 따라 왕복 이동시키는 구동부와, 프레임에 설치되어 홀더를 이동 가능하도록 지지하며 그 이동을 가이드하는 가이드를 구비한다.

Description

미세 반응을 위한 형광 검출 모듈과 이를 구비한 형광 검출 시스템{Fluorescence detecting module for microreaction and fluorescence detecting system having the same}
도 1a는 본 발명의 형광 검출 시스템에 사용되는 전형적인 미세유체 칩을 도시한 사시도이다.
도 1b는 도 1a에 표시된 A-A'선을 따른 미세유체 칩의 단면도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 검출 모듈의 개략적인 구성을 도시한 도면이다.
도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 형광 검출 모듈의 개략적인 구성을 도시한 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 형광 검출 모듈에 의해 미세 챔버 내의 시료에 조사된 여기광의 광스폿을 보여주는 평면도이다.
도 5는 다이크로익 미러에 입사되는 광의 입사각도에 따른 투과 스펙트럼을 보여주는 도면이다.
도 6은 도 2에 도시된 형광 검출 모듈의 구체적인 구조를 도시한 사시도이다.
도 7은 도 3에 도시된 형광 검출 모듈의 구체적인 구조를 도시한 사시도이 다.
도 8은 본 발명에 따른 형광 검출 시스템을 도시한 사시도이다.
도 9는 실험을 위해 본 발명의 형광 검출 시스템에 장착된 6개의 형광 검출 모듈에 각각 설치된 LED의 파장 스펙트럼을 보여주는 도면이다.
도 10a와 도 10b는 실험을 위해 미세유체 칩의 미세 챔버 각각에 주입된 형광 다이의 여기 스펙트럼과 형광 스펙트럼을 보여주는 도면들이다.
도 11은 실험 결과 본 발명에 따른 형광 검출 모듈에 의해 검출된 형광 스펙트럼을 보여주는 도면이다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
10...미세유체 칩 11...상부 기판
12...하부 기판 13...히터
21...시료 유입구 22...시료 배출구
23,24...미세 채널 25...미세 챔버
100,200...형광 검출 모듈 110,210...발광 다이오드(LED)
112,212...LED 칩 120,220...콜리메이팅 렌즈
122,222...제1 필터 124,224...다이크로익 미러
126,226...대물 렌즈 128,228...제2 필터
129,229...포커싱 렌즈 130,230...포토 다이오드
132,232...활성영역 140,240...베이스
141,241...제1 광경로 142,242...제2 광경로
143,243...제3 광경로 144,244...미러 고정 스프링
145,245...미러 지지 턱 146,147,246,247...필터 고정 스프링
300...형광 검출 시스템 310...프레임
320...홀더 322...연결부재
331,332...가이드 340...구동부
341...리드 스크루 342...구동 모터
본 발명은 미세유체기술(microfluidics)에 관한 것으로, 보다 상세하게는 미세반응(microreaction)이 일어나는 미세 챔버 내의 형광을 검출하기 위한 형광 검출 모듈과 이를 구비한 형광 검출 시스템에 관한 것이다.
미세유체기술(microfluidics)은, 칩 상에 포토리소그래피, 고온-엠보싱(hot-embossing), 또는 몰딩 등의 미세가공(micromachining) 기술로 미세 챔버(microchamber)를 형성한 후, 이 미세 챔버 내에서 미세 유체의 반응이 일어나도록 하는 기술로서, 소모되는 시약의 양을 줄이고 분석시간을 짧게 할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 미세 챔버는 검출 대상이 되는 미세 유체가 머무는 공간으로서, 여기에는 미세 채널이 연결되어 있으며, 수십 ~ 수백 마이크로미터의 폭을 가진 미세 채널보다는 넓거나 동일한 폭을 갖고 있다. 미세 챔버 내에서의 미세반응은 주로 생화학 반응, 예컨대 중합효소 연쇄반응(PCR; polymerase chain reaction), 효 소화학반응(enzyme reaction) 또는 면역분석(immunoassay) 등을 수반하는데, 이러한 미세반응의 분석을 위해 미세 챔버에서 발생되는 형광을 검출하게 된다.
특히, PCR과 같이 변성(denaturation), 어닐링(annealing) 및 신장(extension) 단계에서 각각 서로 다른 온도가 요구되는 경우에, 온도 사이클을 반복적으로 수행하여 반응을 시키게 된다. 이때 적은 반응 부피와 넓은 면적은 미세 챔버 내에 열이 빠르게 전달되도록 하여 온도 사이클에 요구되는 시간을 줄일 수 있다.
PCR 반응을 실시간으로 검출하는 방법으로는 여러 가지가 있으나, 현재 대부분의 상용화된 장치에서는 형광검출법을 사용한다. 이러한 형광검출법으로는, PCR 반응으로 생성된 이중 나선(double strand) DNA에 결합하여 형광을 발생시키는 SYBR Green I 등의 형광 다이(dye)를 이용하는 방법과, PCR 반응에 사용되는 두 개의 프라이머(primer) 사이에 결합할 수 있는 DNA 시퀀스를 프로브(probe)로 사용하고, 이 프로브의 양 단에 형광발색단(fluorophore)과 형광억제단(quencher)을 결합시켜, DNA 합성에 사용되는 태그 폴리머라제(Taq polymerase)의 엑소뉴클레아제 액티비티(exonuclease activity)를 사용하여 프로브가 잘리게 되면 형광발색단과 형광억제단이 분리되면서 형광이 발생하는 것을 분석하는 TaqMan(R) 방법 등의 다양한 방법이 개발되어 있다.
현재, PCR과 같은 생화학 반응은 튜브 안에서 주로 이루어지며, 튜브 내의 형광을 검출하기 위한 다양한 장치들이 상용화되어 있다.
Applied Biosystems사에 특허 허여된 미합중국특허 제 5,928,907호에는 광섬 유를 이용하여 튜브 내의 형광을 검출하는 장치가 개시되어 있다. 이 장치는 다수의 튜브를 하나의 검출기로 검출할 수 있다는 점에서는 유리하지만, 광섬유에 형광을 여기시키기 위한 여기광을 집광시키기 위해서는 레이저와 같이 잘 콜리메이트 된 광원을 사용해야 하며 또한 정밀한 광학장치가 필요하여 고가의 높은 처리량(high-throughput)을 가진 장비에만 채용 가능한 단점이 있다.
Cepheid사에 특허 허여된 미합중국특허 제 6,369,893호에 개시된 장치는, 여기 블록(excitation block)과 검출 블록(detection block)을 나누어 구성하였으며, LED를 이용한 여기 블록으로 형광을 여기시키고 90도 각도로 위치한 검출 블록으로 형광 신호를 검출하도록 구성하여 모듈화에 유리하다는 장점을 가지고 있다. 그러나, 여기와 검출을 90도 각도를 가지고 수행하기 위해서는 튜브를 마름모꼴로 하여 벽면쪽에서 여기와 검출이 이루어지므로 충분한 벽면 두께를 필요로 하기 때문에 시료의 체적(sample volume)이 25 ㎕ 이상 필요한 단점이 있다.
Idaho Technology사에 특허 허여된 미합중국특허 제 7,081,226호에는 PCR 반응 용기로서 모세관 튜브(capillary tube)를 사용하는 방법이 개시되어 있으며, 여기에 개시된 장치는 LED 광원을 콜리메이트시켜 렌즈를 통해 모세관 튜브 내로 조사하고 이 튜브에서 나오는 형광을 동일한 렌즈로 집광하여 다이크로익 미러(dichroic mirror)를 사용하여 그 형광을 선택적으로 90도 각도로 반사시켜 반사된 형광을 검출하는 구성을 가지고 있다. 이러한 장치는, 모세관 튜브와 같이 작은 직경을 가진 반응 용기에는 적합하지만 미세유체 칩과 같이 두께는 얇고 상대적으로 넓은 면적을 가진 반응 용기에는 적합하지 않다.
MJ Research사에 특허 허여된 미합중국특허 제 7,148,043호에 개시된 장치는 종래의 웰(well) 구조의 써말 사이클을 그대로 사용하면서 LED 광원을 웰에 조사하고 형광을 집광하여 검출할 수 있는 구조로 되어 있다. 이 장치는 96 또는 384 웰 플레이트와 같이 수십 ㎕ 부피 이상의 반응 용액을 검출하는 것은 가능하다. 그러나, 수 ㎕ 이하의 부피와 500㎛ 이하의 낮은 깊이를 가진 미세 챔버 내에서 일어나는 반응을 검출하기 위해서는 미세 챔버 내에 조사되는 광원의 크기가 작아야 되고 광학계의 초점거리가 정밀하게 유지되어야 한다는 점에서, 상기 장치는 이에 적합하지 않다.
종래의 PCR 반응 기기는 큰 테이블 탑 형태의 기기로 되어 있으며, 일반적으로 플라스틱 웰이나 튜브를 반응 용기로 사용하고 알루미늄 블록과 같이 매우 큰 써말 매스(thermal mass)를 가열 수단으로 사용하기 때문에 가열 및 냉각 속도가 늦고 전력 소비가 큰 등 비효율적이다.
그래서, 열전도도가 높은 실리콘이나 실리콘 기반의 물질로 이루어진 기판 상에 반응 용기로서 부피가 최소화된 미세 챔버가 형성된 미세유체 칩을 이용하는 기술이 개발되었다. 이러한 미세유체 칩에는 처리량(throughput)을 높이기 위해 다수의 미세 챔버가 형성되는데, 이때 미세 챔버들 사이의 간격이 종래의 웰 플레이트에서의 웰들 사이의 간격보다 좁을수록 단위 면적당 많은 미세 반응을 수용할 수 있기 때문에 유리하다.
그런데, 좁은 간격의 미세 챔버들에서 일어나는 미세 반응을 검출하기 위한 형광 검출기는 일반적으로 레이저 광원을 사용하게 되는데, 일반적으로 형광 검출 에 사용되는 파장대의 레이저 광원은 크기가 커서 구동하는 광학계에 광원을 연결하기 위한 방법으로서 광섬유를 사용하는 방법 등이 사용된다. 이 경우 광원과 광섬유의 커플링을 위해 정밀한 광학 부품이 필요하게 되는 등 비용이 증가하는 단점이 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 창출된 것으로서, 특히 미세유체 칩의 다수의 미세 챔버 내의 형광을 검출하기에 적합한 광학계를 가진 형광 검출 모듈과 이를 구비한 형광 검출 시스템을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기의 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명에 따른 형광 검출 모듈은,
미세 챔버 내의 형광을 검출하기 위한 형광 검출 모듈에 있어서,
여기광을 방사하는 광원;
상기 광원으로부터 방사된 여기광을 집광하는 콜리메이팅 렌즈;
광을 그 파장에 따라 선택적으로 투과 또는 반사시키는 다이크로익 미러;
상기 다이크로익 미러에 의해 선택된 여기광을 집광하여 상기 미세 챔버 내의 시료에 조사되도록 하고, 상기 여기광의 조사에 의해 상기 미세 챔버 내에서 발생된 형광을 집광하는 대물 렌즈;
상기 다이크로익 미러에 의해 선택된 형광을 집속하는 포커싱 렌즈; 및
상기 포커싱 렌즈에 의해 집속된 형광을 검출하는 형광 검출 소자;를 구비하 는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 광원은 면발광 형태의 LED 칩을 가진 발광 다이오드(LED)인 것이 바람직하며, 상기 LED 칩의 발광면이 상기 미세 챔버 내의 시료에 소정 면적을 가진 광 스폿으로 투사된다. 이때, 상기 LED 칩의 발광면의 면적에 대한 상기 광 스폿의 면적의 비율은 1 이하인 것이 바람직하다. 그리고, 상기 광 스폿은 상기 미세 챔버의 내부에 위치하는 것이 바람직하며, 상기 미세 챔버의 깊이 방향으로 중간에 위치하는 것이 더 바람직하다. 또한, 상기 LED 칩의 발광면은 상기 미세 챔버의 길이 방향으로 긴 형상을 가진 것이 바람직하다. 또한, 상기 LED는 렌즈가 없는 형태의 LED인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 콜리메이팅 렌즈는 상기 여기광을 실질적으로 평행광으로 집광하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 다이크로익 미러는 상기 광원으로부터 방사된 여기광의 광축에 대해 실질적으로 45도 각도로 경사지게 배치되어, 상기 여기광과 형광을 그 파장에 따라 선택적으로 투과 또는 직각으로 반사시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 다이크로익 미러는 상기 여기광 중 단파장 성분을 직각으로 반사시켜 상기 대물 렌즈쪽으로 향하도록 하고, 상기 형광 중 장파장 성분을 투과시켜 상기 포커싱 렌즈쪽으로 향하도록 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 다이크로익 미러는 상기 여기광 중 단파장 성분을 투과시켜 상기 대물 렌즈쪽으로 향하도록 하고, 상기 형광 중 장파장 성분을 직각으로 반사시켜 상기 포커싱 렌즈쪽으로 향하도록 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 형광 검출 소자는 활성영역을 가진 포토 다이오드 또는 증폭 능력이 있는 애벌란시 포토 다이오드인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 형광 검출 모듈은, 상기 콜리메이팅 렌즈와 다이크로익 미러 사이에 배치되어 상기 여기광의 파장을 선택하는 제1 필터; 및 상기 다이크로익 미러와 포커싱 렌즈 사이에 배치되어 상기 형광의 파장을 선택하는 제2 필터;를 더 구비할 수 있다. 상기 제1 필터는 상기 LED로부터 방사된 여기광의 광축에 대해 직각으로 배치되고, 상기 제2 필터는 상기 형광 검출 소자쪽으로 향하는 형광의 광축에 대해 직각으로 배치될 수 있다. 그리고, 상기 제1 필터는 상기 여기광 중 단파장 성분을 투과시키는 단파장 투과필터이고, 상기 제2 필터는 상기 형광 중 장파장 성분을 투과시키는 장파장 투과필터인 것이 바람직하다. 또한, 상기 제1 필터와 제2 필터는 다이크로익 필터인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 형광 검출 모듈은, 서로 연결된 제1 광경로, 제2 광경로 및 제3 광경로가 형성된 베이스를; 더 구비할 수 있으며, 상기 광원으로부터 방사된 여기광은 상기 제1 광경로와 제2 광경로를 통해 상기 미세 챔버 내의 시료에 조사되고, 상기 미세 챔버 내에서 발생된 형광은 상기 제2 광경로와 제3 광경로를 통과하여 상기 형광 검출 소자에 도달할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 광원은 상기 제1 광경로의 단부에 설치되고, 상기 대물 렌즈는 상기 제2 광경로의 단부에 설치되고, 상기 형광 검출 소자는 상기 제3 광경로의 단부에 설치되고, 상기 콜리메이팅 렌즈는 상기 제1 광경로 내에 설치되고, 상기 포커싱 렌즈는 상기 제3 광경로 내에 설치되며, 상기 다이크로익 미러는 상기 제1 광경로, 제2 광경로 및 제3 광경로가 만나는 위치에 상기 광원으로부터 방사된 여기광의 광축에 대해 실질적으로 45도 각도로 경사지게 삽입 설치될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제2 광경로와 제3 광경로는 수직으로 서로 평행하게 형성되고, 상기 제1 광경로는 수평으로 형성되어 상기 제2 광경로 및 제3 광경로와 직각으로 만날 수 있다. 이 경우, 상기 다이크로익 미러는, 상기 제1 광경로를 통과한 여기광 중 단파장 성분을 직각으로 반사시켜 상기 제2 광경로를 통해 상기 대물 렌즈쪽으로 향하도록 하고, 상기 미세 챔버 내에서 발생되어 상기 제2 광경로를 통과한 형광 중 장파장 성분을 투과시켜 상기 제3 광경로를 통해 상기 포커싱 렌즈쪽으로 향하도록 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 제1 광경로와 제2 광경로는 수직으로 서로 평행하게 형성되고, 상기 제3 광경로는 수평으로 형성되어 상기 제1 광경로 및 제2 광경로와 직각으로 만날 수 있다. 이 경우, 상기 다이크로익 미러는, 상기 제1 광경로를 통과한 여기광 중 단파장 성분을 투과시켜 상기 제2 광경로를 통해 상기 대물 렌즈쪽으로 향하도록 하고, 상기 미세 챔버 내에서 발생되어 상기 제2 광경로를 통과한 형광 중 장파장 성분을 직각으로 반사시켜 상기 제3 광경로를 통해 상기 포커싱 렌즈쪽으로 향하도록 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 광경로 내에는 상기 콜리메이팅 렌즈와 다이크로익 미러 사이에 상기 여기광의 파장을 선택하는 제1 필터가 더 설치되고, 상기 제3 광경로 내에는 상기 포커싱 렌즈와 다이크로익 미러 사이에 상기 형광의 파장 을 선택하는 제2 필터가 더 설치될 수 있다.
그리고, 상기의 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명에 따른 형광 검출 시스템은,
복수의 미세 챔버가 배열된 미세유체 칩을 위한 형광 검출 시스템에 있어서,
프레임; 적어도 하나의 상기 형광 검출 모듈; 상기 적어도 하나의 형광 검출 모듈을 지지하는 홀더; 상기 프레임에 설치되어 상기 홀더를 상기 복수의 미세 챔버들이 배열된 방향을 따라 왕복 이동시키는 구동부; 및 상기 프레임에 설치되어 상기 홀더를 이동 가능하도록 지지하며 그 이동을 가이드하는 가이드;를 구비하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 홀더에는 상기 복수의 미세 챔버들의 배열 방향과 동일한 방향으로 배열된 다수의 형광 검출 모듈이 장착될 수 있다. 이 경우, 상기 다수의 형광 검출 모듈은 적어도 두 개의 서로 다른 파장의 형광을 검출할 수 있다. 바람직하게는, 상기 다수의 형광 검출 모듈은 각각 서로 다른 파장의 여기광을 방사하고 각각 서로 다른 파장의 형광을 검출할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 구동부는, 상기 홀더에 결합된 리드 스크루와, 상기 리드 스크루를 회전시키는 구동 모터를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 가이드는 상기 홀더의 이동 방향으로 길게 연장되어 상기 홀더의 상부와 하부를 지지할 수 있다.
이하, 첨부된 도면들을 참조하면서 본 발명의 바람직한 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 도면들에서 동일한 참조부호는 동일한 구성요소를 가리킨다.
도 1a는 본 발명의 형광 검출 시스템에 사용되는 전형적인 미세유체 칩을 도시한 사시도이고, 도 1b는 도 1a에 표시된 A-A'선을 따른 미세유체 칩의 단면도이다.
도 1a와 도 1b를 함께 참조하면, 미세유체 칩(10)은 시료 유입구(21)와 시료 배출구(22)가 형성된 상부 기판(11)과, 미세 반응이 일어나는 미세 챔버(25)와 미세 채널(24)이 형성된 하부 기판(12)과, 미세 챔버(25) 내에서의 반응 온도를 조절하기 위한 히터(13)를 구비한다.
상기 하부 기판(12)은 히터(13)로부터의 열전달이 용이하도록 실리콘, 메탈 또는 열전도 효율이 높은 플라스틱 재질로 이루어진 것이 바람직하고, 상부 기판(11)은 형광 검출이 용이하도록 유리, 투명한 플라스틱 등의 투명한 재질로 이루어진 것이 바람직하다. 상기 상부 기판(11)과 하부 기판(12)은 애노딕 본딩(anodic bonding), 열적 본딩, 또는 접착제를 이용한 본딩 등으로 접합될 수 있다. 상기 시료 유입구(21), 시료 배출구(22), 미세 챔버(25) 및 미세 채널(23, 24)은 포토리소그라피, 고온-엠보싱(hot-embossing), 블라스팅(blasting), 또는 플라스틱 몰딩과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다.
상기 미세유체 칩(10)은 다양한 종류의 시료 또는 한가지 종류의 시료에 대한 다양한 반응을 검출할 수 있도록 다수의 미세 챔버(25)와 다수의 미세 채널(23, 24)을 가질 수 있다. 상기한 바와 같이, 다수의 미세 챔버(25)와 다수의 미세 채널(23, 24)을 가진 미세유체 칩(10)에 있어서는, 다수의 미세 챔버들(25)을 일차원으로, 즉 일방향으로 배열하는 것이 바람직하다. 그 이유는, 종래의 웰 플레이트, 예컨대 마이크로티터 플레이트(microtiter plate)와 달리, 미세 챔버들(25)을 2차원으로 배열하게 되면 미세 챔버들(25) 사이로 미세 채널들(23, 24)이 통과하여야 하기 때문에 구조가 복잡해지기 때문이다.
상기한 바와 같이, 미세 챔버들(25)을 일차원으로 배열할 때, 유입된 시료에 대해 검출되는 면적이 최대화될 수 있도록 하기 위해서는 상기 미세 챔버들(25)의 폭을 미세 채널들(23, 24)보다 넓게 형성하는 것이 바람직하다. 그리고, 일정한 면적에 많은 수의 미세 챔버(25)를 배열하기 위해서는 미세 챔버들(25) 사이의 간격이 좁을수록 바람직하다. 이에 따라, 상기 미세 챔버들(25)의 폭은 1.5mm 이하인 것이 바람직하고, 미세 챔버들(25)의 중심 사이의 간격은 대략 2mm 이하인 것이 바람직하다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 검출 모듈의 개략적인 구성을 도시한 도면이다.
도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 검출 모듈(100)은, 광원(110)과, 콜리메이팅 렌즈(120)와, 다이크로익 미러(dichroic mirror, 124)와, 대물 렌즈(126)와, 포커싱 렌즈(129)와, 형광 검출 소자(130)를 구비한다.
구체적으로 설명하면, 상기 광원(110)은 형광을 여기시키는 여기광을 방사한다. 상기 콜리메이팅 렌즈(120)는 상기 LED(110)의 전방에 배치되어 상기 광원(110)으로부터 소정 각도로 방사된 여기광을 실질적으로 평행광으로 집광하는 역할을 한다. 상기 다이크로익 미러(124)는 여기광의 광축(C)에 대해 45도 각도로 경사지게 배치되어, 상기 콜리메이팅 렌즈(120)를 통과한 여기광 중에 형광 파장과 유사한 장파장 성분은 투과시키되 단파장 성분은 직각으로 반사시킨다. 상기 다이크로익 미러(124)에 의해 반사된 여기광은 상기 대물 렌즈(126)에 의해 집광되어 미세유체 칩(10)의 미세 챔버(25) 내의 시료에 조사된다.
여기광의 조사에 의해 미세 챔버(25) 내에서 발생된 형광은 상기 대물 렌즈(126)에 의해 대략 평행광으로 집광된다. 상기 대물렌즈(126)에 의해 집광된 형광은 상기한 바와 같이 장파장 성분을 투과시키는 상기 다이크로익 미러(124)를 투과한다. 상기 다이크로익 미러(124)를 투과한 형광은 포커싱 렌즈(129)에 의해 집속되어 상기 형광 검출 소자(130), 예컨대 활성영역(132)을 가진 포토 다이오드(130)에 조사된다. 상기 포토 다이오드(130)는 수광된 형광으로부터 이에 상응하는 전기적 신호를 발생시킨다. 한편, 상기 형광 검출 소자(130)로서 증폭 능력이 있는 애벌란시(avalanche) 포토 다이오드가 사용될 수도 있다.
그리고, 상기한 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 검출 모듈(100)은 제1 필터(122)와 제2 필터(128)를 더 구비할 수 있다. 상기 제1 필터(122)는 상기 콜리메이팅 렌즈(120)와 다이크로익 미러(124) 사이에 배치되며, 여기광 중에 형광 파장과 유사한 장파장 성분은 반사시키되 단파장 성분은 투과시키는 단파장 투과필터가 사용된다. 상기 제2 필터(128)는 상기 다이크로익 미러(124)와 포커싱 렌즈(129) 사이에 배치되며, 장파장의 형광은 투과시키되 배경 신호로 작용할 수 있는 단파장의 여기광은 반사시키는 장파장 투과필터가 사용된다. 상기 제1 필터(122)에 의해 미세 챔버(25) 내의 시료에 조사되는 여기광 중에 형광 파장과 유사한 장파장 성분이 최소화될 수 있으며, 상기 제2 필터(128)에 의해 포토 다이오드(130)에 조사되 는 형광에 포함되어 배경 신호로 작용할 수 있는 단파장의 여기광이 최소화될 수 있다.
도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 형광 검출 모듈의 개략적인 구성을 도시한 도면이다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 다른 실시예에 따른 형광 검출 모듈(200)은, 광원(210)과, 콜리메이팅 렌즈(220)와, 다이크로익 미러(dichroic mirror, 224)와, 대물 렌즈(226)와, 포커싱 렌즈(229)와, 형광 검출 소자(230)를 구비한다.
구체적으로 설명하면, 상기 광원(210)은 형광을 여기시키는 여기광을 방사한다. 상기 콜리메이팅 렌즈(220)는 상기 광원(210)의 전방에 배치되어 상기 광원(210)으로부터 소정 각도로 방사된 여기광을 실질적으로 평행광으로 집광한다. 상기 다이크로익 미러(224)는 여기광의 광축(C)에 대해 45도 각도로 경사지게 배치되어, 상기 콜리메이팅 렌즈(220)를 통과한 여기광 중에 형광 파장과 유사한 장파장 성분은 반사시키되 단파장 성분은 투과시킨다. 상기 다이크로익 미러(224)를 투과한 여기광은 상기 대물 렌즈(226)에 의해 집광되어 미세유체 칩(10)의 미세 챔버(25) 내의 시료에 조사된다.
여기광의 조사에 의해 미세 챔버(25) 내에서 발생된 형광은 상기 대물 렌즈(226)에 의해 대략 평행광으로 집광된다. 상기 대물렌즈(226)에 의해 집광된 형광은 상기한 바와 같이 장파장 성분을 반사시키는 상기 다이크로익 미러(124)에 의해 직각으로 반사된다. 상기 다이크로익 미러(224)에 의해 반사된 형광은 포커싱 렌즈(229)에 의해 집속되어 상기 형광 검출 소자(230), 예컨대 활성영역(232)을 가 진 포토 다이오드(230)에 조사된다. 상기 포토 다이오드(230)는 수광된 형광으로부터 이에 상응하는 전기적 신호를 발생시킨다.
그리고, 상기한 본 발명의 다른 실시예에 따른 형광 검출 모듈(200)은 제1 필터(222)와 제2 필터(228)를 더 구비할 수 있다. 상기 제1 필터(222)는 상기 콜리메이팅 렌즈(220)와 다이크로익 미러(224) 사이에 배치되며, 여기광 중에 형광 파장과 유사한 장파장 성분은 반사시키되 단파장 성분은 투과시키는 단파장 투과필터가 사용된다. 상기 제2 필터(228)는 상기 다이크로익 미러(224)와 포커싱 렌즈(229) 사이에 배치되며, 장파장의 형광은 투과시키되 배경 신호로 작용할 수 있는 단파장의 여기광은 반사시키는 장파장 투과필터가 사용된다. 상기 제1 필터(222)에 의해 미세 챔버(25) 내의 시료에 조사되는 여기광 중에 형광 파장과 유사한 장파장 성분이 최소화될 수 있으며, 상기 제2 필터(228)에 의해 포토 다이오드(230)에 조사되는 형광에 포함되어 배경 신호로 작용할 수 있는 단파장의 여기광이 최소화될 수 있다.
도 2와 도 3에 도시된 본 발명에 따른 형광 검출 모듈(100, 200)에 있어서, 상기 광원(110, 210)으로서 바람직하게는 면발광 형태의 LED 칩(112, 212)을 가진 발광 다이오드(LED)가 사용된다. 따라서, LED(110, 210)의 LED 칩(112, 212)의 발광면(S1)이 미세 챔버(25) 내의 시료에 소정 면적을 가진 광 스폿(S2)으로 투사된다. 이때, 미세 챔버(25) 간의 간격이 좁아도 인접한 미세 챔버(25)에 영향이 없도록 하기 위해서는, 미세 챔버(25) 내의 시료에 조사된 여기광의 광 스폿(S2)의 면적 이 상기 LED 칩(112, 212)의 발광면(S1)의 면적과 동일하거나 보다 작은 것이 바람직하다. 즉, 상기 LED 칩(112, 212)의 발광면(S1)의 면적에 대한 여기광의 광 스폿(S2)의 면적의 비율은 1 이하인 것이 바람직하다. 그리고, 여기광의 광 스폿(S2)은 미세 챔버(25)의 내부에 위치하는 것이 바람직하며, 미세 챔버(25)의 깊이 방향으로 대략 중간에 위치하는 것이 더 바람직하다. 상기 여기광의 광 스폿(S2)의 면적과 위치는 상기 콜리메이팅 렌즈(120, 220)와 대물 렌즈(126, 226)에 의해 제어될 수 있다.
상기 LED 칩(112, 212)의 폭은 통상적으로 0.2mm 이상이므로 배율이 1인 경우에도 광 스폿(S2)의 폭이 0.2mm 이상이기 때문에, 미세 챔버(25) 간의 간격은 0.2mm 이상인 것이 바람직하다. 한편, 전술한 바와 같이, 일정한 면적에 많은 수의 미세 챔버(25)를 배열하기 위해서는 미세 챔버들(25) 사이의 간격이 2mm 이하인 것이 바람직하다.
한편, LED 칩(112, 212)으로부터 방사되는 여기광의 광량은 발광면(S1)의 면적이 넓을수록 커지며, 이에 따라 미세 챔버(25) 내의 시료에 조사되는 여기광의 광 스폿(S2)의 면적도 넓어지게 되어, 보다 효율적으로 형광을 발생시킬 수 있다. 그러나, 상기한 바와 같이, 어느 하나의 미세 챔버(25) 내의 시료에 조사되는 여기광이 인접한 다른 미세 챔버들(25)에 영향을 미치지 않기 위해서는 광 스폿(S2)의 폭을 제한하여야 한다. 이러한 제한을 만족하면서 광 스폿(S2)의 면적을 넓히기 위해서는, 도 4에 도시된 바와 같이, 미세 챔버(25)의 길이 방향으로 긴 광 스폿(S2)을 형성하는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 LED 칩(112, 212)도 길이 방향으로 긴 형상의 발광면(S1)을 가진 것이 바람직하다.
일반적인 LED는 LED 칩을 투명한 플라스틱 내에 몰딩한 형태로 제공되는데, 투명한 플라스틱을 렌즈 역할을 할 수 있는 형상으로 만들어 LED 칩으로부터 방사되는 광의 방사각을 줄이는 구조가 많이 사용된다. 그러나, 이 경우 제조 공정에서의 오차에 기인하여 플라스틱 내에 몰딩된 LED 칩의 위치에 편차가 생길 수 있으며, 이에 따라 방사 패턴이 바뀔 수 있다는 단점이 있다. 따라서, 본 발명에서는 렌즈가 없는 형태의 LED(110, 210)를 사용하는 것이 바람직하다.
도 2와 도 3에 도시된 본 발명에 따른 형광 검출 모듈(100, 200)에 있어서, 상기한 바와 같이, 상기 제1 필터(122, 222)로는 단파장 투과필터가 사용되고, 상기 제2 필터(128, 228)로는 장파장 투과필터가 사용된다. 구체적으로, 상기 제1 필터(122, 222)와 제2 필터(128, 228)로서 다이크로익 필터를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 다이크로익 필터는, 간섭 원리로 동작하는 매우 정교한 컬러 필터로서 글라스 기판상에 서로 다른 굴절율을 가진 코팅층들을 순차적으로 형성한 구조를 가지며, 특정한 파장대의 광은 투과시키고 다른 파장대의 광은 반사시키는 특성을 가진다. 본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 필터(122, 222)와 제2 필터(128, 228)로서 입사각도가 0도인 광에 대하여 투과 및 반사 파장대가 결정되는 다이크로 익 필터가 사용되었다. 상기한 바와 같이, 다이크로익 필터는 장파장 투과필터 또는 단파장 투과필터로 제조되어 사용될 수 있다. 또한, 특정한 파장대의 광을 투과시킬 수 있도록 단파장 투과필터와 장파장 투과 필터를 조합하여 사용할 수도 있다.
도 2와 도 3에 도시된 바와 같이, 상기 다이크로익 미러(124, 224)는 상기한 다이크로익 필터와 동일한 구조를 가지지만, 입사각도가 45도인 광에 대하여 투과 및 반사 파장대가 결정되는 특성을 가진다. 이와 같이, 다이크로익 미러(124, 224)는 광의 입사각도에 영향을 받는다.
도 5는 다이크로익 미러에 입사되는 광의 입사각도에 따른 투과 스펙트럼을 보여주는 도면이다. 도 5를 참조하면, 광의 입사각도가 45도에서 ±6도 정도 변하게 되면, 투과 파장이 대략 ±5nm 정도 변하는 것을 알 수 있다. 따라서, 다양한 입사각도를 가진 광이 다이크로익 미러를 통과하게 되면 필터링 효과가 떨어지게 된다.
그러므로, 본 발명에 있어서, 입사각도가 45도에 가까운 광이 상기 다이크로익 미러(124, 224)를 가능한 한 많이 통과하도록 할 필요가 있다. 따라서, 상기 LED(110, 210)로부터 방사된 여기광이 상기 콜리메이팅 렌즈(120, 220)에 의해 최대한 평행광에 가깝게 집광될 수 있도록, 상기 LED(110, 210)와 콜리메이팅 렌즈(120, 220) 사이의 거리를 설계하는 것이 바람직하다.
도 6은 도 2에 도시된 형광 검출 모듈의 구체적인 구조를 도시한 사시도이다.
도 6을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 검출 모듈(100)은 베이스(140)를 더 포함할 수 있다. 상기 베이스(140)에는 서로 연결된 제1 광경로(141), 제2 광경로(142) 및 제3 광경로(143)가 형성된다. 상기 제1 광경로(141)의 단부에 상기 LED(110)가 설치되고, 상기 제2 광경로(142)의 단부에 상기 대물 렌즈(126)가 설치되며, 제3 광경로(143)의 단부에 상기 포토 다이오드(130)가 설치된다. 상기 제2 광경로(142)와 제3 광경로(143)는 수직으로 서로 평행하게 형성되고, 상기 제1 광경로(141)는 수평으로 형성되어 제2 광경로(142) 및 제3 광경로(143)와 직각으로 만나게 된다. 상기 LED(110)로부터 방사된 여기광은 제1 광경로(141)와 제2 광경로(142)를 통해 미세 유체 칩(10)의 미세 챔버(25) 내의 시료에 조사되고, 미세 챔버(25) 내에서 발생된 형광은 제2 광경로(142)와 제3 광경로(143)를 통과하여 포토 다이오드(130)에 도달하게 된다.
상기 제1 광경로(141), 제2 광경로(142) 및 제3 광경로(143)가 만나는 위치에 상기 다이크로익 미러(124)가 LED(110)로부터 방사된 여기광의 광축에 대해 45도 각도로 경사지게 삽입 설치된다. 상기 다이크로익 미러(124)는 미러 고정 스프링(144)과 미러 지지 턱(145)에 의해 정확한 위치에 정확한 각도로 고정될 수 있다. 그리고, 상기 다이크로익 미러(124)의 보다 견고한 고정을 위해 추가적으로 접착제가 사용될 수도 있다. 상기 제1 광경로(141)에는 여기광의 광축에 대해 직각으로 상기 콜리메이팅 렌즈(120)가 설치되고, 제3 광경로(143)에는 포토 다이오드(130)로 향하는 형광의 광축에 대해 직각으로 상기 포커싱 렌즈(129)가 설치된다. 그리고, 상기 제1 광경로(141)에는 콜리메이팅 렌즈(120)와 다이크로익 미 러(124) 사이에 여기광의 광축에 대해 직각으로 상기 제1 필터(122)가 삽입 설치되고, 제3 광경로(143)에는 포커싱 렌즈(129)와 다이크로익 미러(124) 사이에 형광의 광축에 대해 직각으로 상기 제2 필터(128)가 삽입 설치된다. 상기 제1 필터(122)와 제2 필터(128)는 각각 필터 고정 스프링(146, 147)에 의해 고정될 수 있다.
도 7은 도 3에 도시된 형광 검출 모듈의 구체적인 구조를 도시한 사시도이다.
도 7을 참조하면, 본 발명의 다른 실시예에 따른 형광 검출 모듈(200)은 베이스(240)를 더 포함할 수 있다. 상기 베이스(240)에는 서로 연결된 제1 광경로(241), 제2 광경로(242) 및 제3 광경로(243)가 형성된다. 상기 제1 광경로(241)의 단부에 상기 LED(210)가 설치되고, 상기 제2 광경로(242)의 단부에 상기 대물 렌즈(226)가 설치되며, 제3 광경로(243)의 단부에 상기 포토 다이오드(230)가 설치된다. 상기 제1 광경로(241)와 제2 광경로(242)는 수직으로 서로 평행하게 형성되고, 상기 제3 광경로(243)는 수평으로 형성되어 제1 광경로(241) 및 제2 광경로(242)와 직각으로 만나게 된다. 상기 LED(210)로부터 방사된 여기광은 제1 광경로(241)와 제2 광경로(242)를 통해 미세 유체 칩(10)의 미세 챔버(25) 내의 시료에 조사되고, 미세 챔버(25) 내에서 발생된 형광은 제2 광경로(242)와 제3 광경로(243)를 통과하여 포토 다이오드(230)에 도달하게 된다.
상기 제1 광경로(241), 제2 광경로(242) 및 제3 광경로(243)가 만나는 위치에 상기 다이크로익 미러(224)가 LED(210)로부터 방사된 여기광의 광축에 대해 45도 각도로 경사지게 삽입 설치된다. 상기 다이크로익 미러(224)는 미러 고정 스프 링(244)과 미러 지지 턱(245)에 의해 정확한 위치에 정확한 각도로 고정될 수 있다. 그리고, 상기 다이크로익 미러(224)의 보다 견고한 고정을 위해 추가적으로 접착제가 사용될 수도 있다. 상기 제1 광경로(241)에는 여기광의 광축에 대해 직각으로 상기 콜리메이팅 렌즈(220)가 설치되고, 제3 광경로(243)에는 포토 다이오드(230)로 향하는 형광의 광축에 대해 직각으로 상기 포커싱 렌즈(229)가 설치된다. 그리고, 상기 제1 광경로(241)에는 콜리메이팅 렌즈(220)와 다이크로익 미러(224) 사이에 여기광의 광축에 대해 직각으로 상기 제1 필터(222)가 삽입 설치되고, 제3 광경로(243)에는 포커싱 렌즈(229)와 다이크로익 미러(224) 사이에 형광의 광축에 대해 직각으로 상기 제2 필터(228)가 삽입 설치된다. 상기 제1 필터(222)와 제2 필터(228)는 각각 필터 고정 스프링(246, 247)에 의해 고정될 수 있다.
도 6과 도 7에 도시된 형광 검출 모듈(100, 200)에 있어서, 상기 LED(110, 210), 다이크로익 미러(124, 224), 제1 필터(122, 222) 및 제2 필터(128, 228)는 검출하고자 하는 파장에 따라 이에 상응하는 특성을 가진 것을 선택하여 사용할 수 있다. 상기 콜리메이팅 렌즈(120, 220), 대물 렌즈(126, 226) 및 포커싱 렌즈(129, 229)는 모두 개구(clear aperture)의 직경이 4mm 이하인 렌즈를 사용할 수 있다.
상기 형광 검출 모듈(100, 200)의 광학 부품들은 검출하고자 하는 파장에 관계없이 동일한 베이스(140, 240)에 조립될 수 있다. 다만, 파장에 따른 집광 효율을 높이기 위해 콜리메이팅 렌즈(120, 220)와 LED(110, 210) 사이의 거리는 대략 0.1mm 내에서 약간 수정될 수도 있으나, 다른 광학 부품들은 검출하고자 하는 파장이 변하여도 설치 위치의 조정 없이 사용할 수 있다.
도 8은 본 발명에 따른 형광 검출 시스템을 도시한 사시도이다.
도 8을 참조하면, 본 발명에 따른 형광 검출 시스템(300)은 미세유체 칩(10)의 미세 챔버들(25)이 배열된 방향으로 왕복 이동하면서 미세 챔버(25) 내의 형광을 검출할 수 있는 구조를 가진다. 이를 위해, 본 발명에 따른 형광 검출 시스템(300)은 프레임(310)과, 적어도 하나의 형광 검출 모듈(100)을 지지하는 홀더(320)와, 상기 프레임(310)에 설치되어 상기 홀더(310)를 이동 가능하도록 지지하며 그 이동을 가이드하는 가이드(331, 332)와, 상기 프레임(310)에 설치되어 상기 홀더(320)를 왕복 이동시키는 구동부(340)를 구비한다.
실시간 PCR 반응에서의 형광 검출은 다양한 색상의 형광 다이(dye)가 사용될 수 있으며, 하나의 미세 챔버(25) 내에 한가지 형광 다이가 사용될 수도 있으나, 하나의 미세 챔버(25) 내에 다양한 형광 다이가 함께 사용될 수도 있다. 또한, 다수의 미세 챔버(25) 각각에 대해 서로 다른 종류의 형광 다이가 사용될 수도 있다. 이 경우, 다양한 형광 파장을 검출할 수 있도록, 상기 형광 검출 시스템(300)은 파장 선택성을 가진 다수의 형광 검출 모듈(100)을 가지는 것이 바람직하다. 이를 위해, 상기 홀더(310)에는 다수의, 예컨대 여섯 개의 형광 검출 모듈(100)이 미세 챔버(25)의 배열 방향과 동일한 방향으로 배열된 상태로 설치될 수 있다.
상기 가이드(331, 332)는 홀더(320)의 이동 방향으로 길게 연장되어 홀더(320)의 상부와 하부를 지지한다. 상기 구동부(340)는 리드 스크루(341)와, 상기 리드 스크루(341)를 회전시키는 구동 모터(342)를 포함할 수 있다. 상기 리드 스크루(341)는 홀더(320)에 마련된 연결부재(322)에 결합되며, 그 회전에 의해 상기 홀 더(320)와 형광 검출 모듈(100)을 왕복 이동시킨다. 본 발명의 실시예에서, 상기 리드 스크루(341)의 피치는 3mm이고, 회전각은 18도로서 20스텝으로 설계되어, 상기 홀더(320)를 스텝당 150㎛ 이동시킨다.
본 발명에 따른 형광 검출 시스템(300)은 미세유체 칩(10)의 다수의 미세 챔버(25)들의 배열 방향을 따라 형광 검출 모듈(100)을 이동시키며 스캐닝함으로써 형광을 검출할 수 있다. 이때, 스캐닝 거리는 첫째와 마지막 형광 검출 모듈(100)의 광축 사이의 거리와 미세유체 칩(10)의 전체 폭을 더한 값 이상이 되어야 한다. 예를 들어, 형광 검출 모듈(100) 각각의 폭이 5.6mm이고, 미세유체 칩(10)의 전체 폭이 15mm인 경우에, 스캐닝 거리는 48.6mm 이상이 되어야 한다.
위에서, 본 발명에 따른 형광 검출 시스템(300)은 도 2와 도 6에 도시된 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 검출 모듈(100)을 구비하는 것으로 도시되고 설명되었지만, 상기 형광 검출 시스템(300)은 도 3과 도 7에 도시된 본 발명의 다른 실시예에 따른 형광 검출 모듈(200)을 구비할 수도 있음은 자명하다.
<실험예>
도 8에 도시된 형광 검출 시스템(300)을 사용하여 미세유체 칩(10)의 미세 챔버들(25) 내에서 발생된 형광을 검출하는 실험이 실시되었다.
형광 검출 시스템(300)에는 6개의 형광 검출 모듈(100)이 장착되었으며, 6개의 형광 검출 모듈(100)에는 서로 다른 파장의 여기광을 발생시키는 6개의 LED(110)가 각각 장착되었다. 도 9에는 상기 실험을 위해 본 발명의 형광 검출 시스템(300)에 장착된 6개의 형광 검출 모듈(100)에 각각 설치된 LED(110)의 파장 스 펙트럼이 도시되어 있다. 도 9에 도시된 바와 같이, 6개의 LED(110)는 각각 자외선(UV), 청색(Blue), 녹색(Green), 황색(Yellow), 호박색(Amber), 및 적색(Red)의 파장을 가진다.
그리고, 6개의 형광 검출 모듈(100)에 장착되는 제1 필터(122)로는 중심 파장이 각각 390nm, 495nm, 545nm, 610nm, 645nm, 및 695nm인 단파장 투과필터가 사용되었고, 제2 필터(128)로는 중심 파장이 각각 420nm, 510nm, 560nm, 625nm, 660nm, 및 710nm인 장파장 투과필터가 사용되었으며, 다이크로익 미러(124)는 중심 파장이 각각 400nm, 505nm, 555nm, 620nm, 655nm, 및 705nm인 것이 사용되었다. 10%T ~ 90%T 투과 파장간의 간격을 필터 폭(filter width)이라고 할 때, 단파장 투과필터와 장파장 투과필터로는 필터 폭이 10nm 이하인 것이 사용되었고, 다이크로익 미러(124)로는 필터 폭이 20nm 이하인 것이 사용되었다.
대물 렌즈(126)로는 Juraron 사의 JD1580이 사용되었고, 포토 다이오드(130)로는 Hamamatsu 사의 S1227-33BR이 사용되었다. 포토 다이오드(130)에서 나오는 전류 신호는 증폭회로를 통하여 전압 신호로 변환한 뒤 ADC(Analog-Digital Converter)로 디지털화 하여 전류 대 전압 이득이 1x109 이득을 갖도록 측정하여 컴퓨터로 기록하였다.
실험에 사용된 미세유체 칩(10)의 하부 기판(12)은 0.5mm 두께의 실리콘 기판을 습식 식각하여 미세 채널(23, 24)과 미세 챔버(25)를 형성함으로써 제조되었고, 상부 기판(11)은 0.5mm 두께의 파이렉스 유리(pyrex glass)에 샌드 블라스 트(sand blast) 공정으로 시료 유입구(21)와 시료 배출구(22)를 형성함으로써 제조되었다. 상기 하부 기판(120에는 8개의 미세 챔버들(25)이 형성되었으며, 미세 챔버들(25) 사이의 간격이 2mm이고, 미세 챔버(25) 각각의 폭은 1.5mm이며, 미세 챔버(25) 각각의 깊이는 200㎛가 되도록 제작하였다.
8개의 미세 챔버들(25) 중 1개의 미세 챔버(25)에는 pH 9.6인 100mM의 나트륨 붕산염(sodium borate) 완충용액을 주입하고, 나머지 7개의 미세 챔버들(25)에는 각각 다른 종류의 형광 다이가 결합된 10T-oligonucleotide를 100μM 함유한 pH 7.6인 10mM의 TE Buffer를 주입하였다. 형광 다이로는 biosearch blue, 6-FAM, JOE, ROX, Texas Red, Quasar 570, 및 Quasar 670가 사용되었으며, 도 10a에는 상기 형광 다이의 여기 스펙트럼이 도시되어 있고, 도 10b에는 상기 형광 다이의 형광 스펙트럼이 도시되어 있다.
상기한 바와 같이 제조된 6개의 형광 검출 모듈(100)을 각각 하나씩 작동시킨 상태에서 상기 형광 검출 모듈(100)을 1/8 마이크로 스텝으로 최대속도 3000Hz로 이동시키면서 미세 챔버들(25)에서 발생되는 형광을 검출하였다. 도 11에는 상기한 실험 결과 본 발명에 따른 형광 검출 모듈(100)에 의해 검출된 형광 스펙트럼이 도시되어 있다. 도 11을 보면, 서로 다른 파장대의 형광을 검출하는 6개의 형광 검출 모듈(100)이 양호하게 작동하는 것을 알 수 있다.
본 발명은 개시된 실시예들과 실험예들을 참고로 설명되었으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 분야에서 통상적 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진 정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서 정해져야 할 것이다.
이상에서 설명된 바와 같이 본 발명에 따른 형광 검출 모듈에 의하면, 미세 챔버에 조사되는 여기광의 광 스폿을 최적화하여 다수의 미세 챔버들 사이의 간격이 2mm 이하로 좁은 경우에도 인접한 미세 챔버들에 영향을 미치지 않고 특정한 미세 챔버 내의 형광을 검출할 수 있는 효과가 있다.
그리고, 본 발명에 따른 형광 검출 모듈은 광원과 형광 검출 소자로서 LED와 포토 다이오드를 사용하고 개구(clear aperture)의 직경이 4mm 이하인 렌즈를 사용하기 때문에, 전체 광학 부품의 크기를 줄일 수 있어서 매우 작은 크기의 형광 검출 모듈을 구현할 수 있으며, 광 경로를 짧게 할 수 있어 광학 부품의 각도 및 위치 공차에 따른 허용 오차의 크기를 크게 할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 형광 검출 시스템에 있어서, 형광 검출 모듈의 크기가 작아지므로, 구동 수단이 단순하고 작아지게 되며, 스캐닝 방법에 의해 형광을 검출하게 되므로 형광 검출 시간이 짧아지는 장점이 있다.

Claims (30)

  1. 미세 챔버 내의 형광을 검출하기 위한 형광 검출 모듈에 있어서,
    여기광을 방사하는 광원;
    상기 광원으로부터 방사된 여기광을 집광하는 콜리메이팅 렌즈;
    광을 그 파장에 따라 선택적으로 투과 또는 반사시키는 다이크로익 미러;
    상기 다이크로익 미러에 의해 선택된 여기광을 집광하여 상기 미세 챔버 내의 시료에 조사되도록 하고, 상기 여기광의 조사에 의해 상기 미세 챔버 내에서 발생된 형광을 집광하는 대물 렌즈;
    상기 다이크로익 미러에 의해 선택된 형광을 집속하는 포커싱 렌즈; 및
    상기 포커싱 렌즈에 의해 집속된 형광을 검출하는 형광 검출 소자;를 구비하며,
    상기 광원은 면발광 LED 칩이며,
    상기 LED 칩의 발광면으로부터 방출된 광이 상기 미세 챔버 내의 시료에 소정 면적을 가지며, 상기 LED 칩의 발명면의 형상과 대응되는 형상을 가진 광 스폿으로 투사되며,
    상기 LED 칩의 상기 발광면의 면적에 대한 상기 광 스폿의 면적의 비율은 1 이하인 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 광 스폿은 상기 미세 챔버의 내부에 위치하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 광 스폿은 상기 미세 챔버의 깊이 방향으로 중간에 위치하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 LED 칩의 발광면은 상기 미세 챔버의 길이 방향으로 긴 형상을 가진 것을 특징으로 형광 검출 모듈.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 LED는 렌즈가 없는 형태의 LED인 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 콜리메이팅 렌즈는 상기 여기광을 실질적으로 평행광으로 집광하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 다이크로익 미러는 상기 광원으로부터 방사된 여기광의 광축에 대해 실질적으로 45도 각도로 경사지게 배치되어, 상기 여기광과 형광을 그 파장에 따라 선택적으로 투과 또는 직각으로 반사시키는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 다이크로익 미러는 상기 여기광 중 단파장 성분을 직각으로 반사시켜 상기 대물 렌즈쪽으로 향하도록 하고, 상기 형광 중 장파장 성분을 투과시켜 상기 포커싱 렌즈쪽으로 향하도록 하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 다이크로익 미러는 상기 여기광 중 단파장 성분을 투과시켜 상기 대물 렌즈쪽으로 향하도록 하고, 상기 형광 중 장파장 성분을 직각으로 반사시켜 상기 포커싱 렌즈쪽으로 향하도록 하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 형광 검출 소자는 포토 다이오드인 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 콜리메이팅 렌즈와 다이크로익 미러 사이에 배치되어 상기 여기광의 파장을 선택하는 제1 필터; 및
    상기 다이크로익 미러와 포커싱 렌즈 사이에 배치되어 상기 형광의 파장을 선택하는 제2 필터;를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 제1 필터는 상기 LED로부터 방사된 여기광의 광축에 대해 직각으로 배치되고, 상기 제2 필터는 상기 형광 검출 소자쪽으로 향하는 형광의 광축에 대해 직각으로 배치된 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 제1 필터는 상기 여기광 중 단파장 성분을 투과시키는 단파장 투과필터이고,
    상기 제2 필터는 상기 형광 중 장파장 성분을 투과시키는 장파장 투과필터인 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  16. 제 13항에 있어서,
    상기 제1 필터와 제2 필터는 다이크로익 필터인 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  17. 제 1항에 있어서,
    서로 연결된 제1 광경로, 제2 광경로 및 제3 광경로가 형성된 베이스를; 더 구비하며,
    상기 광원으로부터 방사된 여기광은 상기 제1 광경로와 제2 광경로를 통해 상기 미세 챔버 내의 시료에 조사되고, 상기 미세 챔버 내에서 발생된 형광은 상기 제2 광경로와 제3 광경로를 통과하여 상기 형광 검출 소자에 도달하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 광원은 상기 제1 광경로의 단부에 설치되고, 상기 대물 렌즈는 상기 제2 광경로의 단부에 설치되고, 상기 형광 검출 소자는 상기 제3 광경로의 단부에 설치되고, 상기 콜리메이팅 렌즈는 상기 제1 광경로 내에 설치되고, 상기 포커싱 렌즈는 상기 제3 광경로 내에 설치되며,
    상기 다이크로익 미러는 상기 제1 광경로, 제2 광경로 및 제3 광경로가 만나는 위치에 상기 광원으로부터 방사된 여기광의 광축에 대해 실질적으로 45도 각도로 경사지게 삽입 설치된 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 제2 광경로와 제3 광경로는 수직으로 서로 평행하게 형성되고, 상기 제 1 광경로는 수평으로 형성되어 상기 제2 광경로 및 제3 광경로와 직각으로 만나는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 다이크로익 미러는, 상기 제1 광경로를 통과한 여기광 중 단파장 성분을 직각으로 반사시켜 상기 제2 광경로를 통해 상기 대물 렌즈쪽으로 향하도록 하고, 상기 미세 챔버 내에서 발생되어 상기 제2 광경로를 통과한 형광 중 장파장 성분을 투과시켜 상기 제3 광경로를 통해 상기 포커싱 렌즈쪽으로 향하도록 하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  21. 제 18항에 있어서,
    상기 제1 광경로와 제2 광경로는 수직으로 서로 평행하게 형성되고, 상기 제3 광경로는 수평으로 형성되어 상기 제1 광경로 및 제2 광경로와 직각으로 만나는 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 다이크로익 미러는, 상기 제1 광경로를 통과한 여기광 중 단파장 성분을 투과시켜 상기 제2 광경로를 통해 상기 대물 렌즈쪽으로 향하도록 하고, 상기 미세 챔버 내에서 발생되어 상기 제2 광경로를 통과한 형광 중 장파장 성분을 직각으로 반사시켜 상기 제3 광경로를 통해 상기 포커싱 렌즈쪽으로 향하도록 하는 것 을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  23. 제 18항에 있어서,
    상기 제1 광경로 내에는 상기 콜리메이팅 렌즈와 다이크로익 미러 사이에 상기 여기광의 파장을 선택하는 제1 필터가 더 설치되고, 상기 제3 광경로 내에는 상기 포커싱 렌즈와 다이크로익 미러 사이에 상기 형광의 파장을 선택하는 제2 필터가 더 설치된 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  24. 제 23항에 있어서,
    상기 제1 필터는 상기 여기광의 광축에 대해 직각으로 배치되어 상기 여기광 중 단파장 성분을 투과시키는 단파장 투과필터이고,
    상기 제2 필터는 상기 형광의 광축에 대해 직각으로 배치되어 상기 형광 중 장파장 성분을 투과시키는 장파장 투과필터인 것을 특징으로 하는 형광 검출 모듈.
  25. 복수의 미세 챔버가 배열된 미세유체 칩을 위한 형광 검출 시스템에 있어서,
    프레임;
    적어도 하나의 제 1항, 제 4항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 형광 검출 모듈;
    상기 적어도 하나의 형광 검출 모듈을 지지하는 홀더;
    상기 프레임에 설치되어 상기 홀더를 상기 복수의 미세 챔버들이 배열된 방향을 따라 왕복 이동시키는 구동부; 및
    상기 프레임에 설치되어 상기 홀더를 이동 가능하도록 지지하며 그 이동을 가이드하는 가이드;를 구비하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 시스템.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 홀더에는 상기 복수의 미세 챔버들의 배열 방향과 동일한 방향으로 배열된 다수의 형광 검출 모듈이 장착된 것을 특징으로 하는 형광 검출 시스템.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 다수의 형광 검출 모듈은 적어도 두 개의 서로 다른 파장의 형광을 검출하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 시스템.
  28. 제 26항에 있어서,
    상기 다수의 형광 검출 모듈은 각각 서로 다른 파장의 여기광을 방사하고 각각 서로 다른 파장의 형광을 검출하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 시스템.
  29. 제 25항에 있어서,
    상기 구동부는, 상기 홀더에 결합된 리드 스크루와, 상기 리드 스크루를 회전시키는 구동 모터를 포함하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 시스템.
  30. 제 25항에 있어서,
    상기 가이드는 상기 홀더의 이동 방향으로 길게 연장되어 상기 홀더의 상부와 하부를 지지하는 것을 특징으로 하는 형광 검출 시스템.
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