KR101326206B1 - 개선된 구강 흡수성을 갖는 마취성 약물의 고형 복용 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 구강에 용해되기에 적절한 정제 형태로 된 약학적 조성물로, 상기 조성물은 i) 유효량의 마취성 활성성분, 및 ii) 약 8 또는 그 이상의 pK를 갖는 약학적으로 허용가능한 아민을 포함하고, 여기서 아민:활성성분의 몰 비는 적어도 약 5:1인 약학적 조성물을 개시한다.

아민, 마취성분, 정제

Description

개선된 구강 흡수성을 갖는 마취성 약물의 고형 복용 제제{SOLID DOSAGE FORMULATIONS OF NARCOTIC DRUGS HAVING IMPROVED BUCCAL ADSORPTION}

본 발명은 개선된 구강 흡수성을 갖는 마취성 약물의 고형 복용 제제에 관한 것이다.

본 발명의 제형은 약 8 또는 그 보다 큰 pK 값을 갖는, 제 1차, 제 2차 또는 제 3차 아민 기를 갖는 약학적으로 허용 가능한 가용성 유기 화합물의 구강 제형으로 도입하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 생체 내에서 정제의 분해 시간이 약 5 내지 약 25분 사이의 시간에서 일어난다.

구강 제제는 약물 투여로서 더욱 더 보편화되고 있다. 실질적으로 이 제제는 다른 고형 복용 형태와 비교하여 몇 가지의 이점을 나타낸다. 특히, 구강 제형은 섭취하기 위한 물을 필요로 하지 않고 구강의 동공에 용해하여, 약물의 구강 흡수가 구강의 점액과 접촉으로 용해되는 형태로 이루어진다. 때로는, 구강 흡수는 불행하게도 약물 작용의 빠른 발현을 이룰 수 있는 것을 항상 허용하는 것은 아닌데, 이는 약물이 점액의 피부 배리어를 가로지르는 것과 혈류로 침투하는 것을 어렵게 하기 때문이다.

놀랍게도, 비-독성 또는 약학적으로 허용 가능한 아민을 구강 제제에 부가하는 것은, 약물의 침투성이 유의적으로 개선되어 져서, 여기에서 기술되어 진 아민을 포함하지 않는 제형에 비교하여 활성성분의 보다 빠르고 보다 높은 혈액 농도의 도달을 가능하게 한다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따라 생체 이용가능성을 개선하는 약 8 또는 그 이상의 pK를 갖는 비-독성 아민은 다음의 카테고리에 속한다:

- 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 및 오르니틴과 같은 기본적인 아미노산;

- 트리에탄올아민, 및 트로메트아민과 같은 제3차 아민;

- 타우린과 같은 아미노술폰산;

- 시스테인아민과 같은 머카프라민;

- 베타민과 같은 제4차 암모니움염;

- 피롤리딘과 같은 헤테로사이클 아민; 및

- 구아니딘.

아르기닌은 바람직한 비-독성 아민이다. 본 발명의 제형은 상기 아민류의 두 가지 또는 그 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 아민은 폴리비닐피롤리돈이 아니다.

유익하게는 본 발명에 따른 고형의 복용형태로 제형화되어 질 수 있는 활성성분의 예는: 알펜타닐(Alfentanil), 부프레노르핀(Buprenorphine), 부토르파놀(Butorphanol), 코데인(Codeine), 디페녹실레이트(Diphenoxylate), 펜타닐(Fentanyl), 헤로인(Heroin), 하이드로코돈(Hydrocodone), 하이드로모르폰(Hydromorphone), 옥시모르폰(Oxymorphone), 레보파놀(Levophanol), 레발노르판(Levallorphan), 로페르아미드(Loperamide), 메페리딘(Meperidine), 모르핀(Morphine), 날부핀(Nalbuphine), 날메펜(Nalmefene), 날오르핀(Nalorphine), 날옥손(Naloxone), 날트렉손(Naltrexone), 레미펜타닐(Remifentanil), 수펜타닐(Sufentanil), 및 이들의 유도체, 염 및 유사화합물을 포함한다. 펜타닐이 바람직하다. 더욱이 본 발명은, 예를 들어 펜타닐 시트레이트 같은 염, 수화물과 같이 활성 성분의 약학적으로 허용 가능한 형태의 용도를 포함한다.

바람직하기로는, 활성성분에 대한 아민의 양(활성 성분 : 아민의 몰 비율)은 약 5 : 1 내지 약 1000 : 1의 범위로 되고, 바람직하게는 약 10 : 1 내지 약 500 : 1, 가장 바람직하게는 약 20 : 1 내지 약 250 : 1의 범위로 된다.

바람직하게는, 생체 내에서 붕해 시간은 약 2 내지 약 50분 사이의 범위로 되고, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 25분 사이의 범위로 된다.

본 제형은 부가적으로 하나 또는 그 이상의 희석제, 결합제, 윤활제, 글리댄트(glidants), 붕괴제, 착색제, 착향제 등과 같은 구강 제형으로 의도된 정제에 전형적으로 발견되는 구성성분을 포함하는 것으로 이해되어 질 것이다. 정제는 습윤, 건조 또는 유동층 그래뉼화 방법이나 또는 직접 압착을 포함하는 통상적인 기술에 의하여 제조되어 질 수 있다. 바람직하기로는, 정제는 동결 건조되지 않는다.

본 발명은 다음의 비 제한적인 실시예에 의하여 보다 자세하게 설명되어 진다.

실시예 #1

실시예 #1A

아민 (아르기닌)을 포함하는 경구의 분산할 수 있는 정제 의 제조.

200mcg의 펜타닐을 포함하는 경구의 분산할 수 있는 정제는 다음과 같이 얻어진다:

A) 1.05g의 펜타닐 시트레이트 및 50g의 PEG 6000이 90g의 정제수에 용해된다.

B) 335.62g의 솔비톨, 516.67g의 만니톨, 26.67g의 아스파르탐 및 10g의 시트르산이 PEG 및 펜타닐 시트레이트를 포함하는 수용액과 함께 그래뉼화된다.

C) 그래뉼화 및 건조의 종료시에, 43.33g의 아르기닌 유리 염 및 16.67g의 마그네슘 스테아레이트가 부가된다.

D) 생성물은 균질해질때까지 혼합되고 그리고 각각 10mm의 직경과 300mg의 중량을 가지고 약 70 뉴톤의 강도를 갖는 환상면체의 정제으로 압착된다.

비교예 #1B

아민을 부가하지 않는 경구의 분산 가능한 정제 의 제조

400mcg의 펜타닐을 포함하는 경구의 분산할 수 있는 정제가 다음과 같이 얻어진다:

E) 2.1g의 펜타닐 시트레이트 및 50g의 PEG 6000이 90g의 정제수에 용해된다.

F) 455.62g의 솔비톨, 455.62g의 만니톨, 26.67g의 아스파르탐 및 10g의 시 트르산이 PEG 및 펜타닐 시트레이트를 포함하는 수용액과 함께 그래뉼화된다.

G) 생성물은 균질해질때까지 혼합되고 그리고 각각 10mm의 직경과 300mg의 중량을 가지고 약 30 뉴톤의 강도를 갖는 환상면체의 정제으로 압착된다.

실시예 # 2

약리운동학적 연구가 6명의 절식된 건장한 자원자에 대하여 200mcg의 펜타닐을 포함하는 실시예 # IA에 따라 제조된 경구 제제로 처리로 수행되었다. 그 결과는 6명의 건장한 자원자에 대하여 400mcg의 펜타닐을 포함하는 실시예 # IB에 따라 제조된 경구 제제로 처리로 수행된 약리운동학적 연구와 비교되었다.

결과는 다음 표 1에 나타냈다:

	복용량 당 펜타닐 강도	생체 내에서 붕해시간	Tmax	Cmax	AUC
실시예 #1A	200 mcg	15분	48분	496pg/ml	2430 h*(pg/ml)
실시예 #1B	400 mcg	5분	35분	491pg/ml	3331 h*(pg/ml)

실시예 #1B에 기술된 복용량(400 mcg)의 50%인 실시예 # IA에 기술된 정제으로 투여된 펜타닐의 복용량(200 mcg)에도 불구하고, 약리운동학적 변수는 비슷하여, 본 발명의 제형에 대한 펜타닐 생체이용가능성의 극적인 개선을 입증한다.

실시예 # 3

약리운동학적 연구가 6명의 절식된 건장한 자원자에 대하여 200mcg의 펜타닐을 포함하는 실시예 # IA에 따라 제조된 경구 제제로 처리로 수행되었다. 그 결과는 6명의 건장한 자원자에 대하여 200mcg의 펜타닐을 포함하는 상업적으로 이용 가능한 경구 제제(Cephalon, Inc.,(Salt Lake City, UT 84116 USA)사에 의해 상업적으로 이용 가능한 Actiq)로 처리로 수행된 약리운동학적 연구와 비교되었다.

결과는 다음 표 2에 보고되었다.

	복용량 당 펜타닐 강도	생체 내에서 붕해시간	Tmax	Cmax	AUC
실시예 #1A	200 mcg	15분	48분	496pg/ml	2430 h*(pg/ml)
Actiq	200 mcg	15분	3.25시간	237pg/ml	1607 h*(pg/ml)

Actiq의 복용량(200 mcg)과 동일한 실시예 # IA에 기술된 정제으로 투여된 펜타닐의 복용량(200 mcg)에도 불구하고, 약리운동학적 변수는 아주 높아서, 본 발명의 제형에 대한 펜타닐 생체이용가능성의 극적인 개선을 입증한다.

Claims (14)

1. 구강에 용해되기에 적절한 정제 형태로 된 약학적 조성물로, 상기 조성물은

   i) 유효량의 펜타닐 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 및

   ii) 아르기닌을 포함하고,

   여기서, 아르기닌:펜타닐의 몰 비는 적어도 5:1임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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7. 제1항에 있어서, 상기 아르기닌:펜타닐의 몰 비는 5:1 내지 1000:1임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 아르기닌:펜타닐의 몰 비는 10:1 내지 500:1임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
9. 제1항에 있어서, 상기 아르기닌:펜타닐의 몰 비는 20:1 내지 250:1임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
10. 제1항에 있어서, 상기 정제는 생체 내에서 2 내지 50분의 붕해 시간을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
11. 제1항에 있어서, 상기 정제는 생체 내에서 5 내지 25분의 붕해 시간을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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