KR101319420B1 - Water-soluble positive-charged drug delivery system with sustained release behavior - Google Patents
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Abstract
본 발명은 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물이 이온 컴플렉스를 형성하는 것으로 구성된 서방형 방출이 가능한 새로운 수용성 양이온 약물 전달시스템에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 서방성 방출 거동으로 국소 환부에 약물이 효과적으로 전달될 뿐 만 아니라 약물의 처치 빈도를 크게 낮출 수 있어 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 빈번히 내원해야 하는 번거로움 및 이에 따른 환자의 의료비 비용부담을 크게 낮출 수 있는 효과를 가진다. The present invention relates to a novel water-soluble cationic drug delivery system capable of sustained release, in which a positively charged drug and a compound containing a polyvalent anion form an ionic complex, wherein the drug delivery system according to the present invention has a sustained release behavior. As well as effective delivery of drugs to local lesions, the frequency of treatment of drugs can be greatly reduced, which can greatly reduce the burden of patients having to visit the hospital frequently for the treatment of lesions, and thus the cost of medical expenses. Has
Description
본 발명은 수용성 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물의 이온컴플렉스 형성으로, 수용성 약물임에도 불구하고 약물의 서방형 방출이 가능한 양이온의 수용성 약물을 포함하는 서방형 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
The present invention relates to the sustained release drug delivery system comprising a water-soluble drug of a cation capable of sustained release of the drug despite being a water-soluble drug by ion complex formation of a compound containing a water-soluble drug and a polyvalent anion.
외과 수술, 외상 등을 통하여 몸으로 유입된 세균의 성장 억제 혹은 사멸시키기 위해 사용되는 항생제(antibiotics)는 대부분의 약물과 마찬가지로 그들의 항균력을 나타내기 위해 체내 혹은 환부에서 일정 농도를 유지해야 한다. Antibiotics, which are used to inhibit or kill the growth of bacteria that enter the body through surgery or trauma, must maintain a constant concentration in the body or in the affected area to show their antimicrobial activity, like most drugs.
항생제는 일반적으로 경구 및 주사주입(정맥 또는 근육주사)을 통해 체내에 투여된다. 하지만 이러한 항생제의 투여 방법은 초기 약물의 높은 농도에 의한 전신 독성 및 다양한 부작용의 발생 가능성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 혈장 내 (체 내)의 약물 농도가 높다 하더라도 환부로 전달되어지는 약물의 양이 매우 적은 것으로 알려져 있다. Antibiotics are generally administered to the body either orally and by injection (venous or intramuscular). However, the method of administration of these antibiotics not only has the possibility of systemic toxicity and various side effects due to the high concentration of the initial drug, but also the amount of drug delivered to the affected area is very high even if the concentration of the drug in the plasma is high. Little is known.
이에 비해 항생제의 직접적인 환부 적용은 경구제제 또는 주사제제의 경우와 달리 높은 농도의 약물 투여로 인한 부작용을 줄일 수 있을 뿐 아니라 적은 양의 약물로도 높은 항생효과를 나타낼 수 있는 장점을 지니고 있고, 경구제제나 주사제제에 내성이 있는 사람에게도 사용이 가능한 특징을 가지고 있다. In contrast, the direct application of antibiotics, unlike oral or injectable drugs, not only reduces the side effects of high doses of the drug, but also has the advantage of having a high antibiotic effect even with a small amount of the drug. It has the feature that it can be used by people who are resistant to the preparation or injection.
이러한 항생제를 환부에 직접적으로 적용하는 기술은 1970년대 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 기초로 한 골 시멘트 (bone cement)에 처음으로 사용되기 시작하였고, 고약 (plaster), 세라믹 복합체 (ceramic composite), 콜라겐 스폰지 (collagen sponge)에 혼합하여 사용되어지고 있다. Direct application of these antibiotics to affected areas began to be used for the first time in bone cements based on polymethyl methacrylate (PMMA) in the 1970s, plaster, ceramic composites. It is used by mixing in a collagen sponge.
하지만 현재 사용되고 있는 항생제들 대부분이 수용성 약물이므로 약물의 빠른 초기 방출 (burst)을 피할 수 없어, 환부에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 시스템임에도 불구하고, 장기적인 약물의 전달이 용이치 못한 단점을 가지고 있다. However, since most of the currently used antibiotics are water-soluble drugs, a rapid initial burst of the drug cannot be avoided, and although the system can effectively deliver the drug to the affected part, long-term delivery of the drug is not easy.
한편, 이비인후과 영역의 대표적인 염증성 병변 중 하나인 중이염 (tympanitis)의 경우, 이미 언급되었듯이 항생제의 경구 및 주사주입을 통한 치료의 단점 (혈장의 약물 농도가 높아도 환부로의 약물 전달이 용이치 못함)으로 인해, 항생제를 거즈 혹은 gel-foam에 묻혀 환부에 직접 도입하는 치료법이 널리 사용되어지고 있으나, 이 역시 약물의 빠른 초기 방출에서 기인되는, 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 빈번히 내원해야 하는 번거로움 및 이에 따른 환자의 의료비 비용부담이 높아지는 문제점을 가지고 있다.
On the other hand, tympanitis, one of the representative inflammatory lesions in the otorhinolaryngology area, has already been described as a disadvantage of treatment with oral and injection injections of antibiotics. Due to the widespread use of antibiotics in gauze or gel-foam and direct introduction into the affected area, this is also a hassle for patients to visit the hospital frequently for the treatment of lesions resulting from the rapid initial release of the drug. There is a problem in that the cost of medical expenses and the patient accordingly increases.
이에 본 발명에서는 종래 항생제를 포함하는 수용성 약물을 직접 환부에 적용함에 있어, 국소 환부에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 시스템임에도 불구하고, 약물의 빠른 초기 방출 (burst)을 피할 수 없어 장기적인 약물의 전달이 용이치 못한 점, 치료의 번거로움, 치료비용의 과다 지출 등의 문제들을 해결하고자 한 것이다.Therefore, in the present invention, in applying a water-soluble drug containing antibiotics directly to the affected area, although the system can effectively deliver the drug to the local area, the rapid initial burst of the drug cannot be avoided, so long-term delivery of the drug is prevented. It is intended to solve problems such as difficulty, troublesome treatment and excessive spending of treatment costs.
따라서, 본 발명의 목적은 수용성 약물임에도 불구하고 장기간의 서방형 방출이 가능하고, 다양한 형태로 국소의 환부에 직접적으로 적용할 수 있는 양이온의 수용성 약물을 포함하는 서방형 약물 전달 시스템을 제공하는 데 그 목적이 있다.
Accordingly, it is an object of the present invention to provide a sustained release drug delivery system comprising a water soluble drug of a cation which is capable of prolonged sustained release even though it is a water soluble drug and which can be applied directly to the affected area in various forms. The purpose is.
이에 본 발명에서는 양전하를 띠는 특정 수용성 약물과 다가 음이온의 이온 컴플렉스를 통해 수용성 약물의 침전 (water-insoluble precipitate)을 유도하고, 다양한 이온이 존재하는 체액에서 이온교환을 통해 침전된 약물이 다시 서서히 수용화되는 과정을 통해, 수용성 약물임에도 불구하고 서방형 방출이 가능한 새로운 수용성 양이온 약물 전달시스템을 개발하게 되었다. Thus, in the present invention, the water-insoluble precipitate is induced through the ion complex of a positively charged specific water-soluble drug and a polyvalent anion, and the drug precipitated through ion exchange in a body fluid in which various ions are present again gradually. The process of solubilization led to the development of a new water soluble cationic drug delivery system that was capable of sustained release despite being a water soluble drug.
본 발명에 따른 수용성 약물의 서방형 방출이 가능한 새로운 약물 전달 시스템은 국소 환부에 적용 시, 약물의 이온 컴플렉스에 의해 수용성 약물임에도 불구하고 초기(24시간 이내)에 빠르게 방출되지 않고, 서방형 방출 거동 (일주일 이상)을 보여 국소 환부에 약물의 효과적인 전달은 물론 약물의 처치빈도를 크게 낮출 수 있어, 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 빈번히 내원해야 하는 번거로움 및 이에 따른 환자의 의료비 비용부담을 크게 낮출 수 있는 효과를 가진다. The new drug delivery system capable of sustained release of the water-soluble drug according to the present invention, when applied to topical lesions, does not rapidly release initially (within 24 hours) despite being a water-soluble drug by the ion complex of the drug, and sustained release behavior. (More than a week) can effectively reduce the frequency of drug delivery as well as effective delivery of the drug to the local affected area, the patient has to visit the hospital frequently for the treatment of the lesion, and thus the patient's medical expenses It has a lowering effect.
또한, 본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템은 분말 상태로 직접적으로 환부에 적용시킬 수 있는 효과를 가진다.
In addition, the sustained release water-soluble drug delivery system according to the present invention has an effect that can be applied directly to the affected area in a powder state.
도 1은 본 발명의 이온 컴플렉스 결합을 형성하는 제조 과정이고,
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 이온 컴플렉스가 형성된 테트라사이클린과 이온 컴플렉스를 형성하지 않은 비교예 1의 염산 테트라사이클린의 형광 사진이고,
도 3은 이온 컴플렉스된 약물(실시예 1)로부터 테트라사이클린 약물의 방출 거동을 나타낸 그래프이이며,
도 4는 이온 컴플렉스된 약물(실시예 1)로부터 테트라사이클린의 서방형 방출 개념도이다.1 is a manufacturing process for forming an ion complex bond of the present invention,
FIG. 2 is a fluorescence photograph of tetracycline hydrochloride of Comparative Example 1 in which tetracycline in which an ionic complex is formed and an ion complex in accordance with Example 1 of the present invention are not formed;
Figure 3 is a graph showing the release behavior of tetracycline drug from the ion complexed drug (Example 1),
4 is a conceptual diagram of sustained release of tetracycline from an ion complexed drug (Example 1).
본 발명의 목적을 달성하기 위한 서방형 방출이 가능한 신규 양이온 약물 전달 시스템은 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물이 이온 컴플렉스를 형성하는 것으로 구성된 것을 그 특징으로 한다. The novel cationic drug delivery system capable of sustained release to attain the object of the present invention is characterized in that the compound comprising a positively charged drug and a polyvalent anion forms an ionic complex.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 신규 양이온 약물 전달 시스템은 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물을 포함한다.
The novel cationic drug delivery system capable of sustained release according to the present invention comprises a compound containing a positively charged drug and a polyvalent anion.
상기 양전하를 띠는 약물은 염산독소루비신(Doxorubicin hydrochloride), 황산젠타마이신(Gentamicin sulfate), 염산테트라사이클린(Tetracycline hydrochloride), 염산미노사이클린(Minocycline hydrochloride), 독시사이클린하이클레이트(Doxycycline hyclate), 염산독시사이클린 (Doxycycline hydrochloride), 염산반코마이신(Vancomycin hydrochloride), 황산카나마이신(Kanamycin sulfate), 황산파로모마이신(Paramomycin sulfate), 황산스트렙토마이신(Streptomycin sulfate), 염산이리노테칸(Irinotecan hydrochloride), 염산린코마이신(Lincomycin hydrochloride), 황산콜리스틴(Colistin sulfate), 황산폴리믹스비(Polymyxin B sulfate), 황산네탈마이신(Netilmicin sulfate), 황산아마카신(Amikacin sulfate), 황산리보스타마이신(Ribostamycin sulfate), 염산테모카프릴(Temocapril hydrochloride), 황산토브라마이신(Tobramycin sulfate), 니트로소우레아(Nitrosourea), 황산도노루비신(Daunorubicin HCl), 염산케타민(Ketamine hydrochloride), 및 염산젬시타빈(Gemcitabine hydrochloride)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. The positively charged drugs include doxorubicin hydrochloride, dotarubicin hydrochloride, gentamicin sulfate, tetracycline hydrochloride, tetracycline hydrochloride, minocycline hydrochloride, doxycycline hyclate, and doxycycline hydrochloride. hydrochloride, Vancomycin hydrochloride, Kanamycin sulfate, Paramomycin sulfate, Streptomycin sulfate, Irinotecan hydrochloride, Lincomycin hydrochloride, Lincomycin hydrochloride Colistin sulfate, Polymyxin B sulfate, Netilmicin sulfate, Amikacin sulfate, Ribostamycin sulfate, Temocapril hydrochloride , Tobramycin sulfate, Nitrosourea, Donosulphur Bisin (Daunorubicin HCl), ketamine hydrochloride (Ketamine hydrochloride), and gemcitabine hydrochloride (Gemcitabine hydrochloride) is one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
상기 약물은 양전하를 띠고 있는 것으로, 이들 이외에도 양전하를 띄는 다른 약물이라면 어떤 것이라도 가능하며 상기 약물에만 한정되는 것은 아니다. The drug has a positive charge, and any other drug having a positive charge besides these may be used, but is not limited to the drug.
또한, 상기 양전하를 띄는 약물과 이온 컴플렉스를 형성하는 다가 음이온을 포함하는 화합물은 O2 -, S2 -, N3 -, AsO4 3 -, PO4 3 -, AsO3 3 -, HPO4 2 -, HPO4 3 -, SO4 2 -, S2O3 2 -, SO3 2 -, CO3 2 -, CrO4 2 -, Cr2O7 2 -, O2 2 -, 및 C2O4 2 - 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 다가 음이온을 포함하는 화합물; 및In addition, the compound containing the multivalent anion to form a stand for the positively charged drug and the ion complex is O 2 -, S 2 -, N 3 -, AsO 4 3 - ,
헤파린(heparin), 알긴산(alginic acid), 하이알루론산 (hyaluronic acid), 팩틴(pectin), 잔탄검(xanthan gum), 황산콘드로이틴 (chondroitin sulfate), 검아라빅(gum arabic), 검카라야(gum karaya), 및 검트라가칸스(gum tragacanth)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 음이온성 화합물로부터 선택되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. Heparin, alginic acid, hyaluronic acid, pectin, xanthan gum, chondroitin sulfate, gum arabic, gum karaya ) And one or more anionic compounds selected from the group consisting of gum tragacanth, but are not limited thereto.
본 발명에 따른 양전하를 띄는 약물과 다가 음이온을 포함하는 화합물과의 이온 컴플렉스는 양전하를 띠는 약물에 상기 다가 음이온의 도입을 통해 수용성 약물의 침전 (water-insoluble precipitation)을 유도하고, 다양한 이온이 존재하는 체액에서 이온교환을 통해 침전된 약물이 다시 서서히 수용화되는 과정을 통해, 수용성임에도 불구하고 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템을 제공할 수 있게 된다. The ion complex of a positively charged drug and a compound containing a polyvalent anion according to the present invention induces water-insoluble precipitation of a water-soluble drug by introducing the polyvalent anion into a positively charged drug, Through the process of slowly re-solubilizing the drug precipitated through ion exchange in the existing body fluid, it is possible to provide a water-soluble drug delivery system capable of sustained release despite being water-soluble.
본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템은 양전하를 띠는 약물과 상기 다가 음이온을 포함하는 화합물을 용매인 물에 용해시켜 각각의 수용액 상태로 제조하고 이들을 혼합하여 제조한다. The water-soluble drug delivery system capable of sustained release according to the present invention is prepared by dissolving a positively charged drug and the compound containing the polyvalent anion in water, which is a solvent, in an aqueous solution and mixing them.
상기 양전하를 띠는 약물 수용액의 경우, 양전하를 띠는 약물을 0.01 ~ 30 중량%, 바람직하기로는 0.1 ~ 10 중량%의 농도로 제조한다. 상기 농도가 0.01중량% 미만이면 약물의 양이 너무 적어 약효를 나타내지 못하는 문제가 있고, 농도가 30 중량%를 초과하게 되면 독성을 나타내는 문제가 있다.In the case of the positively charged drug aqueous solution, the positively charged drug is prepared at a concentration of 0.01 to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight. If the concentration is less than 0.01% by weight, there is a problem that the amount of the drug is too small to show the efficacy, and when the concentration exceeds 30% by weight, there is a problem of toxicity.
또한, 상기 다가 음이온 수용액의 경우, 다가 음이온을 포함하는 화합물을 0.01 ~ 30 중량%, 바람직하기로는 0.1 ~ 5 중량%의 농도로 제조하는 것이 좋다. 상기 농도가 0.01 중량% 미만이면 상기 양전하를 띠는 약물과 이온 컴플렉스를 형성시키지 못하는 문제가 있고, 농도가 30 중량%를 초과하게 되면 음이온 화합물을 불필요하게 낭비하게 되는 문제가 있다.In addition, in the case of the aqueous polyvalent anion solution, it is preferable to prepare a compound containing a polyvalent anion at a concentration of 0.01 to 30% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight. If the concentration is less than 0.01% by weight, there is a problem in that the positively charged drug and the ion complex cannot be formed, and if the concentration exceeds 30% by weight, the anion compound is unnecessarily wasted.
상기와 같이 제조된 양전하를 띠는 약물 수용액과 다가 음이온 수용액을 혼합시켜 본 발명에 따른 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템을 제조하게 되는데, 이들 양전하를 띠는 약물 수용액과 다가 음이온 수용액의 혼합비는 1:0.01 ~ 1:100 부피비인 것이 바람직하다. 상기 혼합비를 벗어난 경우 양전하를 띠는 약물과 다가 음이온 간의 이온 컴플렉스를 형성시키지 못하여 바람직하지 못하다. By mixing the positively charged drug solution and the polyvalent anion solution prepared as described above to produce a sustained release water-soluble drug delivery system according to the present invention, the mixing ratio of these positively charged drug solution and polyvalent anion solution It is preferable that it is 1: 0.01-1: 100 volume ratio. When the mixing ratio is out of the range, the ion complex between the positively charged drug and the polyvalent anion cannot be formed, which is not preferable.
상기 두 수용액을 혼합시키게 되면, 상기 양전하를 띠는 약물의 이온 컴플렉스가 발생되어 침전을 형성하게 된다. 상기 이온 컴플렉스는 약물 수용액(투명)과 다가 음이온 수용액의 혼합에 의해 수용액이 뿌옇게 되는 현상을 관찰함으로서 이온 컴플렉스에 의해 침전이 형성됨을 간접적으로 확인할 수 있다. When the two aqueous solutions are mixed, an ion complex of the positively charged drug is generated to form a precipitate. The ion complex may be indirectly confirmed that precipitation is formed by the ion complex by observing a phenomenon in which the aqueous solution becomes cloudy by mixing a drug aqueous solution (transparent) and a polyvalent anionic aqueous solution.
이러한 현상은 상기 양전하를 띄는 약물 내에 포함된 치환기들(예를 들어, 아민기 (-N(CH3)2))가 pH ~ 7.4에서 양이온성을 가지며, 짝염으로 포함된 HCl과 짝을 이뤄 안정하게 존재하다가, 첨가된 다가 음이온을 포함하는 화합물 내의 다가 음이온이 상기 양전하를 띄는 약물 분자들 간의 이온 컴플렉스를 유도시킨다. 이를 통해 컴플렉스된 약물의 용해도가 감소되어 용액이 투명한 상태에서 뿌옇게 되는 것으로 설명되어질 수 있다.This phenomenon is stable when the substituents included in the positively charged drug (eg, amine group (-N (CH 3 ) 2 )) are cationic at pH ~ 7.4 and are paired with HCl included as a counter salt. Present, the polyvalent anion in the compound comprising the added polyvalent anion induces an ionic complex between the positively charged drug molecules. This may be explained by the reduced solubility of the complexed drug, causing the solution to become cloudy in a clear state.
상기 이온 컴플렉스된 약물을 포함하는 수용액을 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행한 후, 최종 원심분리 후 상층액 제거 및 동결건조를 통해 이온 컴플렉스되어 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템을 얻게 된다. The supernatant was removed by centrifuging the aqueous solution containing the ion complexed drug, and at least five times of washing and centrifugation were performed using excess ultrapure water to remove free ions not participating in the ion complex. Then, after final centrifugation, the supernatant is removed and lyophilized to obtain an aqueous complex drug delivery system capable of sustained release.
한편, 본 발명에 따른 상기 서방형 방출이 가능한 수용성 약물 전달 시스템은 상기 동결 건조되어 분말 상태인 것을 직접적으로 환부에 적용시킬 수 있다.On the other hand, the sustained release water-soluble drug delivery system according to the present invention can be directly applied to the affected area that is lyophilized and powdered.
또한, 상기 이온 컴플렉스된 약물의 효율적인 국소 환부 적용을 위한 전달체 (local delivery carrier)를 제조하기 위하여 다양한 매트릭스에 분산시켜 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스 형태로 만들어 환부에 직접 적용시킬 수도 있다. In addition, in order to prepare a local delivery carrier for efficient localized wound application of the ion complexed drug may be dispersed in various matrices to form an ion complexed drug / matrix applied directly to the affected area.
상기 매트릭스의 예로는, 고분자를 기반으로 한 용액, 필름, 스펀지, 분말 등이 있으나, 상기 분말 형태의 약물을 환부에 도포시킬 수 있는 특성을 가지는 것이면 특별히 한정되지 않는다.Examples of the matrix include a polymer-based solution, a film, a sponge, a powder, and the like, but are not particularly limited as long as they have a property of applying the powdered drug to the affected part.
고분자를 매트릭스로 사용하는 경우, 중량평균분자량 1,000~500,000 g/mol인 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 락틱산 공중합체 및 이들의 유도체, 글리콜산 공중합체 및 이들의 유도체, 카프로락톤 공중합체 및 이들의 유도체, 다이옥산온 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시부티릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 하이드록시발러릭산 공중합체 및 이들의 유도체, 및 포스포에스터 공중합체 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 합성 고분자; 및 콜라겐, 엘라스틴, 젤라틴, 케라틴, 실크, 알긴산, 펙틴, 카라기닌, 겔란 검, 카르복시메틸셀룰로우스, 히알루론산, 덱스트란, 콘드로이틴 설페이트, 키틴, 키토산, 피브린 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 천연고분자 중에서 선택된 것일 수 있다. When the polymer is used as a matrix, polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymers and derivatives thereof, polyethylene oxide-polylactic acid copolymers and derivatives thereof, polyethylene oxide-polylactic glycol having a weight average molecular weight of 1,000 to 500,000 g / mol Acid copolymers and derivatives thereof, and polyethylene oxide-polycaprolactone copolymers and derivatives thereof, lactic acid copolymers and derivatives thereof, glycolic acid copolymers and derivatives thereof, caprolactone copolymers and derivatives thereof, dioxane At least one synthesis selected from the group consisting of a copolymer and derivatives thereof, hydroxybutyric acid copolymers and derivatives thereof, hydroxyvaleric acid copolymers and derivatives thereof, and phosphoester copolymers and derivatives thereof Polymers; And collagen, elastin, gelatin, keratin, silk, alginic acid, pectin, carrageenan, gellan gum, carboxymethylcellulose, hyaluronic acid, dextran, chondroitin sulfate, chitin, chitosan, fibrin and derivatives thereof It may be selected from one or more natural polymers.
상기 매트릭스 내 이온 컴플렉스된 약물은 0.01~80 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 이온 컴플렉스된 약물의 함량이 0.01 중량% 미만이면 약물의 약효를 나타내지 못하는 문제가 있고, 80 중량%를 초과하게 되면 매트릭스의 물성이 급격하게 떨어지는 문제가 있다. The ion complexed drug in the matrix is preferably included in 0.01 to 80% by weight. When the content of the ion complexed drug is less than 0.01% by weight, there is a problem in that it does not exhibit the drug's efficacy, and when it exceeds 80% by weight, there is a problem in that the physical properties of the matrix are sharply decreased.
상기 고분자들 중 특별히 플루로닉 F127과 F68은 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 폴리프로필렌글리콜(PPG)로 구성된 블럭 공중합체 (F127 - EG99PG65EG99, Mw 12,500; F68 - EG79PG28EG79, Mw 8,750)로서, 생체적합성이 우수하여 미국 식품의약품안전청 (FDA)으로부터 인체 사용이 승인된 친수성 고분자로서, 낮은 온도에서는 흐름성을 가지는 졸 상태이고, 특정 온도(LCST) 이상에서는 겔로 바뀌는 독특한 특성을 가지며, 침전된 약물을 졸 상태에서 매우 손쉽게 균일한 혼합을 유도할 수 있고, 국소 환부 도입 시 체온에 의해 안정한 겔 상태로 바뀌어, 도입부위로부터 흘러 버리지 않고 존재하여 약물을 보다 안정하게 상처에 적용이 가능하므로 보다 바람직하게 사용될 수 있다. Of these polymers in particular, Pluronic F127 and F68 are block copolymers composed of polyethylene glycol (PEG) and polypropylene glycol (PPG) (F127-EG 99 PG 65 EG 99 , Mw 12,500; F68-EG 79 PG 28 EG 79 , Mw 8,750), a hydrophilic polymer approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for its excellent biocompatibility, which has a sol state at low temperatures and a gel at a specific temperature (LCST) and above. It is possible to induce uniform mixing of the precipitated drug very easily in the sol state, and change to a stable gel state by body temperature at the time of topical lesion introduction, and the drug is applied to the wound more stably because it exists without flowing from the introduction site. Since this is possible, it can be used more preferably.
이러한 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스에서, 상기 매트릭스가 고분자를 기반으로 한 용액으로 사용되는 경우 상기 고분자들을 물에 용해시켜 수용액 상태로 제조하고, 여기에 상기 이온 컴플렉스된 약물을 분산시켜 제조할 수 있다. 이때, 상기 매트릭스 내 고분자는 0.01~50 중량% 범위로 포함되는 것이 바람직하다. 고분자의 함량이 0.01 중량% 미만이면 점도가 너무 낮아 환부에 안정하게 도입되지 못하고 흘러버리는 문제가 있고, 50 중량%를 초과하게 되면 시료의 점도가 높아 체 내 도포가 어려운 문제가 있다.In the ion complexed drug / matrix, when the matrix is used as a polymer-based solution, the polymers may be dissolved in water to prepare an aqueous solution, and the ion complexed drug may be dispersed therein. At this time, the polymer in the matrix is preferably included in the range 0.01 to 50% by weight. If the content of the polymer is less than 0.01% by weight, the viscosity is too low to be stably introduced into the affected area and flows away. If the content is more than 50% by weight, the viscosity of the sample is high and the application of the body is difficult.
본 발명에 따른 서방형 약물은 이온 컴플렉스 형성으로 국소 적용 후 초기에 약물이 모두 방출되지 않고, 약 1주일 또는 그 이상에 거쳐 그 약효가 지속되는 서방형 방출 거동을 나타낸다.The sustained release drug according to the present invention exhibits sustained release release behavior in which the drug is not released at all initially after topical application due to the formation of an ionic complex, and the drug lasts for about 1 week or more.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to specific examples as follows, but the present invention is not limited thereto.
실시예Example 1 One
수용성 약물의 이온 컴플렉스 형성을 위해, 5 wt%의 염산 테트라사이클린 수용액과 5 wt% Na2HPO4 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 염산 테트라사이클린 수용액과 Na2HPO4 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 염산 테트라사이클린의 이온 컴플렉스 (침전)를 유도하였다 (용액 내 최종 농도: 염산 테트라사이클린 2.5 wt%, Na2HPO4 2.5 wt%). Of water-soluble drugs To form an ionic complex, 5 wt% aqueous tetracycline hydrochloride solution and 5 wt% Na2HPO4 Aqueous solutions were each prepared in ultrapure water. Prepared aqueous solution of tetracycline hydrochloride and Na2HPO4 The aqueous solutions were mixed at a ratio of 1: 1 (v / v), respectively, to induce an ionic complex (precipitation) of tetracycline hydrochloride (final concentration in solution: 2.5 wt% of tetracycline hydrochloride, Na2HPO4 2.5 wt%).
이온 컴플렉스된 테트라사이클린을 포함하는 수용액을 12,000 rpm으로 1분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행하고 최종 원심분리 후 상층액 제거/동결건조를 통해 이온 컴플렉스된 테트라사이클린을 제조하였다. The supernatant was removed by centrifuging the aqueous solution containing the ion complexed tetracycline at 12,000 rpm for 1 minute, and washing and centrifugation were performed using excess ultrapure water to remove free ions not participating in the ion complex. Five times or more and after the final centrifugation to prepare the ion complexed tetracycline through supernatant removal / freeze drying.
다음 도 1에서 보듯이, 테트라사이클린 수용액 (노란빛 투명)과 Na2HPO4 수용액의 혼합에 의해 수용액이 뿌옇게 되는 현상을 관찰함으로서 이온 컴플렉스에 의해 침전이 형성됨을 간접적으로 확인할 수 있었다. 이러한 현상은 염산 테트라사이클린 내에 포함되어 있는 아민기 (-N(CH3)2)가 pH ~ 7.4에서 양이온성을 가지며 짝염으로 포함된 HCl과 짝을 이뤄 안정하게 존재하다가, 첨가된 Na2HPO4의 HPO4 2 - 이온이 테트라사이클린 분자들 간의 이온 컴플렉스를 유도하고 이를 통해 컴플렉스된 테트라사이클린의 용해도 감소로 설명될 수 있다.Next, as shown in Figure 1, aqueous tetracycline solution (yellow transparent) and Na 2 HPO 4 By observing the phenomenon that the aqueous solution became cloudy by mixing the aqueous solution, it was indirectly confirmed that precipitation was formed by the ion complex. This phenomenon occurs because the amine group (-N (CH 3 ) 2 ) contained in tetracycline hydrochloride is stably present in pH ~ 7.4 in pairs with HCl included as a counter salt, and added Na 2 HPO 4 The HPO 4 2 - ion of induces an ionic complex between tetracycline molecules and can be explained by a reduced solubility of the complexed tetracycline.
실시예Example 2 2
수용성 약물의 이온 컴플렉스 형성을 위해, 1 wt%의 염산 독소루비신 수용액과 3 wt%의 Na2HPO4 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 염산 독소루비신 수용액과 Na2HPO4 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 독소로비신의 이온 컴플렉스 (침전) 형성을 유도하였다.Of water-soluble drugs For ion complex formation, 1 wt% aqueous solution of doxorubicin hydrochloride and 3 wt% aqueous Na 2 HPO 4 solution were prepared in ultrapure water, respectively. The prepared aqueous doxorubicin solution and Na 2 HPO 4 aqueous solution were mixed at a ratio of 1: 1 (v / v), respectively, to induce ion complex (precipitation) formation of doxorubicin.
이온 컴플렉스된 독소루비신을 포함하는 수용액을 12,000 rpm으로 1분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행하고, 최종 원심분리후 상층액 제거/동결건조를 통해 이온 컴플렉스된 독소루비신을 제조하였다. 실시예 1과 유사한, Na2HPO4 이온에 의해 염산 독소로비신이 이온 컴플렉스 (침전)를 형성함을 관찰할 수 있었다.
Centrifuging the aqueous solution containing ion complexed doxorubicin at 12,000 rpm for 1 minute to remove supernatant, and washing and centrifugation using excess ultrapure water to remove free ions not participating in the ion complex. Ion complexed doxorubicin was prepared more than once and subjected to supernatant removal / freeze drying after final centrifugation. Similar to Example 1, it was observed that doxolobic acid hydrochloride forms an ionic complex (precipitation) with Na 2 HPO 4 ions.
실시예Example 3 3
수용성 약물의 이온 컴플렉스 형성을 위해, 5 wt%의 젠타마이신 설페이트 수용액과 5 wt%의 헤파린 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 젠타마이신 설페이트 수용액과 헤파린 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 젠타마이신의 이온 컴플렉스 (침전) 형성을 유도하였다. Of water-soluble drugs For ion complex formation, 5 wt% aqueous solution of gentamicin sulfate and 5 wt% aqueous solution of heparin were prepared in ultrapure water, respectively. The prepared gentamicin sulfate aqueous solution and heparin aqueous solution were mixed at a ratio of 1: 1 (v / v), respectively, to induce ion complex (precipitation) formation of gentamicin.
이온 컴플렉스된 젠타마이신을 포함하는 수용액을 13,000 rpm으로 3분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 이온 컴플렉스에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 과량의 초순수를 이용한 세척 및 원심분리 과정을 5회 이상 수행하고, 최종 원심분리 후 상층액 제거/동결건조를 통해 이온 컴플렉스된 젠타마이신을 제조하였다. 실시예 1과 유사한, 헤파린에 의해 젠타마이신 설페이트가 이온 컴플렉스 (침전)를 형성함을 관찰할 수 있었다.
The supernatant was removed by centrifuging an aqueous solution containing ion complexed gentamicin at 13,000 rpm for 3 minutes, and washing and centrifugation using an excess amount of ultrapure water to remove free ions not participating in the ion complex. At least five times were performed and ion complexed gentamycin was prepared through supernatant removal / freeze drying after final centrifugation. Similar to Example 1, it was observed that gentamycin sulfate forms an ionic complex (precipitation) by heparin.
실시예Example 4 4
다가 음이온에 의해 이온 컴플렉스된 테트라사이클린의 효율적인 전달을 위한 매트릭스로서, 온도에 따라 졸-겔 상전이 거동을 가지는 Pluronic F127/F68 (7/3; 20~35 wt%) 혼합 수용액을 사용하였다. Pluronic F127/F68 (7:3; 30 wt%) 수용액에 상기 실시예 1에서 제조된 이온 컴플렉스된 테트라사이클린 5 wt% (본 약물이 주사제제로 사용 시 제조되는 농도)가 되게 첨가하고 자석교반기를 이용하여 고르게 혼합하여 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다. As a matrix for efficient delivery of tetracycline ion complexed by polyvalent anions, a mixed aqueous solution of Pluronic F127 / F68 (7/3; 20 to 35 wt%) having a sol-gel phase transition behavior was used. To an aqueous solution of Pluronic F127 / F68 (7: 3; 30 wt%) was added to 5 wt% of the ion-complexed tetracycline prepared in Example 1 (concentration prepared when the drug was used as an injection) and used with a magnetic stirrer. By mixing evenly to prepare the drug / matrix complex.
이때 Pluronic F127/F68 수용액은 이온 컴플렉스된 테트라사이클린의 균일한 혼합을 위해 4 ℃ (졸 상태)를 유지하였다. 본 발명에서는 상온에서 졸 상태로 존재하여 약물과의 혼합용이성을 부여할 수 있고, 상처에 도입 시 겔 상태로 바뀔 수 있는 졸-겔 상전이 온도로 약 30 ℃정도가 적당하리라 판단되었으며, Pluronic F127/F68 (7/3) 혼합액 중, 고분자의 농도가 30 wt% 일 때 LCST가 ~30℃, 즉 본 발명에 적합한 전달체 매트릭스임을 관찰할 수 있었다.
At this time, Pluronic F127 / F68 aqueous solution was maintained at 4 ℃ (sol state) for uniform mixing of the ion complexed tetracycline. In the present invention, it may be present in a sol state at room temperature to impart the solubility of the drug and the sol-gel phase transition temperature that can be changed to a gel state when introduced into the wound, about 30 ℃ was determined to be suitable, Pluronic F127 / In the F68 (7/3) mixed solution, it was observed that LCST was ˜30 ° C., that is, a carrier matrix suitable for the present invention when the concentration of the polymer was 30 wt%.
실시예Example 5 5
상기 실시예 2에서 제조한 이온 컴플렉스된 독소루비신을 5 wt% (본 약물이 주사제제로 사용 시 제조되는 농도)가 되게 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다.
A drug / matrix complex was prepared in the same manner as in Example 4, except that 5 wt% of the ion complexed doxorubicin prepared in Example 2 was added to a concentration prepared when the drug was used as an injection. It was.
실시예Example 6 6
상기 실시예 3에서 제조한 이온 컴플렉스된 젠타마이신을 5 wt% (본 약물이 주사제제로 사용 시 제조되는 농도)가 되게 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다.The drug / matrix complex was prepared in the same manner as in Example 4, except that the ion complexed gentamycin prepared in Example 3 was added to 5 wt% (the concentration prepared when the drug is used as an injection). Prepared.
비교예Comparative Example 1 ~ 3 1-3
대조군으로서, 어떠한 처리도 하지 않은 염산 테트라사이클린 (비교예 1), 염산 독소루비신 (비교예 2) 및 젠타마이신 설페이트 (비교예 3) 자체의 약물을 사용하였다. As a control, The drugs of tetracycline hydrochloride (Comparative Example 1), doxorubicin hydrochloride (Comparative Example 2) and gentamicin sulfate (Comparative Example 3) without any treatment were used.
비교예Comparative Example 4 ~ 6 4 to 6
상기 비교예 1~3의 5 wt% 염산 테트라사이클린 (비교예 4), 염산 독소루비신 (비교예 5) 및 젠타마이신 설페이트 (비교예 6) 수용액을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 약물/매트릭스 복합체를 제조하였다.
Except for using the aqueous solution of 5 wt% tetracycline hydrochloride (Comparative Example 4), doxorubicin hydrochloride (Comparative Example 5) and gentamicin sulfate (Comparative Example 6) of Comparative Examples 1 to 3, the same as in Example 4 The drug / matrix complex was prepared by the method.
실험예Experimental Example 1 : 형광현미경 관찰 1: fluorescence microscope observation
실시예 1에서 얻어진 이온 컴플렉스 내에 테트라사이클린이 존재하는지 여부를 확인하기 위해, 어떠한 처리도 하지 않은 비교예 1의 염산 테트라사이클린과 형광현미경을 통해 분석하였다In order to confirm the presence of tetracycline in the ion complex obtained in Example 1, it was analyzed through tetracycline hydrochloride and a fluorescence microscope of Comparative Example 1 without any treatment.
통상 염산 테트라사이클린은 형광현미경을 통해 관찰 시(UV 조사 시), 초록색 형광을 나타내는 것으로 알려져 있다. 다음 도 2에서 보는 바와 같이, 어떠한 처리도 하지 않은 염산 테트라사이클린(비교예 1)에서 강한 형광이 나타남을 확인할 수 있었다. Normally, tetracycline hydrochloride is known to show green fluorescence when observed through a fluorescence microscope (UV irradiation). As shown in FIG. 2, it was confirmed that strong fluorescence appeared in tetracycline hydrochloride (Comparative Example 1) without any treatment.
본 발명 실시예 1에 따른 이온 컴플렉스된 경우에서도 형광이 발현하는, 즉 이온 컴플렉스 내에 테트라사이클린이 다량 존재함을 확인할 수 있었다.In the case of the ion complex according to Example 1 of the present invention, it was confirmed that fluorescence was expressed, that is, a large amount of tetracycline was present in the ion complex.
실험예Experimental Example 2 : 약물 방출실험 2 drug release experiment
상기 실시예 1에서 얻어진 이온 컴플렉스된 테트라사이클린과 상기 비교예 1의 어떠한 처리도 하지 않은 수용성 염산 테트라사이클린의 수용액상에서의 약물방출 거동을 비교분석하였다. The drug release behavior in the aqueous solution of the ion complexed tetracycline obtained in Example 1 and the water-soluble tetracycline without any treatment of Comparative Example 1 was analyzed.
약물의 방출실험은 이온 컴플렉스된 테트라사이클린(실시예 1)과 수용성 염산 테트라사이클린(비교예 1)을 EP tube에 위치시키고 이에 수용액을 첨가하여 수행되었다. The drug release experiment was performed by placing an ion complexed tetracycline (Example 1) and a water-soluble tetracycline hydrochloride (Comparative Example 1) in an EP tube and adding an aqueous solution.
EP tube에 각각의 약물 (w/, w/o 이온 컴플렉스) 4 mg을 채우고 완충용액 [phosphate buffered saline (PBS, pH ~ 7.4)]를 첨가한 후, 37 ℃의 항온조에서 100 rpm으로 흔들어주면서 (orbital shaking) 일정시간 (1시간, 3시간, 5시간, 10시간, 24시간, 3일, 7일, 10일, 14일, 21일) 유지하였다. 이때 사용된 완충용액은 약물의 방출에 가장 민감하게 작용하는 삼투압농도 및 이온농도 등이 인체 내 환경과 매우 유사한 phosphate buffered saline (PBS, pH ~ 7.4)이 사용되었다. 정해진 시간마다 12,000 rpm으로 3분간 원심분리하여 고형의 약물을 가라앉힌 다음 전체 상층액을 조심스럽게 채취하고 다시 새로운 완충용액을 교환해 주는 방법으로 시료를 채취하였으며, 완충용액으로 용출된 약물의 분석을 위해 UV/VIS spectrometer (Lambda 14, PERKIN ELMER, USA)을 사용하여 정량 분석하였다. Fill the EP tube with 4 mg of each drug (w /, w / o ion complex) and add a buffer solution (phosphate buffered saline (PBS, pH ~ 7.4)) and shake it at 100 rpm in a thermostat at 37 ° C ( Orbital shaking) Maintained for a certain time (1 hour, 3 hours, 5 hours, 10 hours, 24 hours, 3 days, 7 days, 10 days, 14 days, 21 days). The buffer solution used was phosphate buffered saline (PBS, pH ~ 7.4), which is very sensitive to the osmotic pressure and ion concentration. Samples were collected by centrifuging the solid drug by centrifugation at 12,000 rpm for 3 min every 3 hours, then carefully collecting the whole supernatant and exchanging a new buffer solution. For quantitative analysis using a UV / VIS spectrometer (
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 순수한 염산 테트라사이클린은 수용성 특성에 의해 매우 빠른 시간 내 (< 24 시간)에 대부분의 약물이 수용액으로 방출되는 거동되는 결과를 보였다. As can be seen in Figure 3, the pure hydrochloric acid tetracycline of Comparative Example 1 exhibited the result that most drugs are released into the aqueous solution in a very fast time (<24 hours) by the water-soluble properties.
그러나, 본 발명에 따른 Na2HPO4에 의해 이온 컴플렉스된 테트라사이클린 (실시예 1)은 2주일 동안 서서히 방출됨을 관찰할 수 있었다. 이러한 현상은 HPO4 2 -에 의해 이온 컴플렉스된 테트라사이클린 (물에 불용성인 침전, 빠른 시간 내에 약물 방출이 되지 않음)이 완충용액에서, HPO4 2 -와 Cl-의 상호 교환 현상 (테트라사이클린 분자들 간의 가교 역할을 했던 HPO4 2 - 이온이 사라짐)이 서서히 진행되며, 이때 해리된 테트라사이클린이 서서히 방출되기 때문인 것으로 보여진다 (도 4 참조). However, it was observed that tetracycline ionized by Na 2 HPO 4 according to the present invention (Example 1) was released slowly for 2 weeks. This phenomenon HPO 4 2 - tetracycline (no the precipitate insoluble in water, the drug release in a short time) the ionic complex by in the buffer solution, HPO 4 2 - and Cl - of the interchange phenomenon (tetracycline molecule HPO 4 2 - ions, which acted as crosslinks between them, disappeared slowly, and this is due to the slow release of dissociated tetracycline (see FIG. 4).
또한, 실시예 2, 3 및 비교예 2, 3을 이용한 약물방출 실험에서도 상기와 매우 유사한 방출 거동 (비교예 2, 3의 경우 24시간 이내에 모두 방출되나 실시예 2,3의 경우 이주일 이상 서방형으로 방출)을 가짐을 확인할 수 있었다.
In addition, in the drug release experiment using Examples 2 and 3 and Comparative Examples 2 and 3, the release behavior very similar to the above (Comparative Examples 2 and 3 are all released within 24 hours, but in Examples 2 and 3, the sustained release is longer than 2 days. Release).
실험예Experimental Example 3 : 약물/매트릭스 복합체의 약물 방출실험 3: Drug release experiment of drug / matrix complex
상기 실시예 4~6 및 비교예 4~6의 약물/매트릭스 복합체를 membraneless dissolution method를 이용하여 약물방출 실험을 수행하였다. Drug release matrices were performed using the membraneless dissolution method of the drug / matrix complexes of Examples 4 to 6 and Comparative Examples 4 to 6.
그 결과, 본 발명에 따른 이온 컴플렉스된 약물/매트릭스 복합체(실시예 4~6)의 경우 약물의 서방형 방출 (> 2주) 거동을 나타내는데 비해, 비교예 4~6의 약물/매트릭스 복합체는 수용성 약물 자체의 빠른 방출 (< 24시간)을 나타내는 것으로 관찰되었다.
As a result, the ion complexed drug / matrix complex (Examples 4-6) according to the present invention exhibited sustained release (> 2 weeks) behavior of the drug, whereas the drug / matrix complexes of Comparative Examples 4-6 were water-soluble. It was observed to exhibit rapid release (<24 hours) of the drug itself.
Claims (12)
PO4 3-, HPO4 2-, 및 HPO4 3- 중에서 선택되는 PO4 계열의 다가 음이온을 하나만 포함하는 화합물, 및 헤파린 중에서 선택되는 1종 이상의 다가 음이온을 포함하는 화합물,
로부터 형성된 이온 컴플렉스된 약물을 포함하는 서방형 방출이 가능한 약물 전달 조성물.
Doxorubicin hydrochloride, Donorubicin HCl, Gentamicin sulfate, Kentamicin sulfate, Kanamycin sulfate, Paramomycin sulfate, Streptomycin sulfate, Nettal sulfate Mycin (Netilmicin sulfate), Amikacin sulfate, Ribostamycin sulfate, Tobramycin sulfate, Tetracycline hydrochloride, Minocycline hydrochloride, Doxycycline hydrochloride Positively-charged drug selected from doxycycline hyclate and doxycycline hydrochloride,
Compound containing only one polyvalent anion of the PO 4 series selected from PO 4 3- , HPO 4 2- , and HPO 4 3- , and a compound containing at least one polyvalent anion selected from heparin,
Sustained-release release drug delivery composition comprising an ion complexed drug formed from.
The method of claim 1, wherein the positively charged drug is 0.01 to 30% by weight of an aqueous solution in which the positively charged drug is formed when forming an ion complex of the positively charged drug and the compound containing a polyvalent anion. Drug delivery composition.
The method of claim 1, wherein when the ion complex of the positively charged drug and the compound containing a polyvalent anion is formed, the compound containing the polyvalent anion is an aqueous release of 0.01 to 30% by weight is possible Water Soluble Drug Delivery Composition.
The sustained release aqueous soluble drug delivery composition of claim 1, wherein the drug delivery composition is an ion complexed drug / matrix in which the ion complexed drug is dispersed in a matrix.
7. The sustained release water-soluble drug delivery composition according to claim 6, wherein the matrix is selected from a polymer-based solution, a film, a sponge, and a powder.
8. The sustained release water-soluble drug delivery composition according to claim 7, wherein the polymer is a water-soluble polymer matrix made of a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer having a weight average molecular weight of 1,000 to 500,000 g / mol.
7. The sustained release aqueous soluble drug delivery composition according to claim 6, wherein the ion complexed drug in the matrix is contained in an amount of 0.01 to 80% by weight.
8. The sustained release water-soluble drug delivery composition according to claim 7, wherein when the matrix is a polymer-based solution, the polymer in the matrix is 0.01 to 50% by weight.
The sustained release water soluble drug delivery composition of claim 1, wherein the ion complexed drug / matrix is applied directly to the affected area.
Priority Applications (2)
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