KR101317924B1 - Synthetics method of Glycopyrrolate and pharmaceutical formulations containing this active ingredient - Google Patents

Abstract

본 발명은 항콜린제(Anticholinergics)로서 효과가 있고 사람들에게 과도한 발한현상(땀발생과다)과 타액분비 과다(침흘림), 수술 전 분비샘 조절용 주사제, 내시경 시술 시에 사용하고 있으며 최근 안면(얼굴) 다한증 치료제인 글리코피롤레이트(Glycopyrrolate, 화학명:3-Hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide alpha-cyclopentylmandelate, CAS No. 596-51-0)와 그 유도체의 효과적 합성법에 관한 것이다. 이 글리코피롤레이트의 약리작용이 다각적으로 밝혀짐으로 그 용도가 특허 등 확대일로에 있으며 또한 이 물질의 합성법이 개발되고 약제의 형태가 계속 개발되고 있다.
본 발명의 요지는 3단계 또는 4단계 전 합성(Total synthesis)으로 이루어지는 합성단계에서 효과적 합성법으로 에스테르의 메틸 또는 알킬 유도체를 거치지 않고 합성공정을 단축한 것이며 종래의 미쯔노부반응(Mitsunobu) 조건(conditions)을 개선하고 근래 개발된 시약을 적용함으로서 기존 합성방법보다 수율을 극대화하고 공정을 단순화한 것이며 우수한 순도의 품질을 얻은 것이다.
또한 이물질을 이용하여 종래의 에어로졸 제제보다 더 획기적인 안전하고 공해가 전혀 없는 압력형 질소충진 에어로졸식 분사장치를 개발하여 신체 국소(특히, 겨드랑이, Axilla)에 적용하는 제제를 발명하였다. The present invention is effective as an anticholinergic drug (Anticholinergics) and is used in people with excessive sweating (excess sweating) and excessive saliva secretion (spitting), injection for regulating glands before surgery, endoscopy, and recent facial (face) hyperhidrosis Glycopyrrolate (chemical name: 3-Hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide alpha-cyclopentylmandelate, CAS No. 596-51-0), a therapeutic agent, and its derivatives are described. Since the pharmacological action of glycopyrrolate has been found in various ways, its use has been extended to patents and the like, and methods of synthesizing the substance have been developed and the form of drugs has been continuously developed.
The gist of the present invention is an effective synthesis method in the synthesis step consisting of 3 or 4 steps of total synthesis, which shortens the synthesis process without passing through the methyl or alkyl derivatives of esters and the conventional Mitsunobu conditions. ), And the latest developed reagents maximize yield and simplify the process compared to the existing synthetic method, and the quality of the purity is obtained.
In addition, by using a foreign substance, a pressure-free nitrogen-filled aerosol-type injection device, which is more breakthrough than conventional aerosol formulations, has been developed, thereby inventing a formulation that is applied to body parts (particularly, axilla).

Description

글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법{Synthetics method of Glycopyrrolate and pharmaceutical formulations containing this active ingredient}Synthetics method of Glycopyrrolate and pharmaceutical formulations containing this active ingredient

본 발명은 다음의 구조식 (I)의 피롤리디닐사이클로펜틸만델레이트 유도체(일반명 : 글리코피롤레이트)의 새로운 합성방법에 관한 것이다.The present invention relates to a new method for synthesizing the pyrrolidinylcyclopentylmandelate derivative of the following general formula (I) (common name: glycopyrrolate).

글리코피롤레이트는 많은 약리 작용을 가지고있는 의약품원료로서 4급 아민 물질이며, 최근 마취분야, 수술 전 체액, 타액 분비억제, 기관지 분비 조절, 위궤양 치료제 및 그 보조제, 다한증 치료제, 안면 다한증 선택성 치료제로 개발되고 있으며 특히 2010년 7월 28일에 미국 FDA로부터 어린이 타액분비(침흘림) 억제제로 허가받는 등 이미 원료 자체의 물질 특허가 권리기간이 완료되었음에도 이 물질의 용도 특허, 개량 신약특허로 계속 연구되고 있다.
Glycopyrrolate is a quaternary amine substance that has many pharmacological actions, and has recently been developed as an anesthetic field, preoperative bodily fluids, salivary secretion control, bronchial secretion control, gastric ulcer treatment and its supplements, hyperhidrosis treatment, and facial hyperhidrosis selective treatment. Especially, on July 28, 2010, the U.S. FDA approved as a saliva inhibitor for children's salivation, and even though the material patent of the raw material itself has already completed the right period, it is continuously researched as a use patent and improved new drug patent of this material. have.

이 물질은 원체 고가의 물질로 새로운 합성법이 계속 개발되고 있다. 그러나 이물질이 간단한 구조를 가지고 있으나, 전 합성(Total synthesis)의 합성과정이 용이하지 못하고 아직도 고가이며 세계 몇 곳에서만 합성하여 공급되고 있다.This material is an expensive substance and new synthesis methods are continuously being developed. However, although the foreign material has a simple structure, the synthesis process of the total synthesis is not easy, and it is still expensive and is synthesized and supplied only in a few places in the world.

또한 약리 작용이 각 이성질체에 큰 차이가 없기 때문에 의약품으로서는 4개의 입체 이성질체가 혼합물로서 미국약전에 등록되어 허용되고 있는 독특한 물질이다. 물론 각각의 이성질체간 약리 활성의 측정으로 효과 서열은 비교되어 있지만 큰 차이와 중요한 독성은 거의 차이가 없기 때문에 미국약전에 입체 이성체 구분 없이 등록되어 있다.
In addition, since the pharmacological action does not differ greatly between each isomer, four stereoisomers are unique substances that are registered and allowed in the US Pharmacopeia as a mixture. Of course, the effect sequences are compared by measuring the pharmacological activity between each isomer, but since there is little difference between the big difference and the important toxicity, the US Pharmacopeia is registered without stereoisomer classification.

물질의 약리 효과가 우수하여 극소량을 사용해도 약리작용이 나타나며 대단위 사용량이 적은 점도 물질의 합성 방법이 더 개발되지 못한 원인이었다. Due to the excellent pharmacological effect of the substance, pharmacological action appeared even when using a very small amount, and the reason why the synthesis method of the substance was not further developed due to the low amount of large amount used.

이제 수요가 증가 되는 상황에서도 원료가 고가인 점을 해결하지 못하고 있는 의약품 원료 중 하나이다. 이 화합물을 염가로 공급하기 위해 연구자들이 부단히 노력하고 있지만 한정된 합성 방법을 벗어나지 못하고 고전 합성 방법에서 탈피하지 못하고 있는 물질이기도 하다.
It is one of the pharmaceutical raw materials that cannot solve the high price of raw materials even when demand is increasing. Researchers are constantly trying to supply the compound at low cost, but it is also a substance that has not escaped from the limited synthetic method and escaped from the classical synthetic method.

글리코피롤레이트는 상품명으로 에이에이치알-504(AHR-504), 노답톤(Nodapton), 로바눌(Robanul)등으로 거래 되고 있으며 분자량 398.34g/mol이고 분자식 C₁₉H₂₈BrNO₃이며, 녹는점 (M.P.) 193.2℃ ~ 194.5℃이며 그 화학적 구조는 다음의 구조식 (I)과 같다.Glycopyrrolate is traded under the trade name H-504 (AHR-504), Nodapton, Robanul, etc., molecular weight 398.34g / mol, molecular formula C ₁₉ H ₂₈ BrNO ₃ , melting point ( MP) 193.2 ℃ ~ 194.5 ℃ and its chemical structure is represented by the following structural formula (I).

종래의 합성방법은 다음의 Scheme 1에서와 같다.The conventional synthesis method is as in the following Scheme 1.

이 물질에 대한 최근의 합성 제조방법 특허는 미국특허 2,956,062 와 7,576,210 B2(2009, Aug. 18) 에 상세히 재(회고)조사 보고서 형식(Review)로 이 물질의 개발 역사적 기초 자료로 잘 기술되어 있다. 또한 이물질을 이용하여 약리학적 약제형으로 개발한 특허는 미국특허 2003/0211134 A1 에 다한증 치료제에 이르기까지 등록 되어있다. Recent synthetic preparation patents for this material are well described in US Pat. Nos. 2,956,062 and 7,576,210 B2 (2009, Aug. 18) in detail as a historical review of the development of this material in a review report. In addition, patents developed in the form of pharmacological agents using foreign substances are registered in US Patent 2003/0211134 A1 up to the treatment of hyperhidrosis.

위 특허는 글리코피롤레이트의 유도체를 합성하고 새로운 입체이성질체에 대한 합성과 약리적으로 각 이성질체에 대한 광범위한 효능 검토를 하는 와중에 중간 기초 합성 중간체로서의 제조 방법을 서술하고 있는데 글리코피롤레이트의 교과서적 합성 경로의 내용을 포함하고 있어서 중요한 합성자료가 포괄적, 일괄적 내용으로 서술되어 이해를 쉽게 하고 있다.The above patent describes the preparation of glycopyrrolate as an intermediate intermediate synthetic intermediate in the course of synthesizing derivatives of glycopyrrolate, synthesizing new stereoisomers, and examining pharmacologically extensive efficacy for each isomer. Its contents are included, so important synthetic data are described as comprehensive and collective contents for easy understanding.

위 합성 배경을 보면 글리코피롤레이트가 왜 고가의 물질(예 3,000만원~4,000만원/Kg)인지 이해할 수 있으며 합성 수율이 적고 제조하기 쉽지 않은 물질임을 알 수 있다.The synthesis background above can understand why glycopyrrolate is an expensive material (eg, 30 million won to 40 million won / Kg), and has a low synthetic yield and is not easy to manufacture.

중요한 합성경로로 3단계 또는 4단계 반응 과정을 거치는 경로가 있는데 이것은 합성도중 이성질체를 분리하지 않고도 최종 물질이 미국약전(USP)으로 인정 되는 라세믹(Racemic, RS구분 없는 4가지 혼성물질, 4개의 Diastero isomers 함유) 복합체이다. An important synthetic route is a three- or four-step reaction process, which involves racemic, four hybrids without RS separation, and four that are recognized as USPs without the separation of isomers during synthesis. Diastero isomers) complex.

그러나 이러한 특성으로 중간단계 공정 관리가 용이하지 않는 점이 있으므로 중간에서 분리 공정 즉, 에스텔 화에 의한 감압증류 정제 방식을 준용 하던가 컬럼크로마토그래피식으로 분리 정제하여 진행하는 방식을 사용 하지만 이런 공정 (Quality controlled purification)은 많은 손실을 초래한다. 되도록이면 반응액 중에서 정제하지 않아도 다음 반응으로 진행하는 방법을 종래의 연구자들은 모색해 왔고 많은 특허가 제시되어 있다. However, due to this characteristic, it is not easy to manage the intermediate process, so the separation process, ie, the distillation purification method by esterification, is applied in the middle or is separated and purified by column chromatography. purification causes a lot of losses. If possible, conventional researchers have sought ways to proceed to the next reaction without purification in the reaction solution and many patents have been proposed.

이들 특허 중 예를 들면 미국특허 7,576,210 B2(Aug.18.2009) 경우 두 가지 이성질체의 합성 생성비율이 일부 높다고 서술되어 있지만 개별 이성질체별 수율은 각각 낮게 서술되어 있어서 혼합물질의 합성이 쉽지 않다는 것을 알 수 있고 실제 검정반응으로 추시 해보면 실제 수율은 개개 각각의 반을 실례를 기술한 바와 같이 45 % 수율선임을 알 수 있다.For example, US Pat. No. 7,576,210 B2 (Aug. 18.2009) states that the synthesis rate of the two isomers is high, but the yields of the individual isomers are low. Followed by the actual assay, the actual yield is a 45% yield line, as described for each half.

이 이유는 동원된 유명한 미쯔노브(Mitsunobu) 반응이 사용되는 산측(Acid part)이 산도가 낮을 때는 반응이 잘 안 되는 사실이 보고되어 있다. The reason for this is that the acid part where the well-known Mitsunobu reaction is used does not react well when the acidity is low.

Izumi Sakamoto 등에 의하면(Chem.Pharm.bull.51(4)474-476(2003)), 산도를 나타내는 지표인 피케이에이 값(pKa value)이 13 이상 일 경우 아예 미쯔노브 반응을 하지 않는다는 것이다.According to Izumi Sakamoto et al. (Chem. Pharm.bull. 51 (4) 474-476 (2003)), when the pKa value, which is an index indicating acidity, is 13 or more, Mitsnov does not react at all.

그런데 글리코피롤레이트 합성에 사용되는 알코올 측 물질이 아민기를 함유하고 있어서 산성을 약하게 하는 물질(3-hydroxy-1-methylpyrrolidine)을 함유하기 때문에 이것으로 반응상태가 용이하지 않고 합성수율이 변동이 심한 것으로 여겨진다. However, since the alcohol-side material used for synthesizing glycopyrrolate contains an amine group and contains a substance that weakens acidity (3-hydroxy-1-methylpyrrolidine), the reaction state is not easy and the synthesis yield is severe. Is considered.

또한 전통의 미쯔노브 반응은 시약에 의해 생성하는 디히드로 디에틸 아조카복실레이트(Dihydro diethyl azodicarboxylate )와 트리페닐포스핀옥사이드(Triphenylphosphine oxide, TPP=O)가 생성물의 분리에 장애를 주어 수율이 저조하게 된다.In addition, the traditional Mitsnov reaction has a low yield because dihydro diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine oxide (TPP = O) produced by reagents interfere with product separation. do.

이를 피하고자 미쯔노브 반응을 경유하지 않고 에스테르전환반응 (trans esterification reaction) 용 촉매인 금속 나트륨 촉매를 사용할 경우도 많은 특허들이 있는데 이 또한 실제 낮은 수율을 나타내고 있다. (미국특허 7,576,210 B2,상기 특허 동일 추시, Review 참고).In order to avoid this, there are many patents for using a metal sodium catalyst which is a catalyst for trans esterification reaction without passing through the Mitsnov reaction, which also shows a low yield. (See US Pat. No. 7,576,210 B2, follow up on same patent, Review).

이러한 종래의 방법으로 합성하는 경우는 정리하면 1차로 그리니아드 반응, 2차 메틸 에스텔화 반응, 3차 에스텔 교환반응(Trans esterification step) 또는 미쯔노브 반응, 4차 알킬 부가(Quaternization Step, by Methylbromide)에 의한 4급 아민화 반응, 최종 재결정화 단계(Crystallization step, 수율에 결정적 요인으로 또한 특허출원 부분이 많음)로 이상 서술 공정이 주종을 이루는 종래의 통상 반응방법(Conventional reaction route)에 의한 경로가 이루어져 있다.
In the case of synthesizing by such a conventional method, the Grignard reaction, the second methyl esterification reaction, the third transesterification step or the Mitsnov reaction, the quaternization alkyl addition step (Quaternization Step, by Methylbromide) The quaternary amination reaction and final recrystallization step (determining factors in yield and also many patent applications) as a conventional conventional route (Conventional reaction route) that predominantly described above consist of.

이를 다음의 Scheme 2에 예시한다.This is illustrated in the following Scheme 2.

미국특허 US 7,576,219 B2United States Patent US 7,576,219 B2 대한민국특허 10-0950524Republic of Korea Patent 10-0950524 미국특허 US 2,956,062United States Patent US 2,956,062 대한민국 10-0487992Republic of Korea 10-0487992 미국특허 5,962,505U.S. Patent 5,962,505 미국특허 5,996,797U.S. Patent 5,996,797

Pure Appl. Chem.,Vol. 71, no. 6,pp. 1053-1057Pure Appl. Chem., Vol. 71, no. 6, pp. 1053-1057 Chem. Pharm. Bull. 51(4) 474-476 (2003)Chem. Pharm. Bull. 51 (4) 474-476 (2003)

그러나 이 위의 방법으로부터는 설명한 바와 같이 최종 수율 낮고 기본적으로 경로에 투입되는 기초 원료가 고가로 인한 문제가 해결되지 못하여 전문가도 통상적 개념으로 이해할 수 없는 정도로 약리 활성 물질(Active Pharmaceutical Ingredients, API)인 글리코피롤레이트의 가격이 고가로 형성되어 있다.
However, from the above method, as described, the low yield of the final raw material and the basic raw material introduced into the route do not solve the problem due to the high price, so that the active pharmaceutical ingredients (API) can be solved by experts. The price of glycopyrrolate is high.

본 발명은 글리코피롤레이트의 합성에 반응 경로를 단축 시키고 수율을 증가시키고 과혹한 조건이 아닌 온화한 조건에서 합성하는 방법을 제시한다. The present invention provides a method for shortening the reaction route, increasing the yield and synthesizing in mild conditions, not harsh conditions, for the synthesis of glycopyrrolate.

반응 단계를 그리니아드 반응 (Grignard Reaction)단계로부터 출발하여 종전에 4단계 반응을 3단계 반응으로 줄이고 (메틸화 반응을 생략하고 에스텔 전환반응을 생략) 미쯔노브 반응( Mitsunobu Reaction)을 새로운 미쯔노브 시약을 활용하여 수율과 반응을 용이 하게 하는 방법을 적용하였으며 반응 용매 단계에서 차기 반응 단계로 바로 전환하는 방법을 발명하여 완성하였다.Starting from the Grignard Reaction step, the reaction step was previously reduced to a three step reaction (without the methylation reaction and the ester conversion reaction), and the Mitsunobu Reaction with a new Mitsnov reagent. The method was applied to facilitate the yield and reaction by utilizing the invention and was completed by inventing a method of directly converting from the reaction solvent stage to the next reaction stage.

본 발명자들이 활용한 미쯔노브 반응의 새로운 시약의 적용은 문헌조사로 통하여 그 반응 방법을 글리코피롤레이트 합성에 시약선택, 반응 온도조건 선택, 용매선택, 재결정 방법선택 등 다각도로 적용 시험하여 얻는 결과 산물이며 글리코피롤레이트의 생산성을 용이하게 하였다.
Application of new reagents for the Mitsnov reaction utilized by the present inventors was carried out through literature studies, and the result obtained by applying the reaction method in multiple angles such as reagent selection, reaction temperature conditions, solvent selection, and recrystallization method selection in glycopyrrolate synthesis. And facilitated the productivity of glycopyrrolate.

본 발명의 발명을 다음의 Scheme 3로 나타낸다.The invention of the present invention is shown by the following Scheme 3.

이 새로운 미쯔노브 반응용 시약인 시아노메틸렌 트리부틸포스포란(Cyanomethylene tributylphosphorane)의 제조와 방법은 아래 문헌에 있다.The preparation and method of this new Mitsnov reagent, cyanomethylene tributylphosphorane, is described in the literature below.

( 문헌 : Sho Ito, Tetsuto Tsunoda, et al., Pure appl. Chem., Vol.71, No.6,pp 1053-1057, 1999, New Mitsunobu reagents in the C-C bond formation. Izumi Sakamodo, et al. Chem. Pharm. bull. 54(4) 474-476(2003), and ibid 53(11) 1508-1509 (2005), Preparation of (Cyanomethylene)tributylphosphorane: A new Mitsunobu-Type Reagent, )
(See Sho Ito, Tetsuto Tsunoda, et al., Pure appl. Chem., Vol. 71, No. 6, pp 1053-1057, 1999, New Mitsunobu reagents in the CC bond formation.Izumi Sakamodo, et al. Chem Pharm.bull. 54 (4) 474-476 (2003), and ibid 53 (11) 1508-1509 (2005), Preparation of (Cyanomethylene) tributylphosphorane: A new Mitsunobu-Type Reagent,)

본 발명의 용도는 약리활성이 있고 고가의 글리코피롤레이트와 같은 물질을 합성할 경우 에스테르화 반응 시에 알코올 부분에서 반응에 영향을 줄 수 있는 아민계 활성물질의 존재 시 반응을 용이하게 시키게 하는 반응방법을 제시하고 산( Acid)측의 문제가 되는 부분만이 아니라 알코올 측에서도 영향을 주는 물질의 합성에도 용이하게 적용할 수 있는 방법을 본 발명자들이 최초로 적용하여 발명을 완수하였다.
The use of the present invention is a reaction that facilitates the reaction in the presence of an amine-based active substance which has a pharmacological activity and may affect the reaction in the alcohol portion during the esterification reaction when synthesizing a substance such as expensive glycopyrrolate The present inventors completed the invention for the first time by presenting a method and a method that can be easily applied to the synthesis of a substance that affects not only an acid side but also an alcohol side.

또한 이를 활용하여 무수한 약리 작용이 있는 글리코피롤레이트 원료의 공급과 수요에 부응하는 효과와 무공해성 불활성 가스인 질소를 충진한 에어로졸 제제를 만들어 약재를 간접적으로 분사 하게하는 방식으로 종래 의 혼합 가스 성분형인 프레온가스나 부탄가스를 사용하지 않고 별도로 충진 된 약제를 환부나 국소에 적용할 수 있는 편리한 에어로졸 제조 방법이다.In addition, by using this method to meet the supply and demand of glycopyrrolate raw material with a myriad of pharmacological action, and to create an aerosol formulation filled with nitrogen, a non-polluting inert gas, indirectly spraying the medicine, It is a convenient aerosol manufacturing method that can apply the drug separately filled to the affected area or topically without using freon gas or butane gas.

종래의 글리코피롤레이트의 에어로졸 제조 방법은 미국특허 6,585,985 B1 (Jul.1.2003)과 미국특허 4,405,598(Sep.20.1983)에 약제의 제조방법이 나와 있는데 이 특허 등록된 제조 방법내용은 프레온 가스등 휘산제(propellant11:Trichloromonofluoromethane, propellant114: 1,2,-Dichloro-1,1,2,2,-tetrafluoroethane)를 사용하고 직접 혼합제로 사용하는 특허지만 본 발명에 의한 제조 방법은 간단히 알코올 용액을 별도 내부 에어로졸 용기 속에 별도 내장된 비닐 용기에 넣고 외부를 질소로 충진시켜 에어로졸 병 밸브를 누르면 질소에 의한 비닐 라미네이트 튜브 속에 있는 알코올 액이 고압으로 분출되어 미세하게 분산 되는 시스템을 도입 하였다.
Conventional methods for preparing aerosols of glycopyrrolate are described in US Pat. No. 6,585,985 B1 (Jul.1.2003) and US Pat. No. 4,405,598 (Sep. 20.1983). Propellant 11: Trichloromonofluoromethane, propellant 114: 1,2, -Dichloro-1,1,2,2, -tetrafluoroethane) and a direct mixing agent, but the manufacturing method according to the present invention is a simple method of the alcohol solution in a separate internal aerosol container The system was introduced into a separate vinyl container and filled with nitrogen to press the aerosol bottle valve. Then, the alcohol solution in the vinyl laminate tube with nitrogen was ejected at a high pressure to finely disperse the system.

이렇게 고안한 에어로졸 분사체는 글리코피롤레이트를 이러한 방법으로 에어로졸 제제를 만들고 연습적으로 국소적 위치(특히 겨드랑이, Axilla)에 분사하기 매우 적절하였다. The aerosol injector designed in this way was very suitable for injecting glycopyrrolate into the aerosol formulation in this way and for practically injecting it into a local position (especially the armpit, Axilla).

이로서 다한증 환자의 치료 의료비 절감과 사회적 생활의 개선 및 세계적 글리피롤레이트 원료 공급에 참여하고 에어로졸 제제를 개발하여 국가 경제적 부가가치를 얻는 목적에 있다.This aims to reduce the medical costs of patients with hyperhidrosis, improve social life, participate in the global supply of glycopyrrolate, and develop aerosol formulations to obtain national economic added value.

이 글리코피롤레이트의 용도에 대한 많은 등록 된 특허 중 일부 중요한 특허등록만을 정리한 내용은 다음과 같다.
Among the many registered patents for the use of this glycopyrrolate, only some important patents are listed below.

대한민국특허 공고 10-0950524 (등록 2010.3.24) 국소 안면다한증 치료용 제조방법.Republic of Korea Patent Publication 10-0950524 (Registration 2010.3.24) Manufacturing method for the treatment of local facial hyperhidrosis.

미국특허 7,060,289 피부국소 도포제, 미국특허 6,814,953. 기관지분비물 억제제,U.S. Patent 7,060,289 Skin Topical Coatings, U.S. Patent 6,814,953. Bronchial secretion inhibitors,

미국특허 6,613,795. 항 아세칠콜린제. 미국특허 6,585,958. 에어로졸 분사제,U.S. Patent 6,613,795. Anti-acetylcholine. U.S. Patent 6,585,958. Aerosol propellants,

미국특허 6,482,837.항 무스칼린성, 방광염 치료제. 미국특허 6,433,003 . 다한증치료제.US Pat. No. 6,482,837. An anti-muscalinic, cystitis therapeutic agent. U.S. Patent 6,433,003. Hyperhidrosis.

미국특허 6,214,792. 급성 심한 설사치료제. 미국특허 6,204,285. 요실금 치료제.U.S. Patent 6,214,792. Treatment for acute severe diarrhea. U.S. Patent 6,204,285. Incontinence medication.

미국특허 6,107,313. 도파민 수용체 길항제. 미국특허 5,525,347. 우울증 치료제U.S. Patent 6,107,313. Dopamine receptor antagonist. U.S. Patent 5,525,347. Antidepressants

미국특허 3,091,571. 항마라리아 치료제 등 매우 사회적 민감한 질병의 치료제로 사용 되고 있는 매우 중요한 생리 활성 물질이다.
U.S. Patent 3,091,571. It is a very important physiologically active substance that is used as a treatment for very socially sensitive diseases such as anti-malarial drugs.

본 발명은 다음 구조식 (1)의 벤조일포름산(Benzoylformic acid)을 무수 에틸에텔 용매 중에서 다음 구조식(2)의 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide)와 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (3)의 사이클로로펜틸만델릭 산을 얻고, 이 얻어진 구조식 (3)의 사이클로로펜틸만델릭 산을 다음 구조식(4)의 시아노메틸렌트리부칠포스포란 (CMBP)과 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (5)의 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트를 메틸브로마이드와 반응시켜서 구조식(I)의 글리코피롤레이트를 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 본 발명의 새로운 미쯔노브 시약에 의한 반응은 생성하는 부산물이 쉽게 제거됨으로서 정제 과장을 용이하게 하고 합성공정 시간을 단축 할 수 있었으며 미국약전 규격에 적합한 글리코피롤레이트를 합성 할 수 있었다. 또한 미 반응 물질의 회수가 용이 하여 재이용함으로서 합성 수율을 증가시킬 수 있는 계기가 되어 앞으로 그 수율은 회수 방식에 의하여 더욱 증가될 것으로 예상되는 우수한 제조 방법이다. The present invention is obtained by reacting benzoylformic acid of the following structural formula (1) with cyclopentylmagnesium bromide of the following structural formula (2) in anhydrous ethyl ether solvent: An acid was obtained and N-methyl-3- of the following structural formula (5) obtained by reacting the obtained cyclochloropentylmandelic acid of the structural formula (3) with cyanomethylenetributylphosphorane (CMBP) of the following structural formula (4) To provide a method for preparing glycopyrrolate of formula (I) by reacting pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate with methyl bromide, the reaction with the novel Mitsnov reagent of the present invention is that the by-products produced are easily removed. It was easy to exaggerate purification, shorten the synthesis process time and synthesize glycopyrrolate that meets US pharmacopoeia standard. In addition, the recovery of the unreacted material is easy to reuse, which is an opportunity to increase the synthetic yield is an excellent manufacturing method that is expected to be further increased by the recovery method in the future.

또한 본 발명품인 특수한 에어로졸 제제는 다한증(땀 많이 흘리는 환자분)에 사용하기 편리하게 용기를 고안하여 특히 겨드랑이에 적용하기 쉽고 안전한 약제를 사용할 수 있으며 이러한 질소 충진 간접 분사식 에어로졸 제제의 함유 분사 방식은 새로운 에어로졸 약학적 제제의 제조 방법에 많은 응용을 가져 올 것이다.
In addition, the special aerosol formulations of the present invention are designed to be easy to use for hyperhidrosis (a sweaty patient), so that it is possible to use a safe and easy to apply especially to the armpits. It will bring many applications to the preparation of aerosol pharmaceutical formulations.

도 1은 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트(CPPHAMP)의 NMR 차트이며,
도 2는 글리코피롤레이트의 표준품 NMR 차트이다
도 3은 글리코피롤레이트의 합성물 NMR 차트이다.1 is an NMR chart of N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate (CPPHAMP),
2 is a standard NMR chart of glycopyrrolate
3 is a composite NMR chart of glycopyrrolate.

발명의 개발과정
Development process of invention

수행된 특허 출원 내용은 정밀한 실험을 거쳐서 발명이 이루어진 것이며 별도 특허청구 범위에 설정되기 때문에 발명의 설명 상 통상의 서술 형태도 포함되며 그 표현이 반응 실시예에 국한되거나 제한되지는 않는다. 이것은 발명의 원칙을 설명하는 것으로 통상 숙련된 연구자들이 행함으로 세세하게 발명 과정을 모두 서술 할 필요가 없고 생략할 수 있기 때문이기도 하다. Since the patent application performed is precisely the invention and the invention is set in a separate claim, the description of the invention also includes a conventional description form, the expression is not limited to the reaction examples. This is because it explains the principles of the invention, and it is not necessary to describe all the invention process in detail by ordinary skilled researchers.

본 발명은 발명의 배경과 요약서에서 서술 하였듯이 기본 4단계 반응 과정을 3단계로 압축시킨 것이며 각 단계별로 각각 소규모의 개선점이 있었으나 통상적으로 분류 될 수 있으므로 생략하고 주로 미쯔노브 반응에서 앞으로 실시 예에 서술하듯이 중요한 개량 될 점을 발견하였다. 이 점은 새로운 미쯔노브 반응 시약을 쓰는 것이고 여러 반응 조건을 모색하고 실험을 실시하였다. The present invention compresses the basic four-step reaction process into three stages as described in the background and summary of the invention, and each step has a small improvement, but can be generally classified, so it is omitted and mainly described in the future examples in the Mitsnov reaction. As you can see, significant improvements were found. This is the use of new Mitsnov reaction reagents and various reaction conditions were explored and tested.

이 성분을 함유하는 제제는 약제를 에어로졸 압력식 용기에 넣고 외부에 질소를 충진하여 질소의 압력에 의해 액제가 분사되는 방식을 취하므로 질소를 충진 하였지만 질소는 병속에 잔존하고 그 압력에 의해 글리코피롤레이트 약제(글리코피롤레이트 에탄올액)만이 분사 되도록 하였다.
The formulation containing this component is filled with nitrogen in the aerosol pressure vessel and filled with nitrogen to the outside, so that the liquid is injected by the pressure of nitrogen, but nitrogen is filled, but nitrogen remains in the bottle, and by the pressure, glycopyrrole Only the latex agent (glycopyrrolate ethanol solution) was allowed to be sprayed.

1. 합성 반응 설계
1. Synthetic Reaction Design

1단계: 그리니아드 반응단계(Grignard Reaction Step)Step 1: Grignard Reaction Step

반응에서 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide)의 무수 에틸에테르 용액에 0℃에서 벤조일포름산(Benzoylformic acid)을 적가 하여 반응을 시켜서 통상의 방법으로 얻어진 라세믹체(RS) 알파-사이클로펜틸만델릭산( alpha-Cyclpentylmandelic acid) ( No.1 화합물)을 수율 40%로 얻는다. 충분히 물로 세척 후 건조한다. 이성체는 분리하지 않는다.
In the reaction, benzoylformic acid was added dropwise to anhydrous ethyl ether solution of cyclopentylmagnesium bromide at 0 ° C. to react the racemic (RS) alpha-cyclopentylmandelic acid obtained by a conventional method. -Cyclpentylmandelic acid) (Compound No. 1) is obtained in a yield of 40%. Wash thoroughly with water and dry. Isomers do not separate.

2단계 : 신 미쯔노브 반응 단계 (New Mitsunobu Reaction Step)Step 2: New Mitsunobu Reaction Step

다음 이성질체 분리(Resolution) 없이 다음 미쯔노브 반응을 새로운 미쯔노브 시약인 시아노메틸렌 트리부틸포스포란(Cyanomethylene)tributylphosphorane, CMBP)을 사용하여 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 용매 중에서 아민염(basic methylamine성 물질)이며 아민 알코올기가 유도된 라세믹(RS)-3-히드록시-엔-메틸피롤리딘(RS-3-hydroxy-N-methylpyrrolidine)과 저온에서 에스텔화 반응시킨다. 박층크로마토그래피 (TLC)로 반응공정을 검사하고 완결 후 반응액을 진공 감압 유거하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트 용매를 사용하여 현탁 시키고 1N-염산으로 산성화하여 수용액 층으로 용출시킨 다음 수층을 5N-수산화나트륨용액으로 약 알카리화하면 약간의 현탁액이 된다.The next Mitsnov reaction without the next isomeric resolution was carried out using a new Mitsnov reagent, cyanomethylene tributylphosphorane (CMBP), in anhydrous tetrahydrofuran (THF) solvent in an basic methylamine substance. And esterification at low temperature with racemic (RS) -3-hydroxy-N-methylpyrrolidine derived from an amine alcohol group. The reaction process was examined by thin layer chromatography (TLC), and after completion of the reaction solution, the solvent was removed by vacuum distillation under reduced pressure, suspended with ethyl acetate solvent, acidified with 1N hydrochloric acid, eluted with an aqueous solution layer, and the aqueous layer was 5N-hydroxylated. Weak alkaline with sodium solution gives a slight suspension.

오일성 용존 물질인 네 개의 이성질체 물질이 혼용존하는 물질( 2R,3'R and 2R,3'S),( 2S,3'R and 2S,3'S) 3-(2-Cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxy acetoxy)-1-methylpyrridine, CPPHAMP ( 2 )이 생기는데 이를 이소프로필에테르(Isoprpylether, IPE)로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트(MgSO₄)로 용매를 탈수 시키고 감압 유거하면 그 잔사인 생성물( No. 2 화합물 )를 수율 88.8%로 얻는다.
A mixture of four isomers (2R, 3'R and 2R, 3'S), (2S, 3'R and 2S, 3'S) 3- (2-Cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxy acetoxy) -1-methylpyrridine, CPPHAMP (2), which is extracted with isopropyl ether (Isoprpylether, IPE), dehydrated with anhydrous magnesium sulfate (MgSO ₄ ), and distilled under reduced pressure to obtain the residue (No. 2 compound). Obtained as the yield 88.8%.

이 2차 합성 과정에서는 전통적 미쯔노브 반응시스템(DIAD-TPP, Redox System)에서는 반응 후 생성하는 디히드로-디아이에이디(dihydro-DIAD)와 트리페닐포스핀옥사이드(Triphenyl-phosphine oxide)가 주 생성물인 에스텔의 분리에 상당한 지장을 주어 수율을 저조하게 한다. 그러나 새로운 미쯔노브 시약인 시엠비피(CMBP)를 사용할 경우에는 생성하는 부산물이 아세토니트릴(CH₃CN)이고 트리부틸포스핀 옥사이드(Trobutylphosphine oxide)이므로 분리 추출이 용이하다. (Chem.pharm.Bull. 1(4) 474-476(2003) 위 문헌 참조) In this secondary synthesis process, in the conventional Mitsnov reaction system (DIAD-TPP, Redox System), dihydro-DIAD and triphenyl-phosphine oxide produced after the reaction are the main products. Significant obstacles in the separation of the esters, resulting in poor yields. However, when using the new Mitsnov reagent, CMBP (CMBP), the by-products produced are acetonitrile (CH ₃ CN) and tributylphosphine oxide (Trobutylphosphine oxide) is easy to separate extraction. (See Chem.pharm. Bull. 1 (4) 474-476 (2003), supra).

본 발명자들이 시험한 바로는 생성하는 부산물인 아세토니트릴은 실험실에서 광범위하게 쓰는 일반 저 비점 용매이며 트리부틸포스파인 옥사이드(Tributylphosphine oxide)는 쉽게 수용액으로 처리하가나 실리카 컬럼이나 규조토시스템으로 흡착제거 되었다. As a result of testing by the present inventors, acetonitrile, which is a by-product produced, is a general low boiling point solvent widely used in a laboratory, and tributylphosphine oxide is easily treated with an aqueous solution but adsorbed and removed by a silica column or a diatomaceous earth system.

이것은 생성된 에스텔이 아민 구조를 가지고 있으므로 트리포스파인옥사이드보다 트리부틸포스파인 옥사이드가 더 수용성이고 전통적 미쯔노브반응에서 생성하는 Dihydro-DIAD 가 발생치 않는 점이다. This is because the resulting ester has an amine structure, so that tributylphosphine oxide is more water-soluble than triphosphine oxide, and does not generate Dihydro-DIAD generated in the traditional Mitsnov reaction.

따라서 산 알카리의 순차적 처리에 의해 에스텔 만을 잘 분리 할 수 있다.Therefore, esters can be separated well by sequential treatment of acid alkali.

이 2단계 실험은 1번 물질인 알파 사이클로펜텔페틸만델릭 산(acid)을 메틸 에스텔화 반응 후 금속 나트륨 촉매에 의한 3-히드록시-1-메틸 피롤리딘과 에스테르 전환반응 방법과 메틸화하지 않고 전통적 미쯔노브 합성반응 (DIAD-TPP system) 과 비교하여 보다 우수성이 나타났다.
This two-step experiment was carried out without methylation of alpha-cyclopentelfetylmandelic acid, the first substance, after methyl esterification with 3-hydroxy-1-methyl pyrrolidine and an ester conversion reaction using a metal sodium catalyst. Compared with the traditional Mitsnov synthesis reaction (DIAD-TPP system), the superiority was shown.

3단계 : 4급 알킬화 부가반응 단계(Quaternization Step)Step 3: Quaternization Step

신 미쯔노브 반응으로 합성한 2번 화합물 피롤레이트 에스텔 (CPPHAMP)을 무수 에틸아세테이트 용매에 녹이고 질소로 반응 용기 내 환경을 치환하고 유도관을 설치하여 질소가 반응기를 통과하게 일반형 트랩을 장치한다. 반응 액을 0 ℃ 이하로 유지시켜 두고 메틸브로마이드 (methylbromide) 가스를 주입시켰다. Compound No. 2 pyrrolate ester (CPPHAMP) synthesized by the new Mitsnov reaction was dissolved in anhydrous ethyl acetate solvent, the environment was replaced with nitrogen, and an induction tube was installed to install nitrogen traps through the reactor. The reaction solution was maintained at 0 ° C. or lower, and methyl bromide gas was injected.

메틸브로마이드 가스 발생 장치는 아주 간단하게 실험실적으로 제조 할 수 있는데 이것 또한 간편한 창치인 발명방법이다.The methyl bromide gas generator can be manufactured very simply and experimentally, which is also an easy method of invention.

즉 메틸알코올을 0 ℃로 하여 교반해 두고 브롬산 (HBr)포화 초산 용액시약(Aldrich사 제품)을 서서히 적가하고 4시간 교반한 후 상온으로 하여 메틸 브로마이드를 만든 다음 유도관을 장치하여 메틸브로마이드 제조 반응기와 피롤레이트 에스텔(CPPHAMP) 용액 중간에 포화 중탄산 나트리움 용액을 충진한 수용액 흡수 장치를 설치하고 메틸브로마이드 가스를 질소봄베에서 소량의 압력으로 밀어 넣어 포화 중탄산나트륨 용액을 통과한 후 온도 0 ℃에서 미리 반응 대기 중인 에스텔 용액에 주입시킨다. 미 반응의 브롬수소(HBr)는 알카리 용액에 흡착되고 메틸브로마이드만이 에스테르 용액으로 흡수 된다. That is, methyl alcohol is stirred at 0 ° C. and bromic acid (HBr) saturated acetic acid solution reagent (manufactured by Aldrich) is slowly added dropwise, stirred for 4 hours, and then methylated at room temperature to form methyl bromide. An aqueous solution absorber filled with saturated sodium bicarbonate solution was placed between the reactor and the pyrrolate ester solution (CPPHAMP), and methyl bromide gas was pushed through a small pressure in a nitrogen cylinder to pass through the saturated sodium bicarbonate solution. It is injected into the ester solution previously waiting for reaction. Unreacted bromide (HBr) is adsorbed into the alkaline solution and only methyl bromide is absorbed into the ester solution.

박층크로마토그래피로(TLC)로 반응을 관찰하고 종료되면 에탄올을 소량 가해 반응 액을 완전히 용해시키고 추가로 메틸 브로마이드 가스를 주입하여 최종 반응을 완결한다. Observe the reaction by thin layer chromatography (TLC) and, when finished, add a small amount of ethanol to completely dissolve the reaction solution and inject additional methyl bromide gas to complete the final reaction.

반응액을 감압 유거하고 다시 이소프로필알코올과 에틸 아세테이트 혼액으로 재결정하여 제품으로 한다.The reaction solution was distilled off under reduced pressure and recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol and ethyl acetate to obtain a product.

수율 85.6 %로 m.p 193.5 ℃(Ref.193.2 ~ 194.5 ℃)인 순품을 얻었다.
Yield 85.6% to obtain a pure product of mp 193.5 ℃ (Ref. 193.2 ~ 194.5 ℃).

다음에 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
Next, the present invention will be described in more detail by way of examples.

반응실시예 Reaction Example

반응물질과 합성방법 상세히 물질별 합성 방법과 그 제제인 에어로졸 제제의 제조 방법
Reactants and Synthesis Methods Detailed synthesis methods for each substance and preparation of aerosol formulations thereof

시약 및 물질Reagents and substances

글리코피롤레이트 원료는 Pure pharm사가 제공한 물질을 표준품으로 사용하였다. 벤조일포름산(Benzoylformic acid), 2M 사이클로펜틸마그네슘브로마이드 (Cyclopentylmagnesium bromide) 에텔 용액, 메틸 아이오다이드(Methyl iodide), 나트륨은 Adrich 사에서 사용하였다. 시아노메틸렌트리부칠포스포란 (Cyanomethenetrilbuthylphosphoran, CMBP)는 TCI 사의 시약을 사용하였고, N-메틸-3-피롤리도놀, 디이소프로필 아조디카복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate:DIAD, 디히드로 디에틸 아조카복실레이트(Dihydro diethyl azodicarboxylate 는 Across사의 특급시약 E.P(Extra pure)급을 사용하였다. 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine), 브롬산 포화 초산용액 (33% HBr Sol. in A cetic acid), 무수 에틸에테르, 에틸아세테이트, 헥산(n-Hexane), 테트라히드로푸란(THF), 디메틸포름아미이드(DMF), 디이소프로필에텔 (IPE), 메틸렌클로라이드(MC), 염산, 수산화나트륨, 메틸에틸케톤(MEK)등도 대정화금 사의 시약 E.P(Extra pure)급을 사용하였다. 모든 실험 조건은 잘 건조된 반응기에서 질소 기류 중에서 수행하였다.
Glycopyrrolate raw material was used as the standard material supplied by Pure pharm. Benzoylformic acid, 2M cyclopentyllmagnesium bromide ether solution, methyl iodide and sodium were used by Adrich. Cyanomethenetrilbuthylphosphoran (CMBP) was used as a reagent from TCI, N-methyl-3-pyrrolidoneol, diisopropyl azodicarboxylate (DIAD, dihydrodiethyl azocarboxyl) Dihydro diethyl azodicarboxylate was prepared using Across's special reagent, EP (Extra pure), triphenylphosphine, bromic acid saturated acetic acid solution (33% HBr Sol. In A cetic acid), ethyl anhydride, ethyl Acetate, hexane (n-Hexane), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), diisopropyl ether (IPE), methylene chloride (MC), hydrochloric acid, sodium hydroxide, methyl ethyl ketone (MEK) Reagent EP (Extra pure) grade from Large Purification Co. was used All experimental conditions were carried out in a nitrogen stream in a well dried reactor.

에어로졸 제제의 제조 방법에 쓰이는 물질은 고순도 질소와 에탄올 95% (대한약전품)을 사용하였으며 에어로졸은 일반 에어로졸 형태의 압력 용기이며 내부에 별도로 폴리비닐 이중 알루미늄 라미네이트 형태의 비닐 튜브(봉지)에 글리코피롤레이트 함유 약제인 에탄올액을 넣을 수 있는 밀폐 형태의 플렉시블(Flexible) 라미네이트 튜브이다.
The material used in the preparation of the aerosol formulations was made of high purity nitrogen and ethanol 95% (DK). The aerosol is a pressure vessel in the form of a normal aerosol. Glycopyrrole in a plastic tube (bag) in the form of polyvinyl double aluminum laminate separately inside It is a flexible laminate tube in which an ethanol solution, a rate-containing drug, can be added.

분석방법Analysis method

핵자기 공명 스펙트럼 (NMR)은 Varian Technology 사의 Unity Inova NMR 500MHZ( 1H-NMR:500 MHz, 13C-NMR:125 MHz)를 사용하였고 Chemical Shift 는 TMS를 기준으로 δ값으로 표시하였다. Nuclear magnetic resonance spectra (NMR) were used by Unity Inova NMR 500MHZ (1H-NMR: 500 MHz, 13C-NMR: 125 MHz) from Varian Technology, and chemical shifts were expressed as δ values based on TMS.

자외선 분광 스펙트럼 (FT-IR) JASCO사의 FT/IR 4100을 사용하였고 미국약전(USP) 확인시험으로 실시하였다. Ultraviolet Spectroscopy Spectrum (FT-IR) JASCO's FT / IR 4100 was used and tested by USP.

액체크로마토그래피(HPLC)는 JASCO 사의 AS-2055 Plus를 사용하였고 조작조건으로 검출기의 자외부흡광도계는 측정파장은 222nm이고, 컬럼은 옥타데실릴화한 실리카겔을 충전한 C-18을 사용하였으며, 컬럼 온도는 25℃ 이다. 이동상의 조건은 1 g 무수황나트륨과 200 mg 1-펜탄설폰산 나트륨을 물에 넣어 615 mL로 하고 황산 3 mL를 가한 뒤 아세토니트릴 235 mL와 메탄올을 150 mL를 넣고 1,000 mL로 한다. 유속은 2.0 mL / min 기준을 측정하였다. The liquid chromatography (HPLC) used AS-2055 Plus from JASCO, and the UV absorbance of the detector was 222 nm, and the column was C-18 filled with octadecylated silica gel. Column temperature is 25 ° C. The mobile phase was 615 mL of 1 g sodium sulfate and 200 mg 1-pentanesulfonic acid in water. 3 mL of sulfuric acid was added, and 150 mL of acetonitrile and 150 mL of methanol were added to make 1,000 mL. Flow rate was measured based on 2.0 mL / min.

박층크로마토그래피 (TLC)는 머무름 인자 (Retention Factor, Rf)값은 Merck사의 TLC silicagel 60 F254 로 측정하였으며 컬럼크로마토그래피는 충진제 Merck의 silicagel 60(230~400 mesh ASTM)과 유리관 (I.D*O.D*Length=42*50*500 mm)을 이용하였다.
Thin layer chromatography (TLC) was measured using the retention factor (Rf) value of Merck's TLC silicagel 60 F254, and column chromatography was performed on the Merck silicagel 60 (230 ~ 400 mesh ASTM) and glass tubes (ID * OD * Length). = 42 * 50 * 500 mm).

합성실시예 1Synthesis Example 1

사이클로펜틸만델릭 산(acid) 합성Cyclopentylmandelic Acid Synthesis

벤조일포름산(Benzoylformic acid) 15g을 무수 에틸에텔 330mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 2M 사이클로펜틸마그네슘브로마이드 (Cyclopentylmagnesium bromide) 에텔 용액 100mL를 0℃에서 30분간 서서히 적하 하였다. 상온으로 24시간 교반하였다. 1N 염산을 넣어 반응을 종결시킨 후 에텔 용매로 추출하였다. 추출한 에텔 용액에 K₂CO₃ 수용액으로 잔류 염산을 처리 한 후 에텔 용매로 두 번 추출하였다. 에텔 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 에텔 용액을 제거 하였다. 이 때 얻어진 물질을 정제수로 씻어 사이클로펜틸만델릭 산(acid) 8.8g을 얻었다.15 g of benzoylformic acid was dissolved in 330 mL of anhydrous ethyl ether and cooled to 0 ° C. 100 mL of 2M cyclopentylmagnesium bromide ether solution was slowly added dropwise at 0 ° C for 30 minutes. Stirred to room temperature for 24 hours. 1N hydrochloric acid was added to terminate the reaction, followed by extraction with ether ether. The extracted ether solution was treated with residual hydrochloric acid with an aqueous K ₂ CO ₃ solution, and then extracted twice with an ether solvent. Anhydrous magnesium sulfate was added to the ether solution, followed by dehydration to remove the ether solution. The substance thus obtained was washed with purified water to obtain 8.8 g of cyclopentylmandelic acid.

수율: 40%Yield: 40%

m.p.: 153 ~ 154 ℃m.p .: 153 ~ 154 ℃

¹H-NMR(CDCl₃): 1.28-1.39, 1.42-1.50, 1.51-1.61, 1.63-1.72 (8H, m), 2.93 (1H, m), 7.26-7.30, 7.33-7.36, 7.65-7.67 (5H, m)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.28-1.39, 1.42-1.50, 1.51-1.61, 1.63-1.72 (8H, m), 2.93 (1H, m), 7.26-7.30, 7.33-7.36, 7.65-7.67 (5H , m)

합성실시예 2Synthesis Example 2

N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 합성N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate synthesis

시아노메틸렌트리부칠포스포란 (Cyanomethenetrilbuthylphosphoran, CMBP) 12mL를 무수 THF 40mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 사이클로펜틸만델릭 산 8.8g을 무수 THF 40mL에 녹인 용액과 N-메틸-3-피롤리도놀 4.4mL를 무수 THF 20mL에 녹인 용액을 차례대로 가하였다. 반응온도를 0℃로 유지하면서 4시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압 증발시켜 제거하고 에틸아세테이트 용매를 사용하여 현탁시키고 1N 염산으로 산성화 하였다. 수용액 층에 3N 수산화나트륨 용액을 넣어 약 알카리화 한 후 이소프로필에텔(Isopropylether,IPE)로 추출하였다. 이 IPE 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 IPE 용액을 제거 하여 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 10.8g을 얻었다.12 mL of cyanomethylenetributylphosphoran (Cyanomethenetrilbuthylphosphoran, CMBP) was dissolved in 40 mL of anhydrous THF, and then cooled to 0 ° C. A solution of 8.8 g of cyclopentylmandelic acid dissolved in 40 mL of anhydrous THF and 4.4 mL of N-methyl-3-pyrrolidoneol in 20 mL of anhydrous THF were added in this order. The reaction temperature was maintained at 0 ° C. for 4 hours. The organic solvent was removed by evaporation under reduced pressure, suspended with ethyl acetate solvent and acidified with 1N hydrochloric acid. 3N sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer, followed by alkaline, followed by extraction with isopropylether (IPE). Anhydrous magnesium sulfate was added to the IPE solution, followed by dehydration and concentration under reduced pressure. The IPE solution was removed to obtain 10.8 g of N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate.

수율: 88.8%Yield: 88.8%

¹H-NMR(CDCl₃): 1.25-1.38, 1.40-1.46, 1.50-1.54, 1.57-1.61 (8H, m), 1.63 -1.70, 1.74-1.88 (2H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.23-2.42 (2H, m), [2.32 (3H, s), Isomer A], [2.36 (3H, s), Isomer B] 2.64-2.81, 2.89-2.95 (4H, m), 3.79 (1H, s, OH), 5.21-5.23 (1H, m), 7.23-7.28, 7.31-7.35, 7.64-7.66 (5H, m)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.25-1.38, 1.40-1.46, 1.50-1.54, 1.57-1.61 (8H, m), 1.63 -1.70, 1.74-1.88 (2H, m), 2.13-2.20 (1H, m ), 2.23-2.42 (2H, m), [2.32 (3H, s), Isomer A], [2.36 (3H, s), Isomer B] 2.64-2.81, 2.89-2.95 (4H, m), 3.79 (1H) , s, OH), 5.21-5.23 (1H, m), 7.23-7.28, 7.31-7.35, 7.64-7.66 (5H, m)

합성실시예 3Synthesis Example 3

글리코피롤레이트Glycopyrrolate 합성 synthesis

메탄올 1.1L를 0℃로 냉각하여 교반한 후 브롬산 포화 초산용액 1.6L를 서서히 적하 한다. 4시간 교반한 후 상온으로 하여 메틸브로마이드를 생성한다. 생성된 메틸브로마이드를 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 8.8g을 무수 아세톤 110mL에 녹인 용액에 -5 ~ 5 ℃하여 30분간 통과시킨다. 반응온도를 15 ~ 25℃로 하여 4시간 교반한다. 아세톤 용액을 감압 증류시켜 용매를 재거 한 후 메탄올 110 mL를 넣어 용해시킨 후 Methyl ethyl ketone (MEK) 75 mL를 넣는다. MEK 90mL를 더 넣고 가열하여 환류반응을 30분간 한다. 반응온도를 시간당 30℃씩 냉각하여 -10 ~ 0 ℃로 한다. 찬 MEK 22mL로 씻으면 재결정된 글리코피롤레이트 12.1g을 얻었다.After cooling 1.1 L of methanol to 0 degreeC and stirring, 1.6 L of saturated bromic acid acetate solutions are dripped gradually. After stirring for 4 hours to room temperature to form methyl bromide. The resulting methyl bromide was passed through a solution of 8.8 g of N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate in 110 mL of anhydrous acetone and passed through -5 to 5 DEG C for 30 minutes. The reaction temperature is 15 to 25 ° C. and stirred for 4 hours. After distilling the acetone solution under reduced pressure to remove the solvent, add 110 mL of methanol to dissolve and add 75 mL of Methyl ethyl ketone (MEK). Add 90 mL of MEK and heat to reflux for 30 minutes. Cool the reaction temperature by 30 ℃ per hour to -10 ~ 0 ℃. Washing with 22 mL of cold MEK gave 12.1 g of recrystallized glycopyrrolate.

수율: 85.6%Yield: 85.6%

m.p.: 193 ~ 194.5 ℃m.p .: 193 ~ 194.5 ℃

¹H-NMR(D₂O): 1.08-1.15 (1H, m), 1.36-1.59 (8H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), [2.72 (3H, s), 3.04 (3H, s), Isomer A],[2.89 (3H, s), 3.16 (3H, s), Isomer B], 3.39-3.48, 3.55-3.72 (4H, m), 5.37 (1H, m), 7.24-7.27, 7.31-7.34, 7.49-7.52 (5H, m)
¹ H-NMR (D ₂ O): 1.08-1.15 (1H, m), 1.36-1.59 (8H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), [2.72 (3H , s), 3.04 (3H, s), Isomer A], [2.89 (3H, s), 3.16 (3H, s), Isomer B], 3.39-3.48, 3.55-3.72 (4H, m), 5.37 (1H , m), 7.24-7.27, 7.31-7.34, 7.49-7.52 (5H, m)

비교실시예 1-1Comparative Example 1-1

사이클로펜틸만델릭Cyclopentylmandelic 산( mountain( acidacid ) 합성) synthesis

벤조일포름산(Benzoylformic acid) 10g을 무수 에틸에텔 250mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 2M 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide) 에텔 용액 67mL를 0℃에서 30분간 서서히 적하 하였다. 상온으로 24시간 교반하였다. 1N 염산을 넣어 반응을 종결시킨 후 에텔 용매로 추출하였다. 추출한 에텔 용액에 K₂CO₃ 수용액으로 잔류 염산을 처리 한 후 에텔 용매로 두 번 추출하였다. 에텔 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 에텔 용액을 제거 하였다. 이 때 얻어진 물질을 정제수로 씻어 사이클로펜틸만델릭 산(acid) 5.8g을 얻었다.10 g of benzoylformic acid was dissolved in 250 mL of anhydrous ethyl ether and cooled to 0 ° C. 67 mL of 2M cyclopentylmagnesium bromide ether solution was slowly added dropwise at 0 ° C for 30 minutes. Stirred to room temperature for 24 hours. 1N hydrochloric acid was added to terminate the reaction, followed by extraction with ether ether. The extracted ether solution was treated with residual hydrochloric acid with an aqueous K ₂ CO ₃ solution, and then extracted twice with an ether solvent. Anhydrous magnesium sulfate was added to the ether solution, followed by dehydration to remove the ether solution. The substance thus obtained was washed with purified water to obtain 5.8 g of cyclopentylmandelic acid.

수율: 39.5%
Yield: 39.5%

비교실시예 1-2Comparative Example 1-2

메틸methyl 사이클로펜틸만델레이트Cyclopentylmandelate 합성 synthesis

상온에서 사이클로펜틸만델릭 산 5.8g, K₂CO₃ 9.1g, 메틸 아이오다이드 11.2g을 Dimethylformamide (DMF) 65mL에 녹인다. 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 정제수를 넣어 반응을 종결 시키고 n-Hexane으로 추출하였다. n-Hexane 용매를 감압증류 하여 용매를 제거하였다. 용매를 제거한 생성물을 n-Hexane : Methylene chloride = 1.5 : 1로 크로마토그래피 하여 메틸 사이클로펜틸만델레이트 3.9g을 얻었다.Dissolve 5.8 g of cyclopentylmandelic acid, 9.1 g of K ₂ CO ₃ , and 11.2 g of methyl iodide at 65 mL of dimethylformamide (DMF) at room temperature. Stir at room temperature for 2 hours. Purified water was added to terminate the reaction and extracted with n-Hexane. The solvent was removed by distillation under reduced pressure of the n-Hexane solvent. The solvent-free product was chromatographed with n-Hexane: Methylene chloride = 1.5: 1 to obtain 3.9 g of methyl cyclopentyl mandelate.

수율: 63.2%Yield: 63.2%

¹H-NMR(CDCl₃): 1.32-1.37, 1.43-1.69 (8H, m), 2.90 (1H, m), 3.74 (3H, s), 7.25-7.37, 7.63-7.65 (5H, m)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.32-1.37, 1.43-1.69 (8H, m), 2.90 (1H, m), 3.74 (3H, s), 7.25-7.37, 7.63-7.65 (5H, m)

비교실시예 1-3Comparative Example 1-3

N-N- 메틸methyl -3--3- 피롤리디닐Pyrrolidinyl -- 사이클로펜틸만델레이트Cyclopentylmandelate

메틸 사이클로펜틸만델레이트 3.9g과 N-메틸-3-피롤리도놀 2.5mL을 n-Heptane 70mL에 녹인 후 헵탄이 초기량의 반인 35mL를 증류한다. 8mg 가량의 나트륨 조각을 첨가하고 가열 교반하면서 2시간 동안 증류를 계속 진행한다. 증류된 헵탄의 양과 같은 비율로 새로운 헵탄을 추가한다. 추가로 나트륨을 한 시간 지난 증류 및 보충 말기에 추가한다. 용액을 식힌 후 3N 염산으로 추출한다. 산성 추출물을 진한 수산화나트륨용액으로 알카리화시킨 후 에텔로 3번 추출한다. 에텔 용액을 증류시킨 후 얻은 생성물을 Ethyl Acetate : Ethanol = 8 : 1로 크로마토그래피 하여 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 3.6g을 얻었다.Dissolve 3.9 g of methyl cyclopentyl mandelate and 2.5 mL of N-methyl-3-pyrrolidoneol in 70 mL of n-Heptane, then distill 35 mL of half the initial amount of heptane. Approximately 8 mg of sodium flakes are added and distillation is continued for 2 hours with heating and stirring. Add new heptane at the same rate as the amount of distilled heptane. In addition, sodium is added at the end of the distillation and replenishment one hour later. The solution is cooled and extracted with 3N hydrochloric acid. The acidic extract is alkalized with concentrated sodium hydroxide solution and extracted three times with ether. The product obtained after distilling off the ether solution was chromatographed with Ethyl Acetate: Ethanol = 8: 1 to obtain 3.6 g of N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate.

수율: 71.3%Yield: 71.3%

¹H-NMR(CDCl₃): 1.27-1.35, 1.40-1.47, 1.54-1.60, 1.75-1.90 (8H, m), 2.12-2.30, 2.52-2.57, 2.64-2.81, (6H, m), 2.33, 2.36 (3H, s), 2.93 (1H, m), 3.83 (1H, m), 5.23 (1H, m), 7.23-7.36, 7.64-7.67 (5H, m)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.27-1.35, 1.40-1.47, 1.54-1.60, 1.75-1.90 (8H, m), 2.12-2.30, 2.52-2.57, 2.64-2.81, (6H, m), 2.33, 2.36 (3H, s), 2.93 (1H, m), 3.83 (1H, m), 5.23 (1H, m), 7.23-7.36, 7.64-7.67 (5H, m)

비교실시예 1-4Comparative Example 1-4

글리코피롤레이트Glycopyrrolate

메탄올 400mL를 0℃로 냉각하여 교반한 후 브롬산 포화 초산용액 580mL를 서서히 적하 한다. 4시간 교반한 후 상온으로 하여 메틸브로마이드를 생성한다. 생성된 메틸브로마이드를 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 3.6g을 무수 아세톤 40mL에 녹인 용액에 -5 ~ 5 ℃하여 30분간 통과시킨다. 반응온도를 15 ~ 25℃로 하여 4시간 교반한다. 아세톤 용액을 감압 증류시켜 용매를 재거 한 후 메탄올 38mL를 넣어 용해시킨 후 메틸 에틸 케톤 (Methyl ethyl ketone, MEK) 25mL를 넣는다. MEK 30mL를 더 넣고 가열하여 환류반응을 30분간 한다. 반응온도를 시간당 30℃씩 냉각하여 -10 ~ 0 ℃로 한다. 찬 MEK 8mL로 씻으면 재결정된 글리코피롤레이트 4.0g을 얻었다.After cooling methanol 400mL to 0 degreeC and stirring, 580 mL of saturated bromic acid acetate solutions are dripped gradually. After stirring for 4 hours to room temperature to form methyl bromide. The resulting methyl bromide was passed through a solution of 3.6 g of N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate in 40 mL of anhydrous acetone and passed through -5 to 5 DEG C for 30 minutes. The reaction temperature is 15 to 25 ° C. and stirred for 4 hours. After distilling the acetone solution under reduced pressure to remove the solvent, 38 mL of methanol was added to dissolve and 25 mL of methyl ethyl ketone (MEK) was added thereto. Add 30 mL of MEK and heat to reflux for 30 minutes. Cool the reaction temperature by 30 ℃ per hour to -10 ~ 0 ℃. Washing with 8 mL of cold MEK gave 4.0 g of recrystallized glycopyrrolate.

수율: 85.3%Yield: 85.3%

m.p.: 193 ~ 194.5 ℃m.p .: 193 ~ 194.5 ℃

¹H-NMR(D₂O): 1.19-1.25 (1H, m), 1.46-1.69 (8H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 2.84 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.46-3.59, 3.64-3.82 (4H, m), 5.46-5.50 (1H, m), 7.34-7.37, 7.41-7.44, 7.59-7.62 (5H, m)
¹ H-NMR (D ₂ O): 1.19-1.25 (1H, m), 1.46-1.69 (8H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 2.84 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.46-3.59, 3.64-3.82 (4H, m), 5.46-5.50 (1H, m), 7.34-7.37, 7.41-7.44, 7.59-7.62 (5H, m)

비교실시예 2-1Comparative Example 2-1

사이클로펜틸만델릭 산(acid) 합성Cyclopentylmandelic Acid Synthesis

벤조일포름산(Benzoylformic acid) 10g을 무수 에틸에텔 250mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 2M 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide) 에텔 용액 67mL를 0℃에서 30분간 서서히 적하 하였다. 상온으로 24시간 교반하였다. 1N 염산을 넣어 반응을 종결시킨 후 에텔 용매로 추출하였다. 추출한 에텔 용액에 K₂CO₃ 수용액으로 잔류 염산을 처리 한 후 에텔 용매로 두 번 추출하였다. 에텔 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 에텔 용액을 제거 하였다. 이 때 얻어진 물질을 정제수로 씻어 사이클로펜틸만델릭 산(acid) 5.8g을 얻었다.10 g of benzoylformic acid was dissolved in 250 mL of anhydrous ethyl ether and cooled to 0 ° C. 67 mL of 2M cyclopentylmagnesium bromide ether solution was slowly added dropwise at 0 ° C for 30 minutes. Stirred to room temperature for 24 hours. 1N hydrochloric acid was added to terminate the reaction, followed by extraction with ether ether. The extracted ether solution was treated with residual hydrochloric acid with an aqueous K ₂ CO ₃ solution, and then extracted twice with an ether solvent. Anhydrous magnesium sulfate was added to the ether solution, followed by dehydration to remove the ether solution. The substance thus obtained was washed with purified water to obtain 5.8 g of cyclopentylmandelic acid.

수율: 39.5%
Yield: 39.5%

비교실시예 2-2Comparative Example 2-2

N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 합성N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate synthesis

트리페닐포스핀 6.9g을 무수 THF 20mL 녹인 후 0℃로 냉각하였다. DIAD (Diisopropyl azodicarboxylate) 5.3mL를 천천히 적하하였다. 30분 후 사이클로펜틸만델릭 산 5.8g과 N-메틸-3-피롤리도놀 3.2mL을 무수 THF 20mL에 녹인 용액을 천천히 적하하였다. 상온으로 2시간 동안 교반하였다. 유기용매를 감압 증발시켜 제거하고 에틸아세테이트 용매를 사용하여 현탁시키고 1N 염산으로 산성화 하였다. 수용액 층에 3N 수산화나트륨 용액을 넣어 약 알카리화 한 후 이소프로필에텔(IPE)로 추출하였다. 이 에텔 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 IPE 에텔 용액을 유거하여 오일상 물질 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트를 4.3g 을 얻었다.6.9 g of triphenylphosphine was dissolved in 20 mL of anhydrous THF, and then cooled to 0 ° C. 5.3 mL of DIAD (Diisopropyl azodicarboxylate) was slowly added dropwise. After 30 minutes, a solution in which 5.8 g of cyclopentylmandelic acid and 3.2 mL of N-methyl-3-pyrrolidoneol was dissolved in 20 mL of anhydrous THF was slowly added dropwise. Stir at room temperature for 2 hours. The organic solvent was removed by evaporation under reduced pressure, suspended with ethyl acetate solvent and acidified with 1N hydrochloric acid. 3N sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer, followed by alkaline, followed by extraction with isopropyl ether (IPE). Anhydrous magnesium sulfate was added to this ether solution, followed by dehydration and concentration under reduced pressure. The IPE ether solution was distilled off to obtain 4.3 g of an oily substance N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate.

수율: 53.8%Yield: 53.8%

¹H-NMR(CDCl₃): 1.25-1.37, 1.40-1.46, 1.49-1.56, 1.57-1.62 (8H, m), 1.63 -1.70, 1.75-1.88 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.27-2.43 (2H, m), [2.33 (3H, s), Isomer A], [2.37 (3H, s), Isomer B] 2.65-2.81, 2.90-2.96 (4H, m), 3.80 (1H, s, OH), 5.20-5.23 (1H, m), 7.21-7.27, 7.31-7.35, 7.64-7.66 (5H, m)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.25-1.37, 1.40-1.46, 1.49-1.56, 1.57-1.62 (8H, m), 1.63 -1.70, 1.75-1.88 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m ), 2.27-2.43 (2H, m), [2.33 (3H, s), Isomer A], [2.37 (3H, s), Isomer B] 2.65-2.81, 2.90-2.96 (4H, m), 3.80 (1H , s, OH), 5.20-5.23 (1H, m), 7.21-7.27, 7.31-7.35, 7.64-7.66 (5H, m)

비교실시예 2-3Comparative Example 2-3

글리코피롤레이트Glycopyrrolate

메탄올 480mL를 0℃로 냉각하여 교반한 후 브롬산 포화 초산용액 720mL를 서서히 적하 한다. 4시간 교반한 후 상온으로 하여 메틸 브로마이드를 생성한다. 생성된 메틸 브로마이드를 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 4.3g을 무수 아세톤 50mL에 녹인 용액에 -5 ~ 5 ℃하여 30분간 통과시킨다. 반응온도를 15 ~ 25℃로 하여 4시간 교반한다. 아세톤 용액을 감압 증류시켜 용매를 재거 한 후 메탄올 48mL를 넣어 용해시킨 후 메틸 에틸 케톤 (Methyl ethyl ketone, MEK) 31mL를 넣는다. MEK 37mL를 더 넣고 가열하여 환류반응을 30분간 한다. 반응온도를 시간당 30℃씩 냉각하여 -10 ~ 0 ℃로 한다. 찬 MEK 10mL로 씻으면 재결정된 글리코피롤레이트 4.8g을 얻었다.After cooling 480 mL of methanol to 0 ° C. and stirring, 720 mL of saturated bromic acid acetate solution is slowly added dropwise. After stirring for 4 hours, methyl bromide is produced at room temperature. The resulting methyl bromide was passed through a solution of 4.3 g of N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclopentylmandelate dissolved in 50 mL of anhydrous acetone at -5 to 5 ° C for 30 minutes. The reaction temperature is 15 to 25 ° C. and stirred for 4 hours. After distilling the acetone solution under reduced pressure to remove the solvent, 48 ml of methanol was added to dissolve, and 31 ml of methyl ethyl ketone (MEK) was added thereto. Add 37 mL of MEK and heat to reflux for 30 minutes. Cool the reaction temperature by 30 ℃ per hour to -10 ~ 0 ℃. Washing with 10 mL of cold MEK gave 4.8 g of recrystallized glycopyrrolate.

수율: 85.0%Yield: 85.0%

m.p.: 193 ~ 194.5 ℃m.p .: 193 ~ 194.5 ℃

¹H-NMR(D₂O): 1.08-1.15 (1H, m), 1.36-1.59 (8H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), [2.72 (3H, s), 3.04 (3H, s), Isomer A],[2.89 (3H, s), 3.16 (3H, s), Isomer B], 3.39-3.48, 3.55-3.72 (4H, m), 5.37 (1H, m), 7.24-7.27, 7.31-7.34, 7.49-7.52 (5H, m)
¹ H-NMR (D ₂ O): 1.08-1.15 (1H, m), 1.36-1.59 (8H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), [2.72 (3H , s), 3.04 (3H, s), Isomer A], [2.89 (3H, s), 3.16 (3H, s), Isomer B], 3.39-3.48, 3.55-3.72 (4H, m), 5.37 (1H , m), 7.24-7.27, 7.31-7.34, 7.49-7.52 (5H, m)

에어로졸제제의 제조 방법 실예Example of Preparation of Aerosol Preparation

직경 6.5센티미터 길이 20센티미터 원통형 에어로졸용기(용기 허용압력 12kg/cm제곱~ 13kg/cm제곱)에 분사체를 달고 분사체에 라미네이트필림 츄브, 300미리리터 용량을 밀페식으로 플라스틱 대롱으로 감싸서 강력 접착제로 밀폐시켜 붙이고 밀봉한 다음 에어로졸 병 내부를 질소로 충진 압력 5kg/cm제곱 ( 가능 압력 범위 3kg/ cm제곱 ~ 7kg /cm제곱, 압력용기규정 8kg /cm제곱 이하)으로 밀어 넣고 밀봉한 다음 분사 노즐로부터 비닐 튜브(봉지) 내부로 글리코피롤레이트 에탄올 용액을 밀어 넣는 압력은 용기에 미리 넣은 질소 사용압력 보다 1kg/cm제곱 이상 초과하는 압력(6kg/ cm제곱)으로 글리코피롤레이트 에탄올 용액 ( 글리코피롤레이트를 2.0% 함유하는 35% 에탄올 수용액, PH 4.0 표준, 묽은 염산으로 조정)을 압력으로 밀어 넣고 밀폐한다. 6.5 cm in diameter and 20 cm long, 20 cm long cylindrical aerosol container (injection pressure 12kg / cm square ~ 13kg / cm square) is sprayed on the spray gun, laminated film chub and 300 ml capacity are sealed in a plastic container and sealed with strong adhesive. Seal, press and seal the inside of the aerosol bottle with a nitrogen filling pressure of 5 kg / cm square (possible pressure range 3 kg / cm square ~ 7 kg / cm square, pressure vessel regulation 8 kg / cm square), and then seal the vinyl from the spray nozzle. The pressure for pushing the glycopyrrolate ethanol solution into the tube (bag) is at a pressure (6 kg / cm square) that is more than 1 kg / cm square above the nitrogen pressure pre-loaded in the container (glycopyrrolate ethanol 2.0 Aqueous solution containing 35% ethanol (%), pH 4.0 standard, adjusted with dilute hydrochloric acid) is pushed under pressure and sealed.

이 제제를 사용 시에는 에어로졸 캔의 상부 노즐을 누르면 질소는 에어로졸 용기 내에 그대로 존재하고 글리코피롤레이트 에탄올 용액만 질소의 충진 압력에 의해 용기 밖으로 미세하게 분사되며 바람직한 분사용액은 인체 국소(예 겨드랑이, Axilla)에 23cm제곱(4.8cm X 4.8cm) 센티미터당 분사용액 약 1.0 ~ 1.2 mL를 도포 한다.With this formulation, when the upper nozzle of the aerosol can is pressed, nitrogen remains in the aerosol container and only the glycopyrrolate ethanol solution is finely sprayed out of the container by the filling pressure of nitrogen, and the preferred spray solution is applied to the human body (eg armpit, Axilla). Apply about 1.0 to 1.2 mL of spray solution per centimeter (23 cm square (4.8 cm X 4.8 cm)).

(일반적 글리코피롤레이트 알코올용액의 피부 국소 도포 용량은 국내특허 10-0950524 등에 소개되어 있다.)
(The topical application volume of the skin of a typical glycopyrrolate alcohol solution is introduced in Korea Patent No. 10-0950524, etc.)

결과 비교 검토Review results comparison

1. 글리코피롤레이트의 3단계 합성법 및 4단계 합성법1. Three-Step Synthesis and Four-Step Synthesis of Glycopyrrolate

만델릭산( 알파 사이클로펜틸만델릭 산)으로부터 출발하여 전 합성 과정을 거치면서 제일 수율 향상에 결정적 요인이 되는 공정은 에스테르반응으로 이 반응에 통상 적용되고 통용되는 수단인 미쯔노브 반응에서 반응 진행이 잘 되지 않고 정제과정에서 충분히 순도가 확보되지 못하면 수율이 높은 것으로 오인되기 쉽고 최종 제품 글리코피롤레이트 단계로 오면 실제 수율이 저조함을 알 수 있다. 이것은 최종중간체의 바로 직전의 물질이 에스테르로 고체가 아닌 액체로서 그 순도가 확인되지 않으면 수율의 착오를 초래한다. Starting from mandelic acid (alpha-cyclopentylmandelic acid) and going through the entire synthesis process, the decisive factor for the best yield improvement is the ester reaction, the reaction progress in the Mitsnov reaction, a commonly applied and commonly used means for this reaction. If it does not go well and the purity is not sufficiently secured in the purification process, the yield is likely to be mistaken as high, and the actual yield is low when it comes to the final product glycopyrrolate step. This leads to error in yield if the material immediately before the final intermediate is not a solid as an ester but its purity is confirmed.

미쯔노부 반응에서 통상의 수율은 45% ~ 50% 로 알려져 있으나 새로운 미쯔노브 시약을 적용한 결과 종래의 방법을 사용한 것보다 비교 실시 예를 참고하면 실제 수율이 상승됨을 알 수 있었다 (53.8% 로부터 88.8%) In the Mitsunobu reaction, the typical yield is known to be 45% to 50%, but the result of applying the new Mitsnov reagent shows that the actual yield is increased by referring to the comparative example rather than using the conventional method (from 53.8% to 88.8%). )

본 발명의 새로운 미쯔노브 시약에 의한 반응은 생성하는 부산물이 쉽게 제거됨으로서 정제 과장을 용이하게 하고 합성공정 시간을 단축할 수 있었으며 미국약전 규격에 적합한 글리코피롤레이트를 합성할 수 있었다. 또한 미 반응 물질의 회수가 용이하여 재이용함으로써 합성 수율을 증가시킬 수 있는 계기가 되어 앞으로 그 수율은 회수 방식에 의하여 더욱 증가 될 것으로 예상되는 우수한 제조 방법이다.
The reaction of the novel Mitsnov reagent of the present invention facilitated the exaggeration of purification, shortened the synthesis process time by easily removing the by-products generated, and was able to synthesize glycopyrrolate suitable to the US Pharmacopoeia standard. In addition, the recovery of the unreacted material is easy to reuse, which is an opportunity to increase the synthetic yield is an excellent manufacturing method that is expected to be further increased by the recovery method in the future.

2. 합성수율 비교 요약2. Summary of Comparison of Synthetic Yield

1단계Stage 1 1-1단계
(Methylation)Step 1-1
(Methylation) 2단계Step 2 3단계Step 3 총 수율
(Overallyield)Total yield
(Overallyield) 합성실시예(3단계)
New Mitsunobu
ReactionSynthesis Example (3 steps)
New mitsunobu
Reaction
40.0%
40.0% --
88.8%
88.8%
85.6%
85.6%
30.4%
30.4% 비교실시예1(4단계)
Methylester 경유
ReactionComparative Example 1 (Step 4)
Via Methylester
Reaction
39.5%
39.5%
63.2%
63.2%
71.3%
71.3%
85.3%
85.3%
15.2%
15.2% 비교실시예2(3단계)
기존 Mitsunobu
ReactionComparative Example 2 (3 steps)
Original Mitsunobu
Reaction
39.5%
39.5% --
53.8%
53.8%
85.0%
85.0%
18.1%
18.1%

3. 글리코피롤레이트 에탄올 용액 에어로졸형 분사 제제3. Glycopyrrolate Ethanol Solution Aerosol Spray Formulation

종례의 에어로졸제제 제조 방법보다 공해 물질, 환경 영향 물질(프레온 가스)을 쓰지 않고 혼합 가스 상태가 아닌 간단히 불활성 질소 압력으로만 내부 튜브에 충진 된 액이 분사되는 간단하고 좋은 에어로졸 제제형태이다. 이 제제의 경우 특히 글리코피롤레이트 에탄올 용액이 적합하였다.It is a simple and good aerosol formulation in which the liquid filled in the inner tube is sprayed only by inert nitrogen pressure, not in a mixed gas state, without using pollutants and environmental influence substances (freon gas) than the conventional aerosol preparation method. Especially for this formulation a glycopyrrolate ethanol solution was suitable.

Claims (4)

다음 구조식 (1)의 벤조일포름산(Benzoylformic acid)을 무수 에틸에텔 용매 중에서 다음 구조식(2)의 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide)와 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (3)의 사이클로펜틸만델릭 산을 얻고, 이 얻어진 구조식 (3)의 사이클로펜틸만델릭 산을 다음 구조식(4)의 시아노메틸렌트리부칠포스포란 (CMBP)과 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (5)의 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트를 메틸브로마이드와 반응시켜서 구조식(I)의 글리코피롤레이트를 제조하는 방법.

Cyclopentylmandelic acid of the following structural formula (3) obtained by reacting benzoylformic acid of the following structural formula (1) with cyclopentyllmagnesium bromide of the following structural formula (2) in anhydrous ethyl ether solvent N-methyl-3-pyrrolidinyl-cyclo of the following formula (5) obtained by reacting the cyclopentylmandelic acid of the formula (3) with the cyanomethylenetributylphosphorane (CMBP) of the formula (4) A process for preparing glycopyrrolate of formula (I) by reacting pentylmandelate with methyl bromide.

제 1항에 있어서, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 대신 시아노메틸트리메틸포스포란을 사용하는 방법.
The method of claim 1, wherein cyanomethyltrimethylphosphoran is used instead of cyanomethylenetributylphosphorane.
제 1항에 있어서, 글리코피놀레이트 최종 정제 과정에서 재결정용매로 이소프로필알코올과 에틸아세테이트 혼액을 일정비율 (1: 10 ~ 5:10)로 사용하여 정제하는 방법.
The method according to claim 1, wherein the isopropyl alcohol and ethyl acetate mixture are used as a recrystallization solvent in a final ratio of glycopinolate in a constant ratio (1:10 to 5:10).
글리코피롤레이트 에어로졸 제제를 제조함에 있어서 용기 내부에 별도로 튼튼한 알루미늄 폴리비닐 튜브(봉지)를 넣어 특수 접착제로 밀봉 접착시키고 에어로졸 내 튜브의 외부를 질소를 3kg/㎠ ~ 7kg/㎠으로 충진 하고 밀폐시킨 다음 내부 튜브내로 분사 노즐 쪽을 통하여 글리코피롤레이트를 01% ~ 5.0%함유하는 10% ~ 80%의 에탄올 수용액을 이미 충진 된 질소 압력보다 높은 압력으로 밀어 넣고 밀폐시킴으로서 사용 시 상부 노즐을 누르면 내부 질소 압력에 의해 글리코피롤레이트 에탄올 용액만이 분사하는 시스템을 갖는 형태의 글리코피롤레이트 에어로졸 제제의 제조 방법.In the preparation of glycopyrrolate aerosol formulation, a durable aluminum polyvinyl tube (bag) is placed inside the container and sealed and bonded with a special adhesive, and the outside of the aerosol tube is filled with nitrogen at 3 kg / cm 2 to 7 kg / cm 2 and sealed. Pressing the upper nozzle during use, pressurizes and seals the ethanol aqueous solution of 10% to 80% containing 01% to 5.0% of glycopyrrolate through the injection nozzle into the inner tube. A method for producing a glycopyrrolate aerosol formulation having a system in which only the glycopyrrolate ethanol solution is sprayed by.

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