KR101302477B1 - 스코파론을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

스코파론을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

6,7-dimethoxycoumarin (스코파론, scoparone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물과 암 예방 및 개선용 식품 조성물 에 관한 것이다. 본 발명의 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론, scoparone)은 암세포의 발생 및 증식을 현저하게 억제하며, STAT3의 인산화를 억제하며, 세포증식관련인자의 발현을 효과적으로 조절하므로, 이를 포함하는 조성물은 암의 예방 또는 치료, 개선에 유용한 의약품과 식품으로 이용할 수 있다.

Description

스코파론을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물{Composition for preventing and treating cancer comprising Scoparone}
본 발명은 암 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물과 암 예방 및 개선용 식품 조성물 에 관한 것이다.
암 (癌) 또는 암종 (癌腫)은 영어 cancer를 번역한 용어이며 의학적으로는 악성종양 (惡性腫瘍, malignant tumour)이라는 병변 (病變)을 일컫는 말이다. 영어 cancer는 라틴어 cancer와 그리스어 카르키노스 (karkinos)에서 유래하였는데, 이는 모두 게(crab)를 가리키는 말이다. 세포는 성장 (Growth), 분화 (Differentiation), 프로그램된 죽음 (Apoptosis)의 과정을 밟거나 성장이 정지된 상태를 유지하고 있으며, 이러한 과정은 엄격하게 조절을 받고 있다. 그러나 암세포의 경우 세포의 유전자 중 일부에 이상이 발생하여 이들 유전자의 산물인 단백질의 특성이 바뀌게 되고, 그 결과로 세포 성장 조절에 이상이　발생한다. 이러한 세포 성장 조절의 이상은 유전자의 변이를 동반하므로 암은 유전자의 이상에 의한 유전자 질환인 것이다.
발암기전은 단순한 과정이 아니고 다단계로 일어나며 매우 복합적인 이유 및 요건이 갖추어져야 비로소 발병한다. 발암기전의 1단계는 발암원이 DNA를 공격하여 돌연변이를 유발하는 비가역 반응인 암유발 개시단계 (initiation)이며 2 단계는 암유발 촉진단계 (promotion) 이다. 3 단계는 암진행단계 (progression)으로 양성 종양에서 악성 종양으로 전환하여 악성 종양의 특성이 증대되는 과정이다. 이 단계에서는 암유전자와 암억제 유전자의 돌연변이가 점차 증가하며, 염색체의 이상이 분명하게 나타나게 된다.
전립선은 남성에게만 있는 장기로서 정액의 일부를 만들어내는 곳으로 치골 뒤, 방광 아래 측에 있으면서 직장에 인접해 있다. 전립선암은 서양에서 가장 흔히 진단되는 남성의 암이며, 암으로 사망하는 남성의 두번째 흔한 이지만, 과거 우리나라를 비롯한 동양인에서는 발생률이 낮은 편이었다. 그러나 식생활의 서구화 및 고령화사회로의 이행에 따라 그 빈도는 급격히 증가하는 추세이다. 보건복지부 국가암등록사업의 암발생통계(1999-2001)에 의하면 전립선암은 남성 암 발생의 9위 이며 이는 전체 남성 암의 2.42%에 해당하는 것으로, 10만 명당 조발생률 (Crude Rate)은 5.97, 연령표준화 발생률 (Age Standardized Rate)은 7.88이다. 통계청 보고에 의하면 2003년 전립선암 조사망률이 10만 명당 3.2명으로 암 사망례의 8위로 부상함으로써 노인인구의 증가와 함께 의사는 물론 일반인에서도 전립선암에 대한 관심이 크게 증가하고 있다 (1999-2001년 암발생통계). 연령별로 보면 40세이하의 남성에서는 드물고, 50세 이후부터 연령이 증가함에 따라 발생빈도가 점차 증가하여 70대에 가장 높고, 80% 이상이 65세 이후에 진단된다.
전립선암의 원인은 아직 확실히 알려져 있지 않으며 그에 따라 효과적인 예방법도 아직은 없는 상태이다. 위험인자로는 유전적 소인, 호르몬 영향, 음식물 및 환경적요인 등이 관여할 것으로 보도되고 있다.
또한, 국내의 경우 유방암의 발병 빈도는 1984년 여성 암 중 8.7%에 불과하던 유방암이 2000년 조사에서는 여성암의 15.1%로 15.6%의 위암 다음으로 많은 암이 되고 있다. 단지 숫자상으로 증가했다는 정도뿐 만 아니라 그 증가속도가 빠르기에 더욱 우려가 되는 실정이다. 불과 15년 사이에 그 발생률이 50%이상 증가하였다. 멀지 않은 시기에 유방암이 여성 암 중 제일 많은 비중을 차지하는 암이 될 전망이다. 동양인은 서구인에 비해 대체적으로 유방암 발생빈도가 낮은 편이다. 2000년 통계를 보면, 한국인의 유방암 발생률이 23명/100,000명, 일본인이 20~30명/100,000인 것에 비해, 미국(백인) 111.8명/100,000명, 미국(흑인) 95.4명/100,000명의 수준이다. 서구인들은 나이가 많아짐에 따라 유방암 발생빈도가 증가하는 것에 반해 국내의 유방암은 40대에서 가장 많은 빈도이고 그 다음이 50대, 60대 그리고 30 대의 순이다.
유방암의 발생 원인에는 여러가지가 있겠지만 가장 중요하게 작용하는 것은 여성 호르몬이다. 이 외에도 유전적인 영향이 크다. 가족 중에 유방암이 있는 경우 유전자 검사를 통하여 일부 유전자의 변형이 있는 경우 그 발생률이 높은 것을 확인할 수 있다. 그 외에도 지방식이 많은 음식 등이 또 하나의 원인으로 인식되고 있다. 유방암 발병률이 높은 여성이 가장 효과적인 예방치료 방법을 선택하는 문제는 그리 단순하지 않다. 어떤 여성들은 양쪽 가슴을 예방차원에서 제거(양쪽유방절제술)하기도 한다. 이 수술이 유방암이 발생할 확률을 크게 낮추기는 하지만 완전한 것은 아니다. 유방절제술을 받고 난 후에도 남아 있는 소량의 유방조직에서 암이 발생하는 여성들도 있기 때문이다. 이러한 방법 대신에 정기적인 전문의의 진찰과 유방조영술 등을 포함한 면밀한 감시 프로그램을 선택하는 여성들도 있다.
스코파론(scoparone; 6,7-dimethoxycoumarin)은 식물에서 추출되는 페놀계 물질인 쿠마린(coumarin) 유도체 중 하나로서, 벤젠(benzene)과 피론링 (pyrone-ring)이 결합된 구조를 갖고 있다. 쿠마린은 인진쑥, 사철쑥, 약쑥 등에서 추출되는 성분으로서 다양한 질병의 치료제나 완화제로 사용되고 있으며, 그 중에서도 스코파론은 인진쑥(Artemisia scoparia)에서 주로 추출되며, 면역억제나 혈관 이완, 지질강하 등의 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. 스코파론은 또한 사람의 말초 단핵구 세포의 성장을 억제하며, 혈관평활근 세포를 이완시키며 트리글리세리드와 콜레스테롤의 수치도 낮게 함을 고콜레스테롤 모델의 토끼에서 확인하였다. 또한 스코파론은 천식에 탁월한 효과가 있음이 보고되고 있다. 그 밖에 스코파론은 혈압강하작용, 이담작용, 소염작용등 다양한 약리 작용이 보고되고 있다. 또한 대만의 Huang등은 스코파론이 혈관이완작용과 면역 억제작용을 보임을 밝혔다.
본 출원의 발명자들은 효과적인 암 예방 또는 치료제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론, scoparone)이 암세포의 발생 및 증식을 효과적으로 억제하며, STAT3의 인산화를 억제하며, 세포주기 관련인자의 발현의 조절을 확인하여 본 발명을 완성함에 이르렀다.
이에 따라서, 본 발명의 목적은 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공함에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 암 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공함에 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기의 암은 바람직하게는 전립선 암 또는 유방암일 수 있으며, 상기 조성물은 바람직하게는 STAT3의 인산화를 억제할 수 있다.
또한, 본 발명은 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론)을 함유하는 암 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다. 상기의 암은 바람직하게는 전립선 암 또는 유방암일 수 있다.
본 발명의 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론, scoparone)은 암세포의 발생 및 증식을 현저하게 억제하며, STAT3의 인산화를 억제하며, 세포증식관련인자의 발현을 효과적으로 조절하므로, 이를 포함하는 조성물은 암의 예방 또는 치료, 개선에 유용한 의약품과 식품으로 이용할 수 있다.
도 1은 세럼과 함께 스코파론을 농도별로 처리한 경우 전립선암세포와 유방암세포의 증식이 스코파론의 농도에 의존적으로 유의하게 감소함을 보여주는 그래프이다.
도 2는 이종이식 (Xenograft) 실시 4주 후의 생쥐의 암 조직 사진이다.
도 3은 스코파론이 STAT3의 인산화에 미치는 영향을 보여주는 웨스턴 블롯 사진이다.
도 4는 스코파론이 세포 증식과 관련된 단백질인 survivin, cyclin D, p21, p27, p53 및 ppRb의 발현에 미치는 영향을 보여주는 웨스턴 블롯 사진이다.
도 5는 스코파론이 암 조직에 미치는 영향을 보여주는 soft agar assay 사진이다.
본 발명은 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 유효 성분으로 포함되는 “스코파론”은 IUPAC 명은 6,7-디메톡시-2H-1-벤조피란-2-온 (6,7-dimethoxy-2H-1-benzopyran-2-one)이며, 약하여 6,7-디메톡시쿠마린 (6,7-dimethoxycoumarin)이라 한다. 스코파론의 분자량은 대략 206.19이며, 율피 및 쑥 등의 자연원으로부터 분리가 가능하다는 것이 알려져 있다. 한편, 상기 스코파론의 자연원인 율피는 밤나무속 식물의 열매인 밤의 속껍질로서, 밤나무속은 밤나무(Castanea crenata S . et Z., Castanea mollissima Bl., Castanea bulgaris ), 약밤나무( CastaneaBungeanaBl) 및 상두밤나무( Castanea crenata for. multicarpa (Uyeki) Chung) 등을 포함한다. 본 발명의 스코파론은 상술한 자연원으로부터 분리하거나 화학적으로 합성될 수 있다.
본 발명에서의 암은 일반적인 암 질환들을 모두 포함하며, 바람직하게는 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병 (Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종으로부터 선택된 질환을 포함하며, 바람직하게는 유방암 또는 전립선암일 수 있다.
본 발명의 발명자들은 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론)이 전립선 암세포와 유방암세포의 증식 및 형성을 억제하며, STAT3의 인산화를 억제하고, 세포주기관련 인자의 발현을 조절하는 것을 확인하였다.
상기 “STAT3”는 은 STAT family 중 하나로 세포질 내에서 비활성형으로 존재하다가 여러 가지의 사이토카인(cytokine)이나 성장인자 (growth factor), 호르몬의 자극 등에 의해 인산화가 일어난 뒤 이합체(dimer)를 형성한 후 핵 내로 이동하여 신호를 전달하는 전사조절인자(transcription factor)이다. STAT3는 다양한 종류의 유전자 발현을 조절함으로써 세포의 분화, 생존, 증식, 사멸 등을 유발시키며, 특히 많은 종양세포에서 발현이 증가하는 것으로 알려져 있다. STAT3의 활성은 STAT3 인산화를 촉진하는 STAT의 upstream kinase인 Janus kinase 2 (JAK2)의 인산화와 JAK2와 결합하여 활성을 억제하는 suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) 단백질 발현정도와 tyrosine phosphatase인 SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase (SHP-1)의 활성에 의해서 조절 된다 JAK2는 interferon-γ (IFN-γ)의 신호전달에서 중요한 역할을 하며 사이토카인 수용체의 하류에서 세포의 기능 조절에 중요한 전사인자인 STAT의 인산화를 유도한다. SOCS3는 STAT를 억제하거나 JAK 활성과 관련된 수용체를 억제하고 사이토카인 신호 전달계 조절에 중요한 역할을 한다. 또한 SOCS3 유전자는 interleukin-6 (IL-6)의 중요한 조절인자로 IL-6에 의한 STAT3의 활성을 억제한다고 알려져 있다. SHP-1은 tyrosine잔기의 인산기의 탈인산화를 통해 신호전달을 음성적으로 조절한다.
본 발명의 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론)의 약학적으로 허용 가능한 염은 달리 지시되지 않는 한, 해당 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당해 기술분야에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
상기 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론)은 전체 약학적 조성물에서 0.001 내지 50중량%, 바람직하게는 0.01 내지 20중량% 포함될 수 있다. 또한, 상기 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론)은 전체 약학적 조성물에서 상기 약학적 조성물이 투여되는 개체의 1kg당 적정량이 투여될 수 있도록 함량을 조절할 수 있다. 예를 들어, 상기 투여되는 개체가 래트 (Rat)인 경우 상기 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론)은 50mg/kg 내지 150mg/kg, 바람직하게는 80mg/kg 내지 120mg/kg의 함량으로 투여될 수 있도록 약학적 조성물에 포함되는 함량이 조절될 수 있다. 또한, 상기 투여되는 개체가 인간인 경우 상기 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론)은 0.0001 내지 500mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 500mg/kg, 보다 바람직하게는 0.001 내지 300mg/kg의 함량으로 투여될 수 있도록 약학적 조성물에 포함되는 함량이 조절될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약효를 증가시키지는 않으나, 약학적 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 비타민 B1, B2, B6, C, E, 니아신, 카르니친, 베타인, 엽산 판토텐산, 비오틴, 아연, 철, 칼슘, 크롬, 마그네슘 및 이들의 혼합물 등의 무기 또는 유기 첨가물들을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 단독 사용하거나 기존에 사용된 암 질환에 대한 예방 또는 치료 활성을 가지는 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고 경구 또는 비경구용의 인체 또는 수의용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물을 제제화하는 경우 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스 (Lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제한다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 개체에 투여하여 암 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어, “개체”는 암 또는 이의 직, 간접적 원인에 의해 유발된 질환을 가지고 있으며, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 말, 양, 돼지, 염소, 개 등의 포유동물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어, “투여”는 어떠한 적절한 방법으로 개체에 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물이 표적 세포로 이동할 수 있도록 하는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용된 용어, “약제학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 화합물을 포함하는 조성물의 투여방법은 경구투여 또는 정맥투여가 바람직하다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 성별, 연령, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여 방법, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 암세포 억제를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 6,7-dimethoxycoumarin (스코파론)을 함유하는 암 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공하며, 상기 암은 바람직하게는 전립선암 또는 유방암일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 암질환 억제 또는 예방 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
음료의 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 0.001 내지 0.4g, 바람직하게는 약 0.002 내지 0.03g 이다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0.001 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
< 전립선암세포 와 유방암세포 배양>
한국 세포주 은행에서 구입하여 10% 우태아혈청(fetal bovine serum)을 포함한 RPMI 배지에서 배양하였다. 본 실험에는 10-20회 사이로 계대 배양한 전립선암세포 와 유방암세포를 사용하였다. 배양된 전립선암세포 와 유방암세포를 100 mm 조직배양접시에 1X105 배양 하였다.
< 스코파론에 의한 전립선암세포 와 유방암세포의 증식 억제 효과 확인>
배양된 전립선암세포 와 유방암세포를 96 웰 배양접시에 24시간 배양하고 4 0.5% FBS가 포함된 배지로 교환하고 24 시간 동안 배양하여 세포를 휴지기 상태로 두었다. 그 후 10% serum이 포함된 RPMI 배양액과 함께 0, 1, 5, 10, 50, 100, 200, 300, 500 또는 1000μM의 스코파론을 처리하고 37℃에서 29 시간 동안 반응시켰다. 세포의 수는 WST cell counting kit (WAKO, japan)를 이용하여 계수하였다. 세포증식확인용 시약(WST)을 처리하고 4시간 더 반응시킨 후 ELISA 리더(ELISA reader)로 450nm에서 흡광도를 측정하여 세포의 증식력을 조사하였다.
도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 정상적인 배지상태에서는 세포들이 증식하였으나, 스코파론을 함께 처리한 경우 전립선암세포 와 유방암세포의 증식이 용량의존적으로 유의하게 감소되었다.
< Xenograft 에 의해 전립선암세포의 증식 억제 효과 학인>
스코파론이 Xenograft 시행 후 암 조직 형성을 억제하는지 확인하기 위해 스코파론을 복부주사로 주입 후 실험하였다.
실험대상으로는 체중 35 g 전후의 수컷 누드마우스를 사용하였다. 정상대조군 및 30mg/kg 의 스코파론을 복부에 주입시킨 실험군을 온도가 22℃로 유지되고 12시간 주기로 명암이 조절되는 조건에서 사육하였다. 4주 후 암 조직을 분리하여 암조직의 크기를 확인하였다. 도 2는 Xenograft 실시 4주 후의 누드마우스의 암 조직 크기를 보여주는 사진이다. 도 2a는 정상대조군, 도 2b는 이틀에 한번 30mg/kg 스코파론 투여군의 암 조직 크기를 보여준다.
도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 정상대조군에 비해 스코파론 투여군의 암 조직 형성이 감소되었다. 따라서, 상기 실험 결과로부터 스코파론이 전립선암세포의 증식을 억제함으로써 암이 발생하였을 시 예방 또는 치료할 수 있음을 확인할 수 있다.
< 스코파론이 STAT3 의 인산화에 미치는 영향 확인>
전립선암세포 와 유방암세포를 100-mm 조직배양접시에 1X105 분주한 후 10% FBS를 포함한 배지에서 24시간 두어 세포를 활성화상태로 만들었다. 스코파론을 처리하지 않은 군을 대조군으로 하고, 실험군은 500uM/ml의 스코파론을 각각 0, 2, 3, 4, 12, 24, 48시간 동안 처리한 7개군으로 나누었다. 각 군으로부터 RIPA 완충용액을 이용하여 전체 단백질을 분리하였다. 분리한 단백질을 완충액과 섞어 5분간 끓인 후 얼음 위에서 식혔다. 소디움 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드 겔(Sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel)에서 전기영동하여 단백질을 크기별로 분리한 후 PVDF 멤브레인으로 옮기고 STAT3, pSTAT3에 대한 모노클로날항체와 반응시켜 단백질의 발현과 인산화를 확인하였다.
도 3으로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 전립선암세포 와 유방암세포에 스코파론을 처리한 결과 STAT3의 인산화된 형태가 시간의존적으로 감소하였다.
< 스코파론이 세포증식과 관련된 단백질의 발현에 미치는 영향 확인>
배양된 전립선암세포를 100-mm 조직배양접시에 1X105 분주한 후 10% FBS를 포함한 배지에서 24시간 두어 세포를 활성화상태로 만들었다. 스코파론을 처리하지 않은 군을 대조군으로 하고, 실험군은 500uM/ml의 스코파론을 각각 0, 4, 12, 24, 48시간 동안 처리한 5개군으로 나누었다. 각 군으로부터 RIPA 완충용액을 이용하여 전체 단백질을 분리하였다. 분리한 단백질을 완충액과 섞어 5분간 끓인 후 얼음 위에서 식혔다. 소디움 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드 겔(Sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel)에서 전기영동하여 단백질을 크기별로 분리한 후 PVDF 멤브레인으로 옮기고 cyclin D, p53, ppRb, p27, p21, Survivin에 대한 항체와 반응시켜 단백질의 발현을 확인하였다.
도 4로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 전립선암세포에 스코파론을 처리한결과 세포주기에 관련된 p53, p27, p21의 발현이 시간의존적으로 증가하였다. 스코파론을 처리하고 시간이 지남에 따라 세포주기를 억제하는 단백질인 p21, p27 의 발현양이 늘어남을 확인할 수 있었고 24시간 후에 가장 높은 발현양을 보였다. 세포주기를 진행하는 cyclin D 와 세포의 자살을 억제하는 Survivin 경우에는 스코파론의 처리에 따라 감소함을 확인 할 수 있었다.
< 스코파론이 암 형성에 미치는 영향 확인>
스코파론의 암 형성에 미치는 영향을 알아보기 위해서 Soft agar assay를 확인해보았다.
우선 60-mm 조직배양접시에 1.6%의 agar와 20% FBS가 들어간 2배 농도의 RPMI 배지 용액을 섞어서 0.8%의 아래 겔을 만든 다음에 4℃에서 24시간 굳힌다. 다시 0.4%의 agar와 20% FBS가 들어간 2배 농도의 RPMI 배지 용액을 섞고 스코파론을 50, 100, 200uM/ml로 넣은 다음 5X104 전립선암세포를 분주하여 굳히고 여기에 10% FBS가 들어간 RPMI 배지로 4주간 배양한다.
도5에서 보는바와 같이 전립선암세포에 스코파론을 처리한 결과 농도 의존적으로 암의 형성이 감소됨을 확인할 수 있었다.

Claims (5)

  1. 6,7-디메톡시쿠마린 (6,7-dimethoxycoumarin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암은 전립선암 또는 유방암인 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 STAT3의 인산화를 억제하는 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  4. 6,7-디메톡시쿠마린 (6,7-dimethoxycoumarin)을 함유하는 암 예방 및 개선용 식품 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 암은 전립선암 또는 유방암인 것을 특징으로 하는 암 예방 및 개선용 식품 조성물.

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