KR101302306B1

KR101302306B1 - complex for improving, alleviating, treating or preventing of hyperlipidemia

Info

Publication number: KR101302306B1
Application number: KR1020110007949A
Authority: KR
Inventors: 전일순; 손수경; 전은경; 이지윤; 김영주; 고동현; 백승희; 홍주용; 노현정; 강현아
Original assignee: 씨제이제일제당 (주)
Priority date: 2011-01-26
Filing date: 2011-01-26
Publication date: 2013-09-03
Also published as: KR20120099320A

Abstract

본 발명은 로수바스타틴칼슘염 및 무수인산수소칼슘을 함유하는 제1 조성물 및 페노피브린산칼슘염을 함유하는 제2 조성물을 포함하는 지질대사 질환 치료 및 예방용 단일정제를 제공한다. The present invention provides a single tablet for treating and preventing lipid metabolism disease, comprising a first composition containing rosuvastatin calcium salt and anhydrous calcium hydrogen phosphate, and a second composition containing calcium fenofibrate salt.

Description

고지혈증 복합제{complex for improving, alleviating, treating or preventing of hyperlipidemia}Hyperlipidemia complex {complex for improving, alleviating, treating or preventing of hyperlipidemia}

본 발명은 고지혈증 복합제에 관한 것이다.The present invention relates to a hyperlipidemic combination.

페노피브레이트(fenofibrate)의 화학명은 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로파노산 1-메틸에틸 에스테르{2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid 1-methylethyl ester}이며, 활성성분인 페노피브린산은 치료 환자의 총 콜레스테롤 (총-C), LDL-C, 아포-지단백질 B, 총 트리글리세라이드, 및 트리글리세라이드 풍부 지단백질 (VLDL)을 감소시킨다. The chemical name of fenofibrate is 2- [4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy] -2-methyl-propanoic acid 1-methylethyl ester {2- [4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy] -2- methylpropanoic acid 1-methylethyl ester, the active ingredient fenofibric acid reduces total cholesterol (total C), LDL-C, apo-lipoprotein B, total triglycerides, and triglyceride-rich lipoproteins (VLDL) in treated patients .

현재 시판되고 있는 페노피브레이트 제형은 페노피브레이트 분말이 라우릴황산나트륨 등의 고체 습윤화제와 함께 제제화된 정제이며 미국 및 유럽에서 상품명: Tricor®로 판매되고 있고, 국내에서는 페노피브레이트 160mg을 함유한 정제가 상품명: 리피딜수프라정으로 판매되고 있다.The fenofibrate formulations currently on the market are tablets in which fenofibrate powder is formulated with a solid wetting agent such as sodium lauryl sulfate, sold under the trade name Tricor® in the United States and Europe, and a tablet containing fenofibrate 160 mg in Korea. It is sold as a supra tablet.

한편, 페노피브레이트는 수불용성이어서 경구 투여시 생체이용률이 낮으나, 페노피브레이트가 음식과 함께 섭취되면 흡수량이 대략 35% 증가한다는 것이 보고되어, 현재 페노피브레이트 160mg 제제는 식후 복용 용법으로 처방된다. On the other hand, fenofibrate is water-insoluble and low bioavailability when orally administered, but when fenofibrate is ingested with food it is reported that the absorption increases by approximately 35%, currently fenofibrate 160mg formulation is prescribed as a post-dose regimen.

이에 따라, 페노피브레이트의 생체이용률을 증가시켜 그의 효능 및 용법을 개선하려는 연구가 현재 진행 중이다. 예를 들어, 미국 특허 제4,895,726호 및 제5,880,148호는 페노피브레이트를 계면 활성제와 공동 미세화하는 것을 개시하고 있으며, 미국 특허 제6,074,670호, 제6,277,405호는 선택적인 계면 활성제와 함께 수용성 담체 상에 코팅된 미세화된 페노피브레이트를 개시한다. 미국 특허 제6,814,977호는 지방산의 중쇄 글리세롤 에스테르에 용해된 페노피브레이트를 개시하고, 미국 특허 제6,719,999호는 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 디메틸이소소르비드에 용해된 페노피브레이트를 개시하며, 미국 특허 제5,827,536호는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르에 용해된 페노피브레이트를 개시한다. 또한, 미국 특허 출원 공개 제2003/0224059호는 활성 약학적 성분의 미세입자, 이를 포함하는 약물 전달 비히클 및 이의 제조 방법을 개시한다. 그러나 공지된 특허에 개시된 페노피브레이트의 미세화 및 계면 활성제와 미세화된 페노피브레이트의 조합은 페노피브레이트의 생체이용률을 어느 정도 높이지만, 이들의 생체이용률 증가 정도는 섭식 상태에서의 생체이용률과 거의 동등한 수준에 불과하므로, 여전히 페노피브레이트의 생체이용률의 개선의 여지는 아직 많이 남아 있다.Accordingly, studies are currently underway to increase the bioavailability of fenofibrate to improve its efficacy and usage. For example, US Pat. Nos. 4,895,726 and 5,880,148 disclose co-micronizing fenofibrate with a surfactant, while US Pat. Nos. 6,074,670, 6,277,405 are micronized coated on a water soluble carrier with an optional surfactant. Disclosed fenofibrate. US Pat. No. 6,814,977 discloses fenofibrate dissolved in medium chain glycerol esters of fatty acids, US Pat. No. 6,719,999 discloses fenofibrate dissolved in glycerin, propylene glycol or dimethylisosorbide, US Pat. No. 5,827,536 Fenofibrate dissolved in glycol monoethyl ether is disclosed. In addition, US Patent Application Publication No. 2003/0224059 discloses microparticles of active pharmaceutical ingredients, drug delivery vehicles comprising the same, and methods of making the same. However, the micronization of fenofibrate and the combination of surfactant and micronized fenofibrate disclosed in known patents increase the bioavailability of fenofibrate to some extent, but their bioavailability increase is only about the same as the bioavailability in the fed state. There is still much room for improvement of the bioavailability of fenofibrate.

이와 더불어, 페노피브레이트의 활성대사물질인 페노피브린산 또는 이의 염에 대한 연구도 진행되고 있다. 페노피브레이트와 대조적으로 페노피브린산은 소장 영역에서 용해도가 높으나 증가된 용해도로 인해 페노피브린산 또는 페노피브린산의 염은 생체내 흡수와 관련하여 문제를 야기할 수 있다[예: C_max가페노피브레이트를 함유하는 참조 약제학적 조성물의 허용된(승인된) 범위를 초과할 수 있음]. 또한, 무정형 페노피브린산을 포함하는 즉각 방출 투여 형태가 미국 특허출원공개 제2005/0148594호에 기술되어 있다. 이에 따라, 최근에는 페노피브린산 105mg과 페노피브린산 콜림염 135mg제제가 개발되었으며, 두 제제 모두 페노피브레이트 145mg과 동등한 생체이용률을 나타내고 식전 식후의 복용용법이 가능한 제제로서 Fibricor®와 Trilipix®라는 상품명으로 외국에서 판매되고 있다. In addition, research on fenofibric acid or a salt thereof, which is an active metabolite of fenofibrate, is also in progress. In contrast to fenofibrate phenothiazine fibrin acid is due to the increased solubility is high but the solubility in the small intestine region salt of phenothiazine or phenothiazine fibric acid fibric acid may cause a problem with regard to in vivo absorption EXAMPLES: C _max a May exceed the permitted (approved) range of the reference pharmaceutical composition containing fenofibrate. In addition, immediate release dosage forms comprising amorphous fenofibric acid are described in US 2005/0148594. Accordingly, 105 mg of fenofibric acid and 135 mg of fenofibric acid choline salt have been developed recently, and both preparations have bioavailability equivalent to 145 mg of fenofibrate and can be taken after meals under the trademark Fibricor® and Trilipix® It is sold at.

한편, 로수바스타틴은 강력한 HMG-CoA 환원효소 저해제(스타틴계 고지혈치료제)이다. 로수바스타틴은 원발성 고콜레스테롤혈증, 복합 과지질혈증 (mixed dyslipidemia), 고중성지방혈증 및 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료에 대해 승인되었다. 아토르바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴보다도 저밀도 지단백질 (LDL)-콜레스테롤에서의 감소가 더 크다.Rosuvastatin, on the other hand, is a potent HMG-CoA reductase inhibitor (statin-based hyperlipidemia). Rosuvastatin has been approved for the treatment of primary hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, hypertriglyceridemia and familial hypercholesterolemia. The decrease in low density lipoprotein (LDL) -cholesterol is greater than atorvastatin, simvastatin and pravastatin.

투여량 범위는 1 일 1 회 5 내지 20 mg 의 투여량으로 출발하여, 1 일 1 회 경구투여로 5 내지 40 mg 이다. 지질 저해 목표가 20 mg/일로도 달성되지 않으면 투여량은 40 mg/일로 조정될 수 있다. 약물은 하루 중 임의의 시간에 식품 없이 또는 그와 함께 제공될 수 있다. 심한 신장 부전이 있는 환자 및 시클로스포린 또는 겜피브로질을 통시에 투여받는 이들에 대하여 투여량 조정이 제안된다. 정점 혈장 수준은 경구 투여 후 3 내지 5 시간째에 발생하며, 5 내지 80 mg 의 투여량 범위 상에서 선형이었고; 정적 상태에서의 축적은 최소이다. 로수바스타틴은 상대적인 소수성에 기인하여 간 조직 대 간이 아닌 조직에 의해 선택적으로 취해지는 것으로 나타났다. 약물은 오직 최소 간 대사만을 거치며, 대부분의 투여량은 쓸개를 통해서 분비되므로 로수바스타틴의 생체이용률은 약 20% 이다.Dosage ranges from 5 to 20 mg once daily, starting at 5-40 mg once daily orally. If the lipid inhibition target is not achieved even at 20 mg / day, the dose may be adjusted to 40 mg / day. The drug may be provided with or without food at any time of the day. Dose adjustment is proposed for patients with severe renal failure and those who receive cyclosporin or gemfibrozil as a whole. Peak plasma levels develop 3 to 5 hours after oral administration and were linear over a dosage range of 5 to 80 mg; Accumulation in the static state is minimal. Rosuvastatin has been shown to be selectively taken by liver tissue versus non-liver due to relative hydrophobicity. The drug undergoes only minimal liver metabolism, and most doses are secreted through the gallbladder, so the bioavailability of rosuvastatin is about 20%.

그러나, 로수바스타틴은 불리한 물리적 및/또는 화학적 조건에 노출되는 경우 분해 및/또는 산화되기 쉬운 것으로 보고됨에 따라 장기간에 걸쳐 안정한 약제의 약학 조성물에 관한 연구가 진행되고 있다. 예를 들어, 영국 특허 제2262229호에는 HMG CoA 환원효소의 저해제인 특정 7-치환된-3,5-디히드록시-6-헵테노산 염의 약학 제제를 개시하면서 상기의 제제는 수용액 또는 조성물의 분산액의 pH를 8 이상으로 할 수 있는 알칼리 매질(예를 들면, 탄산염 또는 중탄산염)의 존재를 필요로 한다고 보고하고 있다.However, studies have been conducted on pharmaceutical compositions of pharmaceuticals that are stable over a long period of time as rosuvastatin is reported to be prone to degradation and / or oxidation when exposed to adverse physical and / or chemical conditions. For example, British Patent 2222629 discloses pharmaceutical formulations of certain 7-substituted-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid salts that are inhibitors of HMG CoA reductase, while the formulations described herein are dispersions of aqueous solutions or compositions. It is reported that it requires the presence of an alkali medium (eg carbonate or bicarbonate) which can have a pH of 8 or more.

또한, 논문(Determination of Rosuvastatin in the presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method (Journal of AOAC International Vol.88, No.4,2005))에서 로수바스타틴칼슘염이 pH5 이하의 산성 pH, 산화, 광, 온도에 의해서 쉽게 분해되고 제형적으로 환경에 노출면적이 넓은 과립물이 나정보다 불안정하고, 필름코팅정이 나정보다 더 안정하다고 보고한 바 있다.Also, in the article Determination of Rosuvastatin in the presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method (Journal of AOAC International Vol. 88, No. 4, 2005), the rosuvastatin calcium salt has an acidic pH below pH5, It has been reported that granules that are easily decomposed by oxidation, light, and temperature, and which have a large exposure area to the environment, are unstable or unstable, and film coated tablets are more stable.

이에 따라, 대한민국 특허 0698333에서는 양이온이 다가인 무기염, 특히 무기염이 하이드로탈사이트 또는 합성하이드로탈사이트가 아니고, 무기염에 대한 카운터음이온이 포스페이트가 아닌 약학 조성물을 통해 로수바스타틴의 안정화방법을 기술하고 있다. 또한, 대한민국 특허 0388713에서는 삼염기인산염이 로수바스타틴 또는 이것의 약학적 허용염의 구조를 안정화시키고, 산화 및 락톤화에 대하여 안정화시킨다고 보고하고 있다.Accordingly, Korean Patent 0698333 discloses a method for stabilizing rosuvastatin through a pharmaceutical composition in which an inorganic salt with a cation is multivalent, especially an inorganic salt is not hydrotalcite or synthetic hydrotalcite, and the counter anion for the inorganic salt is not phosphate. It is describing. In addition, Korean Patent 0388713 reports that tribasic phosphate stabilizes the structure of rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and stabilizes it against oxidation and lactonation.

앞서 살펴본 바와 같이, 페노피브레이트는 트리글리세라이드 저하 및 HDL-C 상승 효과가 있고 HMG-CoA 환원효소 저해제인 스타틴계 고지혈증치료제는 LDL-C 저하 및 HDL-C 상승에 대한 양성 효과 나타내므로, 콜레스테롤 및 지질 관리의 가장 유효한 방법으로 페노피브레이트와 스타틴계 고지혈증치료제를 함께 복용하는 방법이 처방된다. 그러나, 상기 병용 요법은 2개의 별개의 제품을 즉, 페노피브레이트를 함유하는 정제 또는 캡슐을 스타틴계 고지혈증치료제을 함유하는 또 다른 정제 또는 캡슐과 함께 복용함에 의해 달성되는 불편함이 존재하므로, 현재 HMG-CoA 환원효소저해제와 페노피브레이트를 유효성분으로 함유하는 복합제제에 대한 연구가 진행되고 있다. As discussed above, fenofibrate has triglyceride lowering and HDL-C synergistic effects, and statin-based hyperlipidemia (HMG-CoA reductase inhibitor) has a positive effect on LDL-C lowering and HDL-C elevation. The most effective way is to take fenofibrate and statin hyperlipidemia. However, the combination therapy currently has the discomfort achieved by taking two separate products, namely tablets or capsules containing fenofibrate, with another tablet or capsule containing statin-based hyperlipidemia agents, and therefore HMG-CoA Research is being conducted on complex preparations containing reductase inhibitors and fenofibrate as active ingredients.

예를 들어, 국제공개공보 제WO 03/013608호에는 페노피브레이트 및 스타틴계 고지혈증 치료제를 함유하는 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 위 특허에는 조성물에 포함되는 스타틴계 고지혈증 치료제의 예로서, 로수바스타틴을 언급하고 있지 않으며 더욱이 페노피브레이트가 아닌 페노피브린산칼슘염과 로수바스타틴칼슘염을 사용시 안정한 단일정제를 수득할 수 있다는 것이 개시된바 없다. 한국공개특허 제10-2007-0104447호에는 페노피브레이트를 함유하는 제1고체 조성물 및 활성 물질로서 HMG-CoA리덕타제 억제제를 함유하는 제2 고체 조성물의 고정 용량 배합물을 포함하는 경구 투여용 약학조성물으로서, 제1 및 제2약학 조성물이 단일 고체 제형중 별개의 개체에 존재하는 약학조성물을 개시하고 있으나, 이 특허에는 단일제형 내에서도 페노피브레이트와 HMG-CoA리덕타제 억제제가 별개로 분리되어 있는 약학조성물 형태만을 개시하고 있을 뿐이며, 페노피브레이트 대신에 페노피브린산칼슘염을 사용할 경우 이와 로수바스타틴칼슘염의 상호작용을 회피하여 안정한 단일정제를 제조할 수 있다는 언급이 없다. For example, WO 03/013608 discloses a composition containing fenofibrate and a statin-based hyperlipidemic agent. However, the patent does not mention rosuvastatin as an example of a statin-based hyperlipidemia therapeutic agent included in the composition, and furthermore, it is possible to obtain a stable single tablet when using fenofibrate calcium salts and rosuvastatin calcium salts other than fenofibrate. Is not disclosed. Korean Patent Publication No. 10-2007-0104447 discloses a pharmaceutical composition for oral administration comprising a fixed dose combination of a first solid composition containing fenofibrate and a second solid composition containing a HMG-CoA reductase inhibitor as the active substance, Although the first and second pharmaceutical compositions disclose pharmaceutical compositions present in separate individuals in a single solid dosage form, this patent discloses only pharmaceutical composition forms in which the fenofibrate and the HMG-CoA reductase inhibitor are separated separately even in a single formulation. There is no mention that the use of calcium fenofibrate salts in place of fenofibrate avoids the interaction of rosuvastatin calcium salts with stable monolithic tablets.

또한, 국제공개공보 WO2006/037348호에는 페노피브레이트 및 로수바스타틴의 혼합정제가 개시되어 있으나, 이 역시 페노피브레이트 대신에 페노피브린산칼슘염을 사용할 경우 로수바스타틴칼슘염과의 상호작용을 회피하여 안정한 단일정제를 제조할 수 있다는 것이 개시된바 없다.In addition, International Publication No. WO2006 / 037348 discloses a mixed tablet of fenofibrate and rosuvastatin, but this also avoids interaction with rosuvastatin calcium salt when fenofibrate calcium salt is used instead of fenofibrate. It is not disclosed that tablets can be prepared.

미국공개특허 제2007-0092567호에서는 프라바스타틴과 페노피브레이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물에 대해서 기재하고 있다. 스타틴약물의 불안정성으로 인해 프라바스타틴은 정제로서 제조되고 페노피브레이트는 과립물로서 제조되어 하나의 캡슐에 충전이 되는 형태로 프라바스타틴과 페노피브레이트의 직접적인 접촉을 피하여 안정성을 확보하였으며, Pravafen®이라는 상품명으로 외국에 출시될 예정이다. 또한 Certriad®라는 상품명으로 외국에 출시될 로수바스틴칼슘염 10mg과 페노피브린산콜린염 135mg 복합제도 캡슐에 정제와 과립의 혼합 충전을 통해 안정성을 확보한바 있다. US Patent Publication No. 2007-0092567 describes a stable pharmaceutical composition comprising pravastatin and fenofibrate. Because of the instability of statin drugs, pravastatin is manufactured as a tablet and fenofibrate is prepared as a granule to be filled into one capsule, thereby ensuring stability by avoiding direct contact between pravastatin and fenofibrate, and to be marketed overseas under the trade name Pravafen®. Is expected. In addition, 10 mg of rosuvastin calcium salt and 135 mg of fenofibric acid choline salt, which will be released overseas under the brand name Certriad®, have been secured by mixing tablets and granules in capsules.

이에 따라, 본 발명의 목적은 기존 페노피브레이트 제제 및 로수바스타틴칼슘염 제제와 동일한 생체이용률을 나타내고, 기존 페노피브레이트 흡수에 대한 식이의 영향을 개선할 수 있는 페노피브린산칼슘염과 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 안정한 단일정제 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, an object of the present invention is to show the same bioavailability as the conventional fenofibrate formulations and rosuvastatin calcium salt formulations, which can improve the effect of diet on the absorption of conventional fenofibrate salts and calcium salts of rosuvastatin It is an object of the present invention to provide a stable single tablet and a method for producing the same.

본 발명의 단일정제에서, 로수바스타틴칼슘염은 시중에서 판매되거나 공지된 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명의 단일 정제에 함유되는 용량은 이로 한정되는 것은 아니지만, 5 내지 20mg이 바람직하다. 예를 들어, 5mg, 10mg, 20mg일 수 있으며, 10mg이 보다 바람직하다.In the single tablet of the present invention, rosuvastatin calcium salt may be commercially available or prepared by a known method, and the dose contained in the single tablet of the present invention is not limited thereto, but preferably 5 to 20 mg. . For example, it may be 5 mg, 10 mg, 20 mg, with 10 mg being more preferred.

본 발명의 단일정제에서, 무수인산수소칼슘은 과립형태(granule type) 또는 파우더 형태(powder type)인 것이 바람직하며, 예를 들어 무수인산수소칼슘의 granule type은 상품명 DCP A-Tab이 있고, powder type은 상품명 DCP A가 있다.In the single tablet of the present invention, the anhydrous calcium hydrogen phosphate is preferably in the form of a granule (granule type) or powder (powder type), for example, the granule type of anhydrous calcium hydrogen phosphate has the trade name DCP A-Tab, powder The type has the trade name DCP A.

이들의 입자형태 및 물리적 특성을 살펴보면 다음 [표 1]과 같으나, 본 발명이 이 예로 한정되는 것은 아니다. Looking at their particle shape and physical properties are as shown in Table 1 below, but the present invention is not limited to this example.

［표 1］[Table 1]

본 발명의 단일정제에서, 무수인산수소칼슘은 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 약학적 조성물에서 제제 내 환경을 pH 5 내지 7.5정도로 유지시킴으로써 산에 불안정한 로수바스타틴칼슘염을 안정화시킨다. In the single tablet of the present invention, anhydrous calcium hydrogen phosphate stabilizes the acid labile rosuvastatin calcium salt in a pharmaceutical composition comprising rosuvastatin calcium salt by maintaining the environment in the formulation at a pH of about 5 to 7.5.

따라서, 본 발명의 단일정제에서 과립형의 무수인산수소칼슘은 20w/v%의 수성 분산물에서의 pH가 5.0~6.0인 것이 바람직하며, 파우더형의 무수인산수소칼슘은 20w/v%의 수성 분산물에서의 pH가 6.6~7.4인 것이 바람직하다.Therefore, in the single tablet of the present invention, the granular calcium anhydrous phosphate preferably has a pH of 5.0 to 6.0 in an aqueous dispersion of 20 w / v%, and the powdered calcium anhydrous phosphate is 20 w / v% of an aqueous dispersion. It is preferable that pH in a dispersion is 6.6-7.4.

본 발명의 단일정제에서, 로수바스타틴칼슘염 대 무수인산수소칼슘의 중량비는 다양하게 변화할 수 있으나, 1:1 내지 3.5 범위인 것이 바람직하며, 1:1 내지 1.1 인 것이 바람직하다. In the single tablet of the present invention, the weight ratio of rosuvastatin calcium salt to anhydrous calcium hydrogen phosphate may vary, but is preferably in the range of 1: 1 to 3.5, preferably 1: 1 to 1.1.

본 발명의 제1 조성물에 함유되는 페노피브린산칼슘염은 시중에서 판매되거나, 공지된 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명의 단일정제에 함유되는 그의 양은 30 내지 300mg일 수 있으며, 30 내지 300mg이 바람직하고, 110mg내지 150mg가 더욱 바람직하며, 110mg이 보다 더 바람직하다.Calcium fenofibrate salt contained in the first composition of the present invention may be commercially available or prepared by a known method, the amount contained in the single tablet of the present invention may be 30 to 300mg, 30 to 300 mg is preferred, 110 mg to 150 mg is more preferred, and 110 mg is even more preferred.

본 발명의 단일정제에서, 제2 조성물은 습윤화제를 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 슈크로오스, 폴리에틸렌 글리콜 , 등이 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다. 페노피브린산칼슘염과 습윤화제의 중량비는 1: 0.5 내지 1 이 바람직하다. In the single tablet of the present invention, the second composition may further comprise a wetting agent, for example hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, cellulose, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, Polyethylene glycol, and the like, with hydroxypropylmethylcellulose being preferred. The weight ratio of the calcium fenofibrate salt to the wetting agent is preferably 1: 0.5 to 1.

본 발명의 단일정제에서, 제2 조성물은 장용성 폴리머를 추가로 포함할 수 있으며,In a single tablet of the invention, the second composition may further comprise an enteric polymer,

장용성 폴리머란 "약 pH5이상에서 용해되는 장용성 고분자이며, 예를 들어, 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르 공중합체(예를 들어, 폴리메타크릴레이트), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 에틸 아크릴레이트/메타크릴산 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 쉘락 및 이의 배합물의 용액 또는 분산액을 본 발명에서 사용할 수 있고, 폴리메타크릴레이트가 바람직하다.Enteric polymers are "enteric polymers that dissolve at or above about pH5 and include, for example, methacrylic acid and methacrylic acid ester copolymers (e.g. polymethacrylates), cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, Solutions or dispersions of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, ethyl acrylate / methacrylic acid copolymer, cellulose acetate trimellitate, shellac and combinations thereof can be used in the present invention, and polymethacrylates Is preferred.

또한, 본 발명의 단일정제에서, 제1 조성물 또는 제2 조성물은 희석제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제를 1 이상 추가로 포함할 수 있다.In addition, in the single tablet of the present invention, the first composition or the second composition may further comprise one or more diluents, binders, disintegrants or lubricants.

따라서 본 발명의 단일정제는 페노피브린산칼슘염, 로수바스타틴칼슘염, 습윤화제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 장용성 폴리머(결합제)로서 폴리메타크릴레이트(Eudragit L100-55), 안정화제로서 무수인산수소칼슘 및 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제를 함유하는 단일정제를 제공한다.Thus, the single tablet of the present invention is a calcium fenofibrate salt, rosuvastatin calcium salt, hydroxypropylmethylcellulose as a wetting agent, polymethacrylate as an enteric polymer (binder) (Eudragit L100-55), phosphoric anhydride as a stabilizer. Single tablets containing calcium hydrogen and one or more diluents, binders, disintegrants or glidants are provided.

본 발명에서, 희석제는 예를 들면, 유당(락토스), 유당수화물, 자당, 전분, 개질된 전분, 만니톨, 소르비톨, 무기염, 셀룰로오스 유도체(예, 미세결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스), 칼슘 설페이트, 자일리톨 및 락티톨을 포함한다.In the present invention, diluents are for example lactose (lactose), lactose hydrate, sucrose, starch, modified starch, mannitol, sorbitol, inorganic salts, cellulose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose, cellulose), calcium sulfate, xylitol and Lactitol.

결합제는 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 전분, 개질된 전분, 자당, 아카시아 고무, 트라가칸스 고무, 구아르 고무, 펙틴, 왁스 결합제, 미세결정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 알긴산 나트륨을 포함한다.The binder is, for example, polyvinylpyrrolidone, lactose, starch, modified starch, sucrose, acacia rubber, tragacanth rubber, guar rubber, pectin, wax binder, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, copolyvidone, gelatin and sodium alginate.

붕해제는 예를 들면, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다.Disintegrants include, for example, sodium croscarmellose, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, corn starch, microcrystalline cellulose.

활택제는 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 활석, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.Glidants include, for example, magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc, carnauba wax, hydrogenated vegetable oils, mineral oil, polyethylene glycols and sodium stearyl fumarate.

상기에서 살펴본 것 이외에 첨가할 수 있는 부가적인 통상의 부형제는 방부제, 안정화제, 항산화제, 실리카 유동 조절제, 항부착제 또는 활윤제(glidant)를 포함한다.Additional conventional excipients that may be added in addition to those discussed above include preservatives, stabilizers, antioxidants, silica flow regulators, antiadhesives or glidants.

본 발명의 단일정제에서, 로수바스타틴 칼슘염의 함량은 조성물의 총 중량 대비 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%일 수 있다. In the single tablet of the present invention, the content of rosuvastatin calcium salt may be 1 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight, based on the total weight of the composition.

본 발명의 단일정제에서, 페노피브린산 칼슘염의 함량은 조성물의 1 내지 50중량% 바람직하게는 1 내지 30 중량%일 수 있다. In the single tablet of the present invention, the content of calcium fenofibric acid salt may be 1 to 50% by weight, preferably 1 to 30% by weight of the composition.

본 발명의 단일정제에서, 습윤화제 함량은 1 내지 20 중량 %일 수 있다. In the single tablet of the present invention, the wetting agent content may be 1 to 20% by weight.

본 발명의 단일정제에서, 장용성 폴리머의 함량은 1 내지 10 중량%일 수 있다. In the single tablet of the present invention, the content of the enteric polymer may be 1 to 10% by weight.

본 발명의 단일정제에서, 무수인산수소칼슘의 함량은 1 내지 10 중량%일 수 있다.In the single tablet of the present invention, the content of anhydrous calcium hydrogen phosphate may be 1 to 10% by weight.

본 발명의 단일정제에서, 1 이상의 희석제의 함량은 30 내지 90 중량%일 수 있다.In the single tablet of the present invention, the content of at least one diluent may be 30 to 90% by weight.

본 발명의 단일정제에서, 1 이상의 결합제의 함량은 2 내지 90 중량%일 수 있다.In the single tablet of the present invention, the content of at least one binder may be from 2 to 90% by weight.

본 발명의 단일정제에서, 1 이상의 붕해제의 함량은 2 내지 20 중량%일 수 있다. In the single tablet of the present invention, the content of at least one disintegrant may be 2 to 20% by weight.

본 발명의 단일정제에서, 1 이상의 윤활제의 함량은 0.5 내지 3 중량% 또는 1 내지 2 중량%일 수 있다.In the single tablet of the present invention, the content of at least one lubricant may be 0.5 to 3% by weight or 1 to 2% by weight.

본 발명의 단일정제에서, 1이상의 코팅제의 함량은 1 내지 5 중량%일 수 있다.In the single tablet of the present invention, the content of at least one coating agent may be 1 to 5% by weight.

본 발명의 단일정제에서, 특정 부형제는 결합제, 희석제, 충전제 및 붕해제로 작용할 수 있음이 이해될 것이다. In the single tablet of the present invention, it will be understood that certain excipients can act as binders, diluents, fillers and disintegrants.

본 발명의 조성물 및 단일 정제는 당업계에 일반적으로 공지된 표준 기술 및 제조 방법(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA)으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴칼슘염, 페노피브린산칼슘염, 무수인산수소칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, Eudragit L100-55, 1 이상의 희석제, 1 이상의 결합제 및 1 이상의 붕해제 뿐 아니라 소정의 기타 부가적 부형제를 함께 혼합한다. 혼합 전 혼합물의 성분, 또는 혼합물 자체를 메쉬 체(mesh screen), 예를 들면 400-700㎛ 메쉬 체를 통과시킬 수 있다. 또한 활택제는 체질될 수 있으며, 혼합물에 첨가되어 균질한 혼합물을 얻을 때까지 계속하여 혼합하여, 혼합물을 정제로 압축하여 본 발명의 단일정제를 제조할 수도 있다. Compositions and single tablets of the invention can be prepared by standard techniques and methods of preparation generally known in the art (eg, Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA). For example, rosuvastatin calcium salt, calcium fenofibrate salt, anhydrous calcium hydrogen phosphate, hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit L100-55, at least one diluent, at least one binder and at least one disintegrant, as well as some other additions Mix the excipients together. The components of the mixture, or the mixture itself, can be passed through a mesh screen, for example a 400-700 μm mesh sieve, before mixing. Glidants can also be sieved and mixed continuously until a homogeneous mixture is added to the mixture, and the mixture can be compressed into tablets to produce the single tablet of the present invention.

또한 본 발명의 조성물은 습식 과립화법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴칼슘염, 페노피브린산칼슘염, 무수인산수소칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, Eudragit L100-55, 1 이상의 희석제, 1 이상의 결합제 및 붕해제의 일부 뿐 아니라 소정의 기타 부가적 부형제를 함께 혼합하고, 분말 혼합물을 소량의 정제수 또는 유기용매로 과립화시킨다. 과립을 건조하여 정립한다. 부형제, 붕해제 및 활택제의 잔여물을 제분된 과립에 첨가하고, 혼합 후에 생성된 균질한 혼합물을 정제로 압축한다. 성분의 첨가 순서 및 이들의 스크리닝 및 정제로 압축하기 전의 혼합을 포함하여, 건식 혼합 및 습식 과립화법은 당업계에 공지된 원칙에 따라 변형될 수 있음이 이해될 것이다. The compositions of the present invention can also be prepared using wet granulation. For example, rosuvastatin calcium salt, calcium fenofibrate salt, anhydrous calcium phosphate, hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit L100-55, one or more diluents, one or more binders and some of the disintegrants as well as some other additions. The appropriate excipients are mixed together and the powder mixture is granulated with a small amount of purified water or organic solvent. The granules are dried and sized. Residues of excipients, disintegrants and glidants are added to the milled granules and the resulting homogeneous mixture is compressed into tablets. It will be appreciated that dry mixing and wet granulation methods can be modified in accordance with principles known in the art, including the order of addition of ingredients and mixing prior to their screening and compression into tablets.

본 발명의 단일정제는 코팅될 수 있으며, 정제 코팅은, 예를 들면 수성 필름 코팅 제제로 분무 코팅함으로써 도포될 수 있다. 코팅은, 예를 들면, 락토스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 트리아세틴, 티타늄 이산화물 및 제2철 산화물을 포함할 수 있다. 코팅 성분 배합물은 본원의 실시예에서 설명되는 바와 같이 시판된다. 코팅은 예를 들면, 정제 조성물의 0.5 내지 10 중량%, 특히 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 2 내지 3 중량%를 구성할 수 있다. 정제의 코팅은 특히 광에 민감한 로수바스타틴칼슘 제제에 바람직하다고 볼 수 있다.The monotablets of the present invention may be coated and the tablet coating may be applied, for example, by spray coating with an aqueous film coating formulation. The coating may include, for example, lactose, hydroxypropylmethylcellulose, triacetin, titanium dioxide and ferric oxide. Coating component formulations are commercially available as described in the Examples herein. The coating may for example constitute 0.5 to 10% by weight, in particular 1 to 6% by weight, preferably 2 to 3% by weight of the tablet composition. Coating of tablets can be seen as particularly desirable for light sensitive rosuvastatin calcium preparations.

따라서, 본 발명은 희석제,결합제 및 붕해제 중에서 선택된 1종 이상과 페노피브린산칼슘염을 포함하는 제1 조성물과 희석제,결합제 및 붕해제 중에서 선택된 1종 이상과 로수바스타틴칼슘 및 무기인산수소칼슘을 포함하는 제2 조성물을 혼합하고, 희석제, 결합제, 부형제 및 윤활제 중에서 선택된 1종 이상과 추가로 혼합시켜 단일정제를 제조하는 방법을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a composition comprising a first composition comprising at least one selected from diluents, binders and disintegrants and calcium fenofibrate salts, and at least one selected from diluents, binders and disintegrants, and rosuvastatin calcium and inorganic calcium hydrogen phosphate. It provides a method of preparing a single tablet by mixing a second composition comprising a, and further mixed with one or more selected from diluents, binders, excipients and lubricants.

본 발명의 단일정제는 경구 투여하는 것이 바람직하며, 투여 횟수 및 복용 방법은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 달라질 수 있으나, 하루에 1 회 투여가능하며, 일회투여시 한번 투여하거나 나누어 투여할 수도 있다. The single tablet of the present invention is preferably administered orally, and the frequency of administration and the method of administration may vary depending on the weight, age, sex, health status, diet, administration time, excretion rate and severity of the patient, etc. It can be administered once a day, and may be administered once or dividedly in a single dose.

본 발명의 로수바스타틴칼슘염 및 페노피브린산칼슘염을 함유하는 단일정제는 기존 페노피브레이트 제제 및 로수바스타틴칼슘염 제제와 동일한 생체이용률을 나타내며, 기존 페노피브레이트 흡수에 대한 식이의 영향을 개선하여 식전 식후 복용이 모두 가능하고, 무수인산수소칼슘을 이용하여 불안정한 로수바스타틴칼슘염을 안정화시키고, 산화 및/또는 락톤화에 대하여 안정화시키는 효과가 있다. Single tablet containing rosuvastatin calcium salt and calcium fenofibrate salt of the present invention shows the same bioavailability as conventional fenofibrate formulation and rosuvastatin calcium salt formulation, improving the effect of diet on the absorption of existing fenofibrate after meal Both doses are available, and anhydrous calcium hydrogen phosphate is used to stabilize the unstable rosuvastatin calcium salt and to stabilize it against oxidation and / or lactonation.

또한, 본 발명의 단일정제는 로수바스타틴칼슘염과 페노피브린산 염의 직접적인 접촉시에도 안정하므로, 본 발명은 특별한 제제학적 공정이 필요 없이 일반 제형 기술로도 복합 제형화 할 수 있는 제조방법을 제공하는 효과가 있다. In addition, since the single tablet of the present invention is stable upon direct contact between rosuvastatin calcium salt and fenofibric acid salt, the present invention provides a preparation method that can be combined with general formulation technology without requiring a special formulation process. It is effective.

이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail through Examples and Experimental Examples. However, the scope of the present invention is not limited by the following examples. The embodiments of the present invention are provided to enable those skilled in the art to more fully understand the present invention.

<< 실시예Example 1> 1> 페노피브리산Fenofibric acid 또는 그의 염과 Or with its salt 로수바스타틴Rosuvastatin 칼슘염의 상호작용 확인 Confirmation of Calcium Salt Interactions

로수바스타틴칼슘염의 안정성에 가장 적합한 페노피브린산염을 선정하기 위하여 페노피브린산 또는 그의 염과 로수바스타틴칼슘염 간의 화학적 안정성시험을 실시하였다. 하기 [표 2]에 기재된 바와 같이, 페노피브린산, 페노피브린산 칼슘염 및 페노피브린산 콜린염을 각각 16g과 로수바스타틴 칼슘염 1g 을 실온에서 단순히 혼합하여, 분말상태로 바이알에 포장하여 이 혼합물들을 가혹 조건(60℃, 80%RH)에서 4주간 저장한 후,락톤유연물질의 함량(%)을 HPLC로 확인하여 [표 2]에 나타내었다. In order to select the fenofibrine salt that is most suitable for the stability of rosuvastatin calcium salt, chemical stability test was performed between fenofibric acid or its salt and rosuvastatin calcium salt. As shown in Table 2 below, 16 g of fenofibric acid, fenofibric acid calcium salt and fenofibric acid choline salt, respectively, and 1 g of rosuvastatin calcium salt were simply mixed at room temperature, and packaged in a vial in powder form. After the mixtures were stored for 4 weeks in harsh conditions (60 ° C., 80% RH), the contents of the lactone soft substances (%) were confirmed by HPLC and are shown in [Table 2].

아래와 같은 HPLC분석법으로 락톤유연물질의 함량 시험을 확인하였다.The content of lactone flexible material was confirmed by the following HPLC analysis.

컬럼: Inertsil-3V(C18, 250*4.6mm, 5um)Column: Inertsil-3V (C18, 250 * 4.6mm, 5um)

검출기: 흡광광도검출기(242nm)Detector: Absorbance intensity detector (242 nm)

이동상: 50mM NaH₂PO₄: ACN(acetonitrile) : MeOH(methanol) = 40: 20: 40(V/V/V)Mobile phase: 50 mM NaH ₂ PO ₄ : ACN (acetonitrile): MeOH (methanol) = 40: 20: 40 (V / V / V)

유속: 1mL/minFlow rate: 1 mL / min

컬럼온도: 40℃Column temperature: 40 ° C

분석시간: 45분Analysis time: 45 minutes

［표 2］원료간 안정성시험결과[Table 2] Results of stability test between raw materials

상기 [표 2]에서와 같이, 페노피브린산칼슘염과 로수바스타틴칼슘염의 혼합물에서 로수바스타틴의 락톤 유연물질이 가장 적게 형성됨이 확인되었다.
As shown in Table 2, it was confirmed that the least amount of lactone flexible material of rosuvastatin was formed in the mixture of the calcium fenofibrate salt and the rosuvastatin calcium salt.

<< 실시예Example 2 및 3> 본 발명의 단일정제 제조 2 and 3> Preparation of a single tablet of the present invention

하기, [표 3]에 기재된 성분 및 조성을 다음과 같은 제조방법을 이용하여 본 발명의 단일정제를 제조하였다.Next, the single tablet of the present invention was prepared by using the following preparation methods for the components and compositions shown in Table 3.

(1) (One) 페노피브린산칼슘염Fenofibrate calcium salt 과립 제조 Granule manufacture

페노피브린산칼슘염의 물에서의 습윤속도를 증가시키기 위하여 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 및 약물의 최고 혈중농도 시간을 늦추기 위하여 장용성 폴리머인 폴리메타크릴레이트(Eudragit L100-55)를 이용한 과립을 제조하였다.In order to increase the wetting rate of calcium fenofibrate salt in water, granules using hydrophilic polymer hydroxypropylmethylcellulose2910 and enteric polymer polymethacrylate (Eudragit L100-55) were used to slow the peak blood concentration time of the drug. Prepared.

구체적으로 페노피브르산칼슘염과 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910, 해당량의 50중량%의 미결정셀룰로오스, 해당량의 30중량%의 유당수화물을 혼합 후 정제수(16mg)를 가하여 과립화 한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물을 35mesh로 정립하였다. 따로 95v/v% 에탄올 용매에 폴리메타크릴레이트(Eudragit L100-55)을 가하여 15w/v% 농도로 녹인 결합액(140mg)을 상기 제조된 페노피브르산칼슘염 과립에 가하여 과립화한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물은 25mesh로 정립하였다.Specifically, calcium fenofibrate salt and hydroxypropylmethylcellulose 2910, 50% by weight of microcrystalline cellulose and 30% by weight of lactose hydrate were mixed and granulated by adding purified water (16 mg), followed by granulation. Dried for 2 h. The granules obtained were sized to 35mesh. Separately, after adding polymethacrylate (Eudragit L100-55) to 95v / v% ethanol solvent and dissolving the binder solution (140 mg) at a concentration of 15w / v% to the calcium fenofibrate salt granules prepared above, it was granulated. It was dried for 2 hours at ℃. The granules obtained were sized to 25mesh.

(2) (2) 로수바스타탄칼슘의Of rosuvastatan calcium 과립 제조 Granule manufacture

안정화제로서 무수인산수소칼슘, 더욱 상세하게는 실시예2는 granule type의 무수인산수소칼슘을 사용하고 실시예3은 powder type의 무수인산수소칼슘을 사용하여 과립을 제조하였다. Anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer, more specifically, Example 2 used a granule type calcium hydrogen phosphate anhydrous and Example 3 was prepared by using a powder type calcium hydrogen phosphate anhydrous.

구체적으로 로수바스타틴칼슘염과 해당량의 40중량% 유당수화물, 및 무수인산수소칼슘을 혼합 후 정제수(10mg)를 가하여 과립화 한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립을 25mesh로 정립하였다. Specifically, rosuvastatin calcium salt, a corresponding weight of 40% by weight lactose hydrate, and anhydrous calcium hydrogen phosphate were mixed, granulated by adding purified water (10 mg), and dried at 60 ° C. for 2 hours. The obtained granules were sized to 25mesh.

(3) (3) 후혼합After mixing 및 And 타정Tableting

상기 (1) 및 (2)에서 제조된 페노피브르산칼슘염과립과 로수바스타탄칼슘염과립을 혼합 후 해당량의 30중량%인 잔여 유당수화물, 해당량의 50중량%인 잔여의 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 단위 정제당 각각 770mg(실시예 2)과 730mg(실시예 3)의 백색의 정제를 제조하였다.After mixing the calcium fenofibrate salt granules and rosuvastatan calcium salt granules prepared in the above (1) and (2), 30% by weight of the remaining lactose hydrate, 50% by weight of the remaining microcrystalline cellulose, White tablets of 770 mg (Example 2) and 730 mg (Example 3) were prepared per unit tablet by mixing and tableting with crospovidone and magnesium stearate, respectively.

(4) 코팅액 제조 및 코팅(4) Coating liquid preparation and coating

코팅팬(Hi-coater, Freund)안에 상기 (3)에서 제조된 정제를 충진하고, 배출 공기온도가 약 30~40℃가 되도록 유지하였다. 오파드라이 03B64650(히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 62.5%, 산화티탄 30.79%, 폴리에칠렌글리콜400 6.25%, 황색산화철 0.27%, 적색산화철 0 .18%, 인디고카르민 알미늄레이트 0.01%) 코팅제 10g을 90g의 물에 용해시켜 코팅액을 제조한 후 공기압에 의해 작동되는 분무장치로 상기 건조된 정제에 분무한 다음, 공기 공급을 약 10분간 더 계속하여 건조하여, 본 발명의 단위정제 800mg 및 750mg을 각각 수득하였으며, 각 정제에서의 코팅량은 30mg였다. The tablet prepared in (3) was filled in a coating pan (Hi-coater, Freund), and the discharge air temperature was maintained at about 30 to 40 ℃. Opadry 03B64650 (hydroxypropyl methyl cellulose 2910 62.5%, titanium oxide 30.79%, polyethylene glycol 400 6.25%, yellow iron oxide 0.27%, red iron oxide 0.018%, indigocarmine aluminate 0.01%) 90 g water After dissolving in to prepare a coating solution and sprayed to the dried tablets with a spray device operated by pneumatic pressure, the air supply was continued for about 10 minutes to further dry, to obtain 800 mg and 750 mg of the unit tablet of the present invention, respectively, The coating amount on each tablet was 30 mg.

［표 3］실시예 2 및 3의 원료약품 분량표TABLE 3 Ingredient Substance Quantity Tables of Examples 2 and 3

<< 시험예Test Example 1>: 제제의 안정성 시험 1>: Stability test of the formulation

실시예 2및 3의 제형에 대해 로수바스타틴의 락톤 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법을 이용하여 확인하였다. 이때 가혹실험조건하에서 로수바스타틴 제제의 락톤 유연물질의 함량은 1.5% 이하이다. The content of the lactone analog (%) of rosuvastatin for the formulations of Examples 2 and 3 was determined using the following method. At this time, the content of lactone analog in the rosuvastatin formulation is less than 1.5% under severe experimental conditions.

(1) 안정성 실험조건(1) Stability test conditions

상기 실시예 2 및 3에서 제조된 필름코팅정을 Alu-Alu포장한 후 가혹(60℃, 80%RH)조건에서 4주간 저장하였다. The film-coated tablets prepared in Examples 2 and 3 were Alu-Alu packed and then stored for 4 weeks in harsh (60 ° C., 80% RH) conditions.

(2) 락톤 (2) lactone 유연물질Leading substance 함량 측정방법 Content measuring method

검액으로써 각각의 정제 10정을 취하여 미분으로 분쇄한 후, 1정 중량무게의 분량을 취한 후 250mL갈색용량플라스크에 넣고 20mM 구연산/메탄올(3:7)w/v 희석액을 넣은 후 60분간 초음파 처리하고 표선을 맞춘 후 여과하여 검액으로 하였다. Take 10 tablets of each tablet as a sample solution, pulverize into fine powder, take a weight of 1 tablet, place it in a 250 mL brown volume flask, add 20 mM citric acid / methanol (3: 7) w / v dilute solution, and sonicate for 60 minutes. After adjusting the marks, the filtrate was used as a sample solution.

HPLC분석법은 하기 [표 4]와 같은 크로마토그래프법 조건하에서 실시하였다. HPLC analysis was carried out under the chromatographic conditions as shown in Table 4 below.

［표 4］[Table 4]

(3) 결과(3) Results

안정성 실험결과는 하기 [표 5]와 같다.The stability test results are shown in the following [Table 5].

[표 5] 유연물질의 함량[Table 5] Content of Leading Materials

위 [표 5]와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 제제는 유연물질의 생성에 있어서 안정화제로서 Powder type의 무수인산수소칼슘을 사용한 실시예3의 안정성이 보다 우수하였다. As shown in Table 5, the formulation according to the embodiment of the present invention was more stable in Example 3 using the powder type anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer in the production of the flexible material.

<< 시험예Test Example 2>: 2>: 비글견에서의Beagles 약물동력학적 시험 Pharmacokinetic study

상기 실시예 2와 비교예로서 대조약 크레스토 10mg정과 대조약 리피딜수프라160mg정을 각각 6마리의 비글개에 각각 1회 1정씩 강제 경구투여 한 후, cephalic vein 에서 투여 전(0시간) 및 투여 후 0.33, 0.67, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 24 시간에 2 mL 가량 채혈하였다. 채혈한 혈액을 원심 분리하여 혈장을 분리하고 분석시까지 냉동고에 보관하였다. 7일의 충분한 휴약 기간이 지난 후 동일한 방법으로 교차시험을 하였다. 혈장 중의 약물농도는 LC-MS/MS(AB Sceix)로 분석하였다.As Example 2 and Comparative Example, 10 mg of the control drug Cresto and 160 mg of the control drug Lipidylsupra were forced orally administered once to 6 beagle dogs each, before administration (0 hours) and administration in cephalic vein. 2 mL of blood was collected at 0.33, 0.67, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18 and 24 hours. The collected blood was centrifuged to separate plasma and stored in the freezer until analysis. After a sufficient 7-day withdrawal period, cross-testing was conducted in the same manner. Drug concentrations in plasma were analyzed by LC-MS / MS (AB Sceix).

(1) 분석 방법 및 통계 처리방법(1) Analysis method and statistical processing method

상기 약물동력학적 흡수 평가에 있어 혈장 중 로수바스타틴과 페노피브린산의 분석을 위해 LC/MS/MS를 사용하였으며, 내부표준 물질로는 카바마제핀(carbamazepine)을 이용하였다. LC 조건은 컬럼 - Imtakt Unison UK- C18 (2.0 x 50 mm, 3 ㎛); 이동상 - ACN : 0.1% formic acid = 150 : 100; 유속 - 0.25 ml/min; 주입량 - 10uL; 샘플 온도- 4℃; 및 컬럼 온도 - 35℃이었으며, MS 조건은 이온화방법 - Electrospray ionization(ESI) in Positive ionmode; MRM(Multiple Reaction Monitoring)로수바스타틴 [M+H]+482.3→258.1, 페노피브린산[M+H] + 319.0 → 233.1, 카바마제핀 + 237.1 → 194.1이었다. In the pharmacokinetic absorption evaluation, LC / MS / MS was used for analysis of rosuvastatin and fenofibric acid in plasma, and carbamazepine was used as an internal standard. LC conditions were column-Imtakt Unison UK-C18 (2.0 × 50 mm, 3 μm); Mobile phase-ACN: 0.1% formic acid = 150: 100; Flow rate-0.25 ml / min; Injection volume-10 uL; Sample temperature-4 ° C .; And column temperature—35 ° C., MS conditions were ionization method—Electrospray ionization (ESI) in Positive ion mode; Multiple Reaction Monitoring (MRM): rosuvastatin [M + H] + 482.3 → 258.1, fenofibric acid [M + H] + 319.0 → 233.1, carbazepine + 237.1 → 194.1.

로수바스타틴과 페노피브린산 두 물질 모두 비교예와 실시예의 비교평가항목치 (AUCt, Cmax)를 로그 변환하여 통계처리 하였다. Both rosuvastatin and fenofibric acid were statistically analyzed by logarithmically converting the comparative evaluation item values (AUCt, Cmax) of the comparative example and the example.

(2) (2) 로수바스타틴Rosuvastatin 칼슘염의 약물동력학적 데이터 Pharmacokinetic Data of Calcium Salts

로수바스타틴칼슘염은 사람에서 식전 및 식후에 따른 흡수변화가 없으나, 비글견에서 식후에 비해 식전의 AUC와 Cmax가 높아진다는 기존 자료(NDA No. 21- 366)을 참고하여 식후에서의 약물동력학적 시험을 실시하였으며, 그 결과를 [표 6]에 나타내었다.Although rosuvastatin calcium salt has no change in pre- and post-prandial absorption in humans, pharmacokinetics of post-prandial foods are higher in beagle dogs by referring to previous data (NDA No. 21-366). The test was performed and the results are shown in [Table 6].

［표 6］ 실시예 2의 식후 개에서의 로수바스타틴칼슘의 약물동력학적 데이터TABLE 6 Pharmacokinetic data of rosuvastatin calcium in dogs after meals of Example 2

[표 6]와 같이, 실시예 2의 Cmax 및 AUC 값은 비교예(크레스토정)의 Cmax 및 AUC 값 대비상대생체이용률 비율비가 각각 97.79%, 99.13%으로양자의 생체이용률은 유사하였다. As shown in Table 6, the Cmax and AUC values of Example 2 were 97.79% and 99.13%, respectively, relative to the Cmax and AUC values of the comparative example (Cresto).

(3) (3) 페노피브린산의Fenofibric acid 약물동력학적 데이터 Pharmacokinetic Data

(A) 리피딜수프라정의 약물동력학적 데이터 비교리피딜수프라160mg정 및 정당 150mg의 페노피브린산칼슘염이 함유된 실시예 2의 식후 약물동력학적 결과를 [표 7]에 나타내었다. (A) Comparison of pharmacokinetic data of Lipidyl Supra Tablet The post-prandial pharmacokinetic results of Example 2 containing 160 mg of Lipidyl Supra tablet and 150 mg of calcium fenofibrate salt are shown in Table 7.

［표 7］실시예 2의 식후 개에서의 페노피브린산의 약물동력학적 데이터TABLE 7 Pharmacokinetic data of fenofibric acid in post-prandial dogs of Example 2

[표 7]과 같이, 실시예 2의 Cmax 및 AUC 값은 비교예(리피딜수프라정)의 Cmax 및 AUC값 대비 RBA%가 155.57%, 171.85%으로, 실시예2의 페노피브린산의 흡수가 약 1.7배 높았다. 이에 따라, 본 발명의 단일정제에서 페노피브린산칼슘염의 용량 감소 가능성을 확인하였다. As shown in [Table 7], the Cmax and AUC values of Example 2 were 155.57% and 171.85% of RBA% compared to the Cmax and AUC values of Comparative Example (lipidyl supra), and the absorption of fenofibric acid of Example 2 was It was about 1.7 times higher. Accordingly, the possibility of dose reduction of calcium fenofibrate salt in the single tablet of the present invention was confirmed.

(B) (B) 실시예Example 3의 단일정제와 3, single tablet 리피딜수프라정의Lipidil Supra definition 약물동력학적 데이터 비교 Pharmacokinetic Data Comparison

실시예 2의 식후 비교예와의 약물동력학적 평가 결과를 바탕으로 본 발명의 단일 정제 내의 페노피브린산칼슘염의 용량을 선정하기 위하여, 정당 페노피브린산칼슘염 110mg이 함유된 실시예 3의 식후 약물동력학적 흡수 정도를 평가하여 그 결과를 [표 8]에 나타내었다. In order to select the dose of calcium fenofibrate salt in a single tablet of the present invention based on the pharmacokinetic evaluation results of the postprandial comparative example of Example 2, the post-prandial drug of Example 3 containing 110 mg of calcium fenofibrate salt The degree of kinetic absorption was evaluated and the results are shown in [Table 8].

［표 8］실시예 3의 식후 개에서의 페노피브린산의 약물동력학적 파라미터TABLE 8 Pharmacokinetic Parameters of Fenofibric Acid in Post-prandial Dogs of Example 3

[표 8]에서 나타난 바와 같이, 페노피브린산칼슘염을 110mg을 함유하는 실시예 3의 단일정제의 Cmax 및 AUC 값은 비교예(리피딜수프라정)의 Cmax 및 AUC 값 대비 RBA%가 각각91.14%, 87.83%로 양자의 생체이용률은 서로 유사하였다. 따라서 리피딜수프라정160mg과 동일한 페노피브린산의 흡수를 나타낼 수 있는 페노피브린산칼슘염의 용량은 110mg인 것으로 확인되었다. As shown in Table 8, the Cmax and AUC values of the single tablet of Example 3 containing 110 mg of calcium fenofibrate salt were 91.14 RBA% relative to the Cmax and AUC values of Comparative Example (lipidyl supra tablet). The bioavailability of both was similar to 87.83%. Therefore, it was confirmed that the dose of calcium fenofibric acid salt capable of exhibiting the same absorption of fenofibric acid as that of Lipidyl Supra Tablet 160 mg was 110 mg.

(C) 음식물 영향에 따른 (C) food effects 약물동력학Pharmacokinetics 데이터 data

또한 음식물의 영향에 따른 페노피브린산의 흡수정도를 평가하기 위하여 실시예2 를 Standard fat breakfast를 섭취하게 한 후, 식전의 약물동력학적 흡수 패턴과 비교 평가하여 그 결과를 [표 9]에 나타내었다. In addition, in order to evaluate the degree of absorption of fenofibric acid according to the effect of food intake Example 2 intake of standard fat breakfast, and compared with the pharmacokinetic absorption pattern before meals and the results are shown in [Table 9] .

［표 9］ 실시예 2의 식이에 따른 페노피브린산의 약물동력학적 파라미터TABLE 9 Pharmacokinetic Parameters of Fenofibric Acid According to the Diet of Example 2

[표 9]에 나타난 바와 같이, 본 발명 단일정제의 식전 및 식후의 약물동력학적 파라미터인 Cmax 및 AUC을 비교한 경우, RBA%가 각각 79.2%, 127.28%였다. 따라서, 본발명의 단일정제는 식전과 식후에서 유사한 흡수 비율을 나타내어 음식물에 대한 흡수의 영향이 거의 없는 것으로 확인되었다.As shown in Table 9, the RBA% was 79.2% and 127.28%, respectively, when comparing the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC of the single tablet of the present invention before and after meals. Therefore, the single tablet of the present invention showed a similar absorption ratio before and after meals, and it was confirmed that there is little effect of absorption on food.

Claims

로수바스타틴칼슘염 및 무수인산수소칼슘을 함유하는 제1 조성물 및 페노피브린산칼슘염을 함유하는 제2 조성물을 포함하는 지질대사 질환 치료 및 예방용 단일정제. A single tablet comprising a first composition containing rosuvastatin calcium salt and anhydrous calcium hydrogen phosphate and a second composition containing calcium fenofibrate salt.

제1항에 있어서, 로수바스타틴칼슘염을 5 내지 20mg 포함하는 단일정제.A single tablet according to claim 1, comprising 5-20 mg of rosuvastatin calcium salt.

제2항에 있어서, 무수인산수소칼슘이 과립형태(granule type)인 단일정제.3. The single tablet according to claim 2, wherein the anhydrous calcium hydrogen phosphate is in granule type.

제3항에 있어서, 무수인산수소칼슘이 20w/v%의 수성분산물에서의 pH가 5.0~6.0 인 단일정제.The single tablet according to claim 3, wherein the anhydrous calcium hydrogen phosphate has a pH of 5.0 to 6.0 in an aqueous product of 20 w / v%.

제2항에 있어서, 무수인산수소칼슘이 파우더형태(powder type)인 단일정제.3. The single tablet according to claim 2, wherein the anhydrous calcium hydrogen phosphate is in powder form.

제5항에 있어서, 무수인산수소칼슘은 20w/v%의 수성분산물에서의 pH가 6.6~7.4 인 단일정제.6. The single tablet according to claim 5, wherein the anhydrous calcium hydrogen phosphate has a pH of 6.6 to 7.4 in an aqueous product of 20 w / v%.

제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 칼슘염 및 무수인산수소칼슘의 중량비가 1: 1 내지 3.5인 단일정제. The single tablet according to any one of claims 2 to 6, wherein the weight ratio of rosuvastatin calcium salt and anhydrous calcium hydrogen phosphate is 1: 1 to 3.5.

제1항에 있어서, 페노피브린산칼슘염이 30mg 내지 150mg인 단일정제.The single tablet according to claim 1, wherein the calcium fenofibrate salt is 30 mg to 150 mg.

제8항에 있어서, 페노피브린산칼슘염이 110mg인 단일정제.The single tablet according to claim 8, wherein the calcium fenofibrate salt is 110 mg.

제8항 또는 제9항에 있어서, 제2 조성물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 단일정제.The single tablet according to claim 8 or 9, wherein the second composition comprises hydroxypropylmethylcellulose.

제10항에 있어서, 페노피브린산칼슘염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 1 : 0.5 내지 1인 단일정제.The single tablet according to claim 10, wherein the weight ratio of calcium fenofibrate and hydroxypropylmethylcellulose is 1: 0.5 to 1.

제10항에 있어서, 제2 조성물이 장용성 폴리머를 추가로 포함하는 단일정제.The single tablet of claim 10, wherein the second composition further comprises an enteric polymer.

제12항에 있어서, 장용성폴리머가 폴리메타크릴레이트인 단일정제.13. The single tablet according to claim 12, wherein the enteric polymer is polymethacrylate.

제1항에 있어서, 제1 조성물 또는 제2 조성물이 희석제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제를 1이상 추가로 포함하는 단일정제.The single tablet of claim 1, wherein the first or second composition further comprises at least one diluent, binder, disintegrant or lubricant.

제14항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 과립형태인 단일정제.The mono-tablet according to claim 14, wherein the first composition and the second composition are in the form of granules.

제15항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물을 추가 부형제와 혼합하여 층분리 없이 제조된 단일정제.16. A single tablet according to claim 15 prepared without delamination by mixing the first composition and the second composition with additional excipients.

제16항에 있어서, 단일정제가 코팅된 것인 단일정제.The single tablet according to claim 16, wherein the single tablet is coated.

희석제,결합제 및 붕해제 중에서 선택된 1종 이상과 페노피브린산칼슘염을 포함하는 제1 조성물과 희석제,결합제 및 붕해제 중에서 선택된 1종 이상과 로수바스타틴칼슘 및 무기인산수소칼슘을 포함하는 제2 조성물을 혼합하고, 희석제, 결합제, 부형제 및 윤활제 중에서 선택된 1종 이상과 추가로 혼합시켜 단일정제를 제조하는 방법.A first composition comprising at least one selected from diluents, binders and disintegrants and calcium fenofibrate salts and at least one selected from diluents, binders and disintegrants and a second comprising rosuvastatin calcium and inorganic calcium hydrogen phosphate A method of preparing a single tablet by mixing the composition and further mixing with one or more selected from diluents, binders, excipients and lubricants.

제18항에 있어서, 제1 조성물이 페노피브린산칼슘염,히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리메타크릴에이트를 포함하는 것인 단일정제 제조방법.19. The method of claim 18, wherein the first composition comprises calcium fenofibrate, hydroxypropylmethylcellulose and polymethacrylate.