KR101300046B1 - 도파민 ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료용으로 적합한 6-아미노(아자)인단 화합물 - Google Patents

도파민 ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료용으로 적합한 6-아미노(아자)인단 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 6-아미노(아자)인단 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007035520297-pct00062
위의 화학식 I에서,
Ar은 페닐 또는 방향족 5원 또는 6원 C-결합 헤테로방향족 라디칼이고, 여기서, Ar은 1개의 라디칼 Ra를 포함할 수 있고, 1개 또는 2개의 라디칼 Rb를 포함할 수 있고,
X는 N 또는 CH이고,
E는 CR6R7 또는 NR3이고,
R1은 C1-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화 C1-C4-알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬메틸, 플루오르화 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐이고,
R1a는 H이거나, R1a와 R2 또는 R1a와 R2a는 함께 (CH2)n이고, 여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고,
R2 및 R2a는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고,
R3은 H 또는 C1-C4-알킬이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 도파민 D3 수용체 리간드를 사용한 치료에 민감한 의학 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
도파민 D3 수용체 리간드, 6-아미노(아자)인단 화합물, 중추 신경계

Description

도파민 Ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료용으로 적합한 6-아미노(아자)인단 화합물{6-Amino(aza)indane compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor}
본 발명은 신규한 6-아미노(아자)인단 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 유용한 치료학적 특성을 갖고, 특히 도파민 D3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료용으로 적합하다.
뉴런은 특히 G 단백질-커플링 수용체에 의해 이들의 정보를 수득한다. 다수의 물질은 이들 수용체에 의해 이들의 효과를 나타낸다. 이들 중의 하나는 도파민이다. 도파민의 존재 및 신경 전달 물질로서 이의 생리학적 기능면에서 결과가 확인되었다. 도파민 작용성 전달 물질 시스템에서 장애는, 예를 들면, 정신분열증, 우울증 및 파킨슨병을 포함하는 중추신경계 질환을 초래한다. 이들 질환 및 기타 질환은 도파민 수용체와 상호작용하는 약물로 치료한다.
1990년까지, 2개의 서브타입의 도파민 수용체, 즉 D1 및 D2 수용체가 약리학적으로 명백하게 정의되었다. 최근에, 제3 서브타입, 즉 약간의 항정신병 및 항파킨슨병 효과를 매개하는 D3 수용체가 발견되었다[참조: J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"].
그 이후로, 도파민 수용체는 2개의 군으로 분류된다. D2, D3 및 D4 수용체로 이루어진 D2 그룹이 있는 반면, D1 및 D5 수용체로 이루어진 D1 그룹이 있다. D1 및 D2 수용체가 널리 분포된 반면, D3 수용체는 구역선택적으로 발현될 수 있는 것으로 보인다. 따라서, 이들 수용체는 바람직하게는 변연계, 변연관련 도파민 시스템의 돌출 구역, 특히 측위 신경핵, 또한 다른 구역, 예를 들면, 편도체에서 발견된다. 이러한 비교적 구역선택적인 발현으로 인해, D3 수용체는 부작용이 적은 표적으로 고려되고, 선택적인 D3 리간드가 공지된 항정신병약의 성질을 갖지만, 이의 도파민 D2 수용체-매개된 신경학적 부작용을 갖지 않는 것으로 추정된다[참조: P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224(1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146(1990)].
도파민 D3 수용체에 대한 친화도를 갖는 6-아미노인단 화합물은 국제 공개공보 제WO 95/04713호, 국제 공개공보 제WO 96/23760호 및 국제 공개공보 제WO 97/45403호에 기재되어 있다. 이들 화합물들 중의 몇몇은 도파민 D3 수용체에 대한 친화도가 높다. 따라서, 이들은 중추신경계의 질병을 치료하는 데 적합한 것으로 제안되어 왔었다. 불행하게도, D3 수용체에 대한 이의 친화도 및 선택도 또는 이의 약리학적 프로파일은 만족스럽지 않다. 결과적으로, 친화도가 높고 선택도가 개선된 신규한 화합물을 제공할 필요가 계속해서 요구되었다. 또한, 당해 화합물은 우수한 약리학적 프로파일, 예를 들면, 높은 뇌 혈장 비, 높은 생체이용률, 우수한 대사 안정성 또는 감소된 미토콘드리아 호흡 억제를 가져야 한다.
본 발명의 요지
본 발명은 고도로 선택적인 도파민 D3 수용체 리간드로 기능하는 화합물을 제공하는 목적을 기본으로 한다. 이러한 목적은 놀랍게도 화학식 I의 6-아미노(아자)인단 화합물 및 당해 화합물의 생리학적으로 허용되는 산 부가염에 의해 성취한다.
Figure 112007035520297-pct00001
위의 화학식 I에서,
Ar은 페닐 또는 방향족 5원 또는 6원 C-결합 헤테로방향족 라디칼이고, 여기서, Ar은 1개의 라디칼 Ra를 포함할 수 있고 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 포함할 수 있고,
Ra는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화 C1-C6-알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐-아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설피닐, 플루오 르화 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 페닐, 펜옥시, 벤질옥시 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 언급된 라디칼들 중의 마지막 5개는 할로겐, 시아노, OH, 옥소, CN, 및 라디칼 Ra로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있고,
Rb는 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OH, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 라디칼 Ra와 1개의 라디칼 Rb는, 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 존재하고 이에 결합된 경우, 페닐 환에 융합되고 치환되지 않거나 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화 C1-C6-알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐-아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설피닐 및 플 루오르화 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼을 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 형성할 수 있되,
단, Ar이 페닐이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소이고, A가 CH2이면, Ar은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시와는 상이한 1개의 라디칼 Ra, 및 임의로 1개 또는 2개 라디칼 Rb를 포함하고,
X는 N 또는 CH이고,
E는 CR6R7 또는 NR3이고,
R1은 C1-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화 C1-C4-알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬메틸, 플루오르화 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐이고,
R1a는 H이거나, R1a와 R2 또는 R1a와 R2a는 함께 (CH2)n(여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이다)을 형성하고,
R2 및 R2a는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고,
R3은 H 또는 C1-C4-알킬이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 플루오르화 C1-C2-알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬 및 플루오르화 C1-C2-알킬로부터 선택되고, 특히 수소이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 6-아미노(아자)인단 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 적절한 경우, 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 화학식 I의 6-아미노(아자)인단 화합물 하나 이상 및/또는 화학식 I의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 효능제에 의한 영향에 반응하는 질환의 치료방법에 관한 것이고, 당해 방법은 화학식 I의 6-아미노(아자)인단 화합물 하나 이상 및/또는 화학식 I의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 하나 이상을 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에 투여함을 포함한다.
도파민 D3 수용체 길항제 또는 효능제의 영향에 반응하는 질환은 특히 중추신경계의 장애 및 질환, 특히 정동 장애, 신경증성 장애, 스트레스 장애 및 신체형 장애 및 정신병, 특히 정신분열증 및 우울증 및, 또한 신기능 장애, 특히 당뇨병에 의해 유발된 신기능 장애를 포함한다[참조: 국제 공개공보 제WO 00/67847호].
본 발명에 따르면, 도입부에서 언급된 의미를 갖는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 상기 언급된 적응증에 사용한다. 단, 기재된 구성의 화학식 I의 화합물은 상이한 공간 배열로 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합, 또는 상이한 토토머로서 갖는 경우, 에난티오머 혼합물, 특히 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염의 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 토토머 혼합물, 바람직하게는, 그러나, 각각 본질적으로 순수한 에난티오머, 부분입체이성질체 및 토토머를 사용할 수도 있다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염을 사용할 수 있다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기 산 및 무기 산의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이 있다. 다른 유용한 산은 문헌[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
변수들의 상기 정의에서 언급된 유기 잔기는 - 용어 할로겐과 마찬가지로 - 각각의 그룹 구성원의 각각의 기재에 대한 총체적인 용어이다. 접두어 Cn-Cm은, 각각의 경우에, 그룹에서 가능한 수의 탄소 원자를 의미한다.
용어 할로겐은, 각각의 경우에, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 의미한다.
C1-C4 알킬(및 마찬가지로 C1-C4 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬카보닐, C1-C4 알킬카보닐아미노, C1-C4 알킬카보닐옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐 등에서)은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸이 있다.
C1-C6 알킬(및 마찬가지로 C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐아미노, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐 등에서)은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 예로는 상기 언급한 C1-C4 알킬 또한 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
플루오르화 C1-C6 알킬(및 마찬가지로 플루오르화 C1-C6 알킬카보닐, 플루오르화 C1-C6 알킬카보닐아미노, 플루오르화 C1-C6 알킬카보닐옥시, 플루오르화 C1-C6 알킬티오, 플루오르화 C1-C6 알킬설피닐, 플루오르화 C1-C6 알킬설포닐 등에서)은 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개의 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 탄소수 1 내지 6, 특히 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, (R)-1-플루오로부틸, (S)-1-플루오로부틸, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸, 1,1-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 4,4-디플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등이다.
측쇄 C3-C6 알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 2급 또는 3급 탄소 원자인 탄소 원자를 3개 내지 6개 갖는 알킬이다. 예로는 이소프로필, 3급-부틸, 2- 부틸, 이소부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 1-메틸-1-에틸프로필이 있다.
C1-C6 알콕시(및 마찬가지로 C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시-C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C4 알콕시 및 C1-C6 하이드록시알콕시에서)는 산소 원자를 통해 나머지 분자에 연결된 탄소 원자를 1개 내지 6개, 특히 1개 내지 4개 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, 3급-부톡시 펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 1-에틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시를 포함한다.
플루오르화 C1-C6 알콕시(및 마찬가지로 플루오르화 C1-C6 알콕시카보닐에서)는 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개의 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 탄소수 1 내지 6, 특히 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (R)-1-플루오로에톡시, (S)-1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, (R)-1-플루오로프로폭시, (S)-1-플루오로프로폭시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 1,1-디플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에톡시, (R)-1-플루오로부톡시, (S)-1-플루오로부톡시, 2-플루오로부톡시, 3-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시, 1,1-디플루오로부톡시, 2,2-디플루오로부톡시, 3,3-디플루오로부톡시, 4,4-디플루오로부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시 등이다.
C3-C6 사이클로알킬는 탄소수 3 내지 6의 지환족 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼을 포함할 수 있다. 1개의 알킬 라디칼은 바람직하게는 사이클로알킬 라디칼의 1위치, 예를 들면, 1-메틸사이클로프로필 또는 1-메틸사이클로부틸에 위치할 수 있다.
플루오르화 C3-C6 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 지환족 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸에서 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개의 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 것이고, 예를 들면, 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필, 펜타플루오로사이클로프로필, 1-플루오로사이클로부틸, 2-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 2,2-디플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1,2-디플루오로사이클로부틸, 1,3-디플루오로사이클로부틸, 2,3-디플루오로사이클로부틸, 2,4-디플루오로사이클로부틸, 또는 1,2,2-트리플루오로사이클로부틸이 있다.
C2-C6-알케닐은 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 단일 불포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 비닐, 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메트알릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일) 등이다. C3-C4-알케닐은 특히 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 메트알릴, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일이다.
플루오르화 C2-C6-알케닐은 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개의 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 단일 불포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 1-플루오로비닐, 2-플루오로비닐, 2,2-플루오로비닐, 3,3,3-플루오로프로페닐, 1,1-디플루오로-2-프로페닐 1-플루오로-2-프로페닐 등이다.
C1-C6 하이드록시알킬은 하나의 수소 원자가 하이드록시로 대체된 상기 기재된 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸 등을 포함한다
C1-C6 하이드록시알콕시는 하나의 수소 원자가 하이드록시로 대체된 상기 기재된 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4의 알콕시 라디칼이다. 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-메틸-2-하이드록시에틸 등을 포함한다.
C1-C6 알콕시-C1-C4-알킬은 하나의 수소 원자가 C1-C6 알콕시로 대체된 상기 기재된 탄소수 1 내지 4의 탄소 원자 알킬 라디칼이다. 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 1-메틸-1-메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 1-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 2-에톡시프로필, 1-메틸-1-에톡시에틸 등을 포함한다.
C1-C6 알콕시-C1-C4-알콕시는 하나의 수소 원자가 C1-C6 알콕시로 대체된 상기 기재된 탄소수 1 내지 4의 알콕시 라디칼이다. 예로는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 1-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메톡시프로폭시, 1-메틸-1-메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 1-에톡시에톡시, 3-에톡시프로폭시, 2-에톡시프로폭시, 1-메틸-1-에톡시에톡시 등을 포함한다.
C1-C6 알킬카보닐은 화학식 R-C(O)-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 예로는 아세틸, 프로피오닐, n-부틸릴, 2-메틸프로피오닐, 피발릴 등을 포함한다.
C1-C6 알킬카보닐아미노는 화학식 R-C(O)-NH-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 예로는 아세트아미도, 프로피온아미도, n-부티르아미도, 2-메틸프로피온아미도, 2,2-디메틸프로피온아미도 등을 포함한다.
C1-C6 알킬카보닐옥시는 화학식 R-C(O)-O-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 예로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 2-메틸프로피오닐옥시, 2,2-디메틸프로피오닐옥시 등을 포함한다.
C1-C6 알킬티오는 화학식 R-S-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 바대로 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 3-메틸부틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디메틸프로필티오, 1-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 4-메틸펜틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 1,1,2-트리메틸프로필티오, 1,2,2-트리메틸프로필티오, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
C1-C6 알킬설피닐은 화학식 R-S(O)-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 바대로 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 예로는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐, 펜틸설피닐, 1-메틸부틸설피닐, 2-메틸부틸설피닐, 3-메틸부틸설피닐, 2,2-디메틸프로필설피닐, 1-에틸프로필설피닐, 헥실설피닐, 1,1-디메틸프로필설피닐, 1,2-디메틸프로필설피닐, 1-메틸펜틸설피닐, 2-메틸펜틸설피닐, 3-메틸펜틸설피닐, 4-메틸펜틸설피닐, 1,1-디메틸부틸설피닐, 1,2-디메틸부틸설피닐, 1,3-디메틸부틸설피닐, 2,2-디메틸부틸설피닐, 2,3-디메틸부틸설피닐, 3,3-디메틸부틸설피닐, 1-에틸부틸설피닐, 2-에틸부틸설피닐, 1,1,2-트리메틸프로필설피닐, 1,2,2-트리메틸프로필설피닐, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
C1-C6 알킬설포닐은 화학식 R-S(O)2-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 바대로 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐, 1-메틸부틸설포닐, 2-메틸부틸설포닐, 3-메틸부틸설포닐, 2,2-디메틸프로필설포닐, 1-에틸프로필설포닐, 헥실설포닐, 1,1-디메틸프로필설포닐, 1,2-디메틸프로필설포닐, 1-메틸펜틸설포닐, 2-메틸펜틸설포닐, 3-메틸펜틸설포닐, 4-메틸펜틸설포닐, 1,1-디메틸부틸설포닐, 1,2-디메틸부틸설포닐, 1,3-디메틸부틸설포닐, 2,2-디메틸부틸설포닐, 2,3-디메틸부틸설포닐, 3,3-디메틸부틸설포닐, 1-에틸부틸설포닐, 2-에틸부틸설포닐, 1,1,2-트리메틸프로필설포닐, 1,2,2-트리메틸프로필설포닐, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
플루오르화 C1-C6 알킬카보닐은 화학식 R-C(O)-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 바대로 탄소수 1 내지 6의 플루오르화 알킬 라디칼이다. 예로는 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, (R)-1-플루오로에틸카보닐, (S)-1-플루오로에틸카보닐, 2-플루오로에틸카보닐, 1,1-디플루오로에틸카보닐, 2,2-디플루오로에틸카보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카보닐, (R)-1-플루오로프로필카보닐, (S)-1-플루오로프로필카보닐, 2-플루오로프로필카보닐, 3-플루오로프로필카보닐, 1,1-디플루오로프로필카보닐, 2,2-디플루오로프로필카보닐, 3,3-디플루오로프로필카보닐, 3,3,3-트리플루오로프로필카보닐, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸카보닐, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸카보닐, (R)-1-플루오로부틸카보닐, (S)-1-플루오로부틸카보닐, 2-플루오로부틸카보닐, 3-플루오로부틸카보닐, 4-플루오로부틸카보닐, 1,1-디플루오로부틸카보닐, 2,2-디플루오로부틸카보닐, 3,3-디플루오로부틸카보닐, 4,4-디플루오로부틸카보닐, 4,4,4-트리플루오로부틸카보닐 등을 포함한다.
플루오르화 C1-C6 알킬카보닐아미노는 화학식 R-C(O)-NH-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 바대로 탄소수 1 내지 6의 플루오르화 알킬 라디칼이다. 예로는 플루오로아세트아미도, 디플루오로아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, (R)-1-플루오로에틸카보닐아미노, (S)-1-플루오로에틸카보닐아미노, 2-플루오로에틸카보닐아미노, 1,1-디플루오로에틸카보닐아미노, 2,2-디플루오로에틸카보닐아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸-카보닐아미노, (R)-1-플루오로프로필카보닐아미노, (S)-1-플루오로프로필카보닐아미노, 2-플루오로프로필카보닐아미노, 3-플루오로프로필카보닐아미노, 1,1-디플루오로프로필카보닐-아미노, 2,2-디플루오로프로필카보닐아미노, 3,3-디플루오로프로필카보닐아미노, 3,3,3-트리플루오로프로필카보닐아미노, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐-아미노, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸-카보닐아미노, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸카보닐아미노, (R)-1-플루오로부틸-카보닐아미노, (S)-1-플루오로부틸카보닐아미노, 2-플루오로부틸카보닐아미노, 3-플루오로부틸카보닐아미노, 4-플루오로부틸카보닐아미노, 1,1-디플루오로부틸카보닐아미노, 2,2-디플루오로부틸카보닐아미노, 3,3-디플루오로부틸카보닐아미노, 4,4-디플루오로부틸-카보닐아미노, 4,4,4-트리플루오로부틸카보닐아미노 등을 포함한다.
플루오르화 C1-C6 알킬카보닐옥시는 화학식 R-C(O)-O-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 바대로 탄소수 1 내지 6의 플루오르화 알킬 라디칼이고, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, (R)-1-플루오로에틸카보닐옥시, (S)-1-플루오로에틸-카보닐-옥시, 2-플루오로에틸카보닐옥시, 1,1-디플루오로에틸카보닐옥시, 2,2-디플루오로에틸카보닐옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸카보닐옥시, (R)-1-플루오로프로필카보닐옥시, (S)-1-플루오로프로필-카보닐옥시, 2-플루오로프로필카보닐옥시, 3-플루오로프로필카보닐옥시, 1,1-디플루오로프로필-카보닐옥시, 2,2-디플루오로프로필카보닐옥시, 3,3-디플루오로프로필카보닐옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필카보닐옥시, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸카보닐옥시, 1-(디플루오로-메틸)-2,2-디플루오로에틸카보닐옥시, (R)-1-플루오로부틸카보닐옥시, (S)-1-플루오로부틸-카보닐옥시, 2-플루오로부틸카보닐옥시, 3-플루오로부틸카보닐옥시, 4-플루오로부틸-카보닐옥시, 1,1-디플루오로부틸카보닐옥시, 2,2-디플루오로부틸카보닐옥시, 3,3-디플루오로부틸카보닐옥시, 4,4-디플루오로부틸카보닐옥시, 4,4,4-트리플루오로부틸카보닐옥시 등이 있다.
플루오르화 C1-C6 알킬티오는 화학식 R-S-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 탄소수 1 내지 6의 플루오르화 알킬 라디칼이다. 예로는 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, (R)-1-플루오로에틸티오, (S)-1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, (R)-1-플루오로프로필티오, (S)-1-플루오로프로필티오, 2-플루오로프로필티오, 3-플루오로프로필티오, 1,1-디플루오로프로필티오, 2,2-디플루오로프로필티오, 3,3-디플루오로프로필티오, 3,3,3-트리플루오로프로필티오, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸티오, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸티오, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸티오, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸티오, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸티오, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸티오, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸티오, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸티오, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸티오, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸티오, (R)-1-플루오로부틸티오, (S)-1-플루오로부틸티오, 2-플루오로부틸티오, 3-플루오로부틸티오, 4-플루오로부틸티오, 1,1-디플루오로부틸티오, 2,2-디플루오로부틸티오, 3,3-디플루오로부틸티오, 4,4-디플루오로부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오 등을 포함한다.
플루오르화 C1-C6 알킬설피닐은 화학식 R-S(O)-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 탄소수 1 내지 6의 플루오르화 알킬 라디칼이다. 예로는 플루오로메틸설피닐, 디플루오로메틸설피닐, 트리플루오로메틸설피닐, (R)-1-플루오로에틸설피닐, (S)-1-플루오로에틸설피닐, 2-플루오로에틸설피닐, 1,1-디플루오로에틸설피닐, 2,2-디플루오로에틸설피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설피닐, (R)-1-플루오로프로필설피닐, (S)-1-플루오로프로필설피닐, 2-플루오로프로필설피닐, 3-플루오로프로필설피닐, 1,1-디플루오로프로필설피닐, 2,2-디플루오로프로필설피닐, 3,3-디플루오로프로필설피닐, 3,3,3-트리플루오로프로필설피닐, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸설피닐, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸설피닐, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸설피닐, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸설피닐, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸설피닐, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸설피닐, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸설피닐, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸설피닐, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸설피닐, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸설피닐, (R)-1-플루오로부틸설피닐, (S)-1-플루오로부틸설피닐, 2-플루오로부틸설피닐, 3-플루오로부틸설피닐, 4-플루오로부틸설피닐, 1,1-디플루오로부틸설피닐, 2,2-디플루오로부틸설피닐, 3,3-디플루오로부틸설피닐, 4,4-디플루오로부틸설피닐, 4,4,4-트리플루오로부틸설피닐 등을 포함한다.
플루오르화 C1-C6 알킬설포닐은 화학식 R-S(O)2-의 라디칼이고, R은 상기 기재된 탄소수 1 내지 6의 플루오르화 알킬 라디칼이다. 예로는 플루오로메틸설포닐, 디플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, (R)-1-플루오로에틸설포닐, (S)-1-플루오로에틸설포닐, 2-플루오로에틸설포닐, 1,1-디플루오로에틸설포닐, 2,2-디플루오로에틸설포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐, (R)-1-플루오로프로필설포닐, (S)-1-플루오로프로필설포닐, 2-플루오로프로필설포닐, 3-플루오로프로필설포닐, 1,1-디플루오로프로필설포닐, 2,2-디플루오로프로필설포닐, 3,3-디플루오로프로필설포닐, 3,3,3-트리플루오로프로필설포닐, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸설포닐, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸설포닐, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸설포닐, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸설포닐, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸설포닐, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸설포닐, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸설포닐, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸설포닐, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸설포닐, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸설포닐, (R)-1-플루오로부틸설포닐, (S)-1-플루오로부틸설포닐, 2-플루오로부틸설포닐, 3-플루오로부틸설포닐, 4-플루오로부틸설포닐, 1,1-디플루오로부틸설포닐, 2,2-디플루오로부틸설포닐, 3,3-디플루오로부틸설포닐, 4,4-디플루오로부틸설포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸설포닐 등을 포함한다.
3원 내지 7원 헤테로사이클릭 라디칼은 일반적으로 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 환 형성 원자(환 구성원)를 갖는 포화된 헤테로사이클릭 라디칼, 일반적으로 5개, 6개 또는 7개의 환 형성 원자를 갖는 불포화된 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼, 및 5개, 6개 또는 7개의 환 형성 원자를 갖는 헤테로방향족 라디칼이다. 헤테로사이클릭 라디칼은 탄소 원자(C-결합) 또는 질소 원자(N-결합)를 통해 결합할 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 환 구성원 원자로서 1개의 질소 원자 및 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함한다. 마찬가지로 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자, 및 임의로 환 구성원으로서 1개, 2개 또는 3개의 추가의 질소 원자를 포함한다.
3원 내지 7원, 포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 1-아지리디닐, 2-아지리디닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 1-티오모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐, 1-옥사졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 1-이속사졸리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 2-옥시라닐, 2- 또는 3-옥세타닐, 2-옥솔라닐, 3-옥솔라닐, 2-옥산일, 3-옥산일, 4-옥산일, 1,3-디옥솔란-2-일 또는 1,3-디옥솔란-4-일 등을 포함하고, 이들은 치환되지 않거나 상기 언급된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra 및/또는 Rb를 포함할 수 있다.
불포화된 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 일반적으로 5개, 6개 또는 7개의 환 형성 원자를 갖고 방향족 p-전자 시스템을 형성하지 않는 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릭 라디칼이다. 예로는 2,3-디하이드로피롤릴, 3,4-디하이드로피롤릴, 2,3-디하이드로푸라닐, 3,4-디하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로티오페닐, 3,4-디하이드로티오페닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 2,3-디하이드로피리딘일, 3,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 2,3,4,5-테트라하이드로피리디닐 등이 있다.
5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼은 환을 형성하는 5개 또는 6개의 원자(환 구성원)를 갖고 일반적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 구성원 원자가 O, S 및 N으로부터 선택되고 다른 환 구성원 원자가 탄소 원자인 헤테로방향족 사이클릭 라디칼이다. 헤테로방향족 라디칼은 탄소 원자(C-결합) 또는 질소 원자(N-결합)를 통해 결합할 수 있다. 바람직한 헤테로방향족 라디칼은 환 구성원 원자로서 1개의 질소 원자 및 임의로 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함한다. 마찬가지로 바람직한 헤테로방향족 라디칼은 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자, 및 임의로 환 구성원으로서 1개, 2개 또는 3개의 추가의 질소 원자를 포함한다. 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼의 예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1-[1,2,4]-트리아졸릴, 3-[1,2,4]-트리아졸릴, 1-[1,2,3]-트리아졸릴, 4-[1,2,3]-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴, 2-옥사졸릴, 3-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 3-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 4-[1,2,3]-옥사디아졸릴, 5-[1,2,3]-옥사디아졸릴, [1,2,5]-옥사디아졸릴(= 푸라자닐), 3-[1,2,4]-옥사디졸릴, 5-[1,2,4]-옥사디졸릴, [1,3,4]-옥사디졸릴, 4-[1,2,3]-티아디아졸릴, 5-[1,2,3]-티아디아졸릴, [1,2,5]-티아디아졸릴, 3-[1,2,4]-티아디졸릴, 5-[1,2,4]-티아디졸릴 또는 [1,3,4]-티아디아졸릴을 포함하고, 이들은 치환되지 않거나 상기 언급된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra 및/또는 Rb를 포함할 수 있다.
바람직하게는, Ar은 환 구성원으로서 1개의 질소 원자 및 환 구성원으로서 O, S 및 N로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 페닐 또는 방향족 5원 또는 6원 C-결합 헤테로방향족 라디칼이고, 상기 언급된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra 및/또는 Rb를 포함할 수 있다. 이들 헤테로방향족 라디칼들 중에서, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 포함하고 환 구성원으로서 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 라디칼, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자 및 환 구성원으로서 O 및 S로부터 선택된 1개의 원자를 포함하는 라디칼이 바람직하다. 그러나, 티에닐 및 푸릴은 마찬가지로 바람직하다. 특히 바람직한 라디칼 Ar은 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-티아졸릴, 3-티아졸릴, 5-티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 특히 2-티에닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피리디닐, 보다 특히 페닐이고, 이들은 치환되지 않거나 상기 언급된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra 및/또는 Rb를 포함할 수 있다.
숙련된 당업자는 잔기 -E-SO2-Ar이 브릿징된 탄소 원자를 제외하고 방향족 잔기의 모든 탄소 원자에 결합할 수 있다는 것을 숙지할 것이다. 바람직하게는 잔기 -E-SO2-Ar은 인단 핵의 2위치 또는 3위치에 위치한다.
바람직하게는, 방향족 라디칼 Ar은 1개의 라디칼 Ra 및 임의로 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb(여기서, Rb는 메틸, 플루오르화 메틸, 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된다)를 포함한다.
상기 언급된 5원 헤테로방향족 라디칼 Ar은 바람직하게는 3위치(SO2-라디칼의 위치와 관련하여)에서 1개의 라디칼 Ra 및 임의로 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb(여기서, Rb는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된다)을 포함한다.
페닐 및 상기 언급된 6원 헤테로방향족 라디칼 Ar은 바람직하게는 4위치(SO2-라디칼의 위치와 관련하여)에서 1개의 라디칼 Ra 및 임의로 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb(여기서, Rb는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된다)를 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 양태에서, Ar은 페닐 환의 4위치에서 라디칼 Ra 및 임의로 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb(여기서, Rb는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된다)을 포함하는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, Ar은 피리미딘 환의 5위치에서 라디칼 Ra 및 임의로 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb(여기서, Rb는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된다)를 포함하는 2-피리미디닐이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, Ar은 피리미딘 환의 2위치에서 라디칼 Ra 및 임의로 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb(여기서, Rb는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된다)를 포함하는 5-피리미디닐이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, Ar은 티오펜 환의 3위치에서 라디칼 Ra 및 임의로 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb(여기서, Rb는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된다)를 포함하는 2-티에닐이다.
바람직하게는 Ar은 CH3, OCH3, CF3, OCF3, NH2, SO2NH2, 아세트아미도, C2-C6-알콕시 또는 아세틸과는 상이한 1개의 라디칼 Ra를 포함한다.
바람직한 양태에서, Ar은 C2-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C6-알콕시, 플루오르화 C2-C6-알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C2-C6-알콕시, NR4R5, 1-아지리디닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일(여기서, 언급된 라디칼들 중의 마지막 4개는 플루오르화될 수 있다), 페닐 그룹 및, 환 구성원으로서 1개의 질소 원자 및 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 또는 6원 C-결합 헤테로방향족 라디칼(여기서, 언급된 라디칼들 중의 마지막 2개는 할로겐 및 라디칼 Ra로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra 및 라디칼 Ra들을 포함할 수 있고, 이 때 Ar은 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb(여기서, Rb는 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다)를 포함할 수 있다. 당해 양태에서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 바람직하게는 H, C1-C2-알킬 및 플루오르화 C1-C2-알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 라디칼 R4 또는 R5 중의 1개는 수소와는 상이하다. 라디칼 R4 또는 R5 중의 1개는 또한 C1-C2-알콕시일 수 있다.
매우 바람직한 양태에서, 라디칼 Ar은 바람직하게는 화학식 Ra'의 1개의 라디칼 Ra를 포함한다.
[화학식 Ra']
Figure 112007035520297-pct00002
위의 화학식 Ra'에서,
Y는 N, CH 또는 CF이고,
Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택되되, 단 Y는 CH 또는 CF이고, 라디칼 Ra1 또는 Ra2 중의 하나는 또한 수소 또는 불소이거나,
Ra1과 Ra2는 함께 라디칼(CH2)m(여기서, 1개 또는 2개의 수소 원자는 불소, 하이드록시, 옥소, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 대체될 수 있고, 1개의 CH2 잔기는 O, S, S=O, SO2 또는 N-Rc로 대체될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-C2-알킬이고, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다)을 형성할 수 있다.
특히, Ra1과 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, 특히 메틸, 플루오르화 C1-C2-알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되되, 단 Y는 CH 또는 CF이고, 라디칼 Ra1 또는 Ra2 중의 하나는 또한 수소 또는 불소이거나,
Ra1과 Ra2는 라디칼(CH2)m(여기서, 1개 또는 2개의 수소 원자는 불소로 대체될 수 있고, m은 2, 3 또는 4이다), 특히 CH2-CH2, CHF-CH2 CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2 또는 CH2-CF2-CH2를 형성한다.
Ra1과 Ra2가 서로 상이한 경우, 상기 언급된 화학식 Ra'의 라디칼은 Y-잔기와 관련하여 (R)- 또는(S)-배위일 수 있다.
화학식 Ra'의 바람직한 라디칼의 예로는 이소프로필, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필 및 2-플루오로사이클로프로필을 포함한다.
Ra1과 Ra2 중의 하나가 C1-C2-알콕시이고 Ra1 또는 Ra2 중의 다른 하나가 H, C1-C2-알킬, 특히 메틸, 플루오르화 C1-C2-알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 라디칼 Ra'가 또한 바람직하다. 예로는 N-메톡시-N-메틸아미노, N-메톡시아미노 및 N-에톡시아미노를 포함한다.
화학식 Ra'의 바람직한 라디칼은 또한 Y가 질소이고, Ra1과 Ra2가 라디칼(CH2)m(여기서, 1개 또는 2개의 수소 원자는 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 옥소로 대체될 수 있고, m는 2, 3, 4 또는 5이다)을 형성하는 라디칼을 포함한다. 예로는 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티딘-1-일, (S)-2-메틸아제티딘-1-일, (R)-2-메틸아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, (S)-2-플루오로피롤리딘-1-일, (R)-2-플루오로피롤리딘-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, (S)-3-플루오로피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-메틸피롤리딘-1-일, 3-메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-메틸피롤리딘-1-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, (S)-2-메틸피페리딘-1-일 및(R)-2-메틸피페리딘-1-일을 포함한다.
마찬가지로 Ra1과 Ra2가 함께 라디칼(CH2)m(여기서, 1개 또는 2개의 수소 원자는 불소, 하이드록시, 옥소, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 대체될 수 있고, 1개의 CH2 잔기는 O, S, S=O, SO2 또는 N-Rc로 대체될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-C2-알킬이고, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다)을 형성하는 라디칼 Ra'가 바람직하다. 화학식 Ra'의 바람직한 라디칼의 예로는 또한 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-(1,1-디옥소)티오모르폴리닐, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, (S)-피롤리딘-2-일, (R)-피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, (S)-피롤리딘-3-일, (R)-피롤리딘-3-일, 2-플루오로피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, (S)-1-메틸피롤리딘-2-일, (R)-1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일 및 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일을 포함한다.
화학식 Ra'의 라디칼들 중에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 특히 1개, 2개 또는 3개의 불소 원자를 포함하는 라디칼이 바람직하다.
추가의 바람직한 양태에서, Ar은 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 환 구성원으로서 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 추가로 가질 수 있는 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함하고, 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼은 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화 C1-C6-알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐-아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 포함할 수 있다. 이들 라디칼 Ra들 중에서, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1-[1,2,4]-트리아졸릴, 3-[1,2,4]-트리아졸릴, 1-[1,2,3]-트리아졸릴, 4-[1,2,3]-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴, 2-옥사졸릴, 3-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 3-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 4-[1,2,3]-옥사디아졸릴, 5-[1,2,3]-옥사디아졸릴, [1,2,5]-옥사디아졸릴(= 푸라자닐), 3-[1,2,4]-옥사디졸릴, 5-[1,2,4]-옥사디졸릴, [1,3,4]-옥사디졸릴, 4-[1,2,3]-티아디아졸릴, 5-[1,2,3]-티아디아졸릴, [1,2,5]-티아디아졸릴, 3-[1,2,4]-티아디졸릴, 5-[1,2,4]-티아디졸릴 또는 [1,3,4]-티아디아졸릴, 특히 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 라디칼이 바람직하고, 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나 상기 기재된 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있다. 헤테로방향족 Ra에서 바람직한 치환체는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화 C1-C4-알킬 및 플루오르화 C1-C4-알콕시로부터 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, Ar은 CHF2, CH2F, OCHF2 및 OCH2F로 이루어진 그룹(여기서, OCHF2가 바람직하다)으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함한다. 당해 양태에서, Ar은 또한 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 포함할 수 있다. 바람직하게는, Ar은 추가의 라디칼 Rb를 포함하지 않는다. 당해 양태에서, Ar은 바람직하게는 CHF2, CH2F, OCHF2 및 OCH2F로 이루어진 그룹(여기서, OCHF2가 바람직하다)으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함하는 페닐이다. 당해 양태에서, Ar은 바람직하게는 SO2- 그룹과 관련하여 4위치에서 Ra를 포함하는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, Ar은 C2-C6-알케닐, 플루오르화 C2-C6-알케닐, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, COOH, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화 C2-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐-아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 펜옥시, 벤질옥시 및 5원 또는 6원 N-결합 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함하고, 언급한 라디칼들 중에서 마지막 4개는 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화 C1-C6-알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐-아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, Ar은 1개의 라디칼 Ra 및 하나 이상의 라디칼 Rb를 포함하는 페닐(여기서, Ra 및 1개의 라디칼 Rb는 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 페닐 환에 융합되고 치환되지 않거나 상기 언급된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼을 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 형성한다)이다. 포화된 또는 불포화된 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환의 예로는 인덴일, 인단일, 나프틸, 테트랄린, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈옥사지닐, 신놀리닐, 이소신놀리닐, 테트라하이드로이소신놀리닐, 크로멘일, 크로만일 등을 포함하고, 이들은 치환되지 않거나 상기 언급된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼을 포함할 수 있다. 페닐 환에 융합된 포화된 또는 불포화된 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 바람직한 치환체는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화 C1-C4-알킬 및 플루오르화 C1-C4-알콕시로부터 선택된다.
라디칼 R1은 바람직하게는 C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화 C1-C4-알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬메틸, 플루오르화 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐, 특히 C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-알케닐, 플루오르화 C1-C4-알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬, 보다 바람직하게는 n-프로필, 플루오르화 직쇄 C2-C3-알킬 또는 1-프로펜-3-일, 특히 n-프로필 또는 1-프로펜-3-일이다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는 X가 CH인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 X가 N인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 잔기 E는 N-R3(여기서, R3은 상기 정의된 바와 같다)이다. R3은 특히 H 또는 메틸이고, H가 가장 바람직하다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는 R1a가 수소이고, R2 및 R2a가 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 특히 R2 및/또는 R2a는 또한 수소이다. R2 또는 R2a가 수소와 상이한 경우, 라디칼 R2(또는 R2a) 및 NR1R1a는 시스- 또는 트랜스로 위치할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R1a과 R2, 또는 R1a과 R2a가 함께 잔기(CH2)n(여기서, n은 상기한 바와 같고, 특히 2 또는 3이다)을 형성하는 화합물에 관한 것이다. 이로써, 트랜스 융합되거나 시스 융합될 수 있는 융합된 환이 형성된다.
라디칼 NR1R1a를 포함하는 (아자)인단 코어의 탄소 원자는 (R)배위 또는 (S) 배위를 가질 수 있다.
R2 및 R2a가 수소이고, E가 NH인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 당해 화합물은 이하 화학식 Ia(X = CH)의 화합물 및 화학식 Ib(X = N)의 화합물로 호칭된다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 목적은 이의 S-에난티오머(화학식 S-Ia의 화합물 및 화학식 S-Ib의 화합물), 이의 R-에난티오머(화학식 R-Ia의 화합물 및 화학식 R-1b의 화합물) 및 S-에난티오머와 R-에난티오머와의 혼합물(R/S-Ia 및 R/S-Ib)를 포함하는 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112007035520297-pct00003
Figure 112007035520297-pct00004
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
R1a, R1 및 R2는 상기에 정의한 바와 같다.
R1a는 바람직하게는 수소이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예로는 표 A-1 및 표 A-2에 기재되어 있다.
표 A-1
화학식 S-Ia의 화합물, 화학식 R-Ia의 화합물 및 화학식 S/R-Ia의 화합물(여기서, R1 및 Ar은 표 A의 1열에 기재된 의미를 갖는다).
표 A-2
화학식 S-Ib의 화합물, 화학식 R-Ib의 화합물 및 화학식 S/R-Ib의 화합물(여기서, R1a는 수소이고, R1 및 Ar은 표 A의 1열에 기재된 의미를 갖는다).
본 발명의 추가의 양태는 R1a와 R2가 함께 1,3-프로판디일을 형성하고, R2a가 수소이고, E가 NH인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 이하 화학식 Ic(X = CH)의 화합물 및 화학식 Id(X = N)의 화합물로 호칭된다. 화학식 Ic의 화합물 및 화학식 Id의 화합물의 예는 표 A-3 및 표 A-4에 기재되어 있다.
표 A-3
화학식 Ic의 화합물(여기서, R1 및 Ar은 표 A의 1열에 기재된 의미를 갖는다).
표 A-4
화학식 Id의 화합물(여기서, R1a는 수소이고, R1 및 Ar은 표 A의 1열에 기재된 의미를 갖는다).
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Figure 112007035520297-pct00006
Figure 112007035520297-pct00007
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E가 NH이고 R1a가 수소인 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 도입부에 인용된 국제 특허공보에서의 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 바람직한 방법은 반응식 1에 도시되어 있다.
Figure 112007035520297-pct00045
반응식 1에서, R2, R2a, X 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다. R은 R1에 기재된 의미들 중의 하나를 갖거나 또한 수소일 수 있다. PG는 아미노-보호 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐이다. 적합한 보호 그룹은 문헌[참조: P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6]에 기재되어 있다.
반응식 1의 단계(a)에서, 화학식 II의 화합물을 팔라듐(0) 화합물(예: 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0))의 존재하에 및 트리(치환된)포스핀(예: 트리페닐포스핀 또는 트리톨릴포스핀와 같은 트리아릴포스핀, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀)과 같은 트리(사이클로)알킬포스핀)의 존재하에 문헌[참조: Organic Letters 　(2001), 　3(17), 　2729-2732]에 기재된 방법 및 하기 기재된 방법에 따라 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시 킨다.
이렇게 수득된 화학식 III의 화합물을 바람직하게는 염기의 존재하에 당해 분야에의 표준 절차에 따라 아릴클로로설포닐클로라이드 Cl-SO2-Ar과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 반응식 1 단계(b)에 도시된 반응은 아릴설폰아미드 화합물 또는 아릴설폰산 에스테르 각각을 제조하기 위해 통상적인 반응 조건하에 일어나고 이는 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444; 본원에 인용된 문헌; European Journal of Medicinal Chemistry 　(1977), 　12(1), 　81-66, European J. Org. Chem. 2002(13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57(27) pp. 5885-5895, Bioorganic 및 Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 and Synthesis 2000(1), pp. 103-108]에 기재되어 있다. 반응은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 할로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 지방족 또는 지환족 탄화수소, 예를 들면, 펜탄, 헥산 또는 사이클로헥산, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 등, 또는 상기 언급된 용매들의 혼합물 속에서 일어난다. 화학식 III의 화합물과 Cl-SO2-Ar과의 반응은 통상적으로 보조 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 및 유기 염기, 예를 들면, 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 또는 피리딘 화합물, 예를 들면, 피리딘, 루티딘 등이다. 후자의 화합물은 동시에 용매로서 기능할 수 있다. 보조 염기는 통상적으로, 화학식 II의 아민 화합물을 기준으로 하여, 적어도 등몰로 사용한다.
화학식 I'의 화합물 또는 화학식 I''의 화합물에서 R이 알릴이면, 알릴 그룹은 절단되어 화학식 I'의 화합물 또는 화학식 I''의 화합물(여기서, R은 수소이다)을 수득할 수 있다. 예를 들면, 촉매량의 팔라듐(0) 화합물 또는 반응 조건하에 팔라듐(0) 화합물을 형성할 수 있는 팔라듐 화합물, 예를 들면, 팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 존재하에 유리하게는 포스핀 리간드, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리알킬포스핀, 예를 들면, 트리부틸포스핀, 및 사이클로알킬포스핀, 예를 들면, 트리사이클로헥실포스핀, 특히 포스핀 킬레이트 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄과 배합하여 문헌[머캅토벤조산의 존재하에 N-알릴의 제거와 관련하여 참조: 국제 공개공보 제WO 94/24088호; 1,3-디메틸바비투르산의 존재하에 제거와 관련하여 참조: J. Am. Chem. Soc. 2001, 123(28), pp. 6801-6808; J. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723]에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물[R1 = 알릴]을 알릴 포획제, 예를 들면, 머캅토벤조산 또는 1,3-디메틸바비투르산과 반응시킴으로써 알릴 그룹을 절단시킨다. 또는, 문헌[참조: J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic 및 Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104 and Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 - 3391]에 공지된 방법을 사용하여 로듐 화합물, 예를 들면, 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐(I)의 존재하에 반응시킴으로써 N-알릴의 절단을 수행할 수도 있다.
이어서, 알킬화의 견지에서 화학식 R1-X의 화합물과 반응시켜 수득된 화학식 I'의 화합물 또는 화학식 I''의 화합물[R1 = H]을 공지된 방식으로 반응시킬 수 있다. 당해 화합물에서, R1은 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬이고, X는 친핵성으로 치환 가능한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 트리플루오로아세테이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 알킬 설페이트 등이다. 알킬화를 필요로 하는 반응 조건은 적절하게 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12 (7), pp. 2443-2446; 2002, 12(5), pp. 1917-1919]에 기재되어 있다.
환원성 아민화의 견지에서 화학식 I의 화합물[R1 = H]을 환원제, 예를 들면, 보로하이드리드, 예를 들면, 나트륨 보로하이드리드, 나트륨 시아노보로하이드리드 또는 나트륨 트리아세트옥시보로하이드리드의 존재하에 적합한 케톤 또는 알데하이드와 반응시킴으로써 화학식 I'의 화합물 및 화학식 I''의 화합물[R = H]의 알킬화를 성취할 수도 있다. 숙련된 당업자는, 예를 들면, 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798; 12 (7) pp. 1269-1273]으로부터 환원성 아민화에 필요한 반응 조건에 친숙하다.
화학식 I'의 화합물 또는 화학식 I''의 화합물에서 R이 수소인 경우, 화학식 I'의 화합물을 아실 할라이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 C1-C3-알킬카보닐이다)을 수득할 수 있다. 당해 화합물에서 카보닐 그룹을 디보란으로 환원시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R은 C2-C4-알킬이다)을 수득할 수 있다. 카보닐 그룹을 플루오르화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 1,1-디플루오로알킬이다)을 수득할 수도 있다. 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373(acylation) and p. 1099 f.] 및 당해 공보에 인용된 문헌[아실화와 관련하여 참조: Synth. Commun. 1986, 16, p. 267; 환원과 관련하여 참조: J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525]에 기재된 표준 방법으로 아실화 및 환원을 성취할 수 있다.
대안방법으로서, 문헌[참조: J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276]에 기재된 방법에 따라 팔라듐(0) 화합물, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)의 존재하에 및 트리(치환된)포스핀, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀 또는 트리톨릴포스핀, 트리(사이클로)알킬포스핀, 예를 들면, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀)의 존재하에, 바람직하게는 염기, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 Ar-SO2-NH2의 아릴설포닐아미드 또는 이의 리튬염과 반응시킬 수도 있다.
화학식 I의 화합물[여기서, R1a와 R2는 함께(CH2)n(여기서, n은 2 또는 3이다) 을 형성한다]은 반응식 2에 도시된 방법에 의해 화학식 V의 화합물로부터 시작하여 반응식 1에 도시된 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112007035520297-pct00046
반응식 2에서, R2a, N 및 Ar은 상기한 바와 같다. R은 라디칼 R1 또는 아미노 보호 그룹이다. 특히 R1은 C1-C3-알킬카보닐이다.
반응식 2에서 단계(a)에 도시된 반응은 방향족 라디칼의 니트로화에 통상적인 반응 조건 및 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pp 468-470] 및 본원에 인용된 문헌에 기재된 반응 조건하에 발생한다.
단계(b)에서, 화학식 VI의 화합물에서 니트로 그룹을 화학식 VII의 화합물에서 NH2 그룹으로 환원시킨다. 후속적으로, 단계(c)에서, NH2 그룹을 -NR3'H 그룹(여기서, R3'는 R3에 기재된 수소와는 상이한 의미를 갖는다)으로 전환시킬 수 있다. 단계(b)에 필요한 반응 조건은 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183] 및 당해 참조 문헌에 인용된 문헌에 광범위하게 기재된 방향족 니트로 그룹을 환원시키기 위한 통상의 조건에 상응한다. 예를 들면, 화학식 VI의 니트로 화합물을 산성 반응 조건하에, 즉 발생기 수소, 또는 복합 수산화물, 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드리드 또는 나트륨 보로하이드리드를 사용하여 바람직하게는 니켈 또는 코발트의 전이 금속 화합물, 예를 들면, NiCl2(P(페닐)3)2, 또는 CoCl2의 존재하에[참조: Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480], 또는 NaBH2S3를 사용하여[참조: Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990] 금속, 예를 들면, 철, 아연 또는 주석과 반응시킴으로써 환원을 성취하고, 주어진 시약에 따라, 물질 또는 용매 또는 희석제 속에서 이러한 환원을 수행할 수 있다. 또는, 전이 금속 촉매의 존재하에, 예를 들면, 수소를 사용하여 백금, 팔라듐, 니켈, 루테늄 또는 로듐을 기본으로 하는 촉매의 존재하에 화학식 VI의 화합물의 화학식 VII의 화합물로의 환원은 수소로 수행할 수 있다. 당해 촉매는 전이 금속을 원소 형태로 또는, 전이 금속의 염 또는 산화물의 복합 화합물의 형태로 포함할 수 있고, 활성의 개질을 목적으로 하여, 통상의 공리간드, 예를 들면, 유기 포스핀 화합물, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀 또는 포스파이트를 사용할 수 있다. 당해 촉매는 통상적으로 촉매 금속으로서 계산하여, 화학식 VI의 화합물 1mol당, 0.001 내지 1mol의 양으로 사용한다. 바람직한 변형태에서, 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688]에 기재된 방법과 유사하에 염화주석(II)을 사용하여 환원을 수행한다. 화학식 VII의 화합물과 염화주석(II)과의 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올 속에서 수행한다.
반응식 2의 단계 c)는 반응식 1의 단계 b)에 상응하고 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 이로써, R = R1 인 경우 화학식 I에 상응하고, R1a과 R2는 (CH2)n 잔기를 형성하는 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
이렇게 수득된 화학식 VIII의 화합물에서 라디칼 R은 반응식 1과 관련하여 기재된 방법으로 다른 라디칼로 변형시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물은 당해 분야에 공지되어 있다. 화학식 V의 화합물은 문헌[참조: Synlett. 1993, pp. 595-597]에 기재된 방법에 따라 (아자)인덴으로부터 제조함에 이어서, 임의로 탈벤질화 단계 및 라디칼 R의 도입을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, X는 N이고, E는 NH이다)은 반응식 3에 도시된 합성 방식으로 수득할 수도 있다.
Figure 112007035520297-pct00047
사이클로펜트-2-엔온으로부터 시작하여, 비스무스 니트레이트의 존재하에 RxO-C(O)-NH2의 카바메이트의 선택적인 미셸 첨가(Michael addition)는 필수적인 화학식 IX의 β-아미노 케톤[단계(a) 참조: J. Org. Chem. 2003, 68, 2109-2114]을 생성시킨다. 단계(b)에서, 화학식 IX의 화합물을 디니트로피리돈과 도하 반응(Tohda reaction)시켜 화학식 X의 아자바이사이클릭 니트로 유도체를 제공한다(단계c)[참조: Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2820-2827; J. Med. Chem. 1996, 39, 2844-2851; Synth. Commun. 2001, 31, 787-797; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 529-532]. 이는 5-아미노 이성체와 7-아미노 이성체와의 혼합물을 생성시키고, 이를 아미노 또는 설폰아미드 생성물로서 분리시킬 수 있다. 이어서, 반응식 2에서 단계(b)에 기재된 방법에 의해, 예를 들면, 염화주석 또는 촉매 수소화(예: Pd-C/H2)를 통해 혼합물을 아민으로 환원시키고 후속적으로 반응식 1에서 단계(b)에 도시된 바대로 적절한 염화설포닐과 반응시킴으로써 목적하는 설폰아미드로 전환시켜 화학식 XI의 화합물을 생성시킬 수 있다. 화학식 XII의 아민은 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산의 존재하에 카바메이트의 절단에 의해 생성시키고 반응식 1에 도시된 바대로 알킬화, 아실화/환원 또는 환원 아민화의 방법에 의해 표적 N-알킬 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물은 당해 분야에 공지되어 있다. 화학식 II의 화합물은 반응식 4에 도시된 합성 반응식으로 화학식 XIII의 6-아미노(아자)인단으로부터 제조할 수도 있다.
Figure 112007035520297-pct00048
반응식 4에서, R1a, R2, R2a, PG 및 X는 상기한 바와 같다. R은 라디칼 R1(여기서, R1은 알케닐 또는 플루오르화 알케닐과는 상이하다)이다. 단계(a)에서, 화학식 XIII의 화합물을 브롬과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득한다. 예를 들면, 화학식 XIV의 라세미체인 브로모-인단-2-일-아민을 (S)-10-캄퍼설폰산 또는 (R)-10-캄퍼설폰산으로 결정화시킴을 통해 화학식 XIV의 에난티오머적으로 순수한 (S)-아미노인단 또는 (R)-아미노인단을 제조한다[참조: Adv. Synth. Catal., 2001, 343, 5, 461-472]. 단계(b)에서, 보호 그룹 PG는 표준 방법으로 도입한다. R1a가 수소인 경우, 라디칼 R은 표준 알킬화 또는 아실화 방법(단계 c)에 의해 도입한다.
화학식 I의 화합물(여기서, E는 CH2이다)은 반응식 5a 및 반응식 5b에 도시된 바대로 제조할 수 있다.
Figure 112007035520297-pct00049
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반응식 5a 및 반응식 5b에서, n, R2, R2a, PG, Ar 및 X는 상기한 바와 같다. R은 라디칼 R1 또는 수소이다. 반응식 5a에 따라, 화학식 XV의 화합물에서 메틸 그룹은 선택적으로 브롬화하여 화학식 XVI의 화합물을 생성시키고, 이를 단계(b)에서 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 나트륨 알콕사이드의 존재하에 화학식 HS-Ar의 머캅토 화합물과 반응시키거나 또는 이의 알칼리 금속염과 반응시켜 화학식 XVII의 티오에테르 화합물을 생성시킨다. 당해 화합물에서 티오에테르 잔기를, 예를 들면, 옥손에 의해 설폰 잔기로 산화시키고, 보호 그룹 PG이 절단됨으로써, 화학식 I'의 화합물(여기서, 그룹 R은 반응식 1에 도시된 바대로 변형시킬 수 있다)을 수득한다. 유사한 반응 순서를 화학식 XVa의 화합물에서 사용할 수 있다(반응식 5b).
숙련된 당업자는 화학식 I의 화합물을 관능성 그룹 상호전환에 의해 구조적으로 유사한 화합물로부터 수득할 수도 있다는 것을 용이하게 인지할 것이다. 상응하는 할로겐 화합물, 즉 화학식 I의 화합물(이때, Ra 대신에 할로겐 원자, 특히 브롬 또는 요오드 원자를 포함한다)을 부치발트-하르트위그(Buchwald-Hartwig) 반응의 견지에서 염기의 존재하에, 바람직하게는 또한 팔라듐 촉매의 존재하에 1급 또는 2급 아민과 반응시킴으로써 특히 N-결합 라디칼 Ra를 화학식 I의 화합물에 도입할 수 있다
달리 기재되어 있지 않으면, 상기 기재된 반응은 일반적으로 실온 내지 사용된 용매의 비점에서 용매 속에서 수행한다. 또는, 중요한 것으로 판명된 것인, 반응에 필요한 활성화 에너지는 특히 전이 금속에 의해 촉매된 반응의 경우에 마이크로파를 사용하여 반응 혼합물로 도입할 수 있다[마이크로파를 사용하는 반응과 관련하여 참조: Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. 및 또한, 일반적인 방식으로, "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002].
화학식 Cl-SO2-Ar의 염화설포닐은 상업적으로 구입 가능하거나 표준 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 상이한 합성방법으로, 예를 들면, 적합한 하이드록시 또는 옥소 전구체(예를 들면, 하이드록시 또는 옥소 치환된 라디칼을 포함하는 화학식 Cl-SO2-Ar의 화합물)를 DAST(디에틸아미노황트리플루오라이드), 모르폴린-DAST, 데옥소-플루오르(비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드), 이시카와(Ishikawa) 시약(N,N-디에틸-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)아민)과 같은 플루오르화 시약과 반응시킴으로써 플루오르화 라디칼 Ra를 함유하는 염화설포닐을 제조할 수 있다[참조: Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377]. 보다 통상적으로는, 클로로설포닐 그룹이 아닌 하이드록시 치환된 라디칼을 포함하는 방향족 화합물의 하이드록시 그룹은 이탈 그룹으로 변형되고, 이어서 이를 불소 이온으로 대체한다[참조: J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, 합성, 1987, 920-21)]. 후속적인 클로로설폰산와의 직접 클로로설포닐화[Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406] 또는 2단계 공정[우선 설폰산 유도체를 제조한 후, 염화설포닐, 예를 들면, 클로로설폰산, 포스포로르 펜타클로라이드(Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) 등으로 변형시킨다]은 목적하는 염화설포닐을 생성시킨다[Tetrahedron Letters, 1991, 33,50 7787-7788)]. 적합한 화학식 Ar-NH2의 아민 전구체를 아질산나트륨으로 산성 조건하에 디아조화시키고 아세 트산 속의 이산화황과 반응시킴으로써[반응식(iii) 참조; J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26]; 적합한 화학식 HS-Ar의 헤테로아릴-티올 또는 화학식 C6H5-CH2-S-Ar의 헤테로아릴-벤질-티오에테르를 직접 염소와 상응하는 염화설포닐로 산화시킴으로써[참조: Synthesis 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92] 염화설포닐을 제조할 수도 있다. 추가의 정보가 당해 분야에 공지되어 있거나 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 머캅토-피리미딘 또는 피리미디닐-벤질티오에테르 전구체를, 예를 들면, 문헌[참조: Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; 합성, 1983, 641-645]에 따라 제조할 수 있다.
하기의 반응식 6 내지 반응식 8에서, 플루오르화 프로필 라디칼을 포함하는 벤젠설포닐 클로라이드를 제조하기 위해 적합한 몇몇 경로가 도시되어 있다.
Figure 112007035520297-pct00051
4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 중간체를 상업적으 로 구입 가능한 2-페닐프로파논산으로부터 제조할 수 있다. 제1 단계(a)에서, 알코올(예: 메탄올 또는 에탄올)로 산 촉매반응(예: HCl, SO2Cl2)하에 에스테르화시킴으로써 2-페닐프로판산을 알킬 에스테르로 전환시킨다. 에스테르를 환원제, 예를 들면, DIBAL(디이소부틸알루미늄 하이드리드)에 의해 상응하는 2-페닐 프로파날로 환원시킬 수 있다. DAST(디에틸아미노황트리플루오라이드), 모르폴린-DAST, 데옥소-플루오르(비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드), 이시카와 시약(N,N-디에틸-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)아민)과 같은 적합한 플루오르화 시약과 반응시킴으로써 알데하이드를 1,1-디플루오로-2-프로필 유도체로 전환시킨다(단계 b)[참조: Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377]. 이렇게 수득된 1,1-디플루오로-2-페닐프로판을, 클로로설폰산과 직접 클로로설포닐화함으로써(단계 c)[참조: Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406] 또는 2단계 공정[우선 설폰산 유도체를 제조한 후(단계 d), 예를 들면, 클로로설폰산, 오염화인과의 반응으로 설포닐클로라이드로 변형시킨다(단계 e)(참조: Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828)]에 의해; 적합한 아민 전구체를 산성 조건하에 아질산나트륨으로 디아조화시킴을 통해 그리고 아세트산 속의 이산화황과 반응시킴으로써[참조: J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26]; 적합한 헤테로아릴-티올 또는 헤테로아릴-벤질-티오에테르를 염소로 상응하는 설포닐 클로라이드로 직접 산화시킴으로써[참조: Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92], 4-(1,1-디플루오로-2-프로필)벤젠설포닐 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
반응식 6에 도시된 합성을 (R)-2-페닐프로판산 및 (S)-2-페닐프로판산 각각을 사용하여 수행하여 상응하는 키랄 4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 제공할 수 있다.
Figure 112007035520297-pct00052
4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 중간체를 반응식 7에 도시된 합성방법에 의해 상업적으로 구입 가능한 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에타논으로부터 제조할 수 있다. 적합한 일리드, 예를 들면, 메틸렌-트리페닐포스판(메틸트리페닐포스포늄 할라이드와 적합한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와의 반응으로 제조)과의 위티그(Wittig) 반응에 의해 또는 케톤을 적합한 포스포네이트, 예를 들면, 디에틸 메틸포스포네이트 및 적합한 적합한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 반응시킴으로써 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응에 따라 케톤을 3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로펜으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 촉매 수소화(예: Pd-C) 이후, 이렇게 수득된 3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로펜을, 반응식 6에 도시된 방법에 의해 염화설포닐로 전환시킴으로써 포화된 알칸으로 환원시킬 수 있 다.
반응식 7의 합성을 알켄 수소화용 키랄 촉매를 사용하여 수행하여 상응하는 키랄 4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드가 제조되도록 할 수도 있다.
Figure 112007035520297-pct00053
4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 반응식 8에 도시된 4단계 절차에 의해 상업적으로 구입 가능한 1-페닐-에타논으로부터 제조할 수도 있다. 케톤을 트리메틸-트리플루오로메틸-실란과의 반응에 의해 트리플루오로메틸 하이드록실 중간체로 전환시킨 후[참조: Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246], 트리플루오로메틸 브로마이드로 전환시킬 수 있다[참조: Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4]. 촉매 수소화(예: Pd-C)로 탄할로겐화시킨 후, 상기 기재된 방법에 따라 염화설포닐로 전환시킬 수 있다.
사용할 수 있는 용매의 예로는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디메톡시에탄, 및 아세토니 트릴, 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔 및 크실렌, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 할로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 디클로로에탄, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 및 메틸 부티르에이트, 카복실산, 예를 들면, 아세트산 또는 프로피온산, 및 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올 및 3급-부탄올이 있다.
목적하는 경우, 반응에서 방출되는 양성자를 중성화시키기 위해 염기가 존재할 수 있다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 및, 또한, 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메트옥사이드 또는 나트륨 에톡사이드, 알칼리 금속 하이드리드, 예를 들면, 수소화나트륨, 또한 오가노금속성 화합물, 예를 들면, 부틸리튬 화합물 또는 알킬마그네슘 화합물, 또는 유기 질소 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘을 포함한다. 후자의 화합물은 동시에 용매로서 기능할 수 있다.
조악한 생성물을, 통상의 방식, 예를 들면, 용매를 여과, 증류 제거함으로써 또는 반응 혼합물 등으로부터 추출함으로써 분리시킨다. 수득된 화합물을 통상의 방식, 예를 들면, 용매로부터의 재결정화의 방식, 크로마토그래피에 의한 방식 또는 산 부가염으로의 전환의 방식에 의해 정제할 수 있다.
자유 염기를, 적절한 경우, 용액, 유기 용매, 예를 들면, 저급 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예를 들면, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 속에서 상응하는 산과 혼합함으로써 통상의 방식으로 산 부가염을 제조한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 놀랍게도 다른 수용체, 예를 들면, D1 수용체, D4 수용체, 알파-아드레날린성 및/또는 베타-아드레날린성 수용체, 무스카린성 수용체, 히스타민 수용체, 아편성 수용체, 특히 도파민 D2 수용체에 대한 이의 낮은 친화도로 인해, D2 수용체 길항제인 통상의 신경이완제보다 부작용이 적은 고도로 선택적인 도파민 D3 수용체 리간드이다. 본 발명의 화합물은 부분 효능제 활성을 포함하는 도파민 D3 수용체 효능제, 또는 부분 길항제 활성을 포함하는 도파민 D3 수용체 길항제일 수 있다.
D3 수용체에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 높은 친화도는 일반적으로 50nM(nmol/l) 미만, 바람직하게는 10nM 미만, 특히 5nM 미만인 매우 낮은 생체내 수용체 결합 상수(Ki(D3) 값)에 반영되어 있다. [125I]-요오도설프라이드의 치환은, 예를 들면, D3 수용체에 대한 결합 친화도를 측정하기 위한 수용체 결합 연구에서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 선택도, 즉 수용체 결합 상수의 비 Ki(D2)/Ki(D3)는 일반적으로 50 이상, 바람직하게는 100 이상, 훨씬 보다 150 이상이다. [3H]SCH23390, [125I] 요오도설프라이드 또는 [125I] 스피페론의 치환은, 예를 들면, D1, D2 및 D4 수용체에 대한 수용체 결합 연구를 수행하기 위해 사용할 수 있다.
이의 결합 프로파일로 인해, 당해 화합물은 도파민 D3 수용체 리간드에 반응하는(또는 각각 도파민 D3 수용체 리간드로 치료되기 쉬운) 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다. 즉, 당해 화합물은 도파민 D3 수용체가 치료될 임상적 사진 또는 질환의 개선을 유발하는데 영향을 발휘함으로써 상기한 의학 장애 또는 질환을 치료하는 데 효과적이다. 이러한 질환의 예로는 중추신경계의 장애 또는 질환이 있다.
중추신경계의 장애 또는 질환은 척수, 특히 뇌에 영향을 미치는 장애를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "장애"는 병리학적 상태 또는 기능으로서 일반적으로 고려되고 특정한 징후, 증상 및/또는 이상의 형태로 이들을 증명할 수 있는 질병 및/또는 이상을 의미한다. 본 발명에 따르는 치료가 각각의 장애, 즉 이상 또는 병리학적 상태에 관한 것일 수 있는 반면, 또한 몇몇 이상에 있어서, 패턴, 즉 본 발명에 따라 치료될 수 있는 증후군으로 서로 원인적으로 연결될 수 있다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 장애는 특히 정신 및 신경 장애이다. 이들 장애는 특히 증상성 장애, 예를 들면, 급성 외인성 반응 형태의 정신병 또는, 예를 들면, 대사 장애, 감염 및 내인성병과 관련된 기질적 또는 외인성 원인의 부수적인 정신병을 포함하는 기질적 장애; 내인성 정신병, 예를 들면, 정신분열증 및 분열형 인격장애 및 망상장애; 정동 장애, 예를 들면, 우울증, 조병 및/또는 조울성 상태; 또한 상기 기재된 장애들의 혼합된 형태; 신경증 및 신체 장애 또한 스트레스와 관련된 장애; 해리 장애, 예를 들면, 의식 상실, 의식 흐림, 이중 의식 및 인격 장애; 주의력 및 보행/수면 행동에서의 장애, 예를 들면, 행동 장애 및 소아 및 유아에서 발생하는 감정 장애, 예를 들면, 소아에서 과활성, 지능 결핍, 특히 주의력 장애(주의 결핍 장애), 기억 장애 및 인지 장애, 예를 들면, 손상된 학습 및 기억(손상된 인지 기능), 치매, 수면발작 및 수면 장애, 예를 들면, 하지불안 증후군; 발달 장애; 불안 상태, 섬망; 성교 장애, 예를 들면, 남성에서의 불능; 식이 장애, 예를 들면, 식욕부진 또는 식욕 이상 항진; 중독; 및 다른 비특이적 정신의학적 장애를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 또한 파킨슨병 및 간질, 특히 이와 관련된 정동 장애를 포함한다.
중독 질환은 향정신성 물질, 예를 들면, 약물 또는 수면제의 남용에 의해 유발되는 정신 질환 및 행동 장애, 또한 다른 중독 질환, 예를 들면, 게임 중독(달리 정의되지 않는 충동 억제 장애)를 포함한다. 중독 물질의 예로는 아편(예: 들면 몰핀, 헤로인 및 코데인), 코카인; 니코틴; 알코올; GABA 클로라이드 채널 착물과 상호작용하는 물질, 진정제, 수면제 및 최면제, 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 칸나비노이드; 정신운동자극제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸아세타민(엑스터시); 아세타민 및 아세타민형 물질, 예를 들면, 메틸페니데이트 및 카페인을 포함하는 다른 자극제를 포함한다. 특히 고려할 수 있는 중독 물질은 아편, 코카인, 아세타민 또는 아세타민형 물질, 니코틴 및 알코올이 있다.
중독 질환의 치료와 관련하여, 그 자체가 어떠한 향정신성 효과를 갖지 않는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이는 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물을 투여한 후, 향정신성 물질, 예를 들면, 코카인의 자발 투여를 감소시키는 랫트를 사용하는 시험에서 관찰할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따르는 화합물은 도파민 D3 수용체의 비정상적 활성에 적어도 부분적으로 공헌할 수 있는 원인의 장애를 치료하는 데 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료는 특히 합당한 의학 치료의 견지내에서, 바람직하게는 도파민 D3 수용체에 외인성으로 투여되는 결합 파트너(리간드)의 결합력에 의해 영향을 받을 수 있는 상기 장애에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환은 흔히 점진적 진행으로 특징지어진다. 즉, 상기 기재된 상태가 경시적으로 변한다. 일반적으로, 중증도는 증가하고 상태는 아마도 서로 동화되거나 이미 존재하는 상태에 부가하여 다른 상태가 발생할 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 중추신경계의 장애, 특히 상기 언급된 상태와 관련된 다양한 징후, 증상 및/또는 이상을 치료하는 데 사용할 수 있다. 이러한 징후, 증상 및/또는 이상은, 예를 들면, 현실에서의 관계 부족, 인지 부족 및 통상의 사회 규칙 또는 일상 생활 중 규범을 준수하기 위한 능력 부족, 기질 변화, 배고 픔, 졸림, 갈증 등과 같은 개인의 욕구 변화, 및 기분 변화를 만족시키기 위한 능력 부족, 성격 변화, 특히 감정 기복을 관찰하고 결합시키고자 하는 능력에서의 장애, 환각, 자아 장애, 주의산만, 양가감정, 자폐증, 이인증 및 망각, 망상 관념, 읊조리는 어휘구사, 공동운동증의 부족, 짧은 보폭 걸음, 몸통 및 사지에서 구부정한 자세, 진전, 얼굴 표정 부족, 단음절 어휘구사, 우울증, 무감정, 자발성 및 결단력 결여, 저하된 사회 능력, 불안, 신경 동요, 더듬거림, 사회공포증, 공항 장애, 의존물과 관련된 금단 증상, 손모양 증후군(maniform syndrome), 흥분 및 혼돈 상태, 불쾌감, 이상운동증후군 및 틱 장애, 예를 들면, 헌틴톤무도병 및 투렛증후군, 어지러움 증후군, 예를 들면, 말초성 체위성, 회전 및 진동 현훈, 울병, 히스테리, 심기증 등을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 치료는 또한 특히 재발 예방 조치 또는 단계 예방 조치로서의 예방적 치료(예방 조치), 및 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 이상의 치료를 포함한다. 이러한 치료는 증후적으로, 예를 들면, 증상의 억제로서 발생할 수 있다. 단기간에 걸쳐 효과가 있거나, 중기간에 걸쳐 발생하거나, 예를 들면, 유지 치료와 관련하여 장기간 치료일 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 중추신경계의 질환, 특히 정동 장애; 신경증성 장애, 스트레스 장애 및 신체형 장애 및 정신병을 치료하는 데, 특히 정신분열증 및 우울증을 치료하는 데 적합하다. D3 수용체와 관련하여 이의 높은 선택도로 인해, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 또한 신기능 장애, 특히 당뇨병(참조 국제 공개공보 제WO 00/67847호), 특히 당뇨병성 신증에 의해 유 발된 신기능 장애를 치료하는 데 적합하다.
치료의 문맥내에서, 본 발명의 개재된 화합물에 따르는 용도는 방법을 포함한다. 당해 방법에서, 약제학적 및 수의학적 실행에 따라 일반적으로 제제화된 하나 이상의 화합물을 유효량으로 치료할 개체, 바람직하게는 포유류, 특히 인간, 유용한 동물 또는 가축 동물에게 투여한다. 이러한 치료의 적응증 여부, 및 치료의 형태는 각각의 경우에 따라 좌우되고, 존재하는 징후, 증상 및/또는 이상을 고려한 의학적 측정(진단), 특정한 징후, 증상 및/또는 이상의 발전 위험, 및 다른 요인에 따른다.
일반적으로, 경구 투여의 경우에, 바람직하게는 체중당 약 0.1 내지 1000mg/kg의 1일 용법, 또는, 비경구 투여의 경우에, 체중당 약 0.1 내지 100mg/kg의 1일 용법을 치료할 개체에 제공하도록, 적합한 경우, 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물 함유 제제와 함께 또는 교대로 단일 또는 반복 1일 투여에 의해 치료를 수행한다.
또한, 본 발명은 개인, 바람직하게는 포유류, 특히 인간, 유용한 동물 또는 가축 동물을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 리간드는 통상적으로 하나 이상의 본 발명에 따르는 화합물 및, 적절한 경우, 다른 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여한다. 이러한 조성물은, 예를 들면, 경구로, 직장으로, 경피내로, 피하내로, 정맥내로, 근육내로 또는 비강내로 투여할 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예로는 고체 의약 형태, 예를 들면, 산제, 과립, 정 제, 특히 필름정, 드롭스제, 샤세제, 캬셰제, 당의정, 캡슐, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐, 좌제 또는 질내 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 플라스터, 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 특히 수중유 에멀젼, 현탁액, 예를 들면, 로션, 주사제 및 주입제, 및 점안액 및 점이액이다. 이식된 방출 디바이스를 본 발명에 따르는 억제제를 투여하는 데 사용할 수도 있다. 또한, 소포 또는 미세소체를 사용할 수도 있다.
당해 조성물을 제조할 때, 본 발명에 따르는 화합물을 하나 이상의 부형제와 임의로 혼합하거나 희석할 수 있다. 부형제는 활성 화합물을 위한 기제, 담체 또는 매질로서 기능하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 부형제는 전문 의학 논문에 기재되어 있다. 또한, 당해 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상의 보조 물질, 예를 들면, 유동화제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 항자극제; 킬레이트화제; 코팅 보조제; 에멀젼 안정제; 필름 형성제; 겔 형성제; 악취 차폐제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 용매화제; 중성화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 보습제 및 보유제; 연고, 크림 또는 오일용 원료 물질; 실리콘 유도체; 분사 보조제; 안정제; 멸균제; 좌제 기제; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 유동화제, 붕괴제 또는 코팅제; 분사제; 건조제; 유백제; 증점제; 왁스; 가소화제 및 유동파라핀을 포함할 수 있다. 이점과 관련하여 당해 제형은 기재된 바대로 전문 지식, 예를 들면, 문헌[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재된 바를 기본으로 한다.
하가의 실시예들은 이를 제한함이 없이 본을 설명하기 위해 제공된다.
당해 화합물은 400MHz 또는 500MHznMR 기구[브룩커 아반스(Bruker AVANCE)]에서 d6-디메틸설폭시드 또는 d-클로로포름 속의 양성자-NMR을 통해, 또는 C18-물질(전자분사-이온화(ESI) 방법)에서 일반적으로 고속 농도구배로 HPLC-MS를 통해 기록되는 질량 분광법에 의해, 또는 용융점을 통해 특정화된다.
핵자기 공명 스펙트럼 특성(NMR)은 (ppm)으로 표현되는 화학적 쉬프트(chemical shift)(δ)로 호칭된다. 1H NMR 스펙트럼에서 시프트들의 상대 면적은 분자에서 특정한 관능성 형태에 대한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중도로 고려되는 쉬프트의 성질은 단일선(s), 넓은 단일선(s. br.), 이중선(d), 넓은 이중선(d br.), 삼중선(t), 넓은 삼중선(t br.), 사중선(q), 오중선(quint.) 및 다중선(m)으로 표현된다.
제조 실시예
I. 중간체
a. 설포닐 클로라이드의 합성
a.1 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.1.1 톨루엔-4-설폰산 (S)-2-페닐-프로필 에스테르
디클로로메탄 240ml 속의 (S)-(-)-2-페닐-1-프로판올 20g의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(146.8mmol) 28g을 분획으로 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 유기 상을 물 100ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 43g을 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 7.65 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (d, 3H).
a.1.2 ((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠
톨루엔-4-설폰산 (S)-2-페닐-프로필 에스테르(33.13mmol) 9.62g을 폴리에틸렌글리콜 400 80ml 속에 용해시켰다. 불화칼륨(165.6mmol) 9.62g을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하고 다시 55 내지 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 염화나트륨 수용액 150ml로 처리하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 15%를 용출제로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 제거 부산물 약 25%를 함유하는 목적하는 생성물 2.85g을 분리시켰다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (몇몇 m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H).
a.1.3 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠(25.32mmol) 3.5g을 디클로로메탄 80ml 속에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 20ml 속에 용해된 클로로설폰산(101.31mmol) 11.81g을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르 150ml를 잔사에 첨가하고, 물 150ml로 1회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 용출제로서 n-헵탄-디클로로메탄(6:4)을 갖는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 1.5g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
a.2 4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.2.1 톨루엔-4-설폰산 (R)-2-페닐-프로필 에스테르
(R)-2-페닐-1-프로판올을 사용하는 점을 제외하고는 톨루엔-4-설폰산 (S)-2-페닐-프로필 에스테르의 합성에 사용되는 절차와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
a.2.2 ((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠
톨루엔-4-설폰산 (S)-2-페닐-프로필 에스테르 대신에 톨루엔-4-설폰산 (R)-2-페닐-프로필 에스테르를 사용한다는 점을 제외하고는 ((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠의 합성에 대해 상기 정의된 바대로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (몇몇 m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H).
a.2.3 4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠(9.4mmol) 1.3g을 디클로로메탄 50ml 속에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 10ml 속에 용해된 클로로설폰산(9.4mmol) 1.1g을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0 내지 5℃에서 교반한 후, 디클로로메탄 40ml 속에 용해된 오염화인 2.15g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르 100ml를 첨가하고, 혼합물을 물 150ml로 1회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 용출제로서 n-헵탄-디클로로메탄(1:1)을 갖는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.261g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
a.3 4-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
단계 a.3.1에서 2-페닐-1-프로판올로 시작한다는 점을 제외하고는 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 제조에서 사용된 절차와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
a.4 4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.4.1 (2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-벤젠
3-페닐글루타르산(19.21mmol) 4g을 디클로로메탄 350ml 속에 현탁시켰다. 실온에서, 크세논 디플루오라이드(38.42mmol) 6.5g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 상을 6% 수성 탄산수소나트륨 975ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류하는 잔사를 123℃의 욕 온도에서 21mm에서 증류시켜 4-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠 약 50%를 함유하는 표제 화합물 0.78g을 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.6-4.8 (dd, 4H), 3.3 (m, 1H).
a.4.2 4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
클로로설폰산 5당량을 사용한다는 점을 제외하고는 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 제조에 사용된 절차와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 0.12g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.75 (dd, 4H), 3.4 (m, 1H).
a.5 4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
상기 기재된 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성에 사용된 절차에 따라 상업적으로 구입 가능한 (3,3,3-트리플루오로프로필)-벤젠으로부터 2.9g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.45 (m, 2H).
a.6 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
문헌[참조: J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26]에 기재된 절차에 따라 상업적으로 구입 가능한 (2,2,2-트리플루오로에틸)-벤젠으로부터 생성물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.5(q, 2H).
a.7 4-(3-플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
a.7.1 (3-플루오로프로필)-벤젠
디에틸아미노황트리플루오라이드(DAST, 96.91mmol) 15.6g을 디클로로메탄 18ml 속에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 30ml 속에 용해된 3-페닐-1-프로판올(88.1mmol) 12g을 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 30ml 첨가 후, 냉수 100ml에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 106℃의 욕 온도에서 20mm에서 증류시킴으로써 조악한 생성물을 정제하여 표제 화합물 7.4g을 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.4 (dt, 2H), 2.7 (m, 2H).2.0 (m, 2H).
a.7.2 4-(3-플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
(3-플루오로-프로필)-벤젠(29.67mmol) 4.1g을 디클로로메탄 속에 40ml 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 10ml 속에 용해된 클로로설폰산(59.34mmol) 6.91g을 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 0 내지 5℃에서 교반한 후, 디클로로메탄 50ml 속에 용해된 오염화인(32.63mmol) 6.8g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5 내지 10℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르 150ml를 첨가하고, 냉수 150ml로 1회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 용출제로서 n-헵탄-디클로로메탄(11:9)을 갖는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 5.5g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 7.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.5 (dt, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H).
a.8 4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
오염화인 오직 1.1당량만을 사용한다는 점을 제외하고는 (3-플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성에 사용된 절차에 따라 상업적으로 구입 가능한 (2,2-디플루오로사이클로프로필)-벤젠으로부터 2.07g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
a.9 3-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드
1-브로모-2-(트리플루오로-메톡시)벤젠(8.3mmol) 2.0g을 디클로로메탄 30ml 속에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 3ml 속에 용해된 클로로설폰산(9.13mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄 속의 클로로설폰산 5.5당량을 추가로 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 표준 후처리를 속행하고 용출제로서 n-헵탄-디클로로메탄(6:4)를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.19g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.3 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H).
a.10 4-(2-플루오로에틸)-벤젠설포닐클로라이드
a.10.1 (2-플루오로에틸)-벤젠
(3-플루오로프로필)-벤젠의 합성에 사용된 절차에 따라 상업적으로 구입 가능한 2-페닐-에탄올로부터 표제 화합물 6.8g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.9 (m, 1H).
a.10.2 4-(2-플루오로에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성에 사용된 절차에 따라 3.55g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (dt, 2H), 3.05-3.2 (dt, 2H).
a.11 5-프로필티오펜-2-설포닐 클로라이드
오염화인 오직 1당량만을 사용한다는 점을 제외하고는 (3-플루오로-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드의 제조에 사용된 절차와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 7.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, 3H).
a.12 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐 클로라이드
a.12.1 1-메틸-4-페닐-1H-피라졸
2-페닐말론알데하이드(6.75mmol) 1g을 에탄올 25ml 속에 용해시켰다. N-메틸-하이드라진(6.75mmol) 0.36ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 1.09g을 생성시켰다.
ESI-MS: 159.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 7.75 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 3.9 (s, 3H)
a.12.2 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐 클로라이드
1-메틸-4-페닐-1H-피라졸(3.16mmol) 0.5g을 디클로로메탄 20ml 속에 용해시켰다. 0℃에서, 클로로설폰산 0.232ml을 첨가하고 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 1시간 동안 교반하였다. 클로로설폰산 0.7ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 90분 동안 50℃에서 교반하였다. 2개의 상을 분리시키고 하부 층을 얼음에 놓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 0.496g을 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3, 400Hz): δ[ppm] 8.0 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 4.0 (s, 3H).
a.13 4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 및 2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드
반응식 7에 도시된 절차에 따라 14g 규모로 제조하였다. 2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드는 반응 부산물이다.
4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드:
MS(ESI) m/z: 273.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO): δ[ppm] 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.42 (d, 3H).
2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드:
MS(ESI) m/z: 273.1[M+H]+
a.14 4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 및 2-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
반응식 6에 도시된 절차에 따라 규모로 제조하였다. 2-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드는 반응 부산물이다.
4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드:
MS(ESI) m/z: 255.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO): δ[ppm] 8.03 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.88 (dt, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
13C-NMR(DMSO): δ[ppm] 146.43, 143.54, 129.77, 127.28, 117.06 (t), 43.76, 13.78.
2-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드:
110mg 규모로 크로마토그래피로 분리시켰다.
MS(ESI) m/z: 255.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ[ppm] 8.15 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.99 (dt, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.51 (d, 3H).
13C-NMR(DMSO-d6): δ[ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, 129.04, 128.17, 116.61 (t), 38.38, 13.68.
II. 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1
4-이소프로필-N-((R)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드
1.1 5-브로모-인단-2-일아민 하이드로브로마이드
인단-2-일아민(310mmol) 52.5g을 물 260ml 속에 용해시키고 60℃로 가온시켰다. 브롬(331.5mmol) 52.9g을 1시간 내에 첨가하였다. 60 내지 63에서 1시간 동안 교반한 후, 50% 수소 브로마이드 용액 47.5ml를 5분 내에 첨가한 다음, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 현탁액을 여과시키고 침전물을 이소프로판올 6ml로 각각 3회 세척하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 조악한 브로모 화합물 69.6g을 생성시켰다. 당해 물질을 물 150ml 속에 현탁시키고, 100℃로 가온시키고 물 30ml를 추가로 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 3시간 동안 실온에서 계속해서 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 냉수 10ml로 3회 세척한 후, 50℃에서 15시간 동안 진공하에 건조시켜 결정성 생성물 58.9g을 생성시켰다.
ESI-MS: 211.9/213.9[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ[ppm] 7.9-8.2(broad, 3H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.2-3.35 (m, 2H), 2.85-3.0 (m, 2H).
1.2 (R)-5-브로모-인단-2-일아민
5-브로모-인단-2-일아민 하이드로브로마이드(85.32mmol) 25g 및 4-메틸모르폴린(89.59mmol) 9.85ml를 메탄올 53ml 속에 용해시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하고 메탄올 42ml 속의 (1S)-(+)-캄퍼-10-설폰산(110.92mmol) 25.77g의 용액을 25분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 60℃에서 교반한 후, 2시간 동안 추가로 계속해서 교반하면서 실온으로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트/메탄올(2:1) 20ml 및 물 20ml로 2회 세척하고, 최종적으로 50℃에서 15시간 동안 진공하에 건조시켜 염 13.3g을 수득하였다.
당해 물질을 1N 수성 수산화나트륨 100ml 속에 용해시키고 디에틸 에테르 250ml로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여 과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 인단 5.95g을 자유 염기로서 생성시켰다. 에난티오머 순도를 n-헥산:이소프로판올:트리에틸아민(90:10:0.1)을 용출제로서 사용하여 다이셀 키랄셀 오제이(DAICEL Chiralcel OJ) 컬럼(4.6 × 250mm)에서 키랄 HPLC를 통해 확인하였다: 98%(R) - 2%(S).
1.3 ((R)-5-브로모-인단-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
(R)-5-브로모-인단-2-일아민(28.05mmol) 5.95g을 디클로로메탄 100ml 속에 용해시켰다. 트리에틸아민(86.2mmol) 12ml 및 디-3급-부틸디카보네이트(35.07mmol) 7.65g을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 물 50ml로 각각 2회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 10.6g을 생성시켰다. 당해 물질을 디에틸 에테르 속에 재용해시키고, 물로 세척하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 재추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 9.4g을 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3): δ[ppm] 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.7 (s, broad, 1H), 4.4 (s, broad, 1H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.65-2.8 (m, 2H), 1.35- 1.55 (9H).
1.4 ((R)-5-브로모-인단-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((R)-5-브로모-인단-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(9.61mmol) 3g을 디메틸포름아미드 20ml 속에 용해시키고 수소화나트륨(광유 속의 60%)(11.05mmol) 0.442g을 첨가하였다. 프로필브로마이드(10.57mmol) 1.3g을 첨가하기 전에 14분 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨 추가 당량 및 프로필브로마이드 0.7ml를 첨가한 다음, 2시간 동안 40℃에서 교반하고 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 물로 처리하고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 생성물 3.77g을 생성시키고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속적인 반응에서 사용하였다.
ESI-MS: 378.0[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3): δ[ppm] 7.2-7.35 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.65 (s, broad, 1H), 2.9-3.3 (몇몇 m, 6H), 1.2-1.65 (몇몇 m, 11H), 0.85 (m, 3H).
1.5 ((R)-5-아미노-인단-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((R)-5-브로모-인단-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(3.84mmol) 3.77g을 톨루엔 70ml 속에 아르곤하에 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.11mmol) 0.1g 및 트리-3급-틸포스핀(0.58mmol) 0.116g을 첨가하고 15분 동안 실온에서 계속해서 교반하였다. 테트라하이드로푸란(8.45mmol) 속의 1M 비스-(트리메틸실릴)리튬아미드 8.5ml를 10분 내에 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 염화수소산 25ml 및 물 25ml를 첨가하고, 상을 분리시키고, 유기 상을 1N 염화수소산 10ml로 다시 세척하였다. 합한 수성 상을 50% 수성 수산화나트륨으로 알칼리 pH로 조정하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 생성물 0.58g을 생성시키고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속적인 반응에서 사용하였다.
ESI-MS: 291.1[M+H]+, 235.1[M-tBu+H]+, 191.1[M-Boc+H]+
1.6 (R)-5-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-인단-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((R)-5-아미노-인단-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.0mmol) 0.58g을 테트라하이드로푸란 20ml 속에 용해시키고 4-이소프로필-벤젠설포닐클로라이드(1.8mmol) 0.393mg 및 트리에틸아민(6mmol) 0.83ml를 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류하는 물질을 디에틸 에테르와 물에 분배하고, 수성 층을 디에틸에테르로 재추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 조악한 물질을 용출제로 서 사이클로헥산-에틸 아세테이트(12.5%)를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물이 배합된 분획들을 합하고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 0.584g을 생성시켰다.
ESI-MS: 495.2[M+Na]+, 417.1[M-tBu+H]+, 373.1[M-Boc+H]+
1.7 4-이소프로필-N-((R)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드
(R)-5-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-인단-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.24mmol) 0.58g을 디클로로메탄 10ml 속에 용해시키고 트리플루오로아세트산(6.53mmol) 0.5ml를 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 실온에서 교반하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 물 속에 채우고, 1N 수성 수산화나트륨으로 알칼리 pH로 조정하고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 생성물 0.365g을 생성시켰다.
ESI-MS: 373.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ[ppm] 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
실시예 2
4-이소프로필-N-((S)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
2.1 (S)-5-브로모-인단-2-일아민
라세미체 5-브로모-인단-2-일아민 12.5g 및 상응하는 (1R)-(-)-캄퍼-설폰산으로부터 출발하여 (R)-에난티오머에 기재된 바대로 (S)-5-브로모-인단-2-일아민 2.93g을 제조하였다. 에난티오머 순도를 n-헥산:이소프로판올:트리에틸아민(90:10:0.1)을 용출제로서 사용하여 다이셀 키랄셀 오제이 컬럼(4.6 × 250mm)에서 키랄 HPLC를 통해 확인하였다: 99%(S) - 1%(R).
2.2 ((S)-5-브로모-인단-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-5-브로모-인단-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르 4.81g을 (R)-에난티오머에 기재된 바대로 제조하였다.
ESI-MS: 336.0[M+Na]+, 255.9[M-tBu+H]+, 211.9[M-Boc+H]+
2.3 ((S)-5-브로모-인단-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-5-브로모-인단-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르 4.55g을 (R)-에 난티오머에 대해 기재된 바대로 제조하였다.
ESI-MS: 378.0[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3): δ[ppm] 7.2-7.35 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.65 (s, broad, 1H), 2.9-3.3 (몇몇 m, 6H), 1.2-1.65 (몇몇 m, 11H), 0.85 (m, 3H).
2.4 ((S)-5-아미노-인단-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-5-아미노-인단-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르 0.59g을 (R)-에난티오머에 기재된 바대로 제조하였다.
2.5 (S)-5-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-인단-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
(S)-5-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-인단-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르 0.381g을 (R)-에난티오머에 기재된 바대로 제조하였다.
ESI-MS: 495.2[M+Na]+, 417.1[M-tBu+H]+, 371.1[M-Boc+H]+
2.6 4-이소프로필-N-((S)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
4-이소프로필-N-((S)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드 0.28g을 (R)-에난티오머에 기재된 바대로 제조하였다.
ESI-MS: 373.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ[ppm] 10.25 (s, 1H), 9.3 (s, broad, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 2.75-3.5 (몇몇 m, 7H), 1.65 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
실시예 3
4-이소프로필-N-메틸-N-((S)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드
3.1 {(S)-5-[(4-이소프로필-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-인단-2-일}-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-5-브로모-인단-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르 0.68mmol을 트리플루오로메틸벤젠 2.5ml 속에 용해시켰다. 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(0.08mmol) 0.077mg 및 트리-3급-틸포스핀(0.34mmol) 0.068mg을 첨가하였다. 트리플루오로메틸벤젠 2.5ml 속에 용해된 4-이소프로필-벤젠-N-메틸-설폰아미드(1.7mmol) 0.362mg을 수소화나트륨(광유 속의 60%) 0.068mg으로 처리하고, 수득된 현탁액을 인단 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파(CEM)에서 150℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 물을 첨가하고 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 갈색의 오일 1g을 생성시키고, 용출제로서 사이클로 헥산/에틸 아세테이트 7.5%를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 이를 추가로 정제하였다. 생성물이 배합된 분획들을 합하고 용매를 증발시켜 생성물 0.197g을 생성시켰다.
ESI-MS: 509.2[M+Na]+, 431.1[M-tBu+H]+, 387.1[M-Boc+H]+
3.2 4-이소프로필-N-메틸-N-((S)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드
디클로로메탄 속의 트리플루오로 아세트산으로 처리함으로써 N-데스메틸 화합물에 기재된 바대로 4-이소프로필-N-메틸-N-((S)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드 0.117g을 제조하였다.
ESI-MS: 387.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO): δ[ppm] 9.4 (s, broad, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.8-3.45 (몇몇 m, 10H), 1.8 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
실시예 4
트랜스-4-이소프로필-N-(1-프로필-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-6-일)-벤젠설폰아미드
4.1 트랜스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1-프로필-1H-인데노[2,1-b]피리딘
N,N-디메틸포름아미드 95ml 속의 트랜스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]피리다늄 하이드로클로라이드(3.00g, 14.3mmol) 및 트리에틸아민(4.36g, 43.1mmol)의 용액을 실온에서 교반하고 브로모프로판(1.85g, 15.04mmol)을 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고 에틸 아세테이트/물을 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 여액을 농축시켜 황색의 오일(11.66g, 82%)을 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 216.1[M+H]+
4.2 트랜스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-7-니트로-1-프로필-1H-인데노[2,1-b]피리딘 및 6-니트로 이성체
트랜스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1-프로필-1H-인데노[2,1-b]피리딘(2.50g, 11.6mmol)을 니트로메탄(30ml) 속에 용해시키고 5℃로 냉각시켰다. 농축 H2SO4(11.3ml), 질산(1.0ml, 65%) 및 물(1.80ml)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 동안 추가로 교반한 후, 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켜 생성물을 오렌지색의 오일(3.00g, 99%)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 261.1[M+H]+
4.3 트랜스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1-프로필-1H-인데노[2,1-b]피리딘-7-아민 및 6-아미노 이성체
니트로 화합물(3.00g, 11.5mmol)의 혼합물을 메탄올(100ml) 속에 용해시키고 염화주석(10.7g, 47.6mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류로 3시간 동안 가열한 후, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 NaOH(2M)에 분배하고, 유기 상을 분리시키고 MgSO4로 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시키고 잔사를 제조용 HPLC(20-90% 메탄올)로 분리시켜 6-아미노와 7-아미노 이성체(1.59g, 58%)와의 혼합물을 수득하였다. 소량의 목적하는 7-아미노 이성체를 황색의 오일로서 순수하게 수득하고 특정화하였다.
MS(ESI) m/z: 231.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO): δ[ppm] 6.84 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.02 (m, 1H) 2.79 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
13C-NMR(DMSO): δ[ppm] 172.1, 147.3, 145.4, 141.2, 132.1, 127.4, 124.5, 121.7, 111.7, 110.8, 108.0, 73.7, 57.2, 53.3, 48.5, 47.7, 36.1, 35.1, 27.0, 26.6, 25.6, 21.2, 19.1, 12.0.
4.4 4-이소프로필-N-((4aS,9aS)-1-프로필-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-6-일)-벤젠설폰아미드 및 4-이소프로필-N-((4aR,9aR)-1-프로필- 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-6-일)-벤젠설폰아미드
아민(200mg, 0.87mmol)의 혼합물을 피리딘-디클로로메탄(1:2, 15ml) 속에 용해시키고 5℃로 냉각시켰다. 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(200mg, 0.91mmol)를 첨가하고 용액을 5℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 유기 상을 분리시키고 MgSO4로 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시키고 제조용 키랄 HPLC(20-95% 메탄올)로 분리시켜 순수한 (RR) 및 (SS) 생성물 및 혼합된 분획(92mg, 22%)을 수득하였다. 제1 생성물을 무색의 오일(21mg, 5%)로서 수득하고, 이는 4-이소프로필-N-((4aS,9aS)-1-프로필-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-6-일)-벤젠설폰아미드이며, 제2 생성물인, 4-이소프로필-N-((4aR,9aR)-1-프로필-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-6-일)-벤젠설폰아미드를 무색의 오일(8.5mg, 2%)로서 수득하였다.
4-이소프로필-N-((4aS,9aS)-1-프로필-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-6-일)-벤젠설폰아미드:
MS(ESI) m/z: 413.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO): δ[ppm] 7.69 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.88 (t, 3H);
4-이소프로필-N-((4aR,9aR)-1-프로필-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데 노[2,1-b]피리딘-6-일)-벤젠설폰아미드:
MS(ESI) m/z: 413.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO): δ[ppm] 7.68 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.92 (m, 5H), 2.31 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.19 (d, 6H), 0.93 (t, 3H).
실시예 5(참조 실시예)
N-((R)-2-아미노-인단-5-일)-4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-벤젠설폰아미드
상기 기재된 절차와 유사한 표준 설폰아미드 커플링 절차 및 상기 기재된 BOC-그룹의 TFA 탈보호에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. 2단계에서의 수율은 65%이다.
MS(ESI) m/z: 365.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO): δ[ppm] 10.24 (s, 1H), 8.00(br s, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.14 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.01 (m, 2H).
실시예 6
N-((R)-2-알릴아미노-인단-5-일)-4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-벤젠설폰아미 드
상기 기재된 절차와 유사한 표준 설폰아미드 커플링 절차 및 상기 기재된 BOC-그룹의 TFA 탈보호화에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. 2단계에서의 수율은 33%이다.
MS(ESI) m/z: 405.1[M+H]+
1H-NMR(MeOD): δ[ppm] 7.66 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).
실시예 7
N-((R)-2-디프로필아미노-인단-5-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
상기 기재된 절차와 유사한 표준 설폰아미드 커플링 절차 및 상기 기재된 BOC-그룹의 TFA 탈보호화에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS: 415.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz): δ[ppm] 11.0 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.1- 3.3 (m, 4H), 2.85-3.05 (m, 5H), 1.7 (m, 4H), 1.15 (d, 6H), 0.9 (t, 6H).
표 1, 표 2 및 표 3에 기재된 화학식 I.1의 화합물 및 화학식 I.2의 화합물(R1a가 H이고, R2가 H이고, R2a가 H이고, X가 CH이고, E가 NH인 화학식 I의 화합물의 (R)-이성체 및 (S)-이성체) 및 화학식 I.3의 화합물(R1a과 R2가 함께 -CH2-CH2-CH2-를 형성하고, X가 CH이고, E가 NH인 화학식 I의 화합물)을 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112007035520297-pct00054
Figure 112007035520297-pct00055
Figure 112007035520297-pct00056
생약 투여 형태의 예
A) 정제
하기의 조성의 정제를 통상의 방식으로 타정기에서 압축한다.
40mg: 실시예 8로부터의 물질
120mg: 옥수수 전분
13.5mg: 젤라틴
45mg: 락토즈
2.25mg: Aerosil®(초현미경적으로 미세한 분산액 속의 화학적으로 순수한 규산)
6.75mg: 감자 전분(6% 페이스트로서)
B) 당의정
20mg: 실시예 8로부터의 물질
60mg: 코어 조성물
70mg: 당화 조성물
코어 조성물은 옥수수 전분 9부, 락토즈 3부 및 60:40 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 1부로 이루어진다. 당화 조성물은 사탕수수 5부, 옥수수 전분 2부, 탄산칼슘 2부 및 탈크 1부로 이루어진다. 이러한 방식으로 제조된 당의정은 후속적으로 위액 보호 코팅으로 제공된다.
생물학적 연구
수용체 결합 연구:
시험될 당해 물질을 메탄올/크레모퍼(Chremophor
Figure 112007035520297-pct00057
)[바스프 아게(BASF-AG)] 또는 디메틸 설폭사이드 속에 용해시킨 후, 물로 목적하는 농도로 희석한다.
도파민 D3 수용체:
검정 혼합물(0.250ml)은 안정하게 발현된 인간 도파민 D3 수용체, 0.1nM[125I]-요오도설프라이드 및 배양 완충제(총 결합), 또한 시험 물질(억제 곡선) 또는 1μM 스피페론(비특이적 결합)을 갖는 약 106개의 HEK-293 세포 유래의 막으로 이루어진다. 각각의 검정 혼합물은 3회 시행한다.
배양 완충제는 50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mMmgCl2 및 소혈청 알부민 0.1%, 10μM 퀴놀론 및 아스코르브산(매일 새로 제조) 0.1%를 함유한다. 완충제는 HCl로 pH 7.4로 조정한다.
도파민 D2L 수용체:
검정 혼합물(1ml)은 안정하게 발현된 인간 도파민 D2L 수용체(긴 아이소형) 및 0.01nM[125I] 요오도스피페론 및 배양 완충제(총 결합), 또한 시험 물질(억제 곡선) 또는 1μM 할로페리돌(비특이적 결합)을 갖는 약 106개의 HEK-293 세포 유래의 막으로 이루어진다. 각각의 검정 혼합물은 3회 시행한다.
배양 완충제는 50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 소혈청 알부민 0.1%를 포함한다. 완충제는 HCl로 pH 7.4로 조정한다.
측정 및 분석:
25℃에서 60분 동안 배양한 후, 검정 혼합물을 왓트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 세포 수집 장치를 사용하여 진공하에 여과시킨다. 필터를 필터 이동 시스템을 사용하여 신틸레이션 바이알로 이동시킨다. 울티마 골드(Ultima Gold
Figure 112010065859952-pct00058
)[팩커드(Packard)] 4ml를 첨가한 후, 샘플을 1시간 동안 진탕시킨 후, 방사능을 베타-카운터(Beta-Counter)[팩커드, 트리카브(Tricarb) 2000 또는 2200CA]에서 계수한다. cpm 값을 표준 퀀치 시리즈(standard quench series) 및 기구에 탑재된 프로그램을 사용하여 dpm로 변환시킨다.
문손(Munson) 및 로드바드(Rodbard)에 의해 기술된 "리간드(LIGAND)" 프로그램과 유사한 통계 분석 시스템(Statistical Analysis System; SAS)을 사용하여 반복 비직선 회귀 분석에 의해 억제 곡선을 분석한다.
수용체 결합 연구의 결과는 본원에서 상기에서, 및 표 4에 기재된 바대로 각각 수용체 결합 상수 Ki(D2) 및 Ki(D3)로서 표현된다.
당해 시험에서, 본 발명에 따르는 화합물은 D3 수용체에 대해 매우 우수한 친화도(< 10nM, 흔히 < 5nM)를 나타내고 D3 수용체에 선택적으로 결합한다.
결합 시험의 결과는 표 4에 기재되어 있다.
Figure 112007035520297-pct00059
* 검정에 따라 수득한 수용체 결합 상수는 본원에서 상기에 기재되어 있다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 6-아미노(아자)인단 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
    화학식 I
    Figure 112013007649295-pct00060
    위의 화학식 I에서,
    Ar은 페닐 또는 방향족 5원 또는 6원 C-결합 헤테로방향족 라디칼이고, 여기서, Ar은 1개의 라디칼 Ra를 포함하고, Ar은 또한 1 또는 2개의 라디칼 Rb를 포함할 수 있고,
    Ra는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화 C1-C6-알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, SO2NR4R5, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 페닐, 펜옥시, 벤질옥시 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 언급된 라디칼들 중의 마지막 5개는 할로겐, 시아노, OH, 옥소, CN, 및 라디칼 Ra로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있고,
    Rb는 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OH, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 라디칼 Ra와 1개의 라디칼 Rb는, 존재하고 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 페닐 환에 융합되고 치환되지 않거나 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화 C1-C6-알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼을 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    단, Ar이 페닐이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소인 경우, Ar은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시와는 상이한 1개의 라디칼 Ra, 및 임의로 1개 또는 2개의 라디칼 Rb를 포함하고,
    X는 N 또는 CH이고,
    E는 CR6R7 또는 NR3이고,
    R1은 C1-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화 C1-C4-알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬메틸, 플루오르화 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐이고,
    R1a는 H이거나, R1a와 R2 또는 R1a와 R2a는 함께 (CH2)n이고, 여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    R2 및 R2a는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고,
    R3은 H 또는 C1-C4-알킬이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 플루오르화 C1-C2-알킬로부터 선택되고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬 및 플루오르화 C1-C2-알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar이 페닐, 또는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자 및 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 또는 6원 C-결합 헤테로방향족 라디칼이고, 여기서, Ar이 C2-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C6-알콕시, 플루오르화 C2-C6-알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C2-C6-알콕시, NR4R5, 1-아지리디닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일(이때, 언급된 라디칼들 중의 마지막 4개가 플루오르화될 수 있다), 페닐 그룹, 및 환 구성원으로서 1개의 질소 원자 및 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 또는 6원 C-결합 헤테로방향족 라디칼(이때, 언급된 라디칼들 중의 마지막 2개가 할로겐 및 라디칼 Ra로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함하고, Ar이 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 포함할 수 있고,
    E가 CH2 또는 NR3이고,
    R1이 C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화 C1-C4-알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화 C3-C4-사이클로알킬메틸, 플루오르화 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐이고,
    R3이 H 또는 C1-C4 알킬이고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬 및 플루오르화 C1-C2-알킬로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 화학식 Ra'의 하나의 라디칼 Ra를 포함하는 화합물.
    화학식 Ra'
    Figure 112010065859952-pct00061
    위의 화학식 Ra'에서,
    Y는 N, CH 또는 CF이고,
    Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택되고, 단, Y는 CH 또는 CF이고, 라디칼 Ra1 또는 Ra2 중의 하나는 또한 수소 또는 불소이거나,
    Ra1과 Ra2는 함께 라디칼(CH2)m을 형성하고, 여기서, 1개 또는 2개의 수소 원자는 불소, 하이드록시, 옥소, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 대체될 수 있고, 여기서, 1개의 CH2 잔기는 O, S, S=O, SO2 또는 N-Rc로 대체될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-C2-알킬이고, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  4. 제3항에 있어서, 라디칼 Ra'가 이소프로필, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필 및 2-플루오로사이클로프로필로부터 선택되는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 라디칼 Ra'가 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-(1,1-디옥소)티오모르폴리닐, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티딘-1-일, (S)-2-메틸아제티딘-1-일, (R)-2-메틸아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, (S)-피롤리딘-2-일, (R)-피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, (S)-피롤리딘-3-일, (R)-피롤리딘-3-일, 2-플루오로피롤리딘-1-일, (S)-2-플루오로피롤리딘-1-일, (R)-2-플루오로피롤리딘-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, (S)-3-플루오로피 롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-메틸피롤리딘-1-일, 3-메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, (S)-1-메틸피롤리딘-2-일, (R)-1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-3-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, (S)-2-메틸피페리딘-1-일 및 (R)-2-메틸피페리딘-1-일로부터 선택되는 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 라디칼 Ra'가 1, 2, 3 또는 4개의 불소 원자를 포함하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Ar이 CHF2, CH2F 및 OCHF2로부터 선택된 하나의 라디칼 Ra를 포함하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Ar이 환 구성원으로서 O, S 및 N로부터 선택된 1개의 헤테 로 원자를 갖고, 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 추가로 가질 수 있는 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼로부터 선택된 하나의 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서, 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼이 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화 C1-C6-알킬, 플루오르화 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함할 수 있는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ar이 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 하나의 헤테로방향족 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서, 헤테 로방향족 라디칼이 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화 C1-C4-알킬 및 플루오르화 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있는 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 페닐 환의 4-위치에서 라디칼 Ra를 포함하는 페닐인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, E가 NR3인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, E가 CH2인 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a, R2 및 R2a가 수소인 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 n-프로필 또는 1-프로펜-3-일인 화합물.
  16. 하기와 같은 제1항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조 물질과 함께 포함하는, 정신병; 정동 장애; 신경증 및 신체 장애; 스트레스와 관련된 장애; 해리 장애; 주의력 및 보행/수면 행동에서의 장애, 지능 결핍, 치매, 수면발작 및 수면 장애; 발달 장애; 불안 상태, 섬망; 성교 장애; 식이 장애; 중독; 파킨슨병, 간질; 및 신기능 장애 중에서 선택되는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    화학식 I
    Figure 112013007649295-pct00063
    위의 화학식 I에서,
    Ar은 페닐이고, 여기서 Ar은 1개의 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서 Ra는 C1-C6-알킬이고,
    X는 CH이고,
    E는 NR3이고,
    R1은 C1-C4-알킬이고,
    R1a는 H이거나, R1a와 R2 또는 R1a와 R2a는 함께 (CH2)n이고, 여기서 n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    R2 및 R2a는 각각 독립적으로 H이거나, R1a와 함께 (CH2)n이고, 여기서 n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    R3은 H 또는 C1-C4-알킬이다.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제16항에 있어서, 정신병이 정신분열증, 분열형 장애 및 망상장애 중에서 선택되고; 정동 장애가 우울증, 조병 및 조울성 상태로부터 선택되고; 해리 장애가 의식 상실, 의식 흐림, 이중 의식 및 인격 장애 중에서 선택되고; 지능 결핍이 주의력 결핍 장애, 기억 장애 및 손상된 학습 및 기억 중에서 선택되고; 수면 장애가 하지불안 증후군이고; 성교 장애가 남성에서의 불능이고; 식이 장애가 식욕부진 및 식욕 이상 항진 중에서 선택되는 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    4-이소프로필-N-((R)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드,
    4-이소프로필-N-((S)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드,
    4-이소프로필-N-메틸-N-((S)-2-프로필아미노-인단-5-일)-벤젠설폰아미드,
    트랜스-4-이소프로필-N-(1-프로필-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-6-일)-벤젠설폰아미드,
    N-((R)-2-알릴아미노-인단-5-일)-4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-벤젠설폰아미드 및
    약제학적으로 허용되는 이의 염 중에서 선택되는 화합물.
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