KR101298243B1 - 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 상기 조성물의 제조방법 - Google Patents
낙석등 및 목단피의 추출 혼합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 상기 조성물의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 낙석등(Trachelospermi Caulis) 추출물 및 목단피(Paeonia Suffruticosa Andrews) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 의약외품 조성물, 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 화장료 조성물, 상기 약제학적 조성물의 제조방법 및 상기 조성물을 염증성 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 동물의 염증성 질환 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 기존의 낙석등 및 목단피 각각의 추출물과 비교하여 항염증 및 부종 억제 효과가 뛰어난 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선용으로 사용할 수 있고, 천연물 치료제로서 합성 의약품에 비하여 진균감염 및 기타 부작용의 염려가 없는 안전한 치료제를 제공할 수 있으며, 낙석등 및 목단피 추출물의 기존의 항세균, 뼈 보강, 쟁혈, 소염, 대사, 보혈, 원기활성 등의 기능과 작용에 의하여 치료효과의 상승작용을 가져올 수 있다.
Description
본 발명은 낙석등(Trachelospermi Caulis) 추출물 및 목단피(Paeonia Suffruticosa Andrews) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물, 건강기능식품 조성물, 화장료 조성물, 상기 약제학적 조성물의 제조방법 및 상기 조성물을 염증성 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 동물의 염증성 질환 치료 방법에 관한 것이다.
염증성 질환은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 것으로서, 상기 염증은 어떤 자극에 대한 생체조직의 방어반응의 하나로, 조직 변질, 순환장애와 삼출, 조직 증식의 세 가지를 병발하는 병변이다. 상기 염증성 질환에는 급성 및 만성 염증 질환이 있으며, 구체적으로 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 간직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증 등이 있다.
한편, 인체 내에서 관절조직은 움직이는 두 뼈가 만나는 곳으로서, 관절에서 충격을 흡수하도록 부드러운 연골구조로 되어 있다. 관절염은 관절에서 발생하는 모든 염증을 말한다. 이는 관절에서의 부종과 통증이 유발되고 관절이 뻣뻣해지며 심한 경우에는 신체장애가 될 수 있는 만성질환이다. 특히 류마티스 관절염은 진행성으로서 변형 및 관절불굴과 같은 관절장애를 발생시켜 종종 효과적인 치료 결핍과 계속된 악화로 인해 심각한 육체적 장애를 일으킨다. 미국 질병관리센터(CDC)와 관절염재단(AF)에 의하면 2020년에 전체 인구 3명당 1명꼴에 해당하는 7,000만명에 달하며 97년 5명당 1명의 4,300만명에 비해 증가하는 것으로서 인구의 고령화에 따라 향후 관절염 환자수가 지속적인 증가를 거듭할 전망이라고 한다. 국내도 2005년 관절염 환자수가 1천만명으로 추정되고 있다. 관절에서의 염증증상은 유사하지만 각각 다른 원인에 의해 매우 다양한 관절염들이 존재하며, 가장 흔한 관절염으로는 골관절염(퇴행성관절염)과 류마티스 관절염이 있고 통풍, 강직성 척수염 등으로 분류할 수 있다. 이러한 관절염의 종류를 하기 표 1 에 분류하였다.
| 종 류 | 원인 및 증상 |
| 골관절염(퇴행성 관절염) | 고령화 |
| 류마티스 관절염 | 면역반응의 이상 |
| 통풍성 관절염 | 퓨린의 대사이상으로 혈액이 요산증가 및 체내 축적 |
| 강직성 관절염 | 유전적 결함, 세균, 바이러스 감염 등으로 추정, 척추관절에 염증 발생 |
| 감염성 관절염 | 병원 미생물에 관절 조직이 감염되어 발생 |
| 연소형 관절염 | 16세 이하의 류마티스 관절염 |
| 아킬레스건 낭염 | 아킬레스건 주위의 염증 |
류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis)은 관절뿐만 아니라 몸의 여러 곳에 영향을 미치는 전신적 만성질환이다. 자가면역반응 즉 자기세포에 대한 과다 면역반응에 의해 유발되며, 과다 면역반응을 일으키는 대상 세포가 공격을 받아 염증이 나타난다. 손과 발처럼 작은 관절에 흔히 나타나지만 고관절이나 무릎 관절, 팔꿈치 등의 큰 관절에서도 종종 나타난다. 류마티스 관절염은 25-50세의 여성들에게서 집중적으로 발병하며 발병 후 10년 이내에 신체장애가 일어난다.
구체적으로 류마티스 관절염이 시작되면, 활막 조직과 혈액으로부터 온 여러 가지 염증세포들로 이루어진 '판누스 (Pannus)'라는 덩어리를 형성하고 이것이 연골을 파괴하고 관절의 변형을 가져오며 관절주위에 있는 뼈도 약하게 만든다. 판누스를 형성한 윤활막조직은 사이토카인, 케모카인 등 여러 전염증성분자(pro-inflammatory molecule)등을 생산하고 분비한다. 최근 관절 손상과 파괴에 관여하는 사이토카인으로 알려진 IL-6와 IL-8이 많은 양이 분비되고, TNF-α, IL-1β, IL-15, IL-18 등도 분비된다고 보고되었다. 류마티스 관절염 유발에 있어 T세포, B세포, 대식세포, 관절활액(synoviocyte) 및 연골세포(chondrocyte) 등은 중요한 질환 유발 세포이고, 이 세포들은 관절 내에서 한 구획을 형성하고 있으며, 류마티스 관절염 질환 유발 인자들의 생성을 통해 관절 연골과 뼈에 손상을 입히는 것으로 알려져 있다.
현재 류마티스 관절염의 치료제로 다양한 합성치료제가 개발되고 있으나, 엔브렐, 휴미라, 레미케이드, 심지아 등은 미국식품의약국(FDA)에서 이들은 진균감염을 유발할 수 있다면서 현재의 블랙박스 경고문을 더 강화하도록 제약회사에 명하고 있으며, FDA는 종양괴사인자(TNF)를 차단하는 이 약들은 부어오른 관절의 통증을 완화시키지만 면역체계를 억제해 갖가지 감염에 취약하게 만든다고 지적하고, 이 약들을 복용하는 환자는 특히 히스토플라스마증이라는 진균감염에 걸리기 쉽다고 경고하였다. 지금까지 상기 약을 복용하고 히스토플라스마증에 걸린 환자 240명 가운데 무려 20%인 45명이 사망했으며, 이 중에서 특히 진단이 늦어서 21명의 절반이 넘은 12명이 사망했다고 FDA는 밝히고 있다. 또한 식품의약품안전청은 최근 일본에서 류마티스 관절염치료제 복용으로 130여명이 사망한 것과 관련하며, 해당 의약품의 부작용에 대한 안전성을 환기시키는 서한을 의사와 약사협회 측에 배포했다고 밝혔다. 식약청은 서한에서 관절염 치료제로 쓰이는 "메토트렉세이트" 성분은 간질성 폐렴, 공수기능억제 등의 부작용이 발생할 가능성이 있어 반드시 복용시 주의점에 대한 지도가 필요하다는 점을 강조했다. 이상과 같이 합성 류마티스 관절염치료제의 진균감염 등의 부작용과 아직 부작용이 밝혀지지 않은 다른 합성 관절염치료제의 부작용에 대한 불안감 등으로 근간에는 안전한 천연의 생약제로 된 류마티스 관절염 치료제의 연구와 개발에 관심을 갖게 되었고 또한 천연의 생약제 조성물로 된 류마티스 관절염 치료제들이 소개되고 있다.
기존의 관절염 치료제는 통증완화만 기대할 수 있는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs: 이하 '소염진통제'), 항염증작용과 치료효능이 있는 부신피질호르몬, 치료제 기능을 가지는 항류마티스제 등이 있다. 대표적인 항류마티스제로는 면역조절제인 페니실라민(penicillamine), 코러스부시라민(bucillamine)과 면역억제제 사이크로스포린(cyclosporine), 아자티오피린(azathioprine)과 메토트렉세이트(methotrexate), 금 주사(gold salts), 항말라리아제(hydroxychloroquine) 등이 있으며, 대부분 2가지 이상의 약제를 혼합하여 사용하고 있다. 최근 5년간 관절염치료제는 많은 변화를 가져왔다. TNF를 억제하거나 COX-2 저해제 등 통증을 관리하고 많은 합병증 발생을 예방하는 약물들이 개발되었다. 염증에는 프로스타글란딘이라는 지질성분이 다량으로 합성된다. 이는 면역반응에 중요한 역할을 하는 매개체로서 세포내에 있는 아라키돈산으로 부터 합성되며, 합성과정에는 사이클로옥시게나제(COX)라는 효소가 관여한다. NSAIDs는 COX 효소의 작용을 억제하여 프로스타글란딘의 합성을 저해하므로 염증이 억제되어 관절염을 치료하는 것으로 알려져 있다.
관절염 치료제를 천연물 소재로 개발하고 있는 것으로는 대부분 추출물을 이용하여 제품화하고 있어 정확한 약리기전이 밝혀져 있지 않으나, 대부분 경구제로서 복용이 용이하고 장기간 복용을 할 수 있어 그 개발이 활발하게 이루어지고 있다. 현재까지 개발되고 있는 소재로는 관절액과 성분이 유사한 히알우론산을 주사하거나 건강보조식품으로 글루코사민, 콘드로이틴을 함께 복용하기도 하며, 생약등의 소재로 동의보감 등의 기성 한약서에 사용되고 있는 천연물을 이용하여 개발하고 있다.
최근에는 분자생물학적 기술발전에 따라 천연물질에 대해서도 효능과 안전성이 가시적으로 확인되고 있는 추세로 천연물의약품에 대한 시각은 달라지고 있다. 이는 적은 독성에 비해 장기 복용 시에도 부작용이 나타나지 않는다는 천연물의약품의 장점이 주효하면서 점차 시판 천연물의약품이 전문의약품으로서 자리잡아 가고 있는 실정이다.
한편, 생체에 있어서 염증의 발생 원인으로서는 다양한 생화학적인 현상이 관여하고 있다. 대식세포(Macrophage)는 다양한 기능을 가진 세포로, 화학적 자극에 의하여 여러 가지 사이토카인(cytokine)과 산화질소(NO)를 생성하여 염증반응에서 중요한 역할을 한다. 염증반응의 결과로서, iNOS(inducible nitric oxide synthase)에 의해 생성된 산화질소의 상기 생리학적인 농도(Supraphysiological concentrations)가 다양한 염증 질환의 병리생물학에 있어서 역할을 하고 있다(Kobayashi Y. et al., J Leukoc Biol., 88, pp1157-62, 2010). 또한, 다양한 연구를 통하여 인터루킨-6(IL-6) 및 인터루킨-1β(IL-1β) 등이 염증반응을 하도록 촉진하는 사이토카인의 한 종류로 알려져 있으며(Punzi L. et al., Crit Rev Clin Lab Sci., 2002, 39(1):63-88), 이는 류마티스 관절염(Jang C. H. et al., Rheumatology, 2006, 45(6):703-710), 섬유근통(Hernandez M. E. et. al., BMC Res. Notes., 2010, 3(1):156), 쇼그렌 증후군(Baturone R. et. al., Scand J Rheumatol., 2009, 38(5):386-389) 등 많은 염증성 질환과 관련하는 것으로 알려져 있다. 상기와 같은 연구결과는 산화질소(NO) 생성을 억제하거나, IL-6, IL-1β 등의 사이토카인 생성을 억제하는 물질을 탐색하면, 다양한 염증성 질환의 예방 및 치료에 효과적인 물질로 판명할 수 있다는 것을 의미한다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 염증 또는 관절염에 치료 효과가 우수하면서 특히 류마티스 관절염 유발 인자들 발현에 관여하는 메커니즘 인자들을 조절하고, 활성화를 억제시킬 수 있는 천연물질을 찾고자 예의 노력한 결과, 낙석등 추출물 및 목단피 추출물의 추출 혼합물이 관절염에 효과가 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 낙석등 (Trachelospermi Caulis) 추출물 및 목단피(Paeonia Suffruticosa Andrews) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 낙석등 추출물 및 목단피 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 낙석등 추출물 및 목단피 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 낙석등 추출물 및 목단피 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (a) 낙석등을 에탄올 수용액에서 추출하고, 이를 여과하여 여액과 잔유물을 분리한 후, 건조하여 지표물질인 악티제닌의 함량이 0.05 내지 1.5 중량%인 낙석등 추출물을 수득하는 단계; (b) 목단피를 에탄올 수용액에서 추출하고, 이를 여과하여 여액과 잔유물을 분리한 후, 건조하여 지표물질인 페오니플로린의 함량이 1.8 내지 5.3 중량%인 목단피 추출물을 수득하는 단계; 및 (c) 상기 (a)의 낙석등 추출물 및 (b)의 목단피 추출물을 건조중량 기준으로 1:1 내지 3:1로 혼합하는 단계를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약제학적 조성물을 염증성 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 동물의 염증성 질환 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 낙석등 (Trachelospermi Caulis) 추출물 및 목단피(Paeonia Suffruticosa Andrews) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "낙석등"은 마삭줄이라고도 하며, 트라켈로스퍼뭄 아시아티쿰(Trachelospermum asiaticum) 또는 동속 근연식물(협죽도과 Apocyanaceae)의 덩굴줄기와 가지를 의미한다. 심경, 간경, 신경에 작용하며, 풍습을 없애고 경락을 잘 통하며, 비증, 사지경련, 요통, 관절통, 편도염, 부스럼 등에 쓴다. 지금까지 알려진 낙석등의 성분으로는 악틴(arctiin), 악티제닌(arctigenin), 트라켈로사이드(tracheloside), 마테레시노사이드(matairesinoside), 시아마로스(cymarose) 등이 있으며, 혈관 확장작용, 혈압강화 작용이 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 용어, "목단피(Moutan Root Bark)"는 모란(학명 : Paeonia Suffruticosa Andrews)의 뿌리껍질로, 한의학에서 약재로 사용되고 있는 인체에 무해한 식물이다. 성분으로는 패오노사이드(paeonoside: paeonol glucoside), 페오노라이드(paeonolide: paeonol-rhamnoglucoside) 및 패오놀(paeonol)을 함유하며, 패오노사이드는 저장 중에 분해되어 당과 패오놀을 생성한다. 또한, 패오니플로린 (paeoniflorin), 옥시페오니플로린(oxypaeoniflorin), 벤조일페오니플로린 (benzoylpaeoniflorin), 페오노라이드 탄닌(paeonolide tannin), 프로시아니딘 B1 (procyanidin B1), 벤조일옥시페오니플로린(benzoyloxypaeoniflorin), 페오닌 (paeonin), 아스트라갈린(astragalin), 페라고닌(pelargonin) 등의 성분이 함유되어 있다. 이러한 성분은 근피뿐만 아니라 목심부에도 존재함이 조직화학적으로 확인되었다. 구어혈약으로서의 항염증 작용은 모노테르펜 글리코사이드(Monoterpene glycosides) 성분이 관여하는 것으로 추측되고 있다. 페오놀에는 항균작용이 있으며, 시험관 내에서 대장균, 포도상구균, 연쇄상구균, 고초균 등의 증식을 1,500 내지 2,000배의 희석 농도에서 억제 작용이 있음이 밝혀져 있다. 벤조일페오니플로린, 벤조일옥시페오니플로린 등은 비만 세포에서의 히스타민 유리 억제작용이 있고, 페오노라이드 탄닌은 항바이러스 작용이 있다. 페오니플로린은 혈소판 응집 억제 작용을 하고 피브리노겐을 감소시킨다. 목단피는 성질이 차서 한방에서 소염성 구어혈약으로서 이용되며, 그 약효는 하복부 장기의 혈관계의 염증, 울혈에 의한 동통, 발열, 화농, 출혈 등을 대상으로, 특히 부인과 영역에서 월경불순, 자궁 및 부속기의 염증, 울혈, 견인통에 대해서 소염, 진통, 진경의 효과가 있으며, 치질, 충수염에도 응용되고 있다.
본 발명은 상기 낙석등 추출물 및 목단피 추출을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 상기 낙석등 및 목단피의 추출물을 각각 제조한 후 적정비율로 혼합하여 제조한 혼합 추출물일 수 있다. 상기 낙석등 추출물 및 목단피 추출물의 중량비는 바람직하게는 건조중량 기준으로 1:1 내지 3:1일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1:1일 수 있다. 또한, 상기 낙석등 추출물 및 목단피 추출물은 각각의 지표물질인 악티제닌 및 페오니플로린 함량에 따라 결정될 수 있으며, 이 경우 악티제닌은 0.05 내지 1.5 중량%, 페오니플로린은 1.8 내지 5.3 중량%일 수 있다. 상기 추출 혼합물은 낙석등 또는 목단피 각각을 단방 추출한 것에 비하여 진통효과, 급성 및 만성염증 억제작용, 염증 유발 관련 산화질소(Nitric oxide) 및 사이토카인(Cytokine) 분비 억제 등이 보다 우수한 염증성 질환 예방 및 치료에 유용한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 상기 추출 혼합물의 산화질소 및 사이토카인 분비 억제 효과를 측정함으로써, 상기 추출 혼합물이 각각의 단독 추출물의 처리 농도 절반 수준에서 억제 효과가 유사하거나 우수하게 나타나며, 특히 IL-1β 분비 억제 및 IL-6에 의해 유도된 B 세포의 분열과 분화를 촉진하는 JAK2 및 STAT3 인산화 활성 저해의 경우 상승효과(synergy effect)를 보임을 확인함으로써, 각 추출물이 나타내는 효능을 서로 간섭하거나 방해하지 않고 상호 보완적인 기전을 가진 우수한 복합제임을 확인할 수 있었다(도 6 및 9).
본 발명의 낙석등 및 목단피 추출물은 이에 제한되지는 않으나 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나일 수 있다. 또한, 각각 독립적으로 당업계에서 통상적으로 사용하는 추출용매를 사용하여 추출할 수 있으며, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출할 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 알코올은 에탄올, 메탄올 또는 부탄올일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 90% 내지 99% 에탄올 수용액 용매에서 추출할 수 있다.
본 발명의 낙석등 및 목단피 추출물은 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 에탄올 건조엑스 또는 연조엑스일 수 있다.
본 발명에서의 용어, "건조엑스"란, 생약원료에 적당한 침출제를 넣어 일정시간 냉침, 온침 또는 퍼콜레이션 제법에 따라 침출하여 침출액을 여과하고 적당한 방법으로 농축, 건조하여 제조한 제제를 의미한다. 건조엑스제는 분쇄할 수 있는 덩어리, 입상 또는 분말로 만들 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는 낙석등 및 목단피 약재를 세척하고 95% 에탄올에 추출한 후, 여과하고, 그 여액을 합하여 농축한 후, 이를 건조하고 분쇄하여 건조엑스를 제조하였다(도 1).
본 발명에서의 용어, "연조엑스"란, 생약원료에 적당한 용매(정제수, 에탄올 등)를 넣어 일정시간 추출해 얻은 추출액을 농축하여 물엿과 같은 조도로 만든 것을 의미한다. 본 발명의 일실시예에서는 낙석등 및 목단피 약재를 세척하고 95% 에탄올에 추출한 후, 여과하고, 그 여액을 합하고 농축하여 연조엑스를 제조하였다(도 2).
본 발명에서 낙석등의 지표물질로 선정한 "악티제닌(arctigenin)"은 분자식 C21H24O6의 분자량 372로 이루어진 물질로서, 디벤질부티로악톤 리간드(Dibenzylbutyroactone ligand)이며, 여러 식물, 특히 국화과에서 생리활성에 관하여 활발히 연구되는 물질 중 하나이다. 또한, 염증성 변화에 의한 질환 치료용 약제의 중요한 성분이며, 일정 함량범위로 함유되어 있을 때 약효 상승효과를 발현하여 보다 강력한 약효를 나타낼 수 있다. 본 발명에서 상기 낙석등 추출물의 지표물질인 악티제닌 함량은 바람직하게는 0.03 내지 2.0 중량%일 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1.5 중량%일 수 있다.
본 발명에서 목단피의 지표물질로 선정한 "페오니플로린(Paeoniflorin)"은 분자식 C23H28O11 의 분자량 480.45 으로 이루어진 물질로서 작약 또는 모란 등 목단과 뿌리의 주요성분 중 하나이다. 무색의 정형물질로 작약사포닌으로도 불리우며, 혈관확장, 항염증, 항과민 및 면역촉진 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서 상기 목단피 추출물의 지표물질인 페오니플로닌 함량은 바람직하게는 1.4 내지 5.5 중량%일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1.8 내지 5.3 중량%일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 채취 장소 또는 채취 시기가 다른 약재를 추출하여 얻은 낙석등 추출물 및 목단피 추출물에 대하여 농축배율에 따른 악티제닌 및 페오니플로린의 함량을 분석하여, 악티제닌의 함량은 0.05 내지 1.5 중량%의 분포를 나타내고, 페오니플로닌의 함량은 1.8 내지 5.3 중량%의 분포를 나타냄을 확인하였다.
본 발명의 조성물은 염증 관련 인자로 알려진 산화질소(NO), IL-6 또는 IL-1β의 분비를 억제하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 산화질소 및 염증 관련 사이토카인인 IL-6 또는 IL-1β의 분비 억제를 통하여 염증성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는 낙석등 및 목단피 추출 혼합물의 산화질소 및 사이토카인 억제활성을 측정하여, 억제 효과가 우수함을 확인하였다(도 6).
본 발명에서 용어, "염증성 질환"은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 이에 제한되지는 않으나 바람직하게는 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 간직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 또는 다발성 경화증일 수 있으며, 보다 바람직하게는 류마티스 관절염 또는 부종일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 류마티스 관절염일 수 있다.
본 발명에서 용어, "관절염"은 의학적으로 세균이나 외상과 같은 어떤 원인에 의해서 관절 내에 염증성 변화가 생긴 것을 총괄해서 지칭하는 병명으로서, 크게 급성과 만성으로 나뉜다. 급성 관절염은 다음과 같이 분류한다. ① 장액성 관절염 : 보통 외상에 의해서 일어나는데 원인불명의 것도 있으며, 대개 하나의 관절에만 발생한다. ② 장액섬유소성 관절염 : 급성관절 류머티즘 때에 일어나는데, 관절강 내에 혼탁한 삼출액이 괸다. 섬유소의 위막이 생겨 염증이 가라앉아도 심한 운동장애를 남긴다. ③ 화농성 관절염 : 관절의 개방창 또는 임질, 장티푸스, 성홍열, 패혈증과 같은 전염병에 다발성을 보인다. 생후 1 내지 2개월의 유아는 뼈가 심하게 상하여 치료할 수 없는 탈구를 일으킨다. 성인에서는 골막골수염에 걸려 화농부가 터져 고름이 관절로 들어가는 것이 많은데, 이를 2차 화농성 관절염이라고 한다. 만성 관절염은 다음과 같이 분류한다. ① 특수성염증 : 결핵성, 매독성 혹은 중년 이후의 남자에서 많은 요산의 대사 장애로 인한 통풍성 관절염이 있다. ② 다발성 관절염 : 만성관절 류마티즘에 의한 것이 많은데 급성장액성 관절염에서 이행되거나 결핵, 매독, 임질의 경과 중에 다발성으로 나타나기도 하며 패혈증의 하나인 것도 있으며, 그밖에 스틸병이라는 관절염도 포함된다. ③ 변형성 : 뼈나 관절의 노화 또는 외상이 원인이다. ④ 혈우병성 관절염 : 혈우병을 앓을 때 관절 내의 출혈에 의한 것이다. 퇴행성 관절염이란 일명 골관절염이라고도 불리며, 중년 혹은 노인에서 주로 발생한다. 노쇠로 인한 관절 연골의 변화에 의하여 일어나는 국소적 관절염이다. 이와 같은 관절염은 염증성 사이토카인 및 산화 질소의 증가를 초래한다.
본 발명에서 용어, "류마티스 관절염"은 다발성 관절염을 특징으로 하는 원인 불명의 만성 염증성 질환이다. 초기에는 관절을 싸고 있는 활막에 염증이 발생하지만 점차 주위의 연골과 뼈로 염증이 퍼져 관절의 파괴와 변형을 초래하게 되며, 관절뿐만 아니라 관절 외 증상으로 빈혈, 건조증후군, 피하 결절, 폐섬유화증, 혈관염, 피부 궤양 등 전신을 침범할 수 있는 질환이다. 본 발명의 일실시예에서는 류마티스 관절염 동물모델인 마우스를 이용하여 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물의 염증 억제 효과를 확인함으로써, 류마티스 관절염의 치료 및 예방 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "부종"은 조직 내에 림프액이나 조직의 삼출물 등의 액체가 고여 과잉 존재하는 상태를 의미하는 용어로서, 피부와 연부 조직에 부종이 발생하면 임상적으로 부풀어 오르고, 푸석푸석한 느낌을 갖게 되며, 누르면 피부가 일시적으로 움푹 들어간다. 본 발명의 일실시예에서는 관절염이 유도된 마우스를 이용한 부종정도의 육안평가를 통하여 실험군 전체적으로 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물이 발 부위의 부은 정도를 감소시킴을 확인함으로써, 부종의 치료 및 예방 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여로 염증성 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여로 염증성 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 낙석등 및 목단피 추출 혼합물은 예로부터 식용 및 약용으로 사용되어 온 것으로 그 투여용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로 낙석등 및 목단피 추출 혼합물은 바람직하게는 체중 1 kg당 10 내지 1000 mg 정도를 투여할 수 있으며, 보다 바람직하게는 체중 1 kg당 50 내지 500 mg 정도 투여할 수 있다. 본 발명의 유효성분을 포함하는 약제학적 조성물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정 시간 간격으로 수회 투여할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 낙석등 추출물 및 목단피 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다. 상기 낙석등 추출물 및 목단피 추출물의 혼합에 관해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다.
본 발명의 추출 혼합물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 추출 혼합물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물은 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제일 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 낙석등 추출물 및 목단피 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 상기 낙석등 추출물 및 목단피 추출물의 혼합에 관해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명의 추출 혼합물을 건강기능식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 추출 혼합물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 추출 혼합물을 첨가할 수 있는 건강기능식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 낙석등 추출물 및 목단피 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다. 상기 낙석등 추출물 및 목단피 추출물의 혼합에 관해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 화장료 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 상기 유화 제형으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 상기 가용화 제형으로는 유연화장수 등이 있다. 적합한 제형은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 바이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태일 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 추가적으로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제, 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 (a) 낙석등을 에탄올 수용액에서 추출하고, 이를 여과하여 여액과 잔유물을 분리한 후, 건조하여 지표물질인 악티제닌의 함량이 0.05 내지 1.5 중량%인 낙석등 추출물을 수득하는 단계; (b) 목단피를 에탄올 수용액에서 추출하고, 이를 여과하여 여액과 잔유물을 분리한 후, 건조하여 지표물질인 페오니플로린의 함량이 1.8 내지 5.3 중량%인 목단피 추출물을 수득하는 단계; 및 (c) 상기 (a)의 낙석등 추출물 및 (b)의 목단피 추출물을 건조중량 기준으로 1:1 내지 3:1로 혼합하는 단계를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 (a) 및 (b) 단계는 각각 낙석등 및 목단피를 에탄올 수용액에서 추출하고, 이를 여과하여 여액과 잔유물을 분리한 후, 건조하여 각각 지표물질인 악티제닌의 함량이 0.05 내지 1.5 중량% 및 페오니플로린의 함량이 1.8 내지 5.3 중량%인 낙석등 및 목단피 추출물을 수득하는 단계로서, 상기 (a) 단계 및 (b) 단계는 순차적으로, 역순차적으로, 또는 동시에 수행될 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 약전 규격에 적합한 각각의 약재(낙석등 및 목단피)를 취하여 절단한 약재를 세척하고 95% 에탄올에 추출한 후, 여과하고 여액을 합하여 농축한 다음, 건조하고 분쇄하여 낙석등 및 목단피의 건조엑스를 얻었으며(도 1), 낙석등 및 목단피 약재를 세척하고 95% 에탄올에 추출한 후, 여과하고, 그 여액을 합하고 농축하여 낙석등 및 목단피의 연조엑스를 얻었다(도 2).
본 발명에서 상기 (c) 단계는 (a)의 낙석등 추출물 및 (b)의 목단피 추출물을 건조중량 기준으로 1:1 내지 3:1로 혼합하는 단계로서, 상기 단계에 의하여 낙석등 및 목단피 각각의 추출물이 나타내는 효능을 서로 간섭하거나 방해하지 않고 상호 보완적인 기전을 가진 우수한 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 상기 약제학적 조성물에 관해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 염증성 질환에 관해서는 상기에서 설명한 바와 같으며, 바람직하게는 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 간직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 또는 다발성 경화증일 수 있으며, 보다 바람직하게는 류마티스 관절염 또는 부종일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 류마티스 관절염일 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 염증성 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 동물의 염증성 질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 염증성 질환 의심 개체는 염증성 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 낙석등 및 목단피 추출물을 포함하는 약제학적 조성물을 염증성 질환 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 상기 염증성 질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 염증성 질환 의심 개체에게 본 발명의 약제학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 낙석등 및 목단피 추출물을 포함하는 약제학적 조성물을 약제학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 기존의 낙석등 및 목단피 각각의 추출물과 비교하여 항염증 및 부종 억제 효과가 뛰어난 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선용으로 사용할 수 있고, 천연물 치료제로서 합성 의약품에 비하여 진균감염 및 기타 부작용의 염려가 없는 안전한 치료제를 제공할 수 있으며, 낙석등 및 목단피 추출물의 기존의 항세균, 뼈 보강, 쟁혈, 소염, 대사, 보혈, 원기활성 등의 기능과 작용에 의하여 치료효과의 상승작용을 가져올 수 있다.
도 1은 낙석등 및 목단피의 95% 에탄올 건조엑스 제조과정을 도식화한 것이다.
도 2는 낙석등 및 목단피의 95% 에탄올 연조엑스 제조과정을 도식화한 것이다.
도 3은 낙석등 95% 에탄올 추출물의 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 4는 목단피 95% 에탄올 추출물의 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 5는 낙석등 및 목단피 추출 혼합물의 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 6은 마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주를 이용한 낙석등 추출물(TC), 목단피 추출물(MCR), 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902), 복합 생약제(SI-000413) 및 조인스정(J)의 동일한 농도 100 ㎍/㎖ 에서의 산화질소(NO), IL-1β 및 IL-6의 분비 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주를 이용한 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902)의 농도에 따른 산화질소(NO) 분비 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주를 이용한 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902)의 농도에 따른 IL-1β 분비 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 낙석등 추출물(TC), 목단피 추출물(MCR), 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902)의 IL-6에 의해 유도된 신호(JAK2 인산화, gp130 인산화 및 STAT3 인산화) 및 PMA에 의해 유도된 ERK 인산화 저해 활성을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902) 건조엑스, 인도메타신(I), 멜록시캄(M) 및 부실아민(B)의 염증억제 효과를 사진과 점수(score)로 표시하여 나타낸 것이다.
도 11은 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI000902) 연조엑스 및 부실아민(B)의 염증억제 효과를 점수로 표시하여 나타낸 것이다.
도 12는 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI000902) 연조엑스 및 부실아민(B)의 관절염 유발된 마우스의 비장세포 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 13은 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI000902) 연조엑스 및 부실아민(B)의 관절염 유발된 마우스의 비장에서의 IFN-γ 및 IL-2 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 낙석등 및 목단피의 95% 에탄올 연조엑스 제조과정을 도식화한 것이다.
도 3은 낙석등 95% 에탄올 추출물의 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 4는 목단피 95% 에탄올 추출물의 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 5는 낙석등 및 목단피 추출 혼합물의 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 6은 마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주를 이용한 낙석등 추출물(TC), 목단피 추출물(MCR), 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902), 복합 생약제(SI-000413) 및 조인스정(J)의 동일한 농도 100 ㎍/㎖ 에서의 산화질소(NO), IL-1β 및 IL-6의 분비 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주를 이용한 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902)의 농도에 따른 산화질소(NO) 분비 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주를 이용한 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902)의 농도에 따른 IL-1β 분비 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 낙석등 추출물(TC), 목단피 추출물(MCR), 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902)의 IL-6에 의해 유도된 신호(JAK2 인산화, gp130 인산화 및 STAT3 인산화) 및 PMA에 의해 유도된 ERK 인산화 저해 활성을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI-000902) 건조엑스, 인도메타신(I), 멜록시캄(M) 및 부실아민(B)의 염증억제 효과를 사진과 점수(score)로 표시하여 나타낸 것이다.
도 11은 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI000902) 연조엑스 및 부실아민(B)의 염증억제 효과를 점수로 표시하여 나타낸 것이다.
도 12는 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI000902) 연조엑스 및 부실아민(B)의 관절염 유발된 마우스의 비장세포 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 13은 낙석등 및 목단피 추출 혼합물(SI000902) 연조엑스 및 부실아민(B)의 관절염 유발된 마우스의 비장에서의 IFN-γ 및 IL-2 억제 효과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예
1:
낙석등
및 목단피의 약학적 제제의 제조
1-1.
낙석등
및 목단피의 95% 에탄올
건조엑스
제조
약전 규격에 적합한 각각의 약재(낙석등 및 목단피)를 취하여 절단한 약재를 칭량한 후, 95% 에탄올을 첨가하고 가열하여 추출하였다. 이를 여과하고 여액을 합하여 농축한 다음, 농축한 액에 95% 에탄올을 첨가하여 24시간 방치하고 여과한 후, 감압 농축하고 진공건조하여 낙석등 및 목단피 각각의 건조엑스를 얻었다(도 1). 이때, 얻은 건조엑스의 농축 배율은 약 40:1로 나타났다.
또한, 동일한 방법으로, 에탄올 추출 후 감압 농축하고 진공건조하여 건조엑스를 얻었다. 이때, 얻은 건조엑스의 농축배율은 약 20:1로 나타났다.
1-2.
낙석등
및 목단피의 95% 에탄올
연조엑스
제조
선별된 원료(낙석등 및 목단피)를 칭량한 후, 95% 에탄올을 첨가하고 가열하여 2회 추출 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 낙석등 및 목단피 각각의 연조엑스를 얻었다(도 2). 이때, 얻은 연조엑스의 농축배율은 약 20:1로 나타났다.
제조예
2: 혼합 추출물의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 낙석등 및 목단피 생약을 동량으로 혼합한 후, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 혼합 원료를 95% 에탄올에 추출하여 건조엑스와 연조엑스를 얻었다.
제조예
3: 추출 혼합물의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 농축배율이 동일한 낙석등 및 목단피 건조엑스를 1:1의 중량비로 혼합하여, 추출 혼합물 건조엑스를 얻었다.
또한, 동일한 방법으로 상기 제조예 1에서 얻은 농축배율이 동일한 낙석등 및 목단피 연조엑스를 1:1의 중량비로 혼합하여, 추출 혼합물 연조엑스를 얻었다.
실시예
1: 지표물질 함량분석
상기 제조예에 따라 추출한 건조엑스와 연조엑스의 지표물질은 고성능 액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 다음과 같은 조건으로 측정하였다.
1-1.
낙석등
95% 에탄올 추출물의 지표성분 분석
상기 제조예 1에서 얻은 낙석등 추출물에 대하여 하기 화학식 1로 나타내어지는 지표성분인 악티제닌(Arctigenin) 성분을 고성능 액체크로마토그래피 장치를 이용하여 함량 분석하였다.
(1) 낙석등 지표물질: 악티제닌(화학식 1)
(2) 악티제닌 분석조건
- 컬럼 : Waters X-bridge C18 (250*4.6mm/ 5㎛)
- 주입량(injection volumn) : 20㎕
- 유속 : 1ml/min
- 검출 파장 : UV 230nm
- 이동상 (mobile solvent) : 정제수, ACN
- 이동상 분석조건
| 분 | 정제수 | ACN |
| 0 | 80 | 20 |
| 30 | 60 | 40 |
| 35 | 80 | 20 |
| 40 | 80 | 20 |
(3) 악티제닌 HPLC 크로마토그램
악티제닌의 피크는 도 3에 도시한 바와 같이 크로마토그램으로 도시하였다.
1-2. 목단피 95% 에탄올 추출물의 지표성분 분석
상기 제조예 1 에서 얻은 목단피 추출물은 얻은 하기 화학식 2로 나타내어지는 지표성분인 페오니플로린(paeoniflorin) 성분을 고성능 액체크로마토그래피 장치를 이용하여 함량 분석하였다.
(1) 목단피 지표물질: 페오니플로린(화학식 2)
(2) 페오니플로린 분석조건
- 컬럼 : Waters X-bridge C18 (250*4.6mm/ 5㎛)
- 주입량(injection volumn) : 20㎕
- 유속 : 1ml/min
- 검출 파장 : UV 230nm
- 이동상(mobile solvent) : 0.1% 인산염 , ACN
- 이동상 분석조건
| 분 | 0.1% 인산염 | ACN |
| 0 | 89 | 11 |
| 25 | 89 | 11 |
| 30 | 30 | 70 |
| 35 | 30 | 70 |
| 40 | 89 | 11 |
| 45 | 89 | 11 |
(3) 페오니플로린 HPLC 크로마토그램
페오니플로린의 피크는 도 4에 도시한 크로마토그램으로 도시하였다.
1-3.
낙석등
및 목단피 95% 에탄올 추출물의 추출 혼합물에 대한 지표성분 분석
상기 제조예 3에서 얻은 추출 혼합물에 대하여 상기와 동일한 분석방법으로 지표물질인 악티제닌과 페오니플로린을 각각 고성능 액체크로마토그래피 장치를 이용하여 함량 분석하였다.
악티제닌(a)과 페오니플로린(b)의 피크는 도 5에 도시한 크로마토그램으로 도시되었으며, 상기 실시예 1-1 및 1-2에서 분석한 각각의 낙석등 및 목단피의 단일 추출물의 지표물질 함량과 유사하게 나타났다. 이러한 결과는 두 가지의 지표물질의 피크가 겹치지 않고 간섭도 하지 않는 특이성과 적합성 및 함량의 재현성을 나타내기 때문에, 본 발명에 따른 지표물질에 대한 분석법은 적합하다는 것을 의미한다.
실시예
2:
건조엑스와
연조엑스에서
농축배율에 따른 함량분석
상기 실시예 1과 동일한 조건으로 낙석등 추출물 및 목단피 추출물에 대하여 농축배율에 따른 지표물질인 악티제닌과 페오니플로린의 함량을 분석하였다. 그 결과, 낙석등의 지표물질인 악티제닌의 함량은 0.05 내지 1.5 중량%의 분포를 나타내었으며, 목단피의 지표물질인 페오니플로닌의 함량은 1.8 내지 5.3 중량%의 분포를 나타내었다(표 4). 이 때, 로트 No.는 채취 장소 또는 채취 시기가 다른 약재를 추출하여 얻은 추출물을 구분한 것이다.
| 생약명 | 성상 | 로트 No. | 함량(%) | 농축배율 |
| 낙석등 |
건조엑스 |
1(하북성) | 0.1 | ×40 |
| 2(하북성) | 1.5 | ×40 | ||
| 3(하북성) | 0.11 | ×10 | ||
| 4(하북성) | 0.05 | ×8 | ||
| 연조엑스 |
5(하남성) | 0.2 | ×40 | |
| 6(안회성) | 0.21 | ×20 | ||
| 7(하묵성) | 0.2 | ×20 | ||
| 목단피 |
건조엑스 |
8(동북삼성) | 5.3 | ×14.3 |
| 9(동북삼성) | 3.2 | ×15 | ||
| 10(동북삼성) | 2.8 | ×10 | ||
| 11(동북삼성) | 4.8 | ×16.5 | ||
| 12(동북삼성) | 3.8 | ×16.5 | ||
| 연조엑스 |
13(하남성) | 1.8 | ×20 | |
| 14(안회성) | 2.7 | ×13 | ||
| 15(하남성) | 2.93 | ×20 | ||
| 16(안회성) | 3.3 | ×20 |
실시예
3:
낙석등
및 목단피 추출 혼합물의 산화질소(
Nitric
oxide
) 및 사이토카인(
Cytokine
) 억제 효과를 통한 유효성 평가 시험
본 발명에 따른 추출 혼합물의 항염 효과를 확인하기 위하여, 추출물에 대한 세포 내 산화질소(Nitric oxide) 및 사이토카인(Cytokine)의 억제 효과를 비교 분석하였다. 분석결과는 약물을 처리하지 않고, LPS만 처리해 준 대조군을 기준으로 상대적인 %로 표기하였다. 이때, 대조약물은 기존의 관절염 치료제인 조인스정 및 본 출원인의 한국등록특허 제10-0847740호(SI-00413)의 복합 생약제를 사용하였다.
3-1. 세포 준비
마우스 유래 대식세포인 RAW 264.7(ATCC, # TIB-71) 세포를 5% CO2, 37℃에서 10% FBS(fetal bovine serum), 페니실린(100 units/㎖) 및 스트렙토마이신 설페이트(100 ㎍/㎖)를 함유한 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지를 사용하여 배양하였다.
3-2. 추출 혼합물의 산화질소(
NO
) 분비 억제활성 측정
마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주를 이용하여 산화질소의 분비 억제활성을 측정하였다. 배양액에 존재하는 산화질소 분비량은 ELISA assay kit(Promega, G2930)를 사용하여 측정하였으며, 흡광도는 OD550nm UV에서 microplate reader를 이용하여 측정하였다. 이때, 세포독성을 보이지 않는 농도에서 약물을 처리하였다.
그 결과, 도 6에 도시한 바와 같이 낙석등 추출물(100 ㎍/㎖)은 92.8%, 목단피 추출물(100 ㎍/㎖)은 80.3%의 억제 효과가 나타났으며, 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물(100 ㎍/㎖)은 91.3%로 산화질소의 억제 효과가 우수하며, 조인스정에 비하여 산화질소의 억제 효과가 우수함을 확인함으로써, 염증 치료 효능이 우수함을 확인하였다. 또한, 상기 추출 혼합물은 각각의 단독 추출물의 처리 농도 절반 수준에서도 억제 효과가 유사하게 나타남으로써, 각 추출물이 나타내는 효능을 서로 간섭하거나 방해하지 않고 상호 보완적인 기전을 가진 우수한 복합제임을 확인할 수 있었다.
3-3. 추출 혼합물의
IL
-6 분비 억제활성 측정
마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주를 이용하여 IL-6의 분비 억제활성을 측정하였다. 배양액에 존재하는 IL-6 분비량은 ELISA assay kit(Thermo, EM2IL6)를 사용하여 측정하였으며, 흡광도는 OD450nm과 OD550nm UV에서 microplate reader를 이용하여 측정하였다. 이때, 세포독성을 보이지 않는 농도에서 약물을 처리하였다.
그 결과, 도 6에 도시한 바와 같이 낙석등 추출물(100 ㎍/㎖)은 70.9%, 목단피 추출물(100 ㎍/㎖)은 82.7%의 억제 효과가 나타났으며, 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물(100 ㎍/㎖)은 76.7%로 IL-6의 억제 효과가 우수하여 염증 치료 효능이 우수함을 확인하였다. 또한, 상기 추출 혼합물은 각각의 단독 추출물의 처리 농도 절반 수준에서도 억제 효과가 유사하게 나타남으로써, 각 추출물이 나타내는 효능을 서로 간섭하거나 방해하지 않고 상호 보완적인 기전을 가진 우수한 복합제임을 확인할 수 있었다.
3-4. 추출 혼합물의
IL
-1β 분비 억제활성 측정
마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주를 이용하여 IL-1β의 분비 억제활성을 측정하였다. 배양액에 존재하는 IL-1β 분비량은 ELISA assay kit(Thermo, EM2IL1b)를 사용하여 측정하였으며, 흡광도는 OD450nm과 OD550nm UV에서 microplate reader를 이용하여 측정하였다. 이때, 세포독성을 보이지 않는 농도에서 약물을 처리하였다.
그 결과, 도 6에 도시한 바와 같이 낙석등 추출물(100 ㎍/㎖)은 77.3%, 목단피 추출물(100 ㎍/㎖)은 59.4%의 억제 효과가 나타났으며, 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물(100 ㎍/㎖)은 86.5%로 IL-1β의 억제 효과가 우수하며, 조인스정에 비하여 산화질소의 억제 효과가 우수함을 확인함으로써, 염증 치료 효능이 우수함을 확인하였다. 또한, 상기 추출 혼합물은 각각의 단독 추출물의 처리 농도 절반 수준에서 억제 효과가 상승효과(synergic effect)로 나타남으로써, 각 추출물이 나타내는 효능을 서로 간섭하거나 방해하지 않고 상호 보완적인 기전을 가진 매우 우수한 복합제임을 확인할 수 있었다.
3-5. 추출 혼합물의 농도에 따른 산화질소 및
IL
-1β 분비 억제활성 측정
상기와 동일한 방법으로, LPS 처리 농도는 200 ng/ml로 하고, 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물의 농도를 각각 100, 30, 10, 3, 1 ㎍/㎖로 하여 처리한 후, NO assay를 수행하고 IL-1β 분비량은 ELISA assay kit(R&D systems, MLB00B)를 사용하여 분비 억제 효과를 비교 분석하였다.
그 결과, 도 7 및 8에 도시한 바와 같이, 추출 혼합물의 산화질소와 IL-1β 분비 억제 효과는 농도 의존적임을 확인할 수 있었다.
상기와 같이, 본 발명에 따른 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물에 대한 마우스 유래 대식세포 RAW 264.7 세포주에서의 산화질소 및 사이토카인 분석 결과, 산화질소(NO), IL-6 및 IL-1β의 분비 억제 효과가 우수함을 확인함으로써, 각 추출물이 나타내는 효능을 서로 간섭하거나 방해하지 않고 상호 보완적인 기전을 가진 염증 치료 효과가 우수한 조성물임을 확인할 수 있었다.
실시예
4:
낙석등
및 목단피의 추출 혼합물의
IL
-6에 의해 유도된 신호 저해활성 측정
4-1.
IL
-6에 의해 유도된
STAT3
인산화 저해활성 측정
6-웰 플레이트에 5 X 104 세포/웰로 HepG2 세포를 분주하여 배양접시에 80% 가득차게 배양한 후, 무혈청 배지로 교환하여 추가로 6시간 배양하고 낙석등, 목단피, 낙석등 및 목단피의 혼합물을 30분간 처리하였다.
이후 20 ng/ml IL-6을 처리하여 10분간 반응한 뒤 40㎕ 용해 완충용액[pH 8, 20mM Tris-HCl, 137mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 1mM Na3VO4, 2mM EDTA, 1mM PMSF, 20mM 류펩틴(leupeptin), 20㎍/ml 아포로토닌(aprotonin); Sigma]을 사용하여 세포를 용해시킨 후, 원심분리(13,000g, 15분)하여 단백질이 녹아있는 상등액을 수득하였다. 이때, 시료 및 IL-6을 처리하지 않은 HepG2 세포를 대조군으로 사용하였다. 단백질의 농도는 DC 단백질 검사 키트(Bio-Rad, USA)를 이용하여 정량하였고, 10% SDS 폴리아크릴아마이드 겔(SDS-PAGE)에 단백질을 로딩하여 30 mA에서 2시간 동안 전기영동 하였다. 전기영동이 끝난 후 겔의 단백질을 PVDF 멤브레인(Westran S, pore size 0.2; Whatman, USA)으로 90 V에서 90분 동안 전사시켰다. 전사된 멤브레인을 Tris-완충용액(T-TBS; 50mM Tri-HCl, pH 7.6, 150mM NaCl, 0.2% Tween-20, 5% skim milk; Sigma)으로 4 내지 12시간 차단하고 T-TBS로 5번 세척하였다. 상기 멤브레인에 일차항체로 인산화-STAT3(1:1000 희석)의 다중클론 항체를 2시간 동안 처리하였다. T-TBS로 5번 세척 후 이차항체로 HRP-결합 항-래빗 항체(1:5000 희석)를 1시간 반응시켰다. T-TBS로 세척한 다음 암실에서 ECL 키트(Amersham, USA)를 이용하여 필름을 현상시켰다.
그 결과, 도 9에서 나타난 바와 같이, 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물은 대조군에 비하여 인산화된 STAT3가 적게 검출되었으며, 낙석등, 목단피의 단일 추출물에 비해서도 적게 검출되어, IL-6에 의해 유도된 STAT3 인산화를 저해하는 활성을 가짐을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명의 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물이 IL-6의 분비를 억제하는 효과가 있으며, 그에 따라 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계를 저해함을 알 수 있었다.
4-2.
PMA
에 의해 유도된
ERK
인산화 저해활성 측정
상기 실시예 4-2에서 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물이 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계를 선택적으로 저해하는지 확인하기 위하여, 상기 추출 혼합물이 이와 다른 신호전달체계를 가지는 PMA에 의해 유도되는 기작이 아님을 확인하고자 ERK의 인산화 정도를 확인하였다.
상기 IL-6에 의해 유도된 STAT3 인산화 저해활성 측정방법과 동일한 방법으로 20ng/ml PMA를 처리하고 시료 및 PMA를 처리하지 않은 HepG2 세포를 대조군으로 사용하였다.
그 결과, 도 9에서 나타난 바와 같이, PMA에 의해 유도된 ERK 인산화 활성을 저해하는 효과를 나타내지 않아 본 발명의 낙석등 및 목단피 추출 혼합물은 PMA에 의해 유도되는 기작을 저해하는 효과가 없으며, IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계를 선택적으로 저해함을 확인할 수 있었다.
4-3.
IL
-6에 의해 유도된
JAK2
및
gp130
인산화 저해활성 측정
6-웰 플레이트에 5 X 104 세포/웰로 HepG2 세포를 분주하여 배양접시에 80% 가득차게 배양한 후, 무혈청 배지로 교환하여 추가로 6시간 배양하고 낙석등, 목단피, 낙석등 및 목단피의 혼합물을 30분간 처리하였다.
이후 20ng/ml IL-6을 처리하여 10분간 반응한 뒤 40㎕ 용해 완충용액[pH 8, 20 mM Tris-HCl, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 1 mM Na3VO4, 2 mM EDTA, 1 mM PMSF, 20 mM 류펩틴(leupeptin), 20 ㎍/ml 아포로토닌 (aprotonin); Sigma, USA]을 사용하여 세포를 용해시킨 후, 원심분리(13000g, 15분)하여 단백질이 녹아있는 상등액을 수득하였다. 여기에 항-JAK2 항체와 항-gp130 항체(Cell signaling, INC.)를 사용하여 4 내지 12시간 반응시킨 후, protein A/G plus agarose(Santa Cruz Biotechnology, USA)로 침강시켰다. 원심분리 후 침강물은 완충용액으로 3회 세척 후 전기영동 시료로 사용하였다. 이때, IL-6 및 시료를 처리하지 않은 HepG2 세포를 대조군으로 사용하였다. 단백질의 농도는 DC 단백질 검사 키트(Bio-Rad, USA)를 이용하여 정량하였고, 8 % SDS 폴리아크릴아마이드 겔(SDS-PAGE)에서 단백질을 로딩하여 30 mA에서 2시간 동안 전기영동 하였다. 전기영동이 끝난 후 겔의 단백질을 PVDF 멤브레인(Weatran S, pore size 0.2; Whatman, USA)으로 90V에서 90분 동안 전사시켰다. 전사된 멤브레인을 Tris-완충용액(T-TBS; 50 mM Tri-HCl, pH 7.6, 150 mM NaCl, 0.2 % Tween-20, 5% skim milk)으로 4 내지 12시간 차단하고 T-TBS로 5번 세척하였다. 이 멤브레인에 일차항체로 인산화-티로신 항체(1:1000 희석)의 다중 클론 항체를 2시간 동안 처리하였다. T-TBS로 5번 세척 후 이차항체로 HRP-결합 항-마우스 항체(1:5000 희석)를 1시간 반응시켰다. T-TBS로 세척한 다음 암실에서 ECL을 이용하여 필름을 현상시켰다.
그 결과, 도 9에서 나타난 바와 같이, 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물은 IL-6에 의해 유도된 gp130의 인산화 저해 활성은 적은 것으로 보이나, 대조군에 비하여 인산화된 JAK2가 적게 검출되었으며, 낙석등, 목단피의 단일 추출물에 비해서도 적게 검출되어, IL-6에 의해 유도된 JAK2 인산화를 저해하는 활성을 가짐을 확인하였다. 이를 통해 본 발명의 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물이 IL-6의 분비를 억제하는 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예
5:
류마티스
관절염 동물모델 마우스(
CIA
)를 이용한 동물실험
5-1. 관절염이 유발된 마우스를 이용한
낙석등
및 목단피의 추출 혼합물의 염증 억제 효과 측정
우형 콜라겐 타입 2(Bovine type II collagen)와 보조제(adjuvant)를 에멀전으로 만들어 100㎍씩 꼬리에 피하 주사하고, 3주 후 복강에 다시 100㎍의 우형 콜라겐 타입 2(bovine type II collagen)로 촉진시켜 관절염을 유도하였다. 유도 직후부터 21일간 약물투여와 측정을 실시하였다. 실험군은 정상군(관절염을 유도하지 않은 정상마우스), 대조군(vehicle), 인도메타신(indomethacin, 1mg/kg), 멜록시캄(meloxicam, 4mg/kg), 부실아민(bucillamine, 300mg/kg), 낙석등 및 목단피의 추출 혼합물(SI-000902) 투여군으로 나누어, 대조약물 및 추출 혼합물을 현탁액으로 만들어 매일 경구투여 하였다. 이때, 추출 혼합물(건조엑스, 연조엑스)은 각각 20, 50, 100, 200 및 400 mg/kg의 농도로 1% 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 용액(Carboxymethyl-cellulose Sodium)에 분산시켜 농도별로 경구투여 하였다. 측정은 3일마다 블라인드 테스트(blind test)로 육안평가를 실시하였으며, 마우스의 4개 다리를 각각 부종정도 0-4까지 나누어 평가하였다.
그 결과, 본 발명에 따른 추출 혼합물(SI-000902)의 건조엑스(도 10) 및 연조엑스(도 11)에서의 차이점은 보이지 않았으며, 추출 혼합물의 투여농도가 증가할수록 실험군 전체적으로 발 부위의 부은 정도가 감소되는 경향을 확인할 수 있었다(도 10).
구체적으로, 추출 혼합물의 건조엑스의 관절염 지수(arthritis score)를 측정한 결과, 대조 약물군으로 사용한 인도메타신, 멜록시캄 및 부실아민의 투여군과 비교하였을 때 유사한 관절염 억제효과를 보였으며, 특히 투여농도가 400mg/kg일 때는 오히려 멜록시캄 및 부실아민 투여군보다 우수한 관절염 억제효과를 나타내었다(도 10). 또한, 추출 혼합물의 연조엑스의 관절염 지수를 측정한 결과, 투여농도가 200mg/kg일 때 부실아민의 투여군과 유사한 관절염 억제효과를 나타내었다(도 11). 이러한 결과는 기존의 관절염 치료제로서의 화합물과 유사한 효과를 나타냄으로써, 천연물로서의 본 발명의 추출 혼합물이 관절염 유발 억제 및 완화효과가 있음을 의미한다.
5-2. 관절염이 유발된 마우스에서 추출 혼합물의
비장세포
증식 억제 효과 측정
관절염의 유발된 실험동물의 비장을 무균상태에서 적출하여 비장을 잘게 부수어 필터를 통해 이물질을 제거하여 세포만 따로 포집하였다. 포집된 세포에서 적혈구 용균 완충액(RBC lysis buffer)을 사용하여 적혈구를 제거하였다. 96-웰 플레이트에 비장세포를 5×105 세포/웰로 분주한 후 각 웰에 열처리하여 불활성화시킨 type Ⅱ 콜라겐을 50 ㎍/ml로 처리하였다. 이렇게 처리된 비장세포를 72시간 배양하고, 배양종료 6시간 전에 BrdU 표시 용액(5-bromo-2'-deoxyuridine labeling solution)을 첨가하여 DNA에 표지 시켜주었다. 72시간 배양 종류 후 세포를 고정하고, BrdU ELISA cell proliferation assay kit(Roche)를 이용하여 비장세포 증식 억제활성을 측정하였다.
정상군, 대조군 및 부실아민의 투여군과 비교한 결과, 본 발명에 따른 추출 혼합물(SI-000902)을 투여한 경우에 비장세포의 증식을 억제함을 보였다. 100 mg/kg을 투여한 군에서는 29.2%, 200 mg/kg을 투여한 군에서는 45.5% 억제 효과를 나타내었으며, 양성대조약물로 사용된 부실아민(51.1% 억제)과 비교해도 유사한 수준의 비장세포 증식 억제 효과가 있음이 확인되었다(도 12). 따라서, 본 발명에 따른 추출 혼합물(SI-000902)의 면역반응에 중요한 기능을 하는 주요 기관 중 하나인 비장세포의 증식 억제 효과를 통하여, 면역 반응을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
5-3. 관절염이 유발된 마우스에서 추출 혼합물의
IFN
-γ 및
IL
-2의 억제 효과 측정
관절염이 유발된 실험동물의 비장을 무균상태에서 적출하여 세포 현탁액을 준비하고, 적혈구 용균 완충액을 사용하여 적혈구를 제거하였다. 24-웰 플레이트에 비장세포를 5×106 세포/웰로 분주한 후 각 웰에 열처리하여 불활성화시킨 type Ⅱ 콜라겐 50 ㎍/ml을 처리하여 비장세포를 자극시켜 주었다. 48시간 동안 배양하고, 상층액을 취한 후 ELISA kit(R&D systems)을 사용하여 사이토카인인 IFN-γ 및 IL-2의 억제 효과를 측정하였다.
정상군, 대조군 및 부실아민의 투여군과 비교한 결과, IFN-γ는 낙석등 및 목단피의 혼합 추출물을 100mg/kg로 투여하였을 경우 60.6% 억제하였고, 200mg/kg을 투여하였을 때는 74.7% 억제하였다. IL-2의 경우에도 낙석등 목단피 혼합물을 100mg/kg로 투여하였을 경우 25.3% 억제하였으며, 200mg/kg으로 투여하였을 때는 36.8% 억제하였다. 이러한 결과는 양성대조약물인 부실아민의 경우에 나타나는 수치인 88.5%(IFN-γ), 39.1%(IL-2)와 가까운 수준의 억제 효과를 보임으로써, 본 발명에 따른 추출 혼합물(SI-000902)을 투여하는 경우 면역 반응을 억제하는 효과가 있음을 의미한다(도 13).
Claims (17)
- 낙석등(Trachelospermi Caulis) 추출물 및 목단피(Paeonia Suffruticosa Andrews) 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 낙석등 추출물 및 목단피 추출물을 건조중량 기준으로 1:1 내지 3:1 중량비로 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 각각 독립적으로 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 구성된 군으로부터 선택된 용매로 추출한 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올 및 부탄올로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 낙석등 추출물 및 목단피 추출물은 에탄올 건조엑스 또는 연조엑스인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 낙석등 추출물은 지표물질인 악티제닌(arctigenin) 함량이 0.05 내지 1.5 중량%인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 목단피 추출물은 지표물질인 페오니플로린(paeoniflorin) 함량이 1.8 내지 5.3 중량%인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 산화질소(NO), IL-6 또는 IL-1β의 분비를 억제하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 관절염은 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염 및 견관절주위염으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 관절염은 류마티스관절염인 것인 조성물.
- 낙석등 추출물 및 목단피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
- 낙석등 추출물 및 목단피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 삭제
- (a) 낙석등을 에탄올 수용액에서 추출하고, 이를 여과하여 여액과 잔유물을 분리한 후, 건조하여 지표물질인 악티제닌의 함량이 0.05 내지 1.5 중량%인 낙석등 추출물을 수득하는 단계;
(b) 목단피를 에탄올 수용액에서 추출하고, 이를 여과하여 여액과 잔유물을 분리한 후, 건조하여 지표물질인 페오니플로린의 함량이 1.8 내지 5.3 중량%인 목단피 추출물을 수득하는 단계; 및
(c) 상기 (a)의 낙석등 추출물 및 (b)의 목단피 추출물을 건조중량 기준으로 1:1 내지 3:1로 혼합하는 단계를 포함하는, 관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 상기 (a) 단계 및 (b) 단계는 순차적으로, 역순차적으로 또는 동시에 수행되는 것인 제조방법.
- 제14항에 있어서, 상기 관절염은 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염 및 견관절주위염으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물을 관절염 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 동물의 관절염 치료 방법.
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| CN201180064505.9A CN103327992B (zh) | 2010-12-03 | 2011-08-18 | 用于预防或治疗炎性疾病的包含络石藤提取物和牡丹皮提取物的药物组合物以及制备该药物组合物的方法 |
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