KR101278271B1 - Composition for whitening of the skin comprising indoline-2-thiones derivatives - Google Patents

Abstract

본 발명은 멜라닌 생성 억제율이 우수한 하기 화학식 I을 갖는 인돌린-2-티온 유사체를 유효 성분으로 함유하는 미백용 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
R₁은 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐, 나프틸 또는 사이클로헥실을 나타내고, 상기 치환기는 C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것; R₂는 수소, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시 또는 할로겐; a는 이중결합 또는 단일결합;을 나타내고,
상기 화학식 I에서 a가 이중결합인 인돌린-2-티온 화합물이, a가 단일결합인 인돌린-2-티온 화합물로 환원된 경우에는, 대응하는 호변이성질체(tautomer) 티올화합물을 나타낸다. The present invention relates to a whitening composition containing, as an active ingredient, an indolin-2-thione analogue having the following formula (I) having excellent inhibition of melanin production:
(I)

In the formula (I)
R ₁ represents phenyl, naphthyl or cyclohexyl with or without substituents, said substituents selected from the group consisting of C ₁ to C ₆ alkyl, C ₁ to C ₆ alkoxy or halogen; R ₂ is hydrogen, C ₁ to C ₆ alkyl, C ₁ to C ₆ alkoxy or halogen; a represents a double bond or a single bond;
In the formula (I), when an indolin-2-thione compound having a double bond is reduced to an indolin-2-thione compound having a single bond, the corresponding tautomer thiol compound is represented.

Description

인돌린-2-티온 유사체를 함유한 미백용 조성물{COMPOSITION FOR WHITENING OF THE SKIN COMPRISING INDOLINE-2-THIONES DERIVATIVES}Whitening composition containing indolin-2-thione analogues {COMPOSITION FOR WHITENING OF THE SKIN COMPRISING INDOLINE-2-THIONES DERIVATIVES}

본 발명은 인돌린-2-티온 유사체의 미백용도와 인돌린-2-티온 유사체를 유효 성분으로 하는 미백용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a whitening composition of an indolin-2-thione analog and an whitening composition comprising an indolin-2-thione analog as an active ingredient.

사람의 피부색은 멜라닌, 카로틴, 헤모글로빈의 양에 따라 결정되며, 그 중 멜라닌이 가장 결정적인 요소로 작용한다. 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선 차단 역할을 하여, 멜라닌 색소가 부족한 사람은 햇빛에 매우 민감하여 화상을 입기 쉬우며 어린 나이에도 피부암의 발생 확률이 높다. 한편, 단파장의 자외선 및 발암물질은 피부에서 유해한 자유 라디칼을 형성하는데 멜라닌은 이러한 자유 라디칼 등을 제거하여 단백질과 유전자들을 보호해 주는 유용한 역할을 한다.The color of human skin is determined by the amount of melanin, carotene and hemoglobin, among which melanin is the most crucial factor. The melanin pigment is a phenolic polymer substance having a complex form of black pigment and protein. It plays a role of blocking ultraviolet rays, and a person who lacks the melanin pigment is very sensitive to sunlight and is likely to burn, and skin cancer is likely to occur at a young age. On the other hand, ultraviolet rays and carcinogens of short wavelength form harmful free radicals in skin, and melanin plays a useful role to protect proteins and genes by removing such free radicals.

멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 티로시나아제의 작용에 의해 티로신으로부터 복잡한 과정을 거쳐 생성된다. 이 때 생성된 멜라닌은 피부 세포에 전달되고 표피 박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다. 이러한 멜라닌 생성 과정은 자연적으로 일어나는 현상으로서, 정상 상태의 피부에서는 멜라닌의 과다 생성이 일어나지 않는다. 그러나 피부가 외부의 자극, 예를 들면 자외선, 환경오염 또는 스트레스 등에 반응하면 멜라닌이 과다 생성되어 피부 밖으로 배출되지 못하고 각질형성세포(keratinocyte)로 전달되어 피부 표피층에 축적되어 기미, 주근깨 및 노인성 흑자 등 심각한 미용상의 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 피부노화를 촉진하며 피부암을 유발하기도 한다. Melanin is produced by a complex process from tyrosine by the action of tyrosinase in the pigment cells. The melanin produced at this time is delivered to the skin cells and exhibits a circulating action in which the melanin is lost due to epidermal detachment. This process of melanin production is a naturally occurring phenomenon and does not result in excessive production of melanin in normal skin. However, when the skin responds to external stimuli such as ultraviolet rays, environmental pollution, stress, or the like, melanin is excessively produced and is not discharged out of the skin. It is transferred to keratinocyte and accumulates in the skin surface layer to become stain, freckles, Not only does it cause serious cosmetic problems, it also promotes skin aging and skin cancer.

희고 고운 피부를 갖고자 하는 것은 모든 사람의 한결같은 소망이다. 멜라닌 색소의 생성을 억제할 수 있다면, 미백효과에 의해 하얀 피부를 얻을 수 있을 것이다. 뿐만 아니라, 피부에 과도한 멜라닌 색소의 침착을 방지하거나 또는 이미 침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게하는 것에 의해 기미, 주근깨, 흑자와 같은 색소 침착으로 인한 병변을 치료하는 것이 가능하다. 이러한 대표적인 미백제로서 코직산(Kojic acid), 비타민 C, 하이드로퀴논, 알부틴 등이 알려져 있다. 그러나, 코직산은 in vitro 상의 티로시나아제의 저해 능력에 비해 in vivo 상의 멜라닌 생성 억제효과가 미비할 뿐 아니라 제형의 안정성에 문제가 있으며, 최근에는 장기 사용시 간암을 유발할 수 있다고 보고된 바 있다. 비타민 C는 매우 불안정하여 제형 내에서 상 안정성이 낮아 시간이 경과하면서 그 유효성분의 활성도가 떨어지는 문제점이 있다. 최근에는 캡슐 또는 리포좀으로 비타민 C의 제형을 안정화시키기 위한 다양한 방법이 제안되고 있으나 아직 뚜렷한 안정화 방법이 제시되지 못하고 있다. 하이드로퀴논은 미백효과가 우수하나 발암성 물질로 규정되어 그 사용이 제한적이다. 알부틴은 하이드로퀴논에 당이 붙어있는 화합물로서 화장료 등에 적용 시 피부 효소에 의해 당이 분리되면 발암물질인 하이드로퀴논이 형성되어 세포 독성을 유발한다는 문제가 있다. 미백제의 부작용 등이 발표됨에 따라 최근에는 감초, 닥나무 등 생약과 천연물을 이용한 기능성 미백제와 관련하여 다양한 연구 개발이 이루어지고 있으나 대부분의 식물 추출물은 고농도에서만 미백 효능을 나타내고 저농도에서는 거의 효과가 없는 것으로 알려져 있으며 아직까지 그 독성에 대한 검증이 충분하지 못하다. 따라서 소량으로도 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 대체 미백제의 개발이 시급한 실정이다. It is everyone's constant desire to have white, fair skin. If you can suppress the production of melanin pigment, you will get white skin by the whitening effect. In addition, it is possible to treat lesions caused by pigmentation such as blemishes, freckles, and surpluses by preventing excessive melanin pigmentation on the skin or by thinning the color of the melanin pigment already deposited. Kojiic acid (Kojic acid), vitamin C, hydroquinone, arbutin and the like are known as such a representative whitening agent. However, kojic acid is not only effective in inhibiting melanin production in vivo compared to the inhibitory ability of tyrosinase in vitro, but also has a problem in the stability of the formulation, and has recently been reported to cause liver cancer in long-term use. Vitamin C is very unstable and low phase stability in the formulation has a problem that the activity of the active ingredient is lowered over time. Recently, various methods for stabilizing the formulation of vitamin C in capsules or liposomes have been proposed, but no clear stabilization method has yet been proposed. Hydroquinone has excellent whitening effect but is limited to its use as it is defined as a carcinogenic substance. Arbutin is a compound in which sugar is attached to hydroquinone. When sugar is separated by skin enzymes when applied to cosmetics, hydroquinone, a carcinogen, is formed, causing cytotoxicity. Recently, various researches and developments have been made regarding functional whitening agents using herbal medicines such as licorice and mulberry and natural products as the side effects of whitening agents have been released. However, most plant extracts are known to show whitening efficacy only at high concentrations and have little effect at low concentrations. There is not enough verification of the toxicity. Therefore, there is an urgent need to develop a safe alternative whitening agent that is excellent in small amount and has fewer side effects.

본 발명의 목적은 보다 안전하면서도 우수한 미백 효과를 낼 수 있는 피부 미백용 조성물 또는 이를 포함하는 미백 화장료 조성물을 제공하는 데에 있다.It is an object of the present invention to provide a whitening composition or a whitening cosmetic composition comprising the same, which can produce a safer and superior whitening effect.

본 발명의 다른 목적은 과색소 침착과 관련된 피부질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.Another object of the present invention to provide a composition for the prevention and treatment of skin diseases associated with hyperpigmentation.

본 발명은, 상기 및 그 밖의 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 I의 인돌린-2-티온 유사체를 유효 성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물을 제공한다:In order to achieve the above and other objects, the present invention provides a composition for skin whitening containing indolin-2-thione analog of formula (I) as an active ingredient:

[화학식 I](I)

상기 화학식 I에서, In the formula (I)

R₁은 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐, 나프틸 또는 사이클로헥실을 나타내고, 상기 치환기는 C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것; R₂는 수소, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시 또는 할로겐; a는 이중결합 또는 단일결합;을 나타내고, R ₁ represents phenyl, naphthyl or cyclohexyl with or without substituents, said substituents selected from the group consisting of C ₁ to C ₆ alkyl, C ₁ to C ₆ alkoxy or halogen; R ₂ is hydrogen, C ₁ to C ₆ alkyl, C ₁ to C ₆ alkoxy or halogen; a represents a double bond or a single bond;

상기 화학식 I에서 a가 이중결합인 인돌린-2-티온 화합물이, a가 단일결합인 인돌린-2-티온 화합물로 환원된 경우에는, 대응하는 호변이성질체(tautomer) 티올화합물을 나타낸다. In the formula (I), when an indolin-2-thione compound having a double bond is reduced to an indolin-2-thione compound having a single bond, the corresponding tautomer thiol compound is represented.

본 발명의 피부 미백용 조성물은, 상기 화학식 I의 인돌린-2-티온 유사체 화합물로서, 3-벤질리덴인돌린-2-티온, 3-(4-메틸벤질리덴)인돌린-2-티온, 3-(4-에틸벤질리덴)인돌린-2-티온, 3-(4-클로로벤질리덴)인돌린-2-티온, 3-(4-메톡시벤질리덴)인돌린-2-티온, 3-(나프탈렌-1-일메틸렌)인돌린-2-티온, 3-(사이클로헥실메틸렌)인돌린-2-티온, 및 3-벤질리덴-6-메틸인돌린-2-티온으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함한다. Skin whitening composition of the present invention, the indoline-2-thione analog compound of formula (I), 3-benzylidene indolin-2-thione, 3- (4-methylbenzylidene) indolin-2-thione, 3- (4-ethylbenzylidene) indolin-2-thione, 3- (4-chlorobenzylidene) indolin-2-thione, 3- (4-methoxybenzylidene) indolin-2-thione, 3 -(Naphthalen-1-ylmethylene) indolin-2-thione, 3- (cyclohexylmethylene) indolin-2-thione, and 3-benzylidene-6-methylindolin-2-thione At least one compound is included as an active ingredient.

본 발명의 피부 미백용 조성물은, 상기 화학식 I의 인돌-2-티올 유사체로서, 3-벤질-1H-인돌-2-티올, 3-(4-메틸벤질)-1H-인돌-2-티올, 3-(4-에틸벤질)-1H-인돌-2-티올, 3-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-티올, 3-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-티올, 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-티올, 3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-티올, 및 3-벤질-6-메틸-1H-인돌-2-티올로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함한다. Composition for skin whitening of the present invention is an indole-2-thiol analog of the formula I, 3-benzyl - 1H - indol-2-thiol, 3- (4-methyl-benzyl) - 1H - indol-2-thiol, 3- (4-ethylbenzyl) - 1H - indol-2-thiol, 3- (4-chloro-benzyl) - 1H - indol-2-thiol, 3- (4-methoxy-benzyl) - 1H - indole-2 thiol, 3- (naphthalen-1-ylmethyl) - 1H-indole-2-thiol, 4- (cyclohexylmethyl) - 1H-indole-2-thiol, and 3-benzyl-6-methyl-1H-indole- At least one compound selected from the group consisting of 2-thiol is included as an active ingredient.

본 발명은, 다른 양태에 따르면, 상기 화학식 I의 인돌린-2-티온 유사체 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 포함하는 과색소 침착 질환의 예방 및 치료용 의약조성물에 관한 것이다. According to another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of hyperpigmentation disorders comprising the composition for skin whitening comprising the indolin-2-thione analog compound of formula (I) as an active ingredient.

본 발명은, 또 다른 양태에 의하면, 상기 화학식 I의 인돌린-2-티온 유사체 화합물을 유효성분으로 포함하는 미백용 조성물을 포함하는 미백 화장료 조성물에 관한 것이다. According to another aspect, the present invention relates to a whitening cosmetic composition comprising a whitening composition comprising the indolin-2-thione analog compound of formula (I) as an active ingredient.

이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

하기 화학식 II의 퀴나졸린-2-티온 화합물과, 하기 화학식 III의 벤즈이미다졸-2-티온 화합물이, α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH)의 자극하에, 멜라노마 B16 세포에서, 효과있는 저해제임이 밝혀진 바 있다(한국특허등록 제747042호 및 제963441호 참조). 그러나, 하기 화학식 II의 퀴나졸린-2-티온 화합물과, 하기 화학식 III의 벤즈이미다졸 2-티온 화합물에 있어서, 3-위치의 질소(3-N)와 티온기(C=S)의 역할이 아직 명백히 밝혀지지 않았던 바, 본 발명자들은, 이에 관한 구조 활성 관계(structure activity relationship : SAR)을 연구하던 중, 상기 화학식 I의 인돌린-2-티온 유사체가 멜라닌 생성 억제능이 뛰어남을 발견하고 본 발명을 완성하였다. The quinazoline-2-thione compound of formula II and the benzimidazole-2-thione compound of formula III are effective in melanoma B16 cells under stimulation of α-melanosite stimulating hormone (α-MSH). It has been found to be an inhibitor (see Korean Patent Nos. 746042 and 963441). However, in the quinazoline-2-thione compound of formula (II) and the benzimidazole 2-thione compound of formula (III), the role of 3-position nitrogen (3-N) and thion group (C = S) As it is not clear yet, the inventors of the present invention, while studying the structure activity relationship (SAR) related to this, found that the indolin-2-thione analog of Formula I is excellent in inhibiting melanogenesis and the present invention Was completed.

[화학식 II] ≪ RTI ID = 0.0 &

[화학식 III][Formula III]

본 발명자들은, 하기 반응식 1을 통하여, 인돌린 2-티온 유사체(화합물 1)와 인돌-2-티올 유사체(화합물 2)를 합성한 후, 그들의 멜라노마 B16 세포에서의 멜라닌 생성 억제능을 평가하였다.The present inventors synthesized the indolin 2-thione analogue (compound 1) and the indole-2-thiol analogue (compound 2) through the following reaction scheme 1, and evaluated the melanin production inhibitory ability in these melanoma B16 cells.

반응식 1Scheme 1

상기 반응식 1에서 R_{1 ,} R₂는, 상기 화학식 I의 R₁과 동일하다. R _{1 and} R ₂ in Scheme 1 are the same as R _{1 in} Formula (I).

상기 반응식 1을 간단히 살펴보면, 이사틴(isatin: 1H-인돌-2,3-디온: 3)으로부터 울프-키쉬너 환원(Wolff-Kishner reduction) 반응에 의해, 중간체 화합물 4를 합성하였다. 12시간 동안 환류 조건에서 피페리딘의 존재하에 화합물 4를 적절한 알데하이드로 반응시켜 화합물 5를 생성하고, 실온조건에서 수소화붕소나트륨을 처리하여 원 팟(one pot)으로 화합물 6을 수득하였다. 한편, 카보닐 화합물 4를 실온 조건에서 하룻밤동안 탄산나트륨의 존재하에서 오황화인(P₂S₅)으로 처리하여 인돌린-2-티온 화합물 7을 얻었다. 상기 화합물 5를 제조하는 조건과 동일한 조건하에서 인돌린-2-티온 화합물 7을 다양한 알데하이드로 처리하여 화합물 1을 얻었다. 상기 화합물 1을 수소화 붕소나트륨으로 환원하여 화합물 2를 얻었다. 이 반응에서 화합물 8이 생성물로 예상되었다. 그러나, 이 반응은 인돌린-2-티온 화합물 7과 달리, 대응하는 티올 화합물 2로 호변이성질(tautomerism)이 진행되었다. 인돌린-2-티온 화합물 7이 티오아미드 호변이성질체(tautomer)로 존재하는 반면, 3-벤질인돌-2-티온 화합물 8 보다 3-벤질인돌-2-티올 화합물 2가 더 주형태임이 밝혀졌다. 인돌-2-티올 화합물 2의 IR 스펙트럼 2549-2568cm^-1 범위에서의 흡수 밴드가, 이 호변이성질체 형태가 주요 구조임을 뒷받침한다. 환류 조건하에서 중간체 화합물 8과 로슨 시약(Lawesson’s reagent)의 반응에서 동일한 결과가 확인되었다. Looking briefly at the reaction scheme 1, intermediate compound 4 was synthesized by Wolf-Kishner reduction reaction from isatitin (1H-indole-2,3-dione: 3 ). Compound 4 was reacted with an appropriate aldehyde in the presence of piperidine at reflux for 12 hours to produce compound 5 , and treated with sodium borohydride at room temperature to yield compound 6 as a one pot. On the other hand, carbonyl compound 4 was treated with phosphorus penta sulfide (P ₂ S ₅ ) in the presence of sodium carbonate overnight at room temperature to obtain indolin-2-thione compound 7 . Indoline-2-thione compound 7 was treated with various aldehydes under the same conditions as those for preparing compound 5 , to obtain compound 1 . Compound 1 was reduced with sodium borohydride to yield compound 2 . Compound 8 was expected as a product in this reaction. However, this reaction proceeded tautomerism to the corresponding thiol compound 2 , unlike indolin-2-thione compound 7 . While indolin-2-thione compound 7 is present as a thioamide tautomer, it has been found that 3-benzylindole-2-thiol compound 2 is the main form than 3-benzylindole-2-thione compound 8 . The absorption band in the IR spectrum 2549-2568 cm ⁻¹ of indole- 2 -thiol compound 2 supports that this tautomeric form is the main structure. The same result was confirmed in the reaction of intermediate compound 8 with Lawson's reagent under reflux conditions.

본 발명자들은, 상기 반응식 1을 통해 합성된 새로운 일련의 화합물들, 즉, 화합물 4, 6, 7, 1, 및 2에 대한 멜라닌 형성 억제능을 측정한 결과, 카보닐 화합물인 화합물 4와 6은 멜라닌 형성 억제 작용을 갖지 않으며, 본 발명의 인돌린-2-티온 화합물 1은, 인돌린-2-티올 화합물 2 보다 우수한 멜라닌 형성 억제 작용을 갖는다는 사실을 확인하였다. 본 발명자들은, 특히, 인돌린-2-티온 화합물 1이, 예상치 못한 우수한 멜라닌 형성 억제 효능을 나타내는 점을 확인하였고, 퀴나졸린-2-티온 화합물과 벤즈이미다졸 2-티온 화합물과 관련하여 3-N은 멜라닌 형성 억제에 기능하지 않을 뿐만 아니라, 티온기(-C=S)가 티올기(-C-SH) 보다 중요한 사실을 확인하였다. The inventors measured melanin formation inhibitory ability against a new series of compounds synthesized through Scheme 1, that is, compounds 4 , 6 , 7 , 1 , and 2 , and as a result, compounds 4 and 6, which are carbonyl compounds, are melanin. It did not have a formation inhibitory effect, and it confirmed that the indolin-2-thione compound 1 of this invention has a melanin formation inhibitory effect superior to the indolin- 2 -thiol compound 2 . In particular, the present inventors have found that indolin-2-thione compound 1 exhibits unexpectedly excellent melanin formation inhibitory effect, and in relation to the quinazoline-2-thione compound and the benzimidazole 2-thione compound, Not only did N not function to inhibit melanin formation, but it was confirmed that the thion group (-C = S) is more important than the thiol group (-C-SH).

이처럼 티온 화합물 1이 티올 화합물 2에 비하여 우수한 활성을 보이는 것은 물리화학적인 성질에 기인할 수 있다. 즉, 생체 시스템에서 티온은 티올 보다 훨씬 더 안정적인 반면, 티올은 다이설파이드(-S-S-)를 형성하기 매우 쉽기 때문에 수용체 자리로 이동할 수 없어서, 그 생체 활성이 감소될 수 있다. 한편, 상기 티온기(C=S)는 티올기(C-SH) 보다 이중 결합 때문에 더 많이 극화되어 있어, 티온이 추정 수용체에 더 강력한 결합을 형성하여 활성을 증가시킬 수 있는 것으로 판단된다.The excellent activity of the thion compound 1 compared to the thiol compound 2 may be due to the physicochemical properties. That is, in a biological system thion is much more stable than thiol, while thiol is very easy to form disulfide (-SS-) and therefore cannot move to the receptor site, thereby reducing its bioactivity. On the other hand, the thion group (C = S) is more polarized due to the double bond than the thiol group (C-SH), it is determined that the thion can form a stronger bond to the putative receptor to increase the activity.

본 발명의 인돌린-2-티온 유사체 화합물은, 조성물의 총 중량에 대하여 0.0001-5중량%로 포함되는 것이 바람직하다. The indolin-2-thione analog compound of the present invention is preferably included at 0.0001-5% by weight relative to the total weight of the composition.

본 발명의 의약 조성물은 기미, 주근깨, 노인성 색소반 등의 과멜라닌 색소 침착증을 예방 또는 치료하기 위한 목적으로 사용되는 것으로, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 및/또는 첨가제를 포함하는 경우에는 다양한 형태의 제형으로 제제화될 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention is used for the purpose of preventing or treating hypermelanin pigmentation such as blemishes, freckles, and senile plaques, and includes various pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and / or additives. It may be formulated in a dosage form.

대표적인 예로는 크림제, 연고제, 겔, 로오션제, 액제 또는 패치 등 경피용 제제를 들 수 있다.Representative examples include transdermal preparations such as creams, ointments, gels, lotions, solutions or patches.

본 발명의 화장료 조성물의 제형은 임의로 선택할 수 있으되, 종래의 화장료제형인 에센스, 미백크림, 로션, 에멀젼, 팩, 일반화장수, 스킨밀크, 크림, 세럼, 미용비누, 유연화장수, 약용화장수, 헤어토닉, 전신세정제, 오일젤과 같은 여러 가지 형태로 제조할 수 있다.Formulation of the cosmetic composition of the present invention can be selected arbitrarily, conventional cosmetic formulations essence, whitening cream, lotion, emulsion, pack, general cosmetics, skin milk, cream, serum, beauty soap, softening cosmetics, medicinal cosmetics, hair tonic It can be prepared in various forms, such as systemic cleaners and oil gels.

본 발명의 화장료 조성물은 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 및 향료로 이루어지는 군으로부터 1 종 이상 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물을 제조할 수 있다Cosmetic composition of the present invention further comprises at least one additive selected from the group consisting of oil, water, surfactants, moisturizers, thickeners, chelating agents, pigments, preservatives, and fragrances to produce a cosmetic composition, characterized in that Can

본 발명 피부 미백용 조성물은 하기 표 1에서와 같이, 멜라닌 생성 억제 효능에 있어서 매우 우수한 효과를 갖는다. The composition for skin whitening of the present invention has a very excellent effect on melanin production inhibitory effect, as shown in Table 1 below.

따라서, 본 발명에 의하면, 멜라닌 생성 억제 효능이 우수한 미백 화장료 조성물을 얻을 수 있다. Therefore, according to this invention, the whitening cosmetic composition excellent in melanin production inhibitory effect can be obtained.

또한, 본 발명에 의하면, 피부 과색소 침착 피부질환의 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타내는 의약조성물을 얻을 수 있다. In addition, according to the present invention, it is possible to obtain a pharmaceutical composition showing an excellent effect in the prevention and treatment of skin hyperpigmented skin diseases.

이하, 본 발명은 하기의 실시예로 설명된다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이들 실시예에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described by the following examples. These Examples are for explaining the present invention, and the present invention is not limited to these Examples.

실시예 1 : Example 1: 화합물 1a (3-벤질리덴인돌린-2-티온)의 제조Preparation of Compound 1a (3-benzylideneindolin-2-thione)

인돌린-2-티온 화합물 7(1당량), 벤즈알데히드(1.2당량) 및 피페리딘(0.1당량)을 에탄올(1~2㎖/mmol)에 용해한 반응 혼합물을 90℃에서 3~5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되는 대로, 상기 혼합물을 실온 조건으로 냉각하고 나서, 물에 쏟고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 생성된 유기상을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 그리고나서 얻어진 원료 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. The reaction mixture of indolin-2-thione compound 7 (1 equivalent), benzaldehyde (1.2 equivalent) and piperidine (0.1 equivalent) in ethanol (1-2 mL / mmol) was stirred at 90 ° C. for 3-5 hours. It was. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, poured into water and extracted with methylene chloride. The resulting organic phase was washed with brine, then dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The obtained raw material was then purified by column chromatography.

수율 71%; 황색 점성 고체; IR(neat): 3254, 3163, 2972, 1687, 1622, 1585, 1537, 1492, 1397 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 6.99 (d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.19-7.40(m, 4H, Ar-H, C=CH-), 7.49(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.79(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 8.09 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.18(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₅H₁₁NS m/z 237.0612, found 237.0610.Yield 71%; Yellow viscous solid; IR (neat): 3254, 3163, 2972, 1687, 1622, 1585, 1537, 1492, 1397 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.19-7.40 (m, 4H, Ar-H, C = CH-), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.18 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₅ H ₁₁ NS m / z 237.0612, found 237.0610.

실시예 2 : Example 2: 화합물 1b (3-(4-메틸벤질리덴)인돌린-2-티온)의 제조Preparation of Compound 1b (3- (4-methylbenzylidene) indolin-2-thione)

상기 실시예 1에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 인돌린-2-티온 화합물 7을 p-톨루알데하이드(1.2당량)와 반응시켜, 화합물 1b를 수득하였다.Using the reaction conditions described in Example 1, the indolin-2-thione compound 7 was reacted with p-tolualdehyde (1.2 equivalents) to obtain compound 1b.

수율 67%; 황색 점성 고체; IR (neat): 3258, 3174, 1686, 1583, 1503, 1487, 1444, 1437, 1397 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 2.43(s, 3H, Ar-CH₃), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.02(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.22-7.44(m, 6H, -C=CH-, Ar-H), 7.89(d, J=8.4Hz, 1H), 8.27(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H). HRMS calcd for C₁₆H₁₃NS m/z 251.0769, found251.0771. Yield 67%; Yellow viscous solid; IR (neat): 3258, 3174, 1686, 1583, 1503, 1487, 1444, 1437, 1397 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 2.43 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar- H), 7.22-7.44 (m, 6H, -C = CH-, Ar-H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H). HRMS calcd for C ₁₆ H ₁₃ NS m / z 251.0769, found 251.0771.

실시예 3 : Example 3: 화합물 1c (3-(4-에틸벤질리덴)인돌린-2-티온)의 제조Preparation of Compound 1c (3- (4-ethylbenzylidene) indolin-2-thione)

상기 실시예 1에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 인돌린-2-티온 화합물 7을 p-에틸벤즈알데하이드(1.2당량)와 반응시켜, 화합물 1c를 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 1, the indolin-2-thione compound 7 was reacted with p-ethylbenzaldehyde (1.2 equivalents) to obtain compound 1c.

수율 68%; 황색 점성 고체; IR (neat): 3376, 1684, 1584, 1505, 1488, 1465, 1436, 1410 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 1.08 (t, J=5.2Hz, 3H, CH₃), 2.46(q, J=5.6Hz, 2H, CH₂CH₃), 6.30(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 6.58(t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 6.86(m, 2H, Ar-H), 6.99-7.22(m, 3H, -C=CH-, Ar-H), 7.84(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.30(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 8.59(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₇H₁₅NS m/z 265.0925, found 265.0922. Yield 68%; Yellow viscous solid; IR (neat): 3376, 1684, 1584, 1505, 1488, 1465, 1436, 1410 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.08 (t, J = 5.2 Hz, 3H, CH ₃ ), 2.46 (q, J = 5.6 Hz, 2H, CH ₂ CH ₃ ), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 6.86 (m, 2H, Ar-H), 6.99-7.22 (m, 3H, -C = CH-, Ar- H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.59 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₇ H ₁₅ NS m / z 265.0925, found 265.0922.

실시예 4 : Example 4: 화합물 1d (3-(4-클로로벤질리덴)인돌린-2-티온)의 제조Preparation of Compound 1d (3- (4-chlorobenzylidene) indolin-2-thione)

상기 실시예 1에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 인돌린-2-티온 화합물 7을 p-클로로벤즈알데하이드(1.2당량)와 반응시켜, 화합물 1d를 수득하였다.Using the reaction conditions described in Example 1, the indolin-2-thione compound 7 was reacted with p-chlorobenzaldehyde (1.2 equivalents) to obtain compound 1d.

수율 63%; 황색 고체; 133-135 ^oC; R(neat): 3343, 2994, 2920, 1686, 1591, 1538, 1498, 1407, 1336cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 6.83-7.19(m, 3H, Ar-H), 7.20-7.27(m, 3H, Ar-H, C=CH-), 7.58(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 8.28(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.58(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₅H₁₀ClNS m/z 271.0222, found 271.0218. Yield 63%; Yellow solid; 133-135 ^o C; R (neat): 3343, 2994, 2920, 1686, 1591, 1538, 1498, 1407, 1336 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 6.83-7.19 (m, 3H, Ar-H), 7.20-7.27 (m, 3H, Ar-H, C = CH-), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H , Ar-H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.58 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₅ H ₁₀ ClNS m / z 271.0222, found 271.0218.

실시예 5 : Example 5: 화합물 1e (3-(4-메톡시벤질리덴)인돌린-2-티온)의 제조Preparation of Compound 1e (3- (4-methoxybenzylidene) indolin-2-thione)

상기 실시예 1에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 인돌린-2-티온 화합물 7을 p-아니스알데하이드(1.2당량)와 반응시켜, 화합물 1e를 수득하였다.Using the reaction conditions described in Example 1, the indolin-2-thione compound 7 was reacted with p-anisaldehyde (1.2 equivalents) to obtain compound 1e.

수율 69%; 황색 고체; mp 169-171^oC; IR (neat): 3356, 2960, 2920, 1684, 1597, 1494, 1465, 1434cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 3.81(s, 3H, OCH₃), 6.85-7.21(m, 4H, Ar-H), 7.23-7.27(m, 1H, Ar-H, C=CH-), 7.50-7.62(m, 2H, Ar-H), 8.30(d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H), 8.59(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₆H₁₃NOS m/z 267.0718, found 267.073. Yield 69%; Yellow solid; mp 169-171 ^o C; IR (neat): 3356, 2960, 2920, 1684, 1597, 1494, 1465, 1434 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 3.81 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.85-7.21 (m, 4H, Ar-H), 7.23-7.27 (m, 1H, Ar-H, C = CH-), 7.50-7.62 (m, 2H, Ar-H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 8.59 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₆ H ₁₃ NOS m / z 267.0718, found 267.073.

실시예 6 Example 6 : 화합물 1f (3-(나프탈렌-1-일메틸렌)인돌린-2-티온)의 제조Preparation of Compound 1f (3- (naphthalen-1-ylmethylene) indolin-2-thione)

상기 실시예 1에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 인돌린-2-티온 화합물 7을 1-나프트알데하이드(1.2당량)와 반응시켜, 화합물 1f를 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 1, the indolin-2-thione compound 7 was reacted with 1-naphthaldehyde (1.2 equivalents) to obtain compound 1f.

수율 62%; 황색 점성 고체; IR (neat): 3256, 3165, 2970, 1682, 1593, 1538, 1497, 1434 cm^-1; ¹H MR(CDCl₃): δ 6.69 (d, J=7.6Hz, H, r-H), 7.11-7.23(m, H, C=CH-, r-H), 7.36-7.51(m, 4H, Ar-H), 7.58(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.74(d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.86-7.89(m, 1H, Ar-H), 8.29(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H). HRMS calcd for C₁₉H₁₃NS m/z 287.0769, found 287.0773. Yield 62%; Yellow viscous solid; IR (neat): 3256, 3165, 2970, 1682, 1593, 1538, 1497, 1434 cm ⁻¹ ; ¹ H MR (CDCl ₃ ): δ 6.69 (d, J = 7.6 Hz, H, rH), 7.11-7.23 (m, H, C = CH-, rH), 7.36-7.51 (m, 4H, Ar-H ), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.86-7.89 (m, 1H, Ar-H), 8.29 (d , J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H). HRMS calcd for C ₁₉ H ₁₃ NS m / z 287.0769, found 287.0773.

실시예 7 : Example 7: 화합물 1g (3-(사이클로헥실메틸렌)인돌린-2-티온)의 제조Preparation of Compound 1g (3- (cyclohexylmethylene) indolin-2-thione)

상기 실시예 1에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 인돌린-2-티온 화합물 7을 1-나프트알데하이드(1.2당량)와 반응시켜, 화합물 1g를 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 1, the indolin-2-thione compound 7 was reacted with 1-naphthaldehyde (1.2 equivalents) to obtain 1 g of a compound.

수율 68%; 밝은 황색 고체; mp 123~125^oC; IR (neat): 3397, 2952, 1680, 1590, 1557, 1503, 1454, 1398 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃):δ 0.82-1.92(m, 10H, C₆H₁₀), 2.21(m, 1H, C₆H₁₁), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H, -CH=CH-), 7.08(t, J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 7.34(t, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.67 (d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.28(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₅H₁₇NS m/z 243.1082, found 243.1079. Yield 68%; Light yellow solid; mp 123-125 ^o C; IR (neat): 3397, 2952, 1680, 1590, 1557, 1503, 1454, 1398 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 0.82-1.92 (m, 10H, C ₆ H ₁₀ ), 2.21 (m, 1H, C ₆ H ₁₁ ), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H, -CH = CH 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H) 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.28 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₅ H ₁₇ NS m / z 243.1082, found 243.1079.

실시예 8 : Example 8: 화합물 1h (3-벤질리덴-6-메틸인돌린-2-티온)의 제조Preparation of Compound 1h (3-benzylidene-6-methylindolin-2-thione)

상기 실시예 1에 기재된 반응 조건을 이용하여, 상기 인돌린-2-티온 화합물 7을 벤즈알데히드(1.2당량)와 반응시켜, 화합물 1h를 수득하였다. Using the reaction conditions described in Example 1, the indolin-2-thione compound 7 was reacted with benzaldehyde (1.2 equivalents) to obtain compound 1h.

수율 75%; 황색 고체; mp 123~125^oC; IR(neat): 3255, 3160, 2971, 1687, 1632, 1581, 1542, 1491, 1399 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 2.35 (s, 3H, Ar-CH₃), 7.00 (d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.19-7.45(m, 3H, Ar-H, C=CH-), 7.47(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.74(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 8.07 (d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 8.18(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₆H₁₃NS m/z 251.0769, found 251.0764.Yield 75%; Yellow solid; mp 123-125 ^o C; IR (neat): 3255, 3160, 2971, 1687, 1632, 1581, 1542, 1491, 1399 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 2.35 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.19-7.45 (m, 3H, Ar-H, C = CH-), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar- H), 8. 18 (bs, 1 H, NH). HRMS calcd for C ₁₆ H ₁₃ NS m / z 251.0769, found 251.0764.

실시예 9 : Example 9: 화합물 2a (3-벤질-Compound 2a (3-benzyl- 1H1H -인돌-2-티올)의 제조Preparation of Indole-2-thiol)

방법 A(알려진 공정): 화합물 3(0.5g, 1mmol)의 에탄올 용액에 수소화붕소나트륨(2당량)을 실온에서 10분 넘게 부분씩 첨가하였다. 그리고나서, 반응 혼합물을 교반하면서 2시간동안 환류하였다. 상기 혼합물에서 용매를 증발시키고, 물을 붓고 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 감압하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2a를 얻었다. Method A (known process): To a ethanol solution of compound 3 (0.5 g, 1 mmol) was added sodium borohydride (2 equivalents) in portions over room temperature at 10 minutes. The reaction mixture was then refluxed for 2 hours with stirring. Solvent was evaporated from the mixture, water was poured out and extracted with methylene chloride (50 mL). The obtained organic phase was evaporated under reduced pressure and purified by column chromatography to give compound 2a.

방법 B: 중간체 화합물 8a를 톨루엔(30㎖)에서 로슨(Lawesson's) 시약(1.2당량)을 반응시켜 하룻밤 동안 환류에 의해 화합물 2a를 얻었다. 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염수로 씻고, 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 유기상을 감압하에 증발하고, 원료 생성물을 칼럼 크로마토크래피로 정제하여, 화합물 2a를 얻었다. 상기 방법 B의 생성물은 방법 A의 생성물과 정확히 동일한 특징을 갖는다. Method B: Intermediate compound 8a was reacted by Lawson's reagent (1.2 equiv) in toluene (30 mL) to obtain compound 2a by reflux overnight. After evaporation under reduced pressure, the residue was diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was evaporated under reduced pressure, and the crude product was purified by column chromatography to obtain compound 2a. The product of Method B has exactly the same characteristics as the product of Method A.

수율 68%; 밝은 황색 고체; mp 145-147^oC; IR(neat): 3356, 2960, 2920, 1700, 1555, 1494, 1465, 1434, 1338cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 3.91(s, 2H, CH₂), 6.88-6.99(m, 2H, Ar-H), 7.22-7.42(m, 5H, Ar-H), 7.64(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.08(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₅H₁₃NS m/z 239.0769, found 239.0766Yield 68%; Light yellow solid; mp 145-147 ^o C; IR (neat): 3356, 2960, 2920, 1700, 1555, 1494, 1465, 1434, 1338 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 3.91 (s, 2H, CH ₂ ), 6.88-6.99 (m, 2H, Ar-H), 7.22-7.42 (m, 5H, Ar-H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.08 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₅ H ₁₃ NS m / z 239.0769, found 239.0766

상기 두 방법은, 적절한 화합물 1 또는 6으로부터 화합물 2b~h를 제조하는데 적용하였다. Both methods were applied to prepare compounds 2b-h from the appropriate compounds 1 or 6 .

실시예 10 : Example 10 화합물 2b (3-(4-메틸벤질)-Compound 2b (3- (4-methylbenzyl)- 1H1H -인돌-2-티올)의 제조Preparation of Indole-2-thiol)

수율 59%; 황색 고체; IR (neat): 3375, 2562, 1684, 1556, 1504, 1488, 1466, 1410 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 2.37(s, 3H, Ar-CH₃), 3.98(s, 2H, CH₂), 6.99-7.12(m, 2H, Ar-H), 7.23-7.57(m, 4H, Ar-H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.12(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₆H₁₅NS m/z 253.0925, found 253.0927.Yield 59%; Yellow solid; IR (neat): 3375, 2562, 1684, 1556, 1504, 1488, 1466, 1410 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 2.37 (s, 3H, Ar—CH ₃ ), 3.98 (s, 2H, CH ₂ ), 6.99-7.12 (m, 2H, Ar—H), 7.23-7.57 (m, 4H, Ar-H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.12 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₆ H ₁₅ NS m / z 253.0925, found 253.0927.

실시예 11 : Example 11: 화합물 2c (3-(4-에틸벤질)-Compound 2c (3- (4-ethylbenzyl)- 1H1H -인돌-2-티올)의 제조Preparation of Indole-2-thiol)

수율 64%; 황색 반고체; IR (neat): 3344, 2994, 2920, 2564, 1681, 1538, 1498, 1440, 1407 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 1.01(t, J=5.6Hz, 3H, CH₃), 2.42(q, J=5.6Hz, 2H, Ar-CH₂), 3.97(s, 2H, CH₂), 6.98-7.13(m, 2H, Ar-H), 7.26-7.53(m, 4H, Ar-H), 7.71(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.11(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.11(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₇H₁₇NS m/z 267.1082, found 267.1085.Yield 64%; Yellow semisolid; IR (neat): 3344, 2994, 2920, 2564, 1681, 1538, 1498, 1440, 1407 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.01 (t, J = 5.6 Hz, 3H, CH ₃ ), 2.42 (q, J = 5.6 Hz, 2H, Ar-CH ₂ ), 3.97 (s, 2H, CH ₂ ) , 6.98-7.13 (m, 2H, Ar-H), 7.26-7.53 (m, 4H, Ar-H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.11 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₇ H ₁₇ NS m / z 267.1082, found 267.1085.

실시예 12 : Example 12: 화합물 2d (3-(4-클로로벤질)-Compound 2d (3- (4-chlorobenzyl)- 1H1H -인돌-2-티올)의 제조Preparation of Indole-2-thiol)

수율 59%; 황색 고체; mp 119-121^oC; IR(neat): 3376, 3254, 2977, 2562, 1683, 1505, 1488, 1465cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 3.99(s, 2H, CH₂), 7.01-7.12(m, 2H, Ar-H), 7.22(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.49(d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.73(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.10(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₅H₁₂ClNS m/z 273.0379, found 273.0375.Yield 59%; Yellow solid; mp 119-121 ^o C; IR (neat): 3376, 3254, 2977, 2562, 1683, 1505, 1488, 1465 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 3.99 (s, 2H, CH ₂ ), 7.01-7.12 (m, 2H, Ar-H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.49 ( d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.10 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₅ H ₁₂ ClNS m / z 273.0379, found 273.0375.

실시예 13 : Example 13: 화합물 2e (3-(4-메톡시벤질)-Compound 2e (3- (4-methoxybenzyl)- 1H1H -인돌-2-티올)의 제조Preparation of Indole-2-thiol)

수율 49%; 황색 고체; mp 144-146 ^oC; IR (neat): 3330, 3256, 2972, 2559, 1686, 1547, 1537, 1456 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 3.72(s, 3H, OCH₃), 3.92(s, 2H, CH₂), 6.55(d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 6.94(d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H), 7.09(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.23(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.53(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.68(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.07(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₆H₁₅NOS m/z 269.0874, found 269.0871.Yield 49%; Yellow solid; mp 144-146 ^o C; IR (neat): 3330, 3256, 2972, 2559, 1686, 1547, 1537, 1456 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 3.72 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.92 (s, 2H, CH ₂ ), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.07 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₆ H ₁₅ NOS m / z 269.0874, found 269.0871.

실시예 14 : Example 14: 화합물 2f (3-(나프탈렌-1-일메틸)-Compound 2f (3- (naphthalen-1-ylmethyl)- 1H1H -인돌-2-티올)의 제조Preparation of Indole-2-thiol)

수율 69%; 황색 고체; mp 96-98^oC; IR(neat): 3256, 3165, 2970, 2563, 1686, 1620, 1538, 1497, 1348cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ4.55 (s, 2H, CH₂), 6.71(d, J=8.0Hz, 1H,Ar-H), 7.11-7.20(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.22-26(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.36-7.48(m, 4H, Ar-H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.66(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.78(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.02(bs, 1H, NH), 8.11(d, J=8.4Hz, Ar-H). HRMS calcd for C₁₉H₁₅NS m/z 289.0925, found 289.0922.Yield 69%; Yellow solid; mp 96-98 ^o C; IR (neat): 3256, 3165, 2970, 2563, 1686, 1620, 1538, 1497, 1348 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 4.55 (s, 2H, CH ₂ ), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.11-7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar -H), 7.22-26 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.36-7.48 (m, 4H, Ar-H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.02 (bs, 1H, NH), 8.11 (d, J = 8.4 Hz , Ar-H). HRMS calcd for C ₁₉ H ₁₅ NS m / z 289.0925, found 289.0922.

실시예 15 : Example 15: 화합물 2g (3-(사이클로헥실메틸)-Compound 2g (3- (cyclohexylmethyl)- 1H1H -인돌-2-티올)의 제조Preparation of Indole-2-thiol)

수율 55%; 황색 점성 고체; IR (neat): 3397, 2954, 2849, 2560, 1686, 1537, 1496, 1505, 1442cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 0.93-1.82(m, 11H, C₆H₁₁), 2.58(d, J=4.6Hz, 2H, CH₂), 6.98(t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.19(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.55(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.18(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₅H₁₉NS m/z 245.1238, found 245.1236.Yield 55%; Yellow viscous solid; IR (neat): 3397, 2954, 2849, 2560, 1686, 1537, 1496, 1505, 1442 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 0.93-1.82 (m, 11H, C ₆ H ₁₁ ), 2.58 (d, J = 4.6 Hz, 2H, CH ₂ ), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar -H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H ), 8.18 (bs, 1 H, NH). HRMS calcd for C ₁₅ H ₁₉ NS m / z 245.1238, found 245.1236.

실시예 16 : Example 16: 화합물 2h (3-벤질-6-메틸-Compound 2h (3-benzyl-6-methyl- 1H1H -인돌-2-티올)의 제조Preparation of Indole-2-thiol)

수율 72%; 밝은 황색 고체; mp 143-145^oC; IR(neat): 3355, 2960, 2910, 1696, 1553, 1494, 1465, 1434, 1338cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃): δ 2.44 (s, 3H, Ar-CH₃), 3.89(s, 2H, CH₂), 6.85-6.98(m, 2H, Ar-H), 7.21-7.45(m, 4H, Ar-H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.13(bs, 1H, NH). HRMS calcd for C₁₆H₁₅NS m/z 253.0925, found 253.0921Yield 72%; Light yellow solid; mp 143-145 ^o C; IR (neat): 3355, 2960, 2910, 1696, 1553, 1494, 1465, 1434, 1338 cm ⁻¹ ; ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 2.44 (s, 3H, Ar—CH ₃ ), 3.89 (s, 2H, CH ₂ ), 6.85-6.98 (m, 2H, Ar—H), 7.21-7.45 (m, 4H, Ar-H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.13 (bs, 1H, NH). HRMS calcd for C ₁₆ H ₁₅ NS m / z 253.0925, found 253.0921

위에서 기재한 각 화합물의 특성 중, 녹는점(mp)은, Electro thermal 1A 9100 MK2 장치로 측정되었다. 얇은 막 크로마토그래피는 E Merck사의 silica gel GF-254가 사전 코팅된 플레이트에서 수행되었고, 동정(identification)은 UV light을 이용하고, 10%포스포몰리브딕산 스프레이로 컬러화한 후 가열하여 행하였다. 플래쉬 컬럼크로마토그래피는 E Merck사의 실리카겔(230~400메쉬)로 수행되었다. 적외선 스펙트럼은 Nicolet-380 모델로 FT-IR 스페트럼을 이용하여(용매 또는 KBr 없는 neat sample) 측정되었다. NMR 스펙트라는 Varian Unity Inova 400NMR(400MHz) 스펙트로미터에 의해 테트라메틸실란의 피크에 대하여 측정되었다. 고분별능 질량 스펙트럼(high resolution mass spectrum: HRMS)은 API2000 질량 스페트로미터(PE SCiex, Toronto, Canada)로 측정되었다.       Among the properties of each compound described above, the melting point (mp) was measured with an Electro thermal 1A 9100 MK2 apparatus. Thin film chromatography was performed on a plate coated with silica gel GF-254 from E Merck, and identification was performed using UV light, colored with 10% phosphomolybdic acid spray and then heated. Flash column chromatography was performed on silica gel (230-400 mesh) of E Merck. Infrared spectra were measured using a FT-IR spectrum (neat sample without solvent or KBr) with a Nicolet-380 model. NMR spectra were measured for peaks of tetramethylsilane by a Varian Unity Inova 400NMR (400 MHz) spectrometer. High resolution mass spectrum (HRMS) was measured with API2000 mass spectrometer (PE SCiex, Toronto, Canada).

실험예Experimental Example

cAMP/단백키나제 A를 통한 멜라닌 생성 억제효과의 측정Measurement of melanogenesis inhibitory effect through cAMP / protein kinase A

알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 가한 세포주 멜라노마(melanoma) B16은 cAMP/단백키나제 A의 신호전이를 통하여 멜라닌을 생성한다 (Rasmussen, N., et al ., Neuroendocrinol. Lett ., 20:265-282, 1999; Scott, M. C., et al ., J. Cell . Sci . 115:2349-55, 2002). 상기한 모든 합성된 유도체들은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 멜라노마 B16 세포주에서의 멜라닌 형성에 대한 이들의 억제 활성을 테스트하였다. 본 실험예에서 티로시나아제 자체를 이용하지 않은 이유는 이들 억제제가 멜라닌 형성을 감소시키는데 그 목적이 있기 때문이다. 알파-멜라노사이트 자극 호르몬과 함께 상기한 실시예들에서 제조된 화합물들을 동시에 처리한 후 생성된 멜라닌의 양과, 실시예들의 화합물을 처리하지 않은 경우 생성된 멜라닌 양을 비교하여 하기 수식에 의해 멜라닌 생성 저해효과를 계산하였다. Cell line melanoma B16 with alpha-melanosite stimulating hormone produces melanin through signal transduction of cAMP / protein kinase A (Rasmussen, N., et. al . , Neuroendocrinol. Lett ., 20: 265-282, 1999; Scott, MC, meat al ., J. Cell . Sci . 115: 2349-55, 2002). All synthesized derivatives described above were tested for their inhibitory activity on melanin formation in melanoma B16 cell lines as shown in Table 1 below. The reason why the tyrosinase itself is not used in this experimental example is that these inhibitors have the purpose of reducing melanin formation. Melanin production by comparing the amount of melanin produced after simultaneously treating the compounds prepared in the above embodiments with alpha-melanosite stimulating hormone and the amount of melanin produced when the compounds of the examples were not treated Inhibitory effect was calculated.

상기 식에서,Where

Mc는 알파-멜라노사이트 자극 호르몬만을 첨가한 대조군의 멜라닌 생성 양이고;Mc is the melanin production amount of the control group which added only alpha-melanosite stimulating hormone;

Mo는 알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 첨가하지 않고 배양한 세포주의 멜라닌 생성양이며, Mo is the amount of melanin produced in cell lines cultured without the addition of alpha-melanosite stimulating hormone,

Mi는 실시예를 통해 수득한 화합물(1a~1h, 2a~2h)과 알파-멜라노사이트 자극 호르몬이 첨가된 시험군의 멜라닌 생성 양을 나타낸다.Mi represents the melanin production amount of the test group to which the compound (1a-1h, 2a-2h) and alpha-melanosite stimulating hormone obtained through the Example were added.

보다 구체적으로, 세포주 멜라노마(melanoma) B16을 96-웰 플레이트의 웰당 2,500개씩 분주한 다음 10% 소태반 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO₂ 조건에서 24시간 배양하였다. 상기 멜라노마 B16 세포(CRL6323)는 ATCC(Manassas, USA)에서 구입하였다. 배양 후 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(최종농도 10 nM)과 실시예에서 제조한 유도체(1a~1h, 2a~2h) 각각을 다양한 시료농도(30 μM, 10 μM, 또는 1 μM)로 동시에 처리하고 3일간 추가로 배양한 다음 배지로 방출된 멜라닌의 양을 파장 405 nm에서의 흡광도 측정을 통하여 정량하였다. 본 발명에 의한 모든 화합물들은 본 실시예의 측정 농도에서 B16 세포의 성장을 억제하지 않아 세포 독성이 없음을 확인할 수 있었다.More specifically, 2,500 cell lines of melanoma B16 were dispensed per well of a 96-well plate, and then cultured in DMEM medium containing 10% placental serum at 37 ° C. and 5% CO ₂ for 24 hours. The melanoma B16 cells (CRL6323) were purchased from ATCC (Manassas, USA). After incubation, each of alpha-melanosite stimulating hormone (final concentration 10 nM) and the derivatives (1a-1h, 2a-2h) prepared in Example were simultaneously treated with various sample concentrations (30 μM, 10 μM, or 1 μM). After further incubation for 3 days, the amount of melanin released into the medium was quantified by measuring absorbance at a wavelength of 405 nm. All the compounds according to the present invention did not inhibit the growth of B16 cells at the measured concentrations of this example was confirmed that there is no cytotoxicity.

10% 소태반 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 첨가하지 않고 3일간 배양한 세포주 멜라노마(melanoma) B16은 2±6 μg/ml의 멜라닌을 방출하였고, 동일한 배지에 알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 첨가하였을 때는 44±4 μg/ml의 멜라닌을 방출하였다.Cell line melanoma B16 cultured in DMEM medium containing 10% fetal placental serum without addition of alpha-melanosite stimulating hormone released 2 ± 6 μg / ml of melanin and alpha- in the same medium. When melanocyte stimulating hormone was added, melanin was released at 44 ± 4 μg / ml.

이하에서는, 하기 표 1을 토대로 하여 본 발명에 이르기까지의 과정과 결과 그리고 세부적인 설명이 제시되어 있다.In the following, the process and results and the detailed description to the present invention based on Table 1 are presented.

멜라노마 B16 세포에서의 멜라닌 생성에 대한 인돌린-2-티온 유사체(1a-h) 및 인돌-2-티올 유사체(2a-h)의 억제 활성Inhibitory activity of indolin-2-thione analog (1a-h) and indole-2-thiol analog (2a-h) on melanogenesis in melanoma B16 cells

화합물번호Compound No. aa R₁ R ₁ R₂ R ₂ 30μM에서의
억제율At 30 μM
Inhibition rate IC₅₀ 값 (μM)IC ₅₀ value (μM) 1a1a 이중결합Double bond PhPh HH >100> 100 1.401.40 1b1b 이중결합Double bond 4-CH₃Ph4-CH ₃ Ph HH >100> 100 5.205.20 1c1c 이중결합Double bond 4-CH₃CH₂Ph4-CH ₃ CH ₂ Ph HH >100> 100 2.502.50 1d1d 이중결합Double bond 4-ClPH4-ClPH HH >100> 100 1.401.40 1e1e 이중결합Double bond 4-OCH₃Ph4-OCH ₃ Ph HH >100> 100 6.706.70 1f1f 이중결합Double bond NaphthylNaphthyl HH >100> 100 3.403.40 1g1 g 이중결합Double bond CyclohexylCyclohexyl HH >100> 100 3.603.60 1h1h 이중결합Double bond PhPh 6-CH₃ 6-CH ₃ >100> 100 3.603.60 2a2a 단일결합Single bond PhPh HH 5353 24.224.2 2b2b 단일결합Single bond 4-CH₃Ph4-CH ₃ Ph HH 8585 14.0114.01 2c2c 단일결합Single bond 4-CH₃CH₂Ph4-CH ₃ CH ₂ Ph HH 8989 12.112.1 2d2d 단일결합Single bond 4-ClPH4-ClPH HH 7979 14.314.3 2e2e 단일결합Single bond 4-OCH₃Ph4-OCH ₃ Ph HH 5555 18.218.2 2f2f 단일결합Single bond NaphthylNaphthyl HH 5959 15.615.6 2g2g 단일결합Single bond CyclohexylCyclohexyl HH <10<10 >30> 30 2h2h 단일결합Single bond PhPh 6-CH₃ 6-CH ₃ 5454 21.221.2 코직산Kojic acid 7070
* 30μM에서의 억제율과 IC₅₀ 값의 데이터는, 3-5회의 독립적인 실험에서 얻은 평균값임.

* Inhibition rate and IC ₅₀ value data at 30 μM are average values from 3-5 independent experiments.

상기 표 1을 통해 알 수 있는 바와 같이, 동일한 실험 모델에서 코직산의 저해 농도 결과는 70μM인 반면, 본 발명에 따른 인돌린-2-티온 유사체 1a-h는 IC₅₀값이 1.40~6.70의 범위로 매우 우수한 억제 작용을 나타내었다.As can be seen from Table 1, while the result of the inhibitory concentration of kojic acid in the same experimental model is 70μM, indolin-2-thione analog 1a-h according to the present invention has an IC ₅₀ value in the range of 1.40 ~ 6.70 It showed a very good inhibitory effect.

상기 표 1에서와 같이, R₁이 페닐기인 화합물 1a(30에서 >100% 억제율, IC₅₀=1.40)를 비롯하여, 상기 페닐 고리의 4-위치에 메틸(화합물 1b, 30에서 >100% 억제율, IC₅₀=5.2), 에틸(화합물 1c, 30에서 >100% 억제율, IC₅₀=2.5), 클로로(화합물 1d, 30에서 >100% 억제율, IC₅₀=1.4)와 같은 다양한 치환기들을 갖는 일련의 유사체들도 매우 우수한 멜라닌 형성 억제능을 나타내었다. 또한, R₁이 확장된 평면 나프틸로 대체된 화합물 1f(30에서 >100% 억제율, IC₅₀=3.4), 벌키 사이클로헥실기로 대체된 화합물 1g(30에서 >100% 억제율, IC₅₀=3.6), 및 R₁이 페닐기이고, R₂기가 CH₃인 화합물 1h(30에서 >100% 억제율, IC₅₀=3.6)로서, 1a 화합물과 거의 비슷한 억제율을 나타낸다. 이 결과는, 화합물 1의 페닐 고리가 벌키 소수성 부분으로 대체될 수 있으며, 멜라닌 생성의 효율적인 억제에 화합물의 친유성(lipophilicity)이 중요함을 의미한다고 하겠다. As shown in Table 1 above, compound 1a (> 30% inhibition at 30, IC ₅₀ = 1.40) in which R ₁ is a phenyl group, methyl at the 4-position of the phenyl ring (compound 1b,> 100% inhibition at 30, Series of analogues with various substituents such as IC ₅₀ = 5.2), ethyl (compound 1c,> 100% inhibition at 30, IC ₅₀ = 2.5), chloro (compound 1d,> 100% inhibition at 30, IC ₅₀ = 1.4) Also showed very good melanin formation inhibitory ability. In addition, compound 1f with R ₁ replaced with expanded planar naphthyl (> 100% inhibition at 30, IC ₅₀ = 3.4), 1 g of compound replaced with bulky cyclohexyl group (> 100% inhibition at 30, IC ₅₀ = 3.6 ), And compound 1h (> 100% inhibition at 30, IC ₅₀ = 3.6), wherein R ₁ is a phenyl group and the R ₂ group is CH ₃ , showing a similar inhibition rate to compound 1a. This result suggests that the phenyl ring of compound 1 can be replaced with a bulky hydrophobic moiety and that the lipophilicity of the compound is important for the efficient inhibition of melanogenesis.

한편, 인돌 2-티올 유사체 화합물 2a(30에서 53% 억제율, IC₅₀=24.2)는, 대응하는 티온 1a 화합물 보다 낮은 멜라닌 생성 억제능을 나타내어, 티온기(-C=S)가 티올기(-C-SH) 보다 중요함을 확인할 수 있었다. 화합물 2b(30에서 85 % 억제율, IC₅₀=14.0), 화합물 2c(30에서 89% 억제율, IC₅₀=12.1), 화합물 2d(30에서 79% 억제율, IC₅₀=14.3), 화합물 2e(30에서 55% 억제율, IC₅₀=18.2), 화합물 2f(30에서 59% 억제율, IC₅₀=15.6), 화합물 2g (30에서 <10% 억제율, IC₅₀=>30), 및 화합물 2h(30에서 54% 억제율, IC₅₀=21.2)에서 나타난 바와 같이, 티올 화합물 2의 유사체들에서 방향족기의 치환기 및 크기에 불구하고 동일하게, 대응하는 인돌린-2-티온 유사체 보다 낮은 멜라닌 억제 효능을 나타내었다. On the other hand, indole 2-thiol analogue compound 2a (53% inhibition at 30, IC ₅₀ = 24.2) exhibited lower melanin production inhibition than the corresponding thion 1a compound, so that the thion group (-C = S) is a thiol group (-C -SH) was more important than. Compound 2b (85% inhibition at 30, IC ₅₀ = 14.0), Compound 2c (89% inhibition at 30, IC ₅₀ = 12.1), Compound 2d (79% inhibition at 30, IC ₅₀ = 14.3), Compound 2e (at 30 55% inhibition, IC ₅₀ = 18.2), Compound 2f (59% inhibition at 30, IC ₅₀ = 15.6), Compound 2g (<10% inhibition at 30, IC ₅₀ => 30), and Compound 2h (54% at 30) As shown in the inhibition rate, IC ₅₀ = 21.2), the analogs of thiol compound 2 exhibited lower melanin inhibitory efficacy than the corresponding indolin-2-thione analogs, despite the substituents and size of the aromatic groups.

제형예 1: 영양크림의 조제Formulation Example 1 Preparation of Nutritional Cream

하기 표 2와 같은 조성으로 화합물 1a~1h 중의 하나가 유효성분으로 함유된 영양크림을 통상의 방법에 따라 조제하였다.A nutrition cream containing one of the compounds 1a to 1h as an active ingredient in the composition shown in Table 2 was prepared according to a conventional method.

성분명Ingredients 첨가량 (중량%)Addition amount (% by weight) 화합물 1a~1h 중 1종One of the compounds 1a-1h 0.50.5 유동파라핀Liquid paraffin 5.05.0 스쿠알란Squalane 10.010.0 글리세린glycerin 10.010.0 밀랍beeswax 5.05.0 글리세릴스테아레이트Glyceryl stearate 2.02.0 스테아린산Stearic acid 3.03.0 폴리솔베이트 60Polysorbate 60 1.51.5 솔비탄세스퀴스테아레이트Sorbitan sesquistearate 0.30.3 카르복시폴리머Carboxy polymer 0.30.3 방부제, 향, 색소, pH 조절제Preservative, fragrance, pigment, pH adjuster 적량Suitable amount 정제수Purified water up to 100up to 100

제형예 2: 유연화장수의 조제Formulation Example 2: Preparation of Soft Cosmetics

하기 표 3과 같은 조성으로 화합물 1a~1h 중의 하나가 유효성분으로 함유된 유연화장수를 통상의 방법에 따라 조제하였다. In the composition as shown in Table 3 below, the flexible longevity containing one of the compounds 1a to 1h as an active ingredient was prepared according to a conventional method.

성분명Ingredients 첨가량 (중량%)Addition amount (% by weight) 화합물 1a~1h 중 1종One of the compounds 1a-1h 0.20.2 초산 토코페롤Tocopheryl acetate 5.05.0 에탄올ethanol 10.010.0 글리세린glycerin 5.05.0 1,3-부틸글리콜1,3-butyl glycol 5.05.0 카르복시폴리머Carboxy polymer 0.30.3 방부제, 향, 색소, pH 조절제Preservative, fragrance, pigment, pH adjuster 적량Suitable amount 정제수Purified water up to 100up to 100

제형예 3: 팩의 조제Formulation Example 3: Preparation of Pack

하기 표 4와 같은 조성으로 화합물 1a~1h 중의 하나가 유효성분으로 함유된 팩을 통상의 방법에 따라 조제하였다. A pack containing one of Compounds 1a to 1h as an active ingredient in a composition as shown in Table 4 was prepared according to a conventional method.

성분명Ingredients 첨가량 (중량%)Addition amount (% by weight) 화합물 1a~1h 중 1종One of the compounds 1a-1h 1.01.0 폴리비닐알코올Polyvinyl alcohol 15.015.0 에탄올ethanol 10.010.0 글리세린glycerin 5.05.0 폴리옥시에틸렌올레일에틸Polyoxyethylene oleylethyl 1.01.0 방부제, 향, 색소, pH 조절제Preservative, fragrance, pigment, pH adjuster 적량Suitable amount 정제수Purified water up to 100up to 100

제형예 4: 연고의 조제Formulation Example 4: Preparation of Ointment

하기 표 5와 같은 조성으로 화합물 1a~1h 중의 하나가 유효성분으로 함유된 연고를 통상의 방법에 따라 조제하였다. An ointment containing one of the compounds 1a to 1h as an active ingredient in the composition shown in Table 5 was prepared according to a conventional method.

성분명Ingredients 첨가량 (중량%)Addition amount (% by weight) 화합물 1a~1h 중 1종One of the compounds 1a-1h 2.02.0 디에틸세바케이트Diethyl sebacate 8.08.0 경납Nonsense 5.05.0 폴리옥시에틸렌올레일에테르 포스페이트Polyoxyethylene oleyl ether phosphate 6.06.0 파라옥시안식향산에스테르Paraoxybenzoic Acid Ester 적량Suitable amount 바셀린vaseline up to 100up to 100

피부 자극 시험Skin irritation test

폐쇄 첩포 시험방법으로 건강한 남녀 20명을 대상으로 24시간 동안 상기 제형예 1의 영양크림의 피부자극 정도를 확인한 바, 대상자 모두에게서 특이한 자극반응이 발생되지 않았다.
In a closed patch test method, 20 healthy men and women were checked for the skin irritation degree of the nutritional cream of Formulation Example 1 for 24 hours, and all of the subjects did not have a specific irritation response.

Claims (7)

하기 화학식 I의 인돌린-2-티온 화합물 또는 그 호변이성질체인 인돌-2-티올 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물:
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
R₁은 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐, 나프틸 또는 사이클로헥실을 나타내고, 상기 치환기는 C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것; R₂는 수소, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시 또는 할로겐; a는 이중결합 또는 단일결합; 을 나타내고,
상기 화학식 I에서 a가 이중결합인 인돌린-2-티온 화합물이, a가 단일결합인 인돌린-2-티온 화합물로 환원된 경우에는, 대응하는 호변이성질체(tautomer) 티올화합물을 나타낸다. A composition for skin whitening containing an indolin-2-thione compound of formula (I) or an indole-2-thiol compound which is a tautomer thereof as an active ingredient:
(I)

In the formula (I)
R ₁ represents phenyl, naphthyl or cyclohexyl with or without substituents, said substituents selected from the group consisting of C ₁ to C ₆ alkyl, C ₁ to C ₆ alkoxy or halogen; R ₂ is hydrogen, C ₁ to C ₆ alkyl, C ₁ to C ₆ alkoxy or halogen; a is a double bond or a single bond; Lt; / RTI &gt;
In the formula (I), when an indolin-2-thione compound having a double bond is reduced to an indolin-2-thione compound having a single bond, the corresponding tautomer thiol compound is represented. 제 1 항에 있어서, 인돌린-2-티온 화합물은,
3-벤질리덴인돌린-2-티온, 3-(4-메틸벤질리덴)인돌린-2-티온, 3-(4-에틸벤질리덴)인돌린-2-티온, 3-(4-클로로벤질리덴)인돌린-2-티온, 3-(4-메톡시벤질리덴)인돌린-2-티온, 3-(나프탈렌-1-일메틸렌)인돌린-2-티온, 3-(사이클로헥실메틸렌)인돌린-2-티온, 및 3-벤질리덴-6-메틸인돌린-2-티온으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 조성물. The method according to claim 1, wherein the indolin-2-thione compound is
3-benzylideneindolin-2-thione, 3- (4-methylbenzylidene) indolin-2-thione, 3- (4-ethylbenzylidene) indolin-2-thione, 3- (4-chlorobenzyl Lidene) indoline-2-thione, 3- (4-methoxybenzylidene) indolin-2-thione, 3- (naphthalen-1-ylmethylene) indolin-2-thione, 3- (cyclohexylmethylene) A composition for skin whitening, characterized in that it is at least one compound selected from the group consisting of indolin-2-thione and 3-benzylidene-6-methylindolin-2-thione. 제 1 항에 있어서, 인돌-2-티올 화합물은,
3-벤질-1H-인돌-2-티올, 3-(4-메틸벤질)-1H-인돌-2-티올, 3-(4-에틸벤질)-1H-인돌-2-티올, 3-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-티올, 3-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-티올, 3-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-티올, 3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-티올 및 3-벤질-6-메틸-1H-인돌-2-티올로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 조성물. The method according to claim 1, wherein the indole-2-thiol compound,
3-benzyl - 1H - indol-2-thiol, 3- (4-methyl-benzyl) - 1H - indol-2-thiol, 3- (4-ethylbenzyl) - 1H - indol-2-thiol, 3- (4 - chlorobenzyl) - 1H-indole-2-thiol, 3- (4-methoxy-benzyl) - 1H-indole-2-thiol, 3- (naphthalen-1-ylmethyl) - 1H-indole-2-thiol, 3- (cyclohexylmethyl) - 1H - indol-2-thiol, and 3-benzyl-6-methyl - 1H - composition for skin whitening, characterized in that at least one compound selected from the group consisting of indole-2-thiol. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 피부 미백용 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 과색소 침착 피부질환의 예방 및 치료용 의약조성물.A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of skin hyperpigmentation skin diseases, comprising the composition for skin whitening according to any one of claims 1 to 3. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 피부 미백용 조성물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.A whitening cosmetic composition comprising a composition for skin whitening according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient. 제 5항에 있어서,
상기 미백 화장료 조성물은 에센스, 미백크림, 로션, 에멀젼, 팩, 일반화장수, 스킨밀크, 크림, 세럼, 미용비누, 유연화장수, 약용화장수, 헤어토닉, 전신세정제 또는 오일젤인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.6. The method of claim 5,
The whitening cosmetic composition is an essence, whitening cream, lotion, emulsion, pack, general cosmetics, skin milk, cream, serum, cosmetic soap, supple cosmetics, medicinal cosmetics, hair tonic, systemic cleaner or oil gel, characterized in that Composition. 제 6항에 있어서,
상기 미백 화장료 조성물은 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제 및 향료로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.

The method according to claim 6,
The whitening cosmetic composition further comprises one or more additives selected from the group consisting of oils, water, surfactants, moisturizers, thickeners, chelating agents, pigments, preservatives and fragrances.