KR101270908B1

KR101270908B1 - 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물

Info

Publication number: KR101270908B1
Application number: KR1020127004903A
Authority: KR
Inventors: 아키오 스기하라; 타케히꼬 야스지; 카츠히로 마사끼; 다이스께 무라야마
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2004-03-25
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2013-06-03
Also published as: NO340020B1; PL2156824T3; CA2561167C; EP2156824B1; KR101836467B1; AU2005226357B2; KR20130041346A; CZ23090U1; JP2010163442A; DK2156824T3; US20110065746A1; WO2005092889A1; US20080039516A1; EP1728791A1; JPWO2005092889A1; RU2359670C2; KR101156406B1; IL178249A; EP2156824A1; CZ23088U1

Abstract

본 발명은 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제를 임상 현장에 제공하는 데 있어서 경시적인 분해를 억제할 수 있는 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 하고, 솔리페나신 또는 그의 염을 함유하는 제제에 있어서 그의 비정질체가 주약(主藥) 경시적 분해의 원인인 것을 해명하였다. 본 발명은 솔리페나신 또는 그의 염의 결정체를 함유하고, 그의 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내인 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 솔리페나신 및 비정질화 억제제를 함유하여 이루어지는 고형 제제용 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물 {COMPOSITION FOR SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION OF SOLIFENACIN OR SALT THEREOF}

본 발명은 솔리페나신 또는 그의 염의 결정체를 함유하고, 그의 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내인 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 솔리페나신 또는 그의 염과 비정질화 억제제를 함유하여 이루어지는 고형 제제용 의약 조성물에 관한 것이다.

솔리페나신은 하기 화학식 I로 표시되고, 화학명을 (1R,3'R)-3'-퀴누클리디닐-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린카르복실레이트라 부른다.

[화학식 I]

상기 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 일련의 퀴누클리딘 유도체가 무스카린 M₃ 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용을 가지고, 신경성 빈뇨, 신경 원인성방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축(痙縮)이나 만성 방광염 등의 비뇨기 질환이나 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식이나 비염 등의 호흡기 질환의 예방 치료제로서 유용한 것은 보고되어 있다(특허 문헌 1 참조).

상기 특허 문헌 1의 실시예 8에는 솔리페나신 염산염의 제조 방법이 기재되어 있고, 아세토니트릴 및 디에틸에테르로 이루어지는 혼합 용매 중에서 결정화된 결정이 212 내지 214 ℃의 융점인 것, 비선광도([α]²⁵ _D가 98.1(c=1.00, EtOH))를 나타낸 것이 기재되어 있다.

그러나, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체에 대하여 또는 솔리페나신의 숙신산염을 일반적인 제제화법으로 제제화할 때 제조된 제제에 있어서 주약(主藥)인 숙신산 솔리페나신이 경시적으로 현저히 분해되는 것에 대해서는, 특허 문헌 1에는 기재는 물론, 시사조차 되어 있지 않다.

2003년 6월에 후생 노동부로부터 발표된 비특허 문헌 1에는 제제의 규격 설정, 즉 안정성 시험에서 확인되는 제제 중의 분해 생성물(불순물)에 대한 연구가 기록되어 있다. 이에 따르면, 1일에 투여되는 원약의 양이 10 mg 미만인 경우에는, 제제 중의 분해 생성물의 안전성 확인이 필요한 임계치는, 원약 중에 포함되는 분해 생성물의 백분율로서 1.0 ％ 또는 분해 생성물의 1일 총 섭취량 50 ㎍ 중 낮은 것이고, 1일에 투여되는 원약의 양이 10 mg 이상 100 mg 이하인 경우에는, 제제 중의 분해 생성물의 안전성 확인이 필요한 임계치는, 원약 중에 포함되는 분해 생성물의 백분율로서 0.5 ％ 또는 분해 생성물의 1일 총 섭취량 200 ㎍ 중 낮은 것이라고 기재되어 있다. 그 때문에, 일반적으로 분해 생성물의 안전성 확인을 하지 않고 설정할 수 있는 분해성 생물량의 규격치로서는, 예를 들면 약물 함량이 5 mg인 제제의 경우에는 원약 중에 포함되는 분해 생성물의 백분율이 1.0 ％ 이하이고, 예를 들면 약물 함량이 10 mg인 제제의 경우에는 원약 중에 포함되는 분해 생성물의 백분율이 0.5 ％ 이하이다.

현재 임상 시험의 결과에 기초하여 시판 예정 중인 솔리페나신 제제는 2.5 mg정, 5 mg정 및 10 mg정이고, 이들 제제가 비특허 문헌 1에 기재된 안정성을 구비하기 위해서는 숙신산 솔리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한 숙신산 솔리페나신의 주분해물(이하, F1이라 함)의 양을 0.5 ％ 이하로 설정하여야 하며, 제품의 로트간이나 시험시의 오차도 포함하여 0.4 ％ 이하로 제어할 필요가 있다고 생각되었다.

특허 문헌 1: 유럽 특허 제801067호 명세서

비특허 문헌 1: 의약 심발(審發) 제0624001호 「신유효 성분 함유 의약품 중 제제의 불순물에 관한 가이드 라인의 개정에 대하여」

본 발명자들은 숙신산 솔리페나신을 빈뇨, 요실금의 우수한 치료제로서 개발하는데 있어서 유동층 조립(造粒)법에 의해 통상적으로 당업자가 행하는 일반적인 조건에서 조립하여 얻어진 정제를 일반적인 안정성 시험 중 하나인 가속 시험(40 ℃, 75 ％RH(상대 습도), 병 밀폐 조건)에 있어서 6개월에 걸친 안정성 예비 시험을 행한 결과, 숙신산 솔리페나신의 잔존율 저하가 확인하였고, 숙신산 솔리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한 F1의 생성량이 0.4 ％를 초과하였다(상세하게는 후술하는 표 2를 참조할 것). 이러한 일반적인 제제화에 의해서는 제약적으로 충분한 안정성을 갖는 제제를 얻는 것은 곤란한 것을 알았다.

즉, 빈뇨ㆍ요실금 치료제로서 우수한 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제를 임상 현장에 제공하는 데 있어서 40 ℃, 75 ％RH, 병 밀폐 조건에서도 솔리페나신 또는 그의 염 및 이들의 분해물의 총량에 대한 F1의 생성량을 0.4 ％ 이하로 억제할 수 있는, 경시적으로도 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제의 개발이 절실히 요망되었다.

일반적으로는 제제에 있어서의 약물의 분해는 산화환원 반응, 가수분해 반응, 라세미화, 광 분해, 중합 분해 등을 들 수 있으며, 이들 반응에는 열, 산소, 빛, 물, 다른 성분과의 상호 작용 등이 관계한다고 알려져 있다. 이와 같이, 안정한 제제를 얻기 위해서는 약물의 분해에 관계하는 몇몇 원인을 고려할 필요가 있다. 이러한 기술 수준하에 본 발명자들은 솔리페나신 제제의 안정화에 대하여 예의 연구한 결과, 예상밖에도 제제의 제조 과정에서 생성된 비정질의 숙신산 솔리페나신이 주약(主藥) 경시적 분해의 주된 원인이라는 것을 해명하였다.

또한, 본 발명자들은 일반적인 결합제 수용액을 이용하여 습식 조립법에 의해 제제를 제조한 경우에 있어서도, 제조 과정에서의 제제에 함유되는 수분량을 조절하는 것, 또는 제조 후의 조성물을 가온 및(또는) 가습 처리함으로써 비정질체 함유량을 억제할 수 있다는 것을 발견하여, 솔리페나신의 결정체와 비정질체를 합한 것 중 비정질체가 차지하는 비율이 어떤 일정량 이하이면, 경시적인 분해를 억제할 수 있는 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제를 제조할 수 있다는 것을 밝혀내었다.

또한, 본 발명자들은 폴리에틸렌글리콜(별명 매크로골, 이하 PEG라 약기하는 경우도 있음)을 결합제로서 사용할 때는, PEG 자체가 일반적으로 약물을 비정질화시킬 목적으로 사용되는 물질임에도 불구하고, 제조 방법에 따르지 않고 솔리페나신의 비정질화를 억제함으로써 솔리페나신의 경시적인 분해를 억제할 수 있는 제제를 제조한다는 것을 발견하여, 상기 안정화 방법과는 별도로 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명은

1. 솔리페나신 또는 그의 염의 결정체를 함유하고, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내인 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물,

2. 상기 1에 있어서, 비정질체 함유량이 77 ％ 이하인 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물,

3. 상기 1 또는 2에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 염을 용매를 사용하지 않고 솔리페나신 또는 그의 염과 부형제를 배합하여 압축 성형하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제용 조성물,

4. 상기 1 또는 2에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 염에 용매를 첨가하는 공정을 포함하고, 용매 1 mL에 대하여 솔리페나신 또는 그의 염이 녹는 양이 0.1 mg 미만인 용매를 이용하는 것을 특징으로 하는 고형 제제용 조성물,

5. 상기 4에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 염에 첨가하는 용매가 아세톤 또는 헥산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제용 조성물,

6. 상기 1 또는 2에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 염을 비정질화시키는 용매를 첨가시키는 공정을 포함하고, 용매 1 mL에 대하여 솔리페나신 또는 그의 염이 녹는 양이 10 mg 이상인 용매를 이용하는 것을 특징으로 하는 고형 제제용 조성물,

7. 상기 6에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 염을 비정질화시키는 용매가 물, 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 고형 제제용 조성물,

8. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 비정질체의 솔리페나신 또는 그의 염의 결정화를 촉진 처리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제용 조성물,

9. 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 및 결정체를 각각 함유하고, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내인 솔리페나신 또는 그의 염의 혼합물,

10. 결정체 및 비정질체의 솔리페나신 또는 그의 염과 비정질화 억제제를 함유하여 이루어지는 고형 제제용 의약 조성물,

11. 상기 10에 있어서, 비정질화 억제제가 산화에틸렌쇄를 갖는 물질인 의약 조성물,

12. 상기 11에 있어서, 산화에틸렌쇄를 갖는 물질이 폴리에틸렌글리콜인 의약 조성물에 관한 것이다.

또한, 첨가제를 배합한 제제 처방으로 정제화한 경우, 이들 첨가제에 포함되는 수분, 가압 성형에 의한 정제 내부의 첨가제와의 접촉 정도의 증가, 가압에 의한 결정성 저하 등의 영향에 의해 경시적인 분해물의 증가가 가속되는 성질을 갖는 유방암 치료약으로서 유용한 (E)-1-[4-(2-디메틸아미노)에톡시]페닐-2-(4-이소프로필페닐)-1-(4-포스포노옥시)페닐-1-부텐을 저수분화에 의해 안정화하는 기술(Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 42(12), 2582(1994)), 상기 화합물 함유 조성물을 용융 조립함으로써 안정화하는 기술(일본 특허 공개 (평)9-110698호 공보), 예를 들면 다발성 경화증에 사용되는 아닐리드 화합물을 정제 형태로 함유하는 고형 제제를 제조하면, 저장 중에 6 내지 9 ％의 주성분과는 다른 화합물을 생성하여 주성분인 아닐리드 화합물을 정확하게 투여하는 것이 곤란하지만, 실질적으로 무수(無水)의 방법으로 제조함으로써 안정화하는 기술(일본 특허 공개 (평)10-007547호 공보)이 알려져 있다.

그러나, 이들 기술 문헌에는, 개시된 모든 화합물과는 전혀 구조가 다르고, 그의 물리 화학적 성질, 약리학적 성질도 다른 솔리페나신 또는 그의 염에 대한 기재는 물론, 비정질체를 포함하는 고형 제제로 하였을 때에 경시적으로 분해된다는 과제, 고형 제제에 비정질체의 함유량을 일정량 이하로 함으로써 안정화하는 구성에 대해서는 기재는 고사하고 시사조차 되지 않았다.

또한, 일본 특허 공개 (평)5-194218호 공보에는 다른 성분을 배합한 제제 처방으로 제제화한 경우, 제조 과정에서의 혼련, 조립 또는 가압 성형시에 가해지는 압력, 마찰, 열 등에 의해 결정의 변형이 생겨 함량 저하가 가속되는 경우가 있는 항안지오텐신 II 작용을 갖는 질소 함유 헤테로환 알킬페닐 유도체를 PEG와 같은 저융점 유지상 물질을 배합함으로써 경구용 제제를 안정화하는 기술에 대하여 개시되어 있다. 이 경우의 저융점 물질에 의한 안정화의 메카니즘은 저융점 유지상 물질을 주약에 균일하게 배합시킴으로써 주약의 열 분해를 억제하는 것이며, 주약의 결정성에의 저융점 물질의 기여에 대한 기재도 없고, 본 발명에 있어서의 안정화의 메카니즘과는 전혀 다른 것이다.

또한, 문헌[International Journal of Pharmaceutics, 216(2001) 43-49]에는 PEG와 젖당을 공용해시켜 정석시킨 경우, 석출된 젖당은 결정체 상태로서 존재하는 것이 보고되어 있지만, 한편 문헌[International Journal of Pharmaceutics, 127(1996) 261-272]나 [International Journal of Pharmaceutics, 262(2003) 125-137]에는 PEG와 약물을 공용해시켜 정석시킨 경우, 약물은 비정질 상태를 나타내는 것도 보고되어 있다. PEG 등의 고분자를 주약과 함께 공용해시켜 정석시킨 경우에는 주약의 성질에 따라서 다른 것이기는하지만, 일반적으로 비정질화되는 경우가 많고, 난용성 약물의 가용화 등으로 비결정화하는 것을 목적으로 배합하는 연구가 잘 알려져 있다. 이들 기술 문헌에 개시된 화합물은 모두 솔리페나신과 화학 구조가 전혀 다른 것이며, 그의 물리 화학적 성질, 약리학적 성질도 다른 솔리페나신 또는 그의 염에 대한 기재는 물론, 솔리페나신과 PEG를 배합함으로써 결정화되는지 비정질화되는지가 예상되는 발견은 시사되지 않았다. 또한 안정화에 대해서도 PEG와 같은 고분자에 의한 결정화를 이용하여 주약의 경시적 분해를 억제시킨다는 구성에 대한 기재는 고사하고 시사조차 되지 않았다.

본 발명의 기술적인 특징은, 솔리페나신 또는 그의 염을 함유하는 제제에 있어서 그의 비정질체가 주약 경시적 분해의 원인인 것을 규명한 점에 있으며, 비정질체 함유량이 일정량 이하인 제제로 함으로써 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제를 제공하는 것이 처음으로 가능해진 점에서 산업상의 현저한 효과를 갖는다. 또한, 솔리페나신 또는 그의 염을 함유하는 제제에 있어서 비정질화 억제제를 함유시킴으로써 안정한 고형용 의약 조성물을 제공하는 것이 가능해진 점에서 산업상의 현저한 효과를 갖는다.

따라서, 본 발명은 빈뇨ㆍ요실금의 우수한 의약품으로서의 개발이 절실히 요망되고 있는 솔리페나신 또는 그의 염의 안정한 고형 제제용 조성물의 제공을 가능하게 하는 기술로서 유용하다.

이하 본 발명 조성물에 대하여 상술한다.

본 발명에 있어서 사용되는 「솔리페나신의 염」이란, 특허 문헌 1에 기재된 솔리페나신의 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염이나 4급 암모늄염을 들 수 있다. 그 중에서도 솔리페나신의 숙신산염이 의약품으로서 제공하는데에 바람직할 뿐 아니라 본 발명에 의해 안정화 효과를 현저히 달성할 수 있기 때문에 특히 바람직하다.

본 발명에 사용되는 「솔리페나신 또는 그의 염」은 상기 특허 문헌 1에 기재된 방법에 의해 또는 그것에 준하는 방법 또는 통상법에 의해서 용이하게 입수 가능하다. 본 발명의 고형 제제용 조성물에 대한 솔리페나신 또는 그의 염의 배합량은 투여 단위 제제당 유효량을 함유할 수 있지만, 바람직하게는 0.001 중량％ 내지 97 중량％이고, 보다 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 50 중량％이며, 더욱 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 20 중량％이고, 가장 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 10 중량％이다. 단, 본 발명의 의약 조성물이 과립제와 같은 입자인 경우, 상기 입자상 의약 조성물에 대한 약물의 배합량은 통상적으로 약물의 종류 또는 의약 용도(적응증)에 따라서 적절하게 선택되지만, 치료학적으로 유효한 양 또는 예방학적으로 유효한 양이라면 특별히 제한되지 않는다.

또한, 솔리페나신 또는 그의 염의 하루 투여량은 바람직하게는 0.01 mg 내지 100 mg이고, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 50 mg이며, 더욱 바람직하게는 0.5 mg 내지 20 mg이고, 가장 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg이다.

솔리페나신 또는 그의 염의 「결정」 또는 「결정체」란, 문자 그대로 결정학적으로 결정 구조를 갖는 솔리페나신 또는 그의 염을 의미하는 물질이지만, 본 발명에 있어서는 솔리페나신의 경시적 분해성이 매우 적은 물질을 의미하고, 또한 제제 중에 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 이상으로 존재할 때 솔리페나신의 현저한 경시적 분해성을 나타내는 「비정질체」와는 다른 물질을 의미한다.

한편, 본 발명에 있어서 솔리페나신 또는 그의 염의 「비정질」 또는 「비정질체」란, 결정학적으로 비정질의 구조를 갖는 물질를 의미하지만, 본 발명에 있어서는 제제 중에 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 이상으로 존재할 때 솔리페나신의 현저한 경시적 분해성을 나타내는 물질을 의미하며, 또한 솔리페나신의 경시적 분해성이 매우 적은 「결정」 또는 「결정체」와는 다른 물질을 의미한다.

또한, 본 발명에서 말하는 「비정질체 함유량」이란, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체와 결정체를 합한 전체에 대한 비정질체의 비율을 의미하는 것이다.

본 발명에 있어서 「제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내이다」란, 본 발명의 솔리페나신 또는 그의 염이 상품의 유통 과정에서 생각할 수 있는 혹독한 조건하에서도 제품이 안정하다는 것을 의미하고, 구체적으로는 40 ℃, 75 ％RH, 병 밀폐 조건에 있어서 6개월에 걸친 안정성 예비 시험에 있어서도 솔리페나신 또는 그의 염 및 이들의 분해물의 총량에 대한 솔리페나신의 주분해물의 생성량을 0.4 ％ 이하로 억제할 수 있는 것을 말한다.

따라서, 본 발명에 따르면, 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내이기 위한 구체적인 비정질체 함유량은 근적외 분광법으로 측정한 경우라면 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체와 결정체를 합한 전체에 대하여 77 ％ 이하이고, 바람직하게는 73 ％ 이하이며, 보다 바람직하게는 71 ％ 이하이고, 가장 바람직하게는 63 ％ 이하이다. 또한, 본 발명의 솔리페나신 및 그의 염은 제조 직후에 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내를 초과하였다고 해도 경시적으로 결정화가 진행되고, 그 결과 유통 과정에서 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내가 된 것도 본 발명의 범위에 포함된다. 따라서, 비정질체 함유량을 측정하는 시기에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 비정질체 함유량은 상품의 유통 과정에서의 안정성을 보증할 수 있기 위한 양인 것을 고려하면, 바람직하게는 제품의 유통 개시시 또는 그 후의 임의의 시기에 측정되는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 함유량의 평가법으로서는 통상적으로 조성물 중의 솔리페나신 또는 그의 염의 결정 구조를 식별할 수 있는 방법이라면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 분말 X선 회절법, DSC 측정법, 고체 NMR 측정법, 근적외 분광법 등을 들 수 있다. 특히, 다른 성분과의 혼합 조성물 중에 약물이 소량밖에 포함되지 않는 경우의 약물의 결정 구조를 측정할 때에는 고체 NMR 측정법 또는 근적외 분광법으로 측정하는 것이 바람직하지만, 보다 간편하게 측정할 수 있는 방법으로서는 근적외 분광법을 들 수 있다.

숙신산 솔리페나신의 비정질체 함유량을 측정하는 방법으로서는, 예를 들면 근적외 분광법 측정으로서 푸리에 변환 근적외 분광기(Vector 22/N, Bruker Optik GmbH, 독일)에 의해 스펙트럼을 측정하고(측정 범위; 10000 cm^-1 내지 4000 cm^-1, 분해능; 2 cm^-1, 스캔 횟수; 126회), 얻어진 스펙트럼을 2차 미분하여(Savitzky-Gollay convolution method) 근적외 스펙트럼 해석 소프트웨어(예를 들면 OPUS, Bruker Optik GmbH, 독일)을 이용하여 해석하였다. 정제의 스펙트럼 측정 전에 숙신산 솔리페나신의 결정체와 미리 숙신산 솔리페나신 수용액을 분무 건조하여 제조한 비정질체를 다양한 비율로 혼합한 제조품의 스펙트럼을 부분 최소 제곱법에 의해 회귀 분석하여 검량선을 제조하고, 정제로부터 얻어진 스펙트럼을 이 검량선에 내삽하여 숙신산 솔리페나신의 비정질체 함유량을 구할 수 있다.

한편, 숙신산 솔리페나신의 비정질체 함유량을 고체 NMR법에 의해서 측정하는 방법으로서는, 예를 들면 고체 핵자기 공명 장치(예를 들면, CMX-300, Chemagnetics사 제조, 미국)에 의해 정제의 스펙트럼을 측정하고(예를 들면, 사용 프로브; 세라믹제, 7.5 mm 프로브, 컨택트 타임; 9 msec, 펄스 반복 시간; 38 sec, 시료 회전수; 5 kHz), 얻어진 스펙트럼을 데이터 처리(예를 들면, 지수 함수 윈도우, 브로드닝 팩터; 30 Hz, 사다리꼴 윈도우; t1=0, t2=0, t3=0.5, t 4=0.6)한다. 또한, 숙신산 솔리페나신의 결정체와 미리 숙신산 솔리페나신 수용액을 분무 건조하여 제조한 비정질체를 다양한 비율로 혼합하고, 젖당을 내부 표준 물질로 하여 숙신산 솔리페나신 결정체의 피크 높이비를 구하여 검량선을 작성해둔다. 정제로부터 얻어진 스펙트럼의 숙신산 솔리페나신 결정체의 피크 높이비를 이 검량선에 내삽하여 숙신산 솔리페나신의 결정체 함유량 및 비정질체 함유량을 구하는 것이 가능하다.

본 발명에 말하는 「고형 제제용 조성물」이란, 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내임으로써 솔리페나신 또는 그의 염의 경시적 분해를 억제하는 고형 제제용 의약 조성물이라면 특별히 한정은 없고, 정제, 환제, 분말제, 과립제, 캡슐제 등의 경구, 비경구 제제용 조성물을 의미한다.

본 발명에 말하는 「솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 및 결정체를 각각 함유하고, 그의 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내인 솔리페나신 또는 그의 염의 혼합물」이란, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체를 반드시 함유하고, 또한 그의 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내인, 솔리페나신 또는 그의 염의 경시적 분해를 억제하는 비정질체와 결정체의 혼합물을 의미한다.

본 발명 고형 제제용 조성물에 대한 솔리페나신 또는 그의 염의 배합량은 투여 단위 제제당 유효량을 함유할 수 있다.

「솔리페나신 또는 그의 염의 결정체를 함유하고, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내인 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물」을 제조하는 방법이란, 솔리페나신 또는 그의 염을 비정질화하는 용매를 이용하지 않고 제조하는 방법, 또는 솔리페나신 또는 그의 염이 비정질화하는 용매에 용해되어 비정질체를 생성하는 과정에서 용매와의 접촉을 감소시켜, 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내가 되는 방법, 또는 생성된 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내 이상인 조성물을 제조 중 또는 제조 후에 가온 및(또는) 가습 처리함으로써 비정질 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내가 되는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내가 되는 제조 조건으로서는 다양한 제조 조건을 생각할 수 있지만, 구체적으로 그 중 하나로서 제조 조건이, 솔리페나신 또는 그의 염을 비정질화시키는 용매를 이용하지 않고 제조되는 것을 특징으로 하는 것을 들 수 있다. 여기서 말하는 「비정질화시키는 용매를 이용하지 않고 제조한다」란, 제조법상에서 용매를 사용하지 않고 솔리페나신 또는 그의 염과 적당한 첨가제를 혼합 후에 필요에 따라 압축 성형하여 정제를 얻는 직접 타정법에 의한 제조 방법이 있다. 또한, 용매를 첨가하는 공정을 포함하는 경우에는, 용매 1 mL에 대하여 솔리페나신 또는 그의 염이 녹는 양이 0.1 mg 미만인 솔리페나신 또는 그의 염이 비정질화하기 어려운 용매, 예를 들면 아세톤, 헥산 또는 그의 혼합물 등의 용매를 이용하여 습식 조립하는 방법 등 들 수 있다.

한편, 제조 조건에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 염을 비정질화시키는 용매를 첨가하는 제조 공정에서 솔리페나신 또는 그의 염을 비정질화하는 방법에 의해 제조하는 경우에는, 제조 공정에서 사용되는 물 등의 용매의 첨가량이나 첨가 속도를 감소시키는 제조 조건, 및 얻어진 과립이 목적하는 품질을 확보할 수 있는 제조 조건에서 제조함으로써, 비정질체 함유량을 제품의 안정화에 영향이 주지 않는 범위 내로 할 수 있는 제조 조건하에서, 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물을 제조하는 것이 가능해진다. 여기서 말하는 비정질화시키는 용매란, 용매 1 mL에 대하여 솔리페나신 또는 그의 염이 녹는 양이 10 mg 이상인 용매를 말하며, 예를 들면 물, 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물을 가리키고, 보다 바람직하게는 물이다. 구체적으로는 고형 제제용 조성물의 제조에 있어서, 예를 들면 결합제를 용해시킨 수용액을 결합액으로 하여 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 분체에 분무하는 공정에서, 결합액 분무 중 과립의 수분치가 일정 이하가 되도록 수분 조정하여 조립된 상기 조립물을 포함하도록 제조할 수 있고, 바람직하게는 결합액 분무 중 또는 분무 후의 과립의 수분치가 9 ％ 이하이고, 보다 바람직하게는 6 ％ 이하이며, 특히 바람직하게는 5 ％ 이하이고, 가장 바람직하게는 4 ％ 이하이다.

또한, 상기 제조법에 상관없이 통상적인 습식 조립법으로 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 함유량이 77 ％ 이상인 조성물이 제조된 경우에도, 상기 조성물을 결정화 촉진 처리함으로써 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 함유량이 제품의 안정성에 영향을 주지 않는 범위 내인 조성물을 얻는 것이 가능하다. 여기서 말하는 결정화 촉진 처리는 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체의 결정화를 촉진시키는 방법이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 가온 및(또는) 가습 처리, 마이크로파 조사 처리, 저주파 조사 처리, 초음파 조사 처리, 열 전자 조사 처리 등을 들 수 있다. 가온 및(또는) 가습 처리하는 방법으로서는 항온 항습기 중에서 예를 들면 25 ℃, 75 ％RH 조건하에서 1 주간 정치 후 재건조시키는 방법 등을 들 수 있지만, 조성물을 균일하게 가온 및(또는) 가습 처리할 수 있는 방법이라면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 또한, 마이크로파 조사 처리로서는, 예를 들면 10 MHz 내지 25 GHz의 파장인 것을 사용할 수 있다. 또한, 처리 시간은 초기의 결정화의 정도 및 선택 기제에 의존하지만, 상술한 파장의 조사를 예를 들면 10 초 내지 60 분 행하는 것을 말한다. 조사 자체는 연속으로 행할 수도 단속적으로 실시할 수도 있다. 또한, 이들 결정화 촉진 처리를 행하는 시기에 대해서는, 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물을 얻을 수 있는 시기라면 특별히 제한되지 않고, 구체적으로는 솔리페나신 또는 그의 염의 조립물 제조 후나 고형 제제용 조성물의 제조 후에 행하는 것을 들 수 있다.

제조 방법으로서는 예를 들면 솔리페나신 또는 그의 염과 적당한 첨가제를 혼합 후에 필요에 따라서 압축 성형하여 정제를 얻는 직접 타정법, 솔리페나신 또는 그의 염과 적당한 첨가제를 혼합 후에 결합제 액을 분무하여 조립하는 습식 조립법, 솔리페나신 또는 그의 염과 적당한 저융점 물질을 혼합 후에 가온하여 조립하는 용융 조립법 등을 들 수 있다. 단, 솔리페나신 또는 그의 염은 응집성이 강하여 직접 타정법으로는 함량 균일성의 확보가 어려우며, 또한 타정시에 절굿공이(杵)에의 부착이 보이고, 또한 용융 조립법에 있어서는 저융점 물질의 용해량의 제어가 어렵기 때문에 본 발명에 있어서의 제조법으로서는 습식 조립법이 바람직하다.

습식 조립법의 예로서는 솔리페나신 또는 그의 염을 분쇄기로 분쇄 후, 부형제나 붕괴제 등의 제약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하고, 이 혼합품에 결합제 용액을 조립기 중에서 분무 조립하며 활택제를 더 혼합한 후에 압축 성형하여 정제를 얻는 방법 등을 들 수 있다. 이 방법에서는 결합제 액을 분무 조립하는 공정에서 솔리페나신 또는 그의 염의 결정품이 분무된 결합제 액에 용해되고, 그 후 건조시킴으로써 비정질품을 생성한다고 생각되며, 조립에 있어서의 결합제 액의 분무 속도를 감소시키거나 결합제 액의 총량을 감소시키거나 흡기 온도를 높게 하거나 하여 솔리페나신 또는 그의 염의 결합제 액에의 용해를 감소시키고, 그 결과 비정질품의 생성을 감소시킨 고형용 의약 조성물을 공급하는 것이 가능하다.

바람직한 결합제의 분무 속도는 제조 방법 또는 제조하는 스케일에 따라서 다르지만, 유동층 조립법에 의해 5 kg 스케일에 의해 제조할 때 40 내지 100 g/분이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 80 g/분이다. 또한, 바람직한 결합제의 총량은 제조 방법 또는 제조하는 스케일에 따라서 다르지만, 유동층 조립법에 의해 5 kg 스케일에 의해 제조할 때 1,000 내지 2,500 g이고, 더욱 바람직하게는 1,500 내지 2,200 g이다. 또한, 바람직한 흡기 온도는 제조 방법 또는 제조하는 스케일에 따라서 다르지만, 유동층 조립법에 의해 5 kg 스케일에 의해 제조할 때 50 내지 80 ℃이고, 더욱 바람직하게는 60 내지 80 ℃이다.

분쇄기는 예를 들면 햄머 밀, 볼 밀, 제트 분쇄기, 콜로이드 밀 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 분쇄할 수 있는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

분쇄에 연속적으로 사용되는 각 성분의 혼합 장치로서는, 예를 들면 V형 혼합기, 리본형 혼합기, 콘테이너 믹서, 고속 교반 혼합기 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

조립 장치(방법)으로서는, 예를 들면 고속 교반 조립법, 유동층 조립법, 압출 조립법, 전동 조립법 등을 들 수 있지만, 결합제 용액을 이용하여 조립할 수 있는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

타정 장치로서는, 예를 들면 로터리 타정기, 단발 타정기 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 압축 성형물(적합하게는 정제)이 제조되는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

습식 조립법에 사용되는 결합제로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 허용되는 분체 결합력을 갖는결합제라면 특별히 제한되지 않는다.

이러한 결합제의 사용량으로서는, 통상 제약학적으로 허용되는 조립물이 얻어지는 양이라면 특별히 제한되지 않지만, 통상 제제 단위당 0.5 내지 50 중량％이고, 적합하게는 제제 단위당 0.5 내지 10 중량％이며, 더욱 적합하게는 2 내지 5 중량％이다.

본 발명의 고형 제제용 의약 조성물에는 또한 각종 의약 부형제가 적절하게 사용되어 제제화된다. 이러한 의약 부형제로서는, 제약적으로 허용되며 또한 약리적으로 허용되는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 결합제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제, 완충제, 항산화제, 계면활성제 등이 사용된다. 예를 들면 결합제로서는 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 나트륨 등을 들 수 있다. 산미료로서는 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 발포제로서는 예를 들면 중탄산 소다 등을 들 수 있다. 인공 감미료로서는 예를 들면 사카린 나트륨, 글리시리진 이칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다. 향료로서는 예를 들면 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘솔 등을 들 수 있다. 활택제로서는 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다. 착색제로서는 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다. 완충제로서는 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다. 항산화제로서는, 예를 들면 아스코르브산, 디부틸히드록시톨루엔, 갈산프로필 등을 들 수 있다. 계면활성제로서는 예를 들면 폴리소르베이트 80, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 의약 부형제로서는 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 적량 첨가할 수 있다.

또한, 「비정질화 억제제」란, 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물의 제조에 있어서 용매를 사용하였을 때에 솔리페나신 또는 그의 염이 용매에 용해되어 건조 등으로 고형화하였을 때에 비정질이 생성되는 것을 억제하는 물질을 의미한다.

이 비정질화 억제제로서는 산화에틸렌쇄를 갖는 물질이 바람직하다. 여기서 말하는 산화에틸렌쇄를 갖는 물질은 산화에틸렌쇄를 가지고 있다면 특별히 한정되지 않지만, 그의 첨가에 의해 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질화를 억제하는 본 발명의 목적을 달성하는 것인 한, 그의 분자량, 중합도 등에는 특별히 한정은 없지만, 분자량으로는 평균 분자량이 400 내지 1,000,000의 범위인 것이 바람직하고, 또한 바람직하게는 평균 분자량이 2,000 내지 200,000인 범위인 것이다. 산화에틸렌쇄를 갖는 물질은 2종의 물질을 혼합하여 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 산화에틸렌쇄를 갖는 물질로서 구체적으로는, PEG, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(이하, HCO라고 함), 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 등을 들 수 있지만, 이들 중에서도 본 발명에 있어서는 특히 PEG, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체 또는 HCO가 바람직하고, PEG가 더욱 바람직하다.

본 발명의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체는 산화프로필렌과 산화에틸렌의 공중합물이고, 그의 조성비에 따라서 다양한 것이 존재하지만, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질화를 억제하는 성질을 갖는 조성비의 것일 수 있다. 구체적으로는 폴리옥시에틸렌(105) 폴리옥시프로필렌(5) 글리콜 및 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜(별명 플루로닉 F68) 등이 사용된다.

비정질화 억제제의 배합량으로서는, 바람직하게는 제제 전체에 대하여 0.1 내지 90 중량％이고, 더욱 바람직하게는 제제 전체에 대하여 1 내지 60 중량％이다. PEG를 결합제로서 정제수에 용해시켜 습식 조립법에 이용하는 경우에는, 바람직하게는 조립하는 분체에 대하여 3 내지 20 중량％이고, 더욱 바람직하게는 조립하는 분체에 대하여 4 내지 10 중량％이다. 또한, 비정질화 억제제의 배합량을 결정체 및 비정질체의 솔리페나신 또는 그의 염의 1 중량부에 대하여 생각하면, 바람직하게는 0.001 내지 100,000 중량％의 비율이고, 보다 바람직하게는 1 내지 1,000 중량％의 비율이며, 더욱 바람직하게는 10 내지 600 중량％의 비율이다.

본 발명에 있어서 「함유하여 이루어지는」이란, 주약인 솔리페나신 또는 그의 염과 비정질화 억제제가 섞여있는 것을 의미하고, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질화를 방지할 수 있도록 솔리페나신 또는 그의 염과 비정질화 억제제가 접촉하여 섞인 상태로 분포하는 것이 바람직하다. 따라서, 이들 비정질화 억제제와 주약인 솔리페나신 또는 그의 염의 각각이 접촉하지 않거나 또는 섞이지 않고 국부적으로 편재하는 상태의 의약 조성물(예를 들면, 본 발명의 비정질화 억제제(PEG 등)가 솔리페나신 제제의 코팅제로서 사용된 경우와 같이, 비정질화 억제제와 솔리페나신 또는 그의 염이 다른 첨가제 등을 이용한 중간층에 있어서 물리적으로 접촉하지 않는 상태 등의 의약 조성물)은 제외된다.

[실시예]

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

본 발명에 있어서의 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 의약 조성물에 대하여 상세히 설명한다. 이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들에 의해 한정 해석되는 것은 아니다.

[참고예 1]

숙신산 솔리페나신 60 부를 물 140 부에 용해시켜 분무 건조기(DL-41, 야마토 사이언스사 제조)로 분무 건조하여 분무 건조품을 얻었다.

얻어진 숙신산 솔리페나신의 분무 건조품의 결정성을 X선 회절 장치(RINT1400, 리가꾸 덴끼)로 측정한 결과 할로 피크가 확인되어 비정질로 되어 있는 것이 확인되었다.

<결정품과 비정질품의 보존 안정성>

분무 건조 전의 결정품과 비정질품의 보존 안정성 결과를 표 1에 나타내었다. 경시 보존 후의 분해물량은 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하고, 얻어진 각각의 분해물량 중의 최대치를 나타내었다. 비정질품은 보존 개시 후 단기간에 숙신산 솔리페나신의 분해물이 발생하여 결정품보다 보존 안정성이 열악하였다. 따라서, 주약 경시적 분해의 주된 원인은 제제의 제조 과정에서 생성되는 비정질의 숙신산 솔리페나신인 것으로 추측되었다.

숙신산 솔리페나신의 결정품과 비정질품의 보존 안정성 결과

보존 조건: 40 ℃, 75 ％RH

포장 형태: 유리 바이알

시험 항목: 유연(類緣) 물질(각각의 최대치)

ND: 측정 불가능

실시예 1

히드록실프로필메틸셀룰로오스 2910 204 부를 물 1,836 부에 에어 모터 교반기(AM-GC-1, 주오우 리가꾸사 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 결합액(농도 10.0 ％W/V)을 제조하였다. 이어서, 숙신산 솔리페나신 340 부와 젖당 1,360 부를 혼합하여 햄머 밀(샘플 밀 AP-S, 1 mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)에서 더욱 분쇄하였다. 이 혼합 분쇄품에 젖당 2,125 부 및 옥수수 전분 1,020 부를 첨가하여 유동층 조립기(WSG-5, 파우렉사 제조)에 넣고, 흡기 온도 65 ℃, 유동 공기량 4 m³/분, 결합액 분무 속도 75 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 결합액 전체량을 분무하였을 때의 과립 중의 수분은 3.9 ％였다. 조립 후, 이 조립물을 흡기 온도 50 ℃에서 10 분간 건조시켜 본 발명의 조립물을 얻었다. 이 건조시킨 조립물 1,188 부에 스테아르산 마그네슘 12 부를 첨가하여 혼합기(DC형, 야마노우치사 제조)에서 혼합한 후, 이 혼합물을 로터리 타정기(HT P-22, 하따 덱꼬쇼 제조)를 이용하여 7.5 mmφ의 절굿공이에 의해 타정압 약 700 kgf/절굿공이, 정제 중량 150 mg으로 타정하였다. 또한, 이 정제 800 부를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 84.3 부, 매크로골 6000 15.8 부, 탈크 25.3 부, 산화티탄 10.5 부, 적색 삼이산화철 0.03 부를 1223 부에 용해/분산시킨 액으로 통기식 코팅기(하이코터 HCT-30, 프로인트 산교사 제조)를 이용하여 흡기 온도 60 ℃, 팬 회전수 13 rpm, 코팅액 공급 속도 5 g/분으로 코팅 성분이 정제 중량의 2.7 ％가 될 때까지 분무 코팅하여 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

실시예 2

유동층 조립기에서의 조립 조건을 흡기 온도 65 ℃, 유동 공기량 4 m³/분, 결합액 분무 속도 75 g/분, 분무 공기압 0.7 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 결합액 전체량을 분무하였을 때의 과립 중의 수분은 5.5 ％였다. 조립 후, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

실시예 3

유동층 조립기에서의 조립 조건을 흡기 온도 65 ℃, 유동 공기량 4 m³/분, 결합액 분무 속도 95 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 결합액 전체량을 분무하였을 때의 과립 중의 수분은 5.7 ％였다. 조립 후, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

실시예 4

유동층 조립기에서의 조립 조건을 흡기 온도 55 ℃, 유동 공기량 4 m³/분, 결합액 분무 속도 75 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 결합액 전체량을 분무하였을 때의 과립 중의 수분은 8.4 ％였다. 조립 후, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

[비교예 1]

유동층 조립기에서의 조립 조건을 흡기 온도 65 ℃, 유동 공기량 4 m³/분, 결합액 분무 속도 115 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 결합액 전체량을 분무하였을 때의 과립 중의 수분은 10.6 ％였다. 조립 후, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

[비교예 2]

유동층 조립기에서의 조립 조건을 흡기 온도 65 ℃, 유동 공기량 3 m³/분, 결합액 분무 속도 75 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 결합액 전체량을 분무하였을 때의 과립 중의 수분은 10.6 ％였다. 조립 후, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

[비교예 3]

유동층 조립기에서의 조립 조건을 흡기 온도 45 ℃, 유동 공기량 4 m³/분, 결합액 분무 속도 75 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 결합액 전체량을 분무하였을 때의 과립 중의 수분은 10.8 ％였다. 조립 후, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

<조립시의 과립 수분과 정제 중의 숙신산 솔리페나신의 비정질체 함유량 및 경시 보존 후의 분해물량의 측정>

조립 중의 제조 조건을 변화시켜 제조하였을 때의 결합액 분무 후의 과립 수분치, 숙신산 솔리페나신의 비정질체 함유량 및 40 ℃, 75 ％RH 병 밀폐 조건하에서의 6개월간의 안정성 예비 시험의 측정 결과를 표 2에 나타내었다. 결합액 분무 후의 과립 수분은 건조 감량법(80 ℃, 2 시간)으로 측정한 값을 나타내고, 숙신산 솔리페나신의 비정질체 함유량은 근적외 분광법에 의해 측정한 값을 나타내었다. 근적외 분광법 측정은 푸리에 변환 근적외 분광기(Vector 22/N, Bruker Optik GmbH, 독일)에 의해 스펙트럼을 측정하고(측정 범위; 10000 cm^-1 내지 4000 cm^-1, 분해능; 2 cm^-1, 스캔 횟수; 126회), 얻어진 스펙트럼을 2차 미분하여(Savitzky-Gollay convolution method) 근적외 스펙트럼 해석 소프트웨어(예를 들면 OPUS, Bruker Optik GmbH, 독일)을 이용하여 해석하였다. 정제의 스펙트럼 측정 전에 숙신산 솔리페나신의 결정체와 미리 숙신산 솔리페나신 수용액을 분무 건조하여 제조한 비정질체를 다양한 비율로 혼합한 제조품의 스펙트럼을 부분 최소 제곱법에 의해 회귀 분석하여 검량선을 작성하고, 정제로부터 얻어진 스펙트럼을 이 검량선에 내삽하여 숙신산 솔리페나신의 비정질체 함유량을 구하였다. 또한, 40 ℃, 75 ％RH 병 밀폐 조건하에서의 6개월 보존 후의 분해물량은 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하였다. 이에 의해 얻어진 각각의 분해물량 중, 주분해물(F1) 생성량의 숙신산 솔리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한 비율을 나타내었다. 이 F1의 생성량의 비율을 지표로서 숙신산 솔리페나신의 안정성을 조사하였다.

숙신산 솔리페나신 10 mg정의 조립시 과립 수분, 정제 중 비정질체 함유량 및 안정성 예비 시험 결과(6개월간)

*1: 근적외 분광법에 의해 측정.

*2: 숙신산 솔리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한 숙신산 솔리페나신의 주분해물의 비율.

표 2에 나타낸 바와 같이, 각종 제조 조건에서 제조한 10 mg정은 조립 중의 과립 수분이 다르고, 전체적으로 과립 수분의 값이 적을수록 정제 중의 비정질 함유량은 낮았다.

일반적인 제조 방법인 비교예 1 내지 3에서는, 조립에 있어서 결합액 분무 후의 과립 수분이 실시예와 비교하면 많기 때문에, 솔리페나신의 비정질체 함유량이 90 ％ 이상으로 많아지고, 또한 숙신산 솔리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한 주분해물 F1 생성량이 0.4 ％를 초과하였다. 이것은, 경시적으로 안정한 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물을 임상 현장에 제공하는데 있어서 큰 과제가 있음을 시사하였다.

한편, 실시예 1 내지 4와 같이 과립 수분이 적어지도록 제어한 경우의 비정질체 함유량은 77 ％ 이하였고, 숙신산 솔리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한 주분해물 F1 생성량은 0.4 ％ 이하였다.

따라서, 솔리페나신 또는 그의 염을 함유하는 제제에 있어서, 비정질체 함유량을 77 ％ 이하로 제어함으로써 경시적으로 안정한 솔리페나신 제제를 제공할 수 있었다.

실시예 5

PEG(상품명 매크로골 6000, 산요 가세이 제조) 270 부를 물 1,080 부에 에어모터 교반기(AM-GC-1, 주오우 리가꾸사 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 결합액(농도 20.0 ％W/V)을 제조하였다. 이어서, 숙신산 솔리페나신 90 부와 젖당(상품명 젖당 200M, DMV사 제조) 360 부를 혼합하여 햄머 밀(샘플 밀 AP-S, 1 mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)에서 더욱 분쇄하였다. 이 혼합 분쇄품에 젖당 3,906 부 및 결정 셀룰로오스(상품명 아비셀 PHl02, 아사히 가세이 제조)를 첨가하여 유동층 조립기(WSG-5, 파우렉사 제조)에 넣고, 흡기 온도 70 ℃, 결합액 분무 속도 100 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 흡기 온도 70 ℃에서 10 분간 건조시켜 본 발명의 조립물을 얻었다. 이 건조시킨 조립물 1,188 부에 스테아르산 마그네슘(NOF사 제조) 12 부를 첨가하여 혼합기(DC형, 야마노우치사 제조)에서 혼합한 후, 이 혼합물을 로터리 타정기(HT P-22, 하따 덱꼬쇼 제조)를 이용하여 5.5 mmφ의 절굿공이에 의해 타정압 약 500 kgf/절굿공이, 정제 중량 60 mg으로 타정하였다. 또한, 이 정제 900 부를 HPMC2910(상품명 TC-5R, 신에츠 가가꾸 제조) 18.6 부, PEG(상품명 매크로골 6000, 산요 가세이 제조) 3.5 부, 탈크(키하라 가세이 제조) 5.6 부, 산화티탄(프로인트 산교 제조) 2.3 부, 황색 삼이산화철(키시 가세이 제조) 0.05 부를 물 270 부에 용해/분산시킨 액으로 통기식 코팅기(하이코터 HCT-30, 프로인트 산교사 제조)를 이용하여 흡기 온도 60 ℃, 팬 회전수 13 rpm, 코팅액 공급 속도 5 g/분으로 코팅 성분이 정제 중량의 3.3 ％가 될 때까지 분무 코팅하여 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

[비교예 4]

HPMC2910(상품명 TC-5R, 신에츠 가가꾸 제조) 180 부를 물 1,620 부에 에어모터 교반기(AM-GC-1, 주오우 리가꾸사 제조)를 이용하여 교반 용해시켜 결합액(농도 10.0 ％W/V)을 제조하였다. 이어서, 숙신산 솔리페나신 75 부와 젖당 300 부를 혼합하여 햄머 밀(샘플 밀 AP-S, 1 mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)에서 더욱 분쇄하였다. 이 혼합 분쇄품에 젖당 2,700 부 및 옥수수 전분(닛본 쇼꾸힝 제조) 900 부를 첨가하여 유동층 조립기(WSG-5, 파우렉사 제조)에 넣고, 흡기 온도 60 ℃, 결합액 분무 속도 75 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 흡기 온도 60 ℃에서 10 분간 건조시켜 본 발명의 조립물을 얻었다. 이 건조시킨 조립물 1,188 부에 스테아르산 마그네슘(NOF 제조) 12 부를 첨가하여 혼합기(DC형, 야마노우치사 제조)에서 혼합한 후, 이 혼합물을 로터리 타정기(HT P-22, 하따 덱꼬쇼 제조)를 이용하여 5.5 mmφ의 절굿공이에 의해 타정압 약 500 kgf/절굿공이, 정제 중량 60 mg으로 타정하였다. 또한, 이 정제 900 부를 실시예 5에 나타낸 방법으로 코팅하여 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

[비교예 5]

옥수수 전분(닛본 쇼꾸힝 제조) 108 부를 물 2,592 부에 첨가하여 80 ℃까지 가온하면서 용해시킨 후 실온으로 냉각시켜 결합액을 제조하였다. 이어서, 숙신산 솔리페나신 90 부와 젖당 360 부를 혼합하여 햄머 밀(샘플 밀 AP-S, 1 mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)에서 더욱 분쇄하였다. 이 혼합 분쇄품에 젖당 3,708 부 및 옥수수 전분 1,080 부를 첨가하여 유동층 조립기(WSG-5, 파우렉사 제조)에 넣고, 흡기 온도 70 ℃, 결합액 분무 속도 90 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm², 분무/쉐이킹 사이클을 30 초/10 초로 상기 결합액을 분무함으로써 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 흡기 온도 70 ℃에서 10 분간 건조시켜 본 발명의 조립물을 얻었다. 이 건조시킨 조립물 129 부에 스테아르산 마그네슘 13 부를 첨가하여 혼합기(DC형, 야마노우치사 제조)에서 혼합한 후, 이 혼합물을 로터리 타정기(HT P-22, 하따 덱꼬쇼 제조)를 이용하여 5.5 mmφ의 절굿공이에 의해 타정압 약 500 kgf/절굿공이, 정제 중량 60 mg으로 타정하였다. 또한, 이 정제 800 부를 실시예 5에 나타낸 방법으로코팅하여 본 발명의 필름 코팅정을 얻었다.

<습식 조립법으로 제조한 솔리페나신 제제의 안정성 예비 시험 결과>

조립에 사용되는 결합제를 변경하여 제조한 숙신산 솔리페나신의 정제에 있어서의 안정성 예비 시험 결과(25 ℃, 60 ％RH 조건)을 표 3에 나타내었다.

HPMC를 이용하여 제조한 비교예 4에 나타내어지는 정제에서는 충분한 안정화가 얻어지지 않고, 또한 다른 결합제의 종류를 검토하더라도 비교예 5에 나타낸 바와 같이 전분에서는 개선되지 않았다. 한편, 실시예 5에 나타낸 바와 같이 PEG를 사용함으로써 안정성은 개선되고, 25 ℃, 60 ％RH 조건보다 혹독한 온습도 조건하에서도 솔리페나신 제제의 안정성을 유지할 수 있는 것이 시사되었다.

숙신산 솔리페나신 정의 안정성 예비 시험 결과

보존 조건: 25 ℃, 60 ％RH

포장 형태: 금속캡이 부착된 HDPE 병 포장

시험 항목: 유연 물질(주분해물 F1 생성량)

HDPE: 고 밀도 폴리에틸렌

Claims

솔리페나신 또는 그의 염의 결정체를 함유하고, 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 함유량이 77 ％ 이하이며, 솔리페나신 또는 그의 염의 결정체와 솔리페나신 또는 그의 염의 비정질체 및 이들의 분해물의 총량에 대한 솔리페나신의 주분해물의 양은 0.4% 이하인 솔리페나신 또는 그의 염의 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법이
(i) 용매를 사용하지 않고 솔리페나신 또는 그의 염과 부형제를 배합하여 압축 성형하는 공정;
(ii) 솔리페나신 또는 그의 염에 용매를 습식 조립시에 첨가하는 공정 (용매 1 mL에 대하여 솔리페나신 또는 그의 염이 녹는 양이 0.1 mg 미만임); 또는
(iii) 솔리페나신 또는 그의 염을 비정질화시키는 용매를 습식 조립시에 첨가시키는 공정 (용매 1 mL에 대하여 솔리페나신 또는 그의 염이 녹는 양이 10 mg 이상임)
을 포함하는 것인 제조 방법.
제1항에 있어서, 공정 (ii)의 용매가 아세톤 또는 헥산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 제조 방법.
제1항에 있어서, 공정 (iii)의 용매가 물, 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 제조 방법.
제3항에 있어서,결합제가 상기 공정 (iii)의 용매에 용해되고 그 용액을 분무하는 단계를 포함하며, 여기서 분무 중의 과립의 수분치가 9% 이하인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질체의 솔리페나신 또는 그의 염의 결정화를 촉진 처리하는 공정을 추가로 포함하는 것인 방법.
제5항에 있어서, 결정화를 촉진 처리하는 공정이 가온 처리, 가습 처리, 가온 및 가습 처리, 마이크로파 조사 처리, 저주파 조사 처리, 초음파 조사 처리 및 열 전자 조사 처리로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 공정인 방법.
제6항에 있어서, 가온 처리, 가습 처리, 또는 가온 및 가습 처리하는 공정이 항온 항습기 중에서 25 ℃, 75 ％RH 조건하에서 1 주간 정치 후 재건조시키는 공정을 포함하는 것인 방법.
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