KR101270159B1 - Microsphere containing drug using temperature sensitive copolymer and preparing method thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 C2 ~ C10 의 알코올 또는 분자량이 350 ~ 5,000 g/mole인 폴리알킬렌글리콜로 구성된 친수성부와, 고리형 에스터 세그먼트와 락타이드 세그먼트가 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부로 구성된 중합체에 약물이 혼입된 약물 함유 고분자 미립구 및 상기 중합체의 용융점을 제어하여 유기 용매를 적게 사용하면서도 미립구의 수율 및 약물의 봉입률을 증가시킬 수 있는 상기 미립구의 제조방법에 관한 것이다. The present invention is composed of a hydrophilic portion consisting of alcohol of C 2 ~ C 10 or polyalkylene glycol having a molecular weight of 350 ~ 5,000 g / mole, and a biodegradable polyester-based hydrophobic portion containing cyclic ester segment and lactide segment at the same time The present invention relates to a drug-containing polymer microspheres in which a drug is incorporated into a polymer, and a method of preparing the microspheres which can increase the yield of microspheres and the encapsulation rate of drugs while controlling the melting point of the polymer.

Description

온도감응성의 고분자 중합체를 이용한 약물 함유 고분자 미립구 및 이의 제조방법{Microsphere containing drug using temperature sensitive copolymer and preparing method thereof} Microsphere-containing drug using temperature sensitive copolymer and preparing method

본 발명은 C2 ~ C10 의 알코올 또는 분자량이 350 ~ 5,000 g/mole인 폴리알킬렌글리콜로 구성된 친수성부와, 고리형 에스터 세그먼트와 락타이드 세그먼트가 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부로 구성된 중합체에 약물이 혼입된 약물 함유 고분자 미립구 및 상기 중합체의 용융점을 제어하여 유기 용매를 적게 사용하면서도 미립구의 수율 및 약물의 봉입률을 증가시킬 수 있는 상기 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
The present invention is composed of a hydrophilic portion consisting of alcohol of C 2 ~ C 10 or polyalkylene glycol having a molecular weight of 350 ~ 5,000 g / mole, and a biodegradable polyester-based hydrophobic portion containing cyclic ester segment and lactide segment at the same time The present invention relates to a drug-containing polymer microspheres in which a drug is incorporated into a polymer, and a method of preparing the microspheres which can increase the yield of microspheres and the encapsulation rate of drugs while controlling the melting point of the polymer.

최근 의료용 소재에 대한 관심이 높아짐에 따라 장기간의 약물 수송을 위한 약물 전달체 개발에 관한 관심이 증가하고 있다. 약물 방출 조절 시스템을 이용하여 약물의 방출 속도를 조절하여 치료 효과를 극대화 시키려는 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히 약물이 지지체인 고분자로부터 서서히 방출되지 않고, 초기에 급격하게 방출되는 문제점을 해결하기 위한 연구가 각광받고 있고, 또한 약물의 방출 조절 담체로 사용되고 있는 합성 고분자의 독성이 문제되면서 무독성 담체에 대한 연구도 진행되고 있다. 상기 연구의 결과로 생체적합성, 생분해성 등의 특징을 가지는 고분자를 이용한 약물전달용 미립구의 제조에 대한 관심이 증가하고 있다. Recently, with increasing interest in medical materials, there is a growing interest in developing drug carriers for long-term drug transportation. Many studies have been conducted to maximize the therapeutic effect by controlling the release rate of drugs by using a drug release control system, and in particular, a study to solve the problem that the drug is not released slowly from the support polymer but is rapidly released at an early stage. As the toxicity of synthetic polymers, which are used as drug release control carriers, has become a problem, research on non-toxic carriers is also in progress. As a result of the research, there is increasing interest in the preparation of drug delivery microspheres using a polymer having characteristics such as biocompatibility, biodegradability.

고분자를 이용한 약물전달용 미립구의 대표적 제조 방법은 주로 상분리법, 용매 추출법, 용매 증발법, 분무건조법 등이 있으며, 제조 방법에 따라 입자의 크기, 약물의 방출 특성, 약물의 봉입율 등 미립구의 최종 특성에 큰 영향을 미치므로 적절한 제조 방법이 선택되어야 한다. 일반적으로 서방형 미립구 제형은 약물 방출 속도가 적절히 조절되어야 하며 초기 방출 속도가 높지 않아야 한다. 그러나 상기의 일반적인 제조 방법에 의해 미립구를 제조하게 되면 대부분의 경우 일정한 약물 방출 속도를 가지기 어렵거나 약물이 초기에 방출된다. 또한 제조 파라미터를 조절하여 초기 방출을 줄인 경우라도 초기에 방출이 되지 않거나 일정한 방출이 일어나지 않는 경우가 많다. Representative methods for preparing microspheres for drug delivery using polymers are mainly phase separation, solvent extraction, solvent evaporation, and spray drying, and the final method of microspheres such as particle size, drug release characteristics, and drug encapsulation rate according to the preparation method. Due to the large influence on the properties, an appropriate manufacturing method should be selected. In general, sustained-release microsphere formulations should have a controlled rate of drug release and not a high initial release rate. However, when the microspheres are prepared by the above-described general manufacturing method, in most cases, it is difficult to have a constant drug release rate or the drug is released early. In addition, even when the initial release is reduced by adjusting the manufacturing parameters, there are many cases where no initial release or constant release occurs.

상기 문제를 해결하기 위한 방법으로 단일축 초음파 분무법를 통한 미립구 제조 방법이 알려져 있다[B. S. Kim, J. M. Oh, K. S. Kim et al, Biomaterials, 30, 902 (2009); B. S. Kim, J. M. Oh, H. Hyun et al, MOLECULAR PHARMACEUTICS, 6, 353 (2009)]. 상기 단일축 초음파 분무법을 통하여 중심핵 부분과 중심핵 부분이 코팅되는 바깥쪽 부분의 조성이 다르게 이루어진 이중 구조의 서방형 미립구를 제조하는데 성공하였다. 그러나 상기 방법의 많은 장점에도 불구하고, 미립구의 제조에 있어서 여전히 많은 유기 용매가 사용되고 있으며, 미립구의 제조를 위한 고분자를 유기 용매에 분산 시키거나, 약물을 과량의 유기 용매에 분산시켜 고분자 용액과 혼합하여 사용하게 된다. 미립구의 제조시 사용되는 유기 용매의 경우, 대부분 인체에 유해한 용매로서 대표적으로 디클로로메탄으로 할로겐화 알칸류의 유기 용매가 많이 사용되고 있으며, 이는 Ⅱ 급 용매로 분류되어 의약품 내에서 잔류량이 엄격히 규제되고 있다. 또한 할로겐화 알칸류 이외에 용매로 비교적 인체에 대한 독성이 낮은 에틸 아세테이트를 사용할 수 있으나 물에 대한 용해도가 높으므로 수용액 상으로 확산되는 속도가 빨라 균일한 미립구를 얻기 힘들고, 약물의 수율, 봉입율 또한 낮은 단점이 있다. 따라서 상기 문제점을 해결하할 수 있는 체내 이식 또는 투여가 가능한 미립구의 제조 방법의 발견이 요구되는 실정이다.
As a method for solving the above problem, a method of preparing microspheres using a single axis ultrasonic spraying method is known [BS Kim, JM Oh, KS Kim et al, Biomaterials, 30, 902 (2009); BS Kim, JM Oh, H. Hyun et al, MOLECULAR PHARMACEUTICS, 6, 353 (2009)]. Through the single-axis ultrasonic spraying method, it has been successful to manufacture a sustained-release microsphere having a double structure in which the composition of the central core portion and the outer portion coated with the central core portion is different. However, despite many advantages of the method, many organic solvents are still used in the preparation of the microspheres, and the polymers for the preparation of the microspheres are dispersed in an organic solvent or the drug is dispersed in an excess organic solvent and mixed with the polymer solution. Will be used. In the case of the organic solvent used in the preparation of the microspheres, most of the organic solvents of halogenated alkanes with dichloromethane are typically used as solvents harmful to the human body, and this is classified as a class II solvent and the residual amount in the pharmaceutical is strictly regulated. In addition to the halogenated alkanes, ethyl acetate, which is relatively toxic to humans, may be used as a solvent. However, due to its high solubility in water, it is difficult to obtain uniform microspheres due to its high rate of diffusion into aqueous solution, and low yield and encapsulation rate of drugs. There are disadvantages. Therefore, the situation that the detection of the manufacturing method of the implantation or administration to solve the above problems as possible microspheres required.

이에, 본 발명자들은 종래의 고분자 미립구의 제조시 발생하는 낮은 약물 봉입율 및 과도한 유기 용매의 사용 등의 문제를 해결하기 위하여 연구, 노력한 결과, 저분자 알코올 또는 폴리알킬렌글리콜로 구성된 친수성부와, 고리형 에스터 세그먼트와 락타이드 세그먼트가 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부로 구성된 중합체를 제조하고, 상기 중합체의 용융점 부근의 온도까지 가열하여 고분자의 분자운동성을 증가시켜 미립구를 제조하면 기존의 방법과 비교하여 유기 용매를 적게 사용하면서도, 약물의 봉입율을 향상시킨 생체적합성 미립구를 제조할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. Accordingly, the present inventors have conducted research and efforts to solve problems such as low drug encapsulation rate and excessive use of organic solvents that occur in the production of conventional polymer microspheres, and thus, a hydrophilic part composed of a low molecular alcohol or polyalkylene glycol, and a ring When a polymer composed of a biodegradable polyester-based hydrophobic portion containing both a type ester segment and a lactide segment is prepared, and heated to a temperature near the melting point of the polymer, the molecular mobility of the polymer is increased to prepare microspheres, compared with conventional methods. The present invention has been completed by discovering that biocompatible microspheres having improved drug encapsulation rate can be produced while using less organic solvent.

따라서 본 발명은 저분자 알코올 또는 폴리알킬렌글리콜로 구성된 친수성부와, 고리형 에스터와 락타이드 세그먼트가 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부로 구성된 중합체에 약물이 혼입된 미립구 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
Accordingly, the present invention provides a microsphere in which a drug is incorporated into a polymer composed of a hydrophilic portion composed of a low molecular alcohol or polyalkylene glycol, and a biodegradable polyester hydrophobic portion containing a cyclic ester and a lactide segment at the same time. The purpose is.

본 발명은, According to the present invention,

C2 ~ C10 의 알코올 또는 분자량이 350 ~ 5,000 g/mole인 폴리알킬렌글리콜로 구성된 친수성부와, 고리형 에스터 세그먼트와 락타이드 세그먼트가 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부로 구성된 중합체에 약물이 혼입된 약물 함유 고분자 미립구를 그 특징으로 한다. Drugs in the polymer consisting of a hydrophilic portion composed of C 2 to C 10 alcohol or polyalkylene glycol having a molecular weight of 350 to 5,000 g / mole, and a biodegradable polyester-based hydrophobic portion containing cyclic ester segment and lactide segment at the same time The mixed drug-containing polymer microspheres are characterized by this.

또한 본 발명은,Further, according to the present invention,

C2 ~ C10 의 알코올 또는 분자량이 350 ~ 5,000 g/mole인 폴리알킬렌글리콜과,C 2 ~ C 10 alcohols or polyalkylene glycol having a molecular weight of 350 to 5,000 g / mole,

고리형 에스터와 락타이드를 90 ~ 150 ℃에서 중합하여 전체 분자량 1,000 ~ 100,000 g/mole 의 중합체를 제조하는 단계; Polymerizing the cyclic ester and lactide at 90 to 150 ° C. to prepare a polymer having a total molecular weight of 1,000 to 100,000 g / mole;

상기 중합체에 약물을 첨가하여 약물이 상기 중합체에 분산된 약물분산체를 제조하는 단계; 및Adding a drug to the polymer to prepare a drug dispersion in which the drug is dispersed in the polymer; And

상기 약물분산체를 유화제에 분산시켜 미립구를 형성하는 단계Dispersing the drug dispersion in an emulsifier to form microspheres

를 포함하는 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법을 또다른 특징으로 한다.
Another feature of the method for producing a drug-containing polymer microspheres comprising a.

본 발명에서는 기존의 미립구 제조 방법과는 달리, 알코올-폴리에스터 중합체 또는 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조하고 용융점 부근으로 가열하여 고분자의 분자 운동을 증가시켜 유연성을 확보하고, 유기 용매를 최소한으로 사용하며 분산 용매와의 용해도 문제를 해결하여 미립구의 수율과 약물의 봉입율을 증가시킬 수 있다. In the present invention, unlike the conventional method for producing microspheres, alcohol-polyester polymer or polyalkylene glycol / polyester block copolymer is prepared and heated to near the melting point to increase the molecular motion of the polymer to secure flexibility, organic solvent Minimize the use and solve the problem of solubility with dispersing solvent can increase the yield of microspheres and the drug loading rate.

또한 세그먼트의 비율을 조절하여 다양한 용융점을 얻을 수 있어, 생분해 기간의 조절과 용매와 약물의 선택을 통하여 지속적인 약물 투여가 요구되는 의약품, 특정 부위에 국소적으로 약물 농도를 유지시켜야하는 의약품 등 약물전달 분야에서의 다양한 응용이 예상된다.
In addition, various melting points can be obtained by adjusting the ratio of segments, so that drug delivery such as drugs requiring continuous drug administration and drugs needing to maintain drug concentration locally at specific sites through control of biodegradation period and selection of solvent and drug Various applications in the field are expected.

도 1은 본 발명에 따른 고분자 미립구의 제조방법을 간단하게 나타낸 모식도이다.
도 2는 제조예 1에 의하여 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-co-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 제조예 및 비교제조예 의하여 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-co-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체의 열적 특성을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1에 의하여 제조된 미립구의 SEM 사진이다. Figure 1 is a schematic diagram showing a simple method for producing a polymeric microsphere according to the present invention.
Figure 2 shows the 1 H-NMR spectrum of the methoxy polyethylene glycol (MPEG) -polycaprolactone (PCL) -co-polylactide (PLLA) block copolymer prepared in Preparation Example 1.
Figure 3 shows the thermal properties of the methoxy polyethylene glycol (MPEG) -polycaprolactone (PCL) -co-polylactide (PLLA) block copolymers prepared by Preparation Examples and Comparative Preparation Examples.
4 is a SEM photograph of the microspheres prepared in Example 1. FIG.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

일반적으로 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 합성고분자는 분자량을 조절하기가 쉬우며, 다양한 작용기를 도입한 공중합체를 통해 여러 그룹 등에서 다양한 약물들의 약물 전달 시스템을 실현할 수 있다. [K. M. Huh, and Y. H. Bae, Polymer, 40, 6147 (1999); H. Qian, J. Bei, and S. Wang, Polym. Degrad. Stab., 68, 423 (2000); J. K. Kim, D. Park, M. Lee, and K. J. Ihn, Polymer, 42, 7429 (2001); H. Tsuji, and K. Ikarashi, Biomaterials, 25, 5449 (2004)]In general, polyalkylene glycol / polyester synthetic polymers are easy to control the molecular weight, and through the copolymer incorporating various functional groups can realize a drug delivery system of various drugs in various groups. [K. M. Huh, and Y. H. Bae, Polymer, 40, 6147 (1999); H. Qian, J. Bei, and S. Wang, Polym. Degrad. Stab., 68, 423 (2000); J. K. Kim, D. Park, M. Lee, and K. J. Ihn, Polymer, 42, 7429 (2001); H. Tsuji, and K. Ikarashi, Biomaterials, 25, 5449 (2004)]

본 발명은 C2 ~ C10 의 알코올 또는 분자량이 350 ~ 5,000 g/mole인 폴리알킬렌글리콜로 구성된 친수성부와, 고리형 에스터 세그먼트와 락타이드 세그먼트가 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부로 구성된 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체에 약물이 혼입된 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체의 미립구를 그 특징으로 한다.The present invention is composed of a hydrophilic portion consisting of alcohol of C 2 ~ C 10 or polyalkylene glycol having a molecular weight of 350 ~ 5,000 g / mole, and a biodegradable polyester-based hydrophobic portion containing cyclic ester segment and lactide segment at the same time The microspheres of the polyalkylene glycol / polyester block copolymer incorporating a drug in the polyalkylene glycol / polyester block copolymer are characterized by the above-mentioned.

상기 블록 공중합체의 중합개시제로 사용되는 C2 ~ C10 의 알코올로는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,4-부탄디올, 헥사메틸렌글리콜, 카비톨, 트리에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 네오펜틸글리콜, 글리세롤, 펜타에리트리톨 및 헥사-글리세린 중에서 선택된 화합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 카비톨, 에틸렌글리콜을 사용할 수 있다. Examples of the C 2 to C 10 alcohol used as the polymerization initiator of the block copolymer include ethylene glycol, propylene glycol, 1,4-butanediol, hexamethylene glycol, carbitol, triethylene glycol, 1,3-propanediol, and neo Compounds selected from pentyl glycol, glycerol, pentaerythritol and hexa-glycerine can be used, and preferably carbitol and ethylene glycol can be used.

또한, 상기 블록 공중합체의 중합 개시제로 사용되는 폴리알킬렌글리콜로는 폴리에틸렌글리콜, 또는 폴리프로필렌글리콜 등이 사용될 수 있으며, 상기 폴리알킬렌글리콜은 350 ~ 5,000 g/mole의 분자량, 바람직하게는 500 ~ 2,000 g/mole 의 분자량을 갖는 것을 사용하는 것이 좋다. In addition, as the polyalkylene glycol used as a polymerization initiator of the block copolymer, polyethylene glycol or polypropylene glycol may be used. The polyalkylene glycol may have a molecular weight of 350 to 5,000 g / mole, preferably 500. It is preferable to use one having a molecular weight of ˜2,000 g / mole.

특히 상기 폴리에틸렌글리콜은 약물 전달 분야 및 조직공학에서 많은 장점을 가지고 있으며, 대표적으로 유기 용매에 높은 용해도를 가지며 비독성이고 면역 작용에 거부반응이 없어 뛰어난 생체적합성을 나타내며 약물 전달체로서 약물을 쉽게 포접, 방출할 수 있으며, 인체 내 사용에 있어서 미국 식품 의약 안전청에서 사용이 승인된 재료로서 제약 제제 산업에서 사용되고 있다. 또한, 폴리에틸렌글리콜은 친수성 고분자들 중에서 혈액 접촉에 사용되는 고분자의 생체적합성을 향상시키고 단백질 흡착 억제 효과가 가장 크기 때문에 생체 재료로서 많은 응용이 이루어지고 있다[J. H. Lee, J. Kopecek, and J. D. Andrade, J. Biomed. Mater. Res., 23, 351 (1989)]. In particular, the polyethylene glycol has many advantages in the field of drug delivery and tissue engineering, and typically has a high solubility in organic solvents, non-toxicity and no rejection of immune action, and shows excellent biocompatibility, easily enclosing the drug as a drug carrier, It can be released and used in the pharmaceutical formulation industry as a material approved for use by the US Food and Drug Administration for human use. In addition, since polyethylene glycol improves the biocompatibility of the polymers used for blood contact among hydrophilic polymers and has the greatest protein adsorption inhibitory effect, many applications have been made as biomaterials [J. H. Lee, J. Kopecek, and J. D. Andrade, J. Biomed. Mater. Res., 23, 351 (1989)].

에스터계열의 생분해성 고분자는 분자량과 화학적 구성성분을 조절함으로써 분해기간을 조절할 수 있는 장점을 가지고 있다. 본 발명에 있어 기본 모델이 된 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 폴리카프로락톤(PCL)의 블록 공중합체는 이미 졸-젤 상전이 특성을 보이는 온도감응성 공중합체로서 생체 재료로 응용되고 있다. 그러나, 카프로락톤은 생분해성이면서 여러 고분자와 상용성을 가지며 쉽게 결정화하는 특징을 가지고 있으나 높은 결정성은 생체 적용 시 조직과의 적합성을 감소시키고 장기간의 분해 거동을 나타내는 단점이 있다.Biodegradable polymers of the ester series have the advantage of controlling the decomposition period by controlling the molecular weight and chemical components. Block copolymers of polyethylene glycol (PEG) and polycaprolactone (PCL), which have become basic models in the present invention, have already been applied to biomaterials as temperature-sensitive copolymers having sol-gel phase transition properties. However, caprolactone is biodegradable and compatible with many polymers and has a feature of easily crystallizing. However, high crystallinity decreases compatibility with tissues and exhibits long-term degradation behavior when applied in vivo.

이에, 본 발명에서는 고리형 에스터 세그먼트와 락타이드 세그먼트가 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부를 갖도록 하여 결정성을 낮추고, 생분해 기간을 조절하였으며, 상기 고리형 에스터 세그먼트와 락타이드 세그먼트는 불규칙적으로 소수성부를 이룬다. Thus, in the present invention, by having a biodegradable polyester-based hydrophobic portion containing the cyclic ester segment and the lactide segment at the same time, the crystallinity is lowered, the biodegradation period is controlled, and the cyclic ester segment and the lactide segment are irregularly hydrophobic. Make Wealth

상기 고리형 에스터는 β-프로피오락톤, β-부티로락톤, α,α-비스클로로메틸 프로피오락톤, α,α-디메틸-β-프로피오락톤, δ-발레로락톤, β-에틸-δ-발레로락톤, 3,4,5-트리메톡시-δ-발레로락톤, 1,4-디옥산-2-온, 글라이콜라이드, 1,4-디티안-2,5-디온, 트리메틸렌카보네이트, 네오펜틸렌카보네이트, 에틸렌옥살레이트, 프로필렌옥살레이트, ε-카프로락톤, α-메틸-ε-카프로락톤, β-메틸-ε-카프로락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤, 3,3,5-트리메틸-ε-카프로락톤, 시스-디살리실리드, 트리살리실리드 및 디-O-크레소티드 중에서 선택된 화합물을 사용하며, 바람직하게는 ε-카프로락톤, α-메틸-ε-카프로락톤, β-메틸-ε-카프로락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤 및 글라이콜라이드 중에서 선택된 화합물을 사용하는 것이 좋다. The cyclic esters include β-propiolactone, β-butyrolactone, α, α-bischloromethyl propiolactone, α, α-dimethyl-β-propiolactone, δ-valerolactone, β-ethyl- δ-valerolactone, 3,4,5-trimethoxy-δ-valerolactone, 1,4-dioxan-2-one, glycolide, 1,4-dithiane-2,5-dione, Trimethylene carbonate, neopentylene carbonate, ethylene oxalate, propylene oxalate, ε-caprolactone, α-methyl-ε-caprolactone, β-methyl-ε-caprolactone, γ-methyl-ε-caprolactone, 4 Using a compound selected from -methyl-7-isopropyl-ε-caprolactone, 3,3,5-trimethyl-ε-caprolactone, cis-dissalicylide, trisalicylide and di-O-cresated Preferably, a compound selected from ε-caprolactone, α-methyl-ε-caprolactone, β-methyl-ε-caprolactone, γ-methyl-ε-caprolactone and glycolide is used.

이에, 본 발명에서 제조되는 중합체의 예시로 촉매를 사용하여 폴리알킬렌글리콜에 고리가 안정한 6각 고리형 모노머인 카프로락톤과 락타이드를 개환 중합하는 과정을 하기 반응식 1에 나타내었다.  Accordingly, a process of ring-opening polymerization of caprolactone and lactide, which are hexagonal cyclic monomers having a stable ring in polyalkylene glycol, using a catalyst as an example of the polymer prepared in the present invention is shown in Scheme 1 below.

[반응식 1][Reaction Scheme 1]

Figure 112010009541420-pat00001

Figure 112010009541420-pat00001

폴리에스터계 소수성부를 이루는 고리형 에스터 모노머가 개환된 세그먼트와 락타이드 세그먼트의 몰 비율은 10 : 90 ~ 99 : 1 범위에 있는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 70 : 30 ~ 95 : 5 범위에 있도록 제조하는 것이 미립구로 제조하여 약물을 혼입시키기 적합하며, 분해기간을 단축시킬 수 있다. The molar ratio between the ring-opened segment and the lactide segment forming the polyester-based hydrophobic portion is preferably in the range of 10:90 to 99: 1, more preferably in the range of 70:30 to 95: 5. The preparation is suitable for incorporation of drugs into microspheres and can shorten the degradation period.

또한 알코올 또는 폴리알킬렌글리콜로 구성된 친수성부와, 고리형 에스터 모노머가 개환된 세그먼트와 락타이드 세그먼트가 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부로 구성된 중합체 전체의 분자량은 1,000 ~ 100,000 g/mole 범위에 있도록 합성하는 것이 바람직한데, 전체 분자량이 1,000 g/mole 미만일 경우 점도가 낮아져 미립구의 제조가 어려워지며, 100,000 g/mole을 초과하면 생분해가 일어나는데 시간이 오래 소요되어 약물 방출이 지연되는 문제가 있다. In addition, the molecular weight of the entire polymer consisting of a hydrophilic portion composed of an alcohol or polyalkylene glycol, and a biodegradable polyester hydrophobic portion containing both a ring-opened segment and a lactide segment at the same time ranges from 1,000 to 100,000 g / mole. If the total molecular weight is less than 1,000 g / mole, it is preferable to synthesize so that the viscosity is difficult to manufacture the microspheres, and if it exceeds 100,000 g / mole biodegradation takes a long time to take the drug release is a problem.

상기와 같이 알코올 또는 폴리알킬렌글리콜로 구성된 친수성부와, 고리형 에스터 모노머가 개환된 세그먼트와 락타이드 세그먼트가 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부로 구성된 중합체에 약물이 혼입시켜 약물 함유 고분자 미립구를 얻을 수 있으며, 상기 약물로는 덱사메타손, 피록시캄, 코티졸, 프레드니솔론, 글루코사민, 클로닉신리시레이트, 덱시부프로펜, 에토돌락, 이부프로펜, 세레콕시브, 멜록시캄, 아세크로페낙, 잘토프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 메클로페나미드산, 나프록센 및 티아프로펜산 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 약물을 사용하는 것이 좋다. As described above, the drug is incorporated into a polymer composed of a hydrophilic portion composed of an alcohol or polyalkylene glycol, a biodegradable polyester-based hydrophobic portion containing both a ring-opened segment and a lactide segment and a drug-containing polymer microsphere. Dexamethasone, pyroxhamm, cortisol, prednisolone, glucosamine, clonicsinylate, dexibuprofen, etodolak, ibuprofen, celecoxib, meloxycamp, acecrofenac, zaltopro It is preferable to use one or two or more drugs selected from pen, loxoprofen, ketoprofen, meclofenamide acid, naproxen and thiapropenic acid.

또한 본 발명은, C2 ~ C10 의 알코올 또는 분자량이 350 ~ 5,000 g/mole인 폴리알킬렌글리콜과, 고리형 에스터와 락타이드를 90 ~ 150 ℃에서 중합하여 전체 분자량 1,000 ~ 100,000 g/mole 의 중합체를 제조하는 단계, 상기 중합체에 약물을 첨가하여 약물이 상기 중합체에 분산된 약물분산체를 제조하는 단계, 및 상기 약물분산체를 유화제에 분산시켜 미립구를 형성하는 단계를 포함하는 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법을 제공한다. In addition, the present invention, the C 2 ~ C 10 alcohol or polyalkylene glycol having a molecular weight of 350 ~ 5,000 g / mole, and the cyclic ester and lactide polymerized at 90 ~ 150 ℃, the total molecular weight 1,000 ~ 100,000 g / mole Preparing a polymer of the present invention, adding a drug to the polymer to prepare a drug dispersion in which the drug is dispersed in the polymer, and dispersing the drug dispersion in an emulsifier to form microspheres. Provided are methods for preparing microspheres.

상기 C2 ~ C10 의 알코올 또는 분자량이 350 ~ 5,000 g/mole인 폴리알킬렌글리콜을 중합 개시제로 하고, 고리형 에스터와 락타이드를 개환 공중합시켜 분자량 1,000 ~ 100,000 g/mole의 중합체를 얻는다. 이 때, 알코올 또는 폴리알킬렌글리콜은 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란, 벤질알콜, 다이클로로메탄, 디메틸포름아미드 중에서 선택된 유기 용매에 넣고 반응시키는 것이 바람직하며, 개환 반응을 위한 촉매로는 Sn(Oct)2, 트리플루오로메탄술폰산(trifluoromethanesulfonic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), TiO2, Zn(Oct)2, BF3O(CH3)2, Al(Acac)3 등이 사용될 수 있다. The C 2 to C 10 alcohol or polyalkylene glycol having a molecular weight of 350 to 5,000 g / mole is used as a polymerization initiator, and the ring-opening copolymerization of the cyclic ester and lactide to obtain a polymer having a molecular weight of 1,000 to 100,000 g / mole. At this time, the alcohol or polyalkylene glycol is preferably reacted in an organic solvent selected from toluene, xylene, tetrahydrofuran, benzyl alcohol, dichloromethane, dimethylformamide, and the catalyst for the ring-opening reaction is Sn ( Oct) 2, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, TiO 2, Zn (Oct) 2 , BF 3 O (CH 3 ) 2 , Al (Acac) 3, etc. may be used. have.

고리형 에스터 세그먼트와 락타이드 세그먼트의 몰 비율을 조절하기 위하여 상기 고리형 에스터와 락타이드는 10 : 90 ~ 99 : 1 범위의 몰 비율로 공중합시키는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 70 : 30 ~ 95 : 5 범위의 몰 비율로 공중합시킨다. In order to adjust the molar ratio of the cyclic ester segment and the lactide segment, the cyclic ester and lactide are preferably copolymerized in a molar ratio in the range of 10:90 to 99: 1, and more preferably 70:30 to 95. : It is copolymerized in the molar ratio of 5 range.

상기 제조된 중합체를 약물과 함께 용매에 넣고 교반하여 상기 중합체에 약물이 분산된 약물분산체를 제조한 후 이를 유화제에 분산시키면 중합체 내부에 약물이 혼입된 고분자 미립구를 얻을 수 있다. The prepared polymer is added to a solvent together with a drug and stirred to prepare a drug dispersion in which the drug is dispersed in the polymer, and then dispersed in an emulsifier to obtain a polymer microsphere in which the drug is incorporated into the polymer.

이때 약물분산체는 중합체의 용융점에 가까운 30 ~ 70℃, 바람직하게는 40 ~ 60 ℃에서 교반하여 제조하며, 20 ~ 60℃의 온도 범위의 유화제에 분산시키는 미립구의 생성에 바람직하고, 분산 이후에는 서서히 온도를 상온으로 낮추는 것이 용매의 증발, 미립구의 형성에 유리하다. At this time, the drug dispersion is prepared by stirring at 30 ~ 70 ℃, preferably 40 ~ 60 ℃ close to the melting point of the polymer, is preferable for the production of microspheres to be dispersed in an emulsifier in the temperature range of 20 ~ 60 ℃, after dispersion Slowly lowering the temperature to room temperature is advantageous for evaporation of the solvent and formation of microspheres.

상기 유화제로는 트리톤, 브리즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴록사머(Poloxamer) 407, 폴리에틸렌글리콜 4000, 아락셀(Arlacel) 165, 글리세린 또는 프로필렌글리콜 등의 수용액이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 사용하는 것이 미립구의 생성에 유리하다. As the emulsifier, an aqueous solution such as triton, breeze, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, poloxamer 407, polyethylene glycol 4000, Arlacel 165, glycerin or propylene glycol may be used. The use of polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like is advantageous for the production of microspheres.

최종적으로 생성된 미립구를 분리하여 증류수로 세척하고, 동결 건조 등을 통하여 건조시키면 최종적으로 약물 함유 고분자 미립구를 얻게 된다. Finally, the produced microspheres are separated, washed with distilled water, and dried by freeze drying to finally obtain drug-containing polymer microspheres.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to these Examples.

제조예 1 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드) 블록 공중합체의 합성 [MPEG-(PCL-co-PLLA)](카프로락톤 : 락타이드 = 90 : 10) Preparation Example 1 Synthesis of methoxypolyethylene glycol- (polycaprolactone-co-polylactide) block copolymer [MPEG- (PCL-co-PLLA)] (caprolactone: lactide = 90: 10)

분자량 50,750 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-co-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(0.05 g, 6.7 ㅧ 10-2 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 40 ㎖ 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(3g, 26.3 mmol)과 락타이드(LA)(0.42 g, 2.92 mmol) 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 40 ㎖을 넣은 다음, 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.1 ㎖ 넣고 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 900 ㎖의 헥산과 100 ㎖의 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. Molecular weight 50,750 g / mole of methoxypolyethylene glycol (MPEG) - polycaprolactone (PCL) -co- poly-lactide (PLLA) of methoxy polyethylene glycol (0.05 g, 6.7 ㅧ initiator to synthesize a block copolymer 10 - 2 mmol) and 80 ml of toluene were placed in a well-dried 100 ml round flask and subjected to azeotropic distillation at 130 ° C. for 3 hours using a Dean Stock trap. After distillation, 40 ml of toluene was removed, and methoxy polyethylene glycol (MPEG) was cooled to 25 ° C., and pre-purified caprolactone (CL) (3 g, 26.3 mmol) and lactide (LA) (0.42 g, 2.92 mmol) were added thereto. 40 ml of toluene purified beforehand was added as a reaction solvent, and 0.1 ml of Sn (Oct) 2 was added as a polymerization catalyst and stirred at 120 ° C for 24 hours. All procedures were carried out under high purity nitrogen. After the reaction, in order to remove unreacted monomers and initiators, the reactants were slowly precipitated in 900 ml of hexane and 100 ml of ether. The precipitate was dissolved in methylene chloride (MC), filtered through a filter paper, and the solvent was removed through a rotary evaporator and dried under reduced pressure.

상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 52,600 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.34의 다분산도를 가짐을 확인하였다.
Molecular weight of the constituents of the copolymer synthesized above was measured using 1 H-NMR to obtain a molecular weight of 52,600 g / mole similar to the theoretical expected value, for the determination of polydispersity The gel permeation chromatography (GPC) confirmed that the polydispersity of 1.34.

제조예 2 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드) 블록 공중합체의 합성 [MPEG-(PCL-co-PLLA)](카프로락톤 : 락타이드 = 80 : 20) Preparation Example 2 Synthesis of methoxy polyethylene glycol- (polycaprolactone-co-polylactide) block copolymer [MPEG- (PCL-co-PLLA)] (caprolactone: lactide = 80: 20)

분자량 50,750 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-co-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(0.05 g, 6.7 × 10-2 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 40 ㎖ 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(2.7 g, 23.4 mmol)과 락타이드(LA)(0.84 g, 5.84 mmol) 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 40 ㎖를 넣은 다음, 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.1 ㎖ 넣고 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 800 ㎖의 헥산과 200 ㎖의 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. Molecular weight 50,750 g / mole of methoxypolyethylene glycol (MPEG) - polycaprolactone (PCL) -co- poly-lactide (PLLA) of an initiator to synthesize a block copolymer of methoxy polyethylene glycol (0.05 g, 6.7 × 10 - 2 mmol) and 80 ml of toluene were placed in a well-dried 100 ml round flask and subjected to azeotropic distillation at 130 ° C. for 3 hours using a Dean Stock trap. After distillation, 40 ml of toluene was removed, and methoxy polyethylene glycol (MPEG) was cooled to 25 ° C., and then purified caprolactone (CL) (2.7 g, 23.4 mmol) and lactide (LA) (0.84 g, 5.84 mmol) 40 ml of toluene purified beforehand as a reaction solvent was added thereto, and 0.1 ml of Sn (Oct) 2 was added as a polymerization catalyst and stirred at 120 ° C for 24 hours. All procedures were carried out under high purity nitrogen. In order to remove unreacted monomer or initiator after the reaction, the reactant was slowly precipitated in 800 ml of hexane and 200 ml of ether. The precipitate was dissolved in methylene chloride (MC), filtered through a filter paper, and the solvent was removed through a rotary evaporator and dried under reduced pressure.

상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 50,100 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.39의 다분산도를 가짐을 확인하였다.
Molecular weight of the constituents of the copolymer synthesized in the above was measured using 1 H-NMR, molecular weight 50,100 g / mole similar to the theoretical expected value was obtained, for the determination of polydispersity The gel permeation chromatography (GPC) confirmed that the polydispersity of 1.39.

제조예 3 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드) 블록 공중합체의 합성 [MPEG-(PCL-co-PLLA)](카프로락톤 : 락타이드 = 70 : 30)Preparation Example 3 Synthesis of methoxypolyethylene glycol- (polycaprolactone-co-polylactide) block copolymer [MPEG- (PCL-co-PLLA)] (caprolactone: lactide = 70: 30)

분자량 50,750 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-co-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(0.05 g, 6.7 × 10-2 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 40 ㎖ 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(2.3 g, 20.4 mmol)과 락타이드(LA)(1.26 g, 8.76 mmol) 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 40 ㎖을 넣은 다음, 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.1 ㎖ 넣고 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 700 ㎖의 헥산과 300 ㎖의 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. Molecular weight 50,750 g / mole of methoxypolyethylene glycol (MPEG) - polycaprolactone (PCL) -co- poly-lactide (PLLA) of an initiator to synthesize a block copolymer of methoxy polyethylene glycol (0.05 g, 6.7 × 10 - 2 mmol) and 80 ml of toluene were placed in a well-dried 100 ml round flask and subjected to azeotropic distillation at 130 ° C. for 3 hours using a Dean Stock trap. After distillation, 40 ml of toluene was removed, and methoxy polyethylene glycol (MPEG) was cooled to 25 ° C., followed by pre-purified caprolactone (CL) (2.3 g, 20.4 mmol) and lactide (LA) (1.26 g, 8.76 mmol). 40 ml of toluene purified beforehand as a reaction solvent was added thereto, and 0.1 ml of Sn (Oct) 2 was added as a polymerization catalyst and stirred at 120 ° C for 24 hours. All procedures were carried out under high purity nitrogen. After the reaction, in order to remove unreacted monomers or initiators, the reactants were slowly precipitated in 700 ml of hexane and 300 ml of ether. The precipitate was dissolved in methylene chloride (MC), filtered through a filter paper, and the solvent was removed through a rotary evaporator and dried under reduced pressure.

상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 50,100 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.32의 다분산도를 가짐을 확인하였다.
Molecular weight of the constituents of the copolymer synthesized in the above was measured using 1 H-NMR, molecular weight 50,100 g / mole similar to the theoretical expected value was obtained, for the determination of polydispersity The gel permeation chromatography (GPC) confirmed that the polydispersity of 1.32.

제조예 4 : 카비톨-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드) 블록 공중합체의 합성 [Cabitol-(PCL-co-PLLA)](카프로락톤 : 락타이드 = 90 : 10 )Preparation Example 4 Synthesis of Carbitol- (Polycaprolactone-co-polylactide) Block Copolymer [Cabitol- (PCL-co-PLLA)] (Caprolactone: Lactide = 90: 10)

분자량 10,134 g/mole의 카비톨(Cabitol)-폴리카프로락톤(PCL)-co-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 카비톨(0.05 g, 0.37 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 40 ㎖ 제거하고 Cabitol을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(3.4 g, 29.4 mmol)과 락타이드(LA)(0.47 g, 3.26 mmol) 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 40 ㎖을 넣은 다음, 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.1 ㎖ 넣고 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 900 ㎖의 헥산과 100 ㎖의 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. In order to synthesize a carbitol-polycaprolactone (PCL) -co-polylactide (PLLA) block copolymer having a molecular weight of 10,134 g / mole, an initiator carbitol (0.05 g, 0.37 mmol) and 80 ml of toluene were added. Azeotropic distillation was carried out at 130 ° C. for 3 hours using a Dean Stock trap in a well dried 100 ml round flask. After distillation, 40 ml of toluene was removed, Cabitol was cooled to 25 ° C., and pre-purified caprolactone (CL) (3.4 g, 29.4 mmol) and lactide (LA) (0.47 g, 3.26 mmol) were purified beforehand as a reaction solvent. 40 ml of toluene was added thereto, and 0.1 ml of Sn (Oct) 2 was added as a polymerization catalyst, followed by stirring at 120 ° C for 24 hours. All procedures were carried out under high purity nitrogen. After the reaction, in order to remove unreacted monomers and initiators, the reactants were slowly precipitated in 900 ml of hexane and 100 ml of ether. The precipitate was dissolved in methylene chloride (MC), filtered through a filter paper, and the solvent was removed through a rotary evaporator and dried under reduced pressure.

상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 10,200 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.35의 다분산도를 가짐을 확인하였다.
Molecular weight to molar ratio of the components of the copolymer synthesized above was measured using 1 H-NMR to obtain a molecular weight of 10,200 g / mole similar to the theoretical expected value, for the determination of polydispersity The gel permeation chromatography (GPC) confirmed that the polydispersity of 1.35.

제조예 5 : 카비톨-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드) 블록 공중합체의 합성 [Cabitol-(PCL-co-PLLA)](카프로락톤 : 락타이드 = 80 : 20 )Preparation Example 5 Synthesis of Carbitol- (Polycaprolactone-co-polylactide) Block Copolymer [Cabitol- (PCL-co-PLLA)] (Caprolactone: Lactide = 80: 20)

분자량 10,134 g/mole의 카비톨(Cabitol)-폴리카프로락톤(PCL)-co-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 카비톨(0.05 g, 0.37 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 40 ㎖ 제거하고 Cabitol을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(3 g, 26.2 mmol)과 락타이드(LA)( 0.94 g, 6.5 mmol) 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 40 ㎖을 넣은 다음, 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.1 ㎖ 넣고 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 800 ㎖의 헥산과 200 ㎖의 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. In order to synthesize a carbitol-polycaprolactone (PCL) -co-polylactide (PLLA) block copolymer having a molecular weight of 10,134 g / mole, an initiator carbitol (0.05 g, 0.37 mmol) and 80 ml of toluene were added. Azeotropic distillation was carried out at 130 ° C. for 3 hours using a Dean Stock trap in a well dried 100 ml round flask. After distillation, 40 ml of toluene was removed, Cabitol was cooled to 25 ° C., and pre-purified caprolactone (CL) (3 g, 26.2 mmol) and lactide (LA) (0.94 g, 6.5 mmol) were preliminarily purified as a reaction solvent. 40 ml of toluene was added thereto, and 0.1 ml of Sn (Oct) 2 was added as a polymerization catalyst, followed by stirring at 120 ° C for 24 hours. All procedures were carried out under high purity nitrogen. In order to remove unreacted monomer or initiator after the reaction, the reactant was slowly precipitated in 800 ml of hexane and 200 ml of ether. The precipitate was dissolved in methylene chloride (MC), filtered through a filter paper, and the solvent was removed through a rotary evaporator and dried under reduced pressure.

상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 10,300 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.37의 다분산도를 가짐을 확인하였다.
Molecular weight of the constituents of the copolymer synthesized in the above was measured using 1 H-NMR, molecular weight 10,300 g / mole similar to the theoretical expected value was obtained, for the determination of polydispersity The gel permeation chromatography (GPC) confirmed that the polydispersity of 1.37.

제조예 6 : 카비톨-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드) 블록 공중합체의 합성 [Cabitol-(PCL-co-PLLA)](카프로락톤 : 락타이드 = 70 : 30 )Preparation Example 6 Synthesis of Carbitol- (Polycaprolactone-co-polylactide) Block Copolymer [Cabitol- (PCL-co-PLLA)] (Caprolactone: Lactide = 70: 30)

분자량 10,134 g/mole의 카비톨(Cabitol)-폴리카프로락톤(PCL)-co-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 카비톨(0.05 g, 0.37 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 40 ㎖ 제거하고 Cabitol을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(2.6 g, 22.9 mmol)과 락타이드(LA)(1.4 g, 9.8 mmol) 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 40 ㎖을 넣은 다음, 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.1 ㎖ 넣고 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 700 ㎖의 헥산과 300 ㎖의 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. In order to synthesize a carbitol-polycaprolactone (PCL) -co-polylactide (PLLA) block copolymer having a molecular weight of 10,134 g / mole, an initiator carbitol (0.05 g, 0.37 mmol) and 80 ml of toluene were added. Azeotropic distillation was carried out at 130 ° C. for 3 hours using a Dean Stock trap in a well dried 100 ml round flask. After distillation, 40 ml of toluene was removed, the cabitol was cooled to 25 ° C., and pre-purified caprolactone (CL) (2.6 g, 22.9 mmol) and lactide (LA) (1.4 g, 9.8 mmol) were purified in advance as a reaction solvent. 40 ml of toluene was added thereto, and 0.1 ml of Sn (Oct) 2 was added as a polymerization catalyst, followed by stirring at 120 ° C for 24 hours. All procedures were carried out under high purity nitrogen. After the reaction, in order to remove unreacted monomers or initiators, the reactants were slowly precipitated in 700 ml of hexane and 300 ml of ether. The precipitate was dissolved in methylene chloride (MC), filtered through a filter paper, and the solvent was removed through a rotary evaporator and dried under reduced pressure.

상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 11,000 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.34의 다분산도를 가짐을 확인하였다.
Molecular weight to molar ratio of the constituents of the copolymer synthesized above was measured using 1 H-NMR to obtain a molecular weight of 11,000 g / mole similar to the theoretical expected value, for the determination of polydispersity The gel permeation chromatography (GPC) confirmed that the polydispersity of 1.34.

비교제조예 1 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤) 블록 공중합체의 합성 [MPEG-(PCL)](카프로락톤 : 락타이드 = 100 : 0) Comparative Production Example 1 Synthesis of Methoxy Polyethylene Glycol- (Polycaprolactone) Block Copolymer [MPEG- (PCL)] (Caprolactone: Lactide = 100: 0)

분자량 50,750 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리카프로락톤(PCL) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(0.05 g, 6.7 × 10-2 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 40 ㎖ 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(3.3 g,29.2 mmol)를 넣고 반응 용매로서 미리 정제된 톨루엔 40 ㎖를 넣은 다음, 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.1 ㎖ 투여하여 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 1000 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. In order to synthesize a methoxy polyethylene glycol (MPEG) -polycaprolactone (PCL) block copolymer having a molecular weight of 50,750 g / mole, an initiator methoxy polyethylene glycol (0.05 g, 6.7 × 10 −2 mmol) and 80 ml of toluene were well mixed. Azeotropic distillation was carried out at 130 ° C. for 3 hours using a Dean Stock trap in a dried 100 ml round flask. After distillation, 40 ml of toluene was removed, and methoxypolyethylene glycol (MPEG) was cooled to 25 ° C., and prepurified caprolactone (CL) (3.3 g, 29.2 mmol) was added thereto, and 40 ml of toluene, which was previously purified, was added as a reaction solvent. Next, 0.1 ml of Sn (Oct) 2 was administered as a polymerization catalyst and stirred at 120 ° C. for 24 hours. All procedures were carried out under high purity nitrogen. In order to remove unreacted monomer or initiator after the reaction, the reactant was precipitated while slowly dropping the reactant into 1000 ml of hexane. The precipitate was dissolved in methylene chloride (MC), filtered through a filter paper, and the solvent was removed through a rotary evaporator and dried under reduced pressure.

상기 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 52,400 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.37의 다분산도를 가짐을 확인하였다.
Molecular weight relative to the molar ratio of the components of the synthesized copolymer was measured using 1 H-NMR, a molecular weight 52,400 g / mole similar to the theoretical expected value was obtained, the gel for the measurement of polydispersity It was confirmed using permeation chromatography (GPC) to have a polydispersity of 1.37.

비교제조예 2 : 카비톨-(폴리카프로락톤) 블록 공중합체의 합성 [Carbitol-(PCL)](카프로락톤 : 락타이드 = 100 : 0) Comparative Production Example 2 Synthesis of Carbitol- (Polycaprolactone) Block Copolymer [Carbitol- (PCL)] (Caprolactone: Lactide = 100: 0)

분자량 10,134 g/mole의 카비톨(Carbitol)-폴리카프로락톤(PCL) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(0.05 g, 0.37 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 40 ㎖ 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(3.7 g,32.7 mmol)를 넣고 반응 용매로서 미리 정제된 톨루엔 40 ㎖를 넣은 다음, 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.1 ㎖ 투여하여 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 1000 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. A 100 mL round flask well dried with initiator methoxypolyethyleneglycol (0.05 g, 0.37 mmol) and 80 ml of toluene to synthesize a Carbitol-polycaprolactone (PCL) block copolymer of 10,134 g / mole molecular weight And azeotropic distillation at 130 ° C. for 3 hours using a Dean Stock trap. After distillation, 40 ml of toluene was removed, and methoxy polyethylene glycol (MPEG) was cooled to 25 ° C., and pre-purified caprolactone (CL) (3.7 g, 32.7 mmol) was added thereto, and 40 ml of toluene, which was previously purified, was added as a reaction solvent. Next, 0.1 ml of Sn (Oct) 2 was administered as a polymerization catalyst and stirred at 120 ° C. for 24 hours. All procedures were carried out under high purity nitrogen. In order to remove unreacted monomer or initiator after the reaction, the reactant was precipitated while slowly dropping the reactant into 1000 ml of hexane. The precipitate was dissolved in methylene chloride (MC), filtered through a filter paper, and the solvent was removed through a rotary evaporator and dried under reduced pressure.

상기 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 10,200 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.32의 다분산도를 가짐을 확인하였다.Molecular weight to molar ratio of the components of the synthesized copolymer was measured using 1 H-NMR, molecular weight 10,200 g / mole similar to the theoretical expected value was obtained, the gel for the measurement of polydispersity It was confirmed using permeation chromatography (GPC) to have a polydispersity of 1.32.

상기 제조된 중합체의 평균 분자량, 용융점(Tm), 결정화 융해열(ΔHm), 결정화도(Xc)를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 이때 평균분자량은 1H-NMR 방법으로 측정하였고, 중합체의 열적 특성은 시차 주사 열량계(DSC, NETZSCH, Germany)를 사용하여 질소 분위기하에서 10~70 ℃ 에서 2 ℃/min 으로 측정하였으며, 결정화도는 X선 회절장치(XRD, Rigaku, Japan)를 사용하여 5 ~ 60°, 5 °/min 으로 측정하였다. The average molecular weight, melting point (Tm), heat of fusion (ΔHm), and crystallinity (Xc) of the prepared polymers were measured and shown in Table 1 below. The average molecular weight was measured by the 1 H-NMR method, the thermal properties of the polymer was measured at 2 ℃ / min at 10 ~ 70 ℃ in a nitrogen atmosphere using a differential scanning calorimeter (DSC, NETZSCH, Germany), the crystallinity is X Using a line diffractometer (XRD, Rigaku, Japan) was measured at 5 ~ 60 °, 5 ° / min.

중합체polymer 분자량Molecular Weight Tm(℃)Tm (占 폚) ΔHm(J/g)ΔHm (J / g) XcXc 제조예1Preparation Example 1 52,60052,600 48.848.8 52.752.7 24.124.1 제조예2Production Example 2 50,10050,100 42.242.2 8.98.9 17.517.5 제조예3Production Example 3 50,10050,100 35.935.9 0.50.5 10.310.3 비교제조예1Comparative Preparation Example 1 52,40052,400 59.259.2 84.284.2 40.740.7 제조예4Production Example 4 10,20010,200 51.151.1 44.744.7 25.025.0 제조예5Production Example 5 10,30010,300 42.642.6 26.526.5 22.322.3 제조예6Production Example 6 11,00011,000 31.331.3 0.60.6 18.218.2 비교제조예2Comparative Production Example 2 10,20010,200 58.058.0 62.062.0 30.830.8

상기 표 1에서 보는 바와 같이 제조된 공중합체의 이론적 분자량과 측정된 분자량이 일치함을 보이며, 단량체의 비율에 따른 용융점의 변화 및 엔탈피, 결정화도의 변화를 확인하였으며, PCL 블록에 PLLA블록이 랜덤하게 섞이면서 PCL의 결절성 영역의 생성을 방해하여 무정형 영역을 형성함으로써 용융점과 결정화도가 감소하였다. 따라서 본 발명의 블록 공중합체에서는 락타이드(LA)의 비율 조절을 통하여 용융점의 조절이 용이함을 확인할 수 있었다.
The theoretical molecular weight and the measured molecular weight of the copolymer prepared as shown in Table 1 are shown to match, and the change in melting point and enthalpy, crystallinity of the monomer ratio was confirmed, PLLA block randomly in the PCL block Melting point and crystallinity were reduced by mixing to prevent formation of nodular regions of PCL, forming amorphous regions. Therefore, in the block copolymer of the present invention, it was confirmed that the melting point was easily controlled by controlling the ratio of lactide (LA).

실시예Example 1  One

상기 제조예 1에서 얻은 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드) 블록 공중합체 0.2 g과 피록시캄(Piroxicam) 20 mg을 THF 0.7mL에 넣고 교반한 후 50 ℃에서 인큐베이션 시켜 약물이 상기 공중합체에 분산된 약물분산체 용액을 제조하였다. 폴리비닐알콜(PVA) 1 중량% 수용액을 40 ℃로 준비하고, 제조된 약물분산체 용액을 도 1에 나타나 바와 같이 실린지를 사용하여 상기 폴리비닐알콜 수용액에 분산시켜 미립구를 형성시켰다. 2시간 동안 교반하면서 서서히 온도를 상온으로 낮추어 용매의 증발 및 미립구의 형성을 유도하였다. 이어서 생성된 미립구를 분리하여 증류수를 가하여 세척한 후에 동결 건조하여 약물 함유 고분자 미립구를 얻었다.
0.2 g of methoxy polyethylene glycol- (polycaprolactone-co-polylactide) block copolymer obtained in Preparation Example 1 and 20 mg of pyroxicam were added to 0.7 mL of THF, stirred, and incubated at 50 ° C. A drug dispersion solution in which the drug was dispersed in the copolymer was prepared. A 1 wt% aqueous polyvinyl alcohol (PVA) solution was prepared at 40 ° C., and the prepared drug dispersion solution was dispersed in the aqueous polyvinyl alcohol solution using a syringe as shown in FIG. 1 to form microspheres. The temperature was gradually lowered to room temperature while stirring for 2 hours to induce evaporation of the solvent and formation of microspheres. Subsequently, the produced microspheres were separated, washed with distilled water, and then freeze-dried to obtain drug-containing polymer microspheres.

실시예 2 Example 2

약물로써 덱사메타손(Dexamethasone)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 1, except that dexamethasone was used as a drug.

실시예 3Example 3

약물로써 코티졸(Cortisol)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 1, except that Cortisol was used as a drug.

실시예 4 Example 4

약물로써 이부프로펜(Ibuprofen)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 1, except that ibuprofen was used as a drug.

실시예 5 Example 5

약물로써 덱시부프로펜(Dexibuprofen)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 1, except that dexibuprofen was used as a drug.

실시예 6 Example 6

약물로써 아세크로페낙(Aceclofenac)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 1, except that Aceclofenac was used as a drug.

실시예 7Example 7

상기 제조예 4에서 얻은 카비톨-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드) 블록 공중합체 0.2 g과 피록시캄(Piroxicam) 20 mg을 THF 0.7mL에 넣고 교반한 후 50 ℃에서 인큐베이션 시켜 약물이 상기 공중합체에 분산된 약물분산체 용액을 제조하였다. 폴리비닐알콜(PVA) 1 중량% 수용액을 40 ℃로 준비하고, 제조된 약물분산체 용액을 도 1에 나타나 바와 같이 실린지를 사용하여 상기 폴리비닐알콜 수용액에 분산시켜 미립구를 형성시켰다. 2시간 동안 교반하면서 서서히 온도를 상온으로 낮추어 용매의 증발 및 미립구의 형성을 유도하였다. 이어서 생성된 미립구를 분리하여 증류수를 가하여 세척한 후에 동결 건조하여 약물 함유 고분자 미립구를 얻었다.
0.2 g of carbitol- (polycaprolactone-co-polylactide) block copolymer obtained in Preparation Example 4 and 20 mg of pyroxicam were added to 0.7 mL of THF, stirred and incubated at 50 ° C. A drug dispersion solution dispersed in the copolymer was prepared. A 1 wt% aqueous polyvinyl alcohol (PVA) solution was prepared at 40 ° C., and the prepared drug dispersion solution was dispersed in the aqueous polyvinyl alcohol solution using a syringe as shown in FIG. 1 to form microspheres. The temperature was gradually lowered to room temperature while stirring for 2 hours to induce evaporation of the solvent and formation of microspheres. Subsequently, the produced microspheres were separated, washed with distilled water, and then freeze-dried to obtain drug-containing polymer microspheres.

실시예 8 Example 8

약물로써 덱사메타손(Dexamethasone)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 7, except that dexamethasone was used as a drug.

실시예 9Example 9

약물로써 코티졸(Cortisol)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 7, except that cortisol was used as a drug.

실시예 10 Example 10

약물로써 이부프로펜(Ibuprofen)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 7, except that ibuprofen was used as a drug.

실시예 11Example 11

약물로써 덱시부프로펜(Dexibuprofen)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 7, except that dexibuprofen was used as a drug.

실시예 12 Example 12

약물로써 아세크로페낙(Aceclofenac)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Example 7, except that Aceclofenac was used as a drug.

비교예 1 Comparative Example 1

생체적합성 고분자로서 약제학적으로 마이크로캡슐의 제조시 사용되는 통상의 고분자들이 적용될 수 있으며, 그 예로써 폴리락타이드(Polylactides), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolides), 이들의 공중합체인 폴리(락티드-코-글리코리드)등을 들 수 있다. 폴리(락티드-코-글리코리드)의 경우 용융점이 존재하지 않으며 미립구 제조를 위해 과량의 용매 사용이 일반적이다. 따라서 통상적으로 사용되고 있는 폴리(락티드-코-글리코리드)(베링거 잉겔하임사, RG503H)를 제조예에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드) 블록 공중합체와 비교하고자 하였다. As biocompatible polymers, conventional polymers used in the preparation of microcapsules can be applied. Examples thereof include polylactides, polyglycolides, and copolymers thereof, poly (lactide-co). -Glycolide). In the case of poly (lactide-co-glycolide) there is no melting point and the use of excess solvent for the preparation of microspheres is common. Thus, the poly (lactide-co-glycolide) (Beringer Ingelheim, RG503H) which is commonly used is compared with the methoxypolyethylene glycol- (polycaprolactone-co-polylactide) block copolymer prepared in the preparation example. Was intended.

폴리(락티드-코-글리코리드)(50:50)(RG503H) 0.2 g과 피록시캄(Piroxicam) 20 mg을 THF 0.7mL에 넣고 교반한 후 50 ℃에서 인큐베이션 시켜 약물이 상기 공중합체에 분산된 약물분산체 용액을 제조하였다.0.2 g of poly (lactide-co-glycolide) (50:50) (RG503H) and 20 mg of Piroxicam were added to 0.7 mL of THF, stirred and incubated at 50 ° C. to disperse the drug in the copolymer. Prepared drug dispersant solution.

폴리비닐알콜(PVA) 1 중량% 수용액을 40 ℃로 준비하고, 제조된 약물분산체 용액을 도 1에 나타나 바와 같이 실린지를 사용하여 상기 폴리비닐알콜 수용액에 분산시켜 미립구를 형성시켰다. 2시간 동안 교반하면서 서서히 온도를 상온으로 낮추어 용매의 증발 및 미립구의 형성을 유도하였다. 이어서 생성된 미립구를 분리하여 증류수를 가하여 세척한 후에 동결 건조하여 약물 함유 고분자 미립구를 얻었다.
A 1 wt% aqueous polyvinyl alcohol (PVA) solution was prepared at 40 ° C., and the prepared drug dispersion solution was dispersed in the aqueous polyvinyl alcohol solution using a syringe as shown in FIG. 1 to form microspheres. The temperature was gradually lowered to room temperature while stirring for 2 hours to induce evaporation of the solvent and formation of microspheres. Subsequently, the produced microspheres were separated, washed with distilled water, and then freeze-dried to obtain drug-containing polymer microspheres.

비교예 2 Comparative Example 2

약물로써 덱사메타손(Dexamethasone)을 사용한 것을 제외하고, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that dexamethasone was used as a drug.

비교예 3Comparative Example 3

약물로써 코티졸(Cortisol)을 사용한 것을 제외하고, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that cortisol was used as a drug.

비교예 4 Comparative Example 4

약물로써 이부프로펜(Ibuprofen)을 사용한 것을 제외하고, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that ibuprofen was used as a drug.

비교예 5 Comparative Example 5

약물로써 덱시부프로펜(Dexibuprofen)을 사용한 것을 제외하고, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다.
Microspheres were prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that dexibuprofen was used as a drug.

비교예 6 Comparative Example 6

약물로써 아세크로페낙(Aceclofenac)을 사용한 것을 제외하고, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하여 미립구를 제조하였다. Microspheres were prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that Aceclofenac was used as a drug.

상기의 실시예 및 비교예 의하여 제조된 미립구의 수율, 약물의 봉입율 및 미립구의 크기를 하기 표 2에 나타내었다. The yield of the microspheres prepared by the above Examples and Comparative Examples, the loading rate of the drug and the size of the microspheres are shown in Table 2 below.

수율(%)yield(%) 봉입효율(%)Encapsulation Efficiency (%) 입자크기(μm)Particle size (μm) 실시예1Example 1 8080 8080 4444 실시예2Example 2 7878 7878 5050 실시예3Example 3 8282 8181 5454

상기 실시예를 통하여 약물의 봉입율이 우수하면서도 높은 수율로 약물 함유 미립구를 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다. Through the above embodiment it was confirmed that the drug-containing microspheres can be produced in a high yield while the drug encapsulation rate is excellent.

특히 본 발명의 블록 공중합체의 경우 용매를 적게 사용하기 위하여 용융점 조절을 통하여 50 ℃ 부근에서 인큐베이션시키고, 40 ℃ 폴리알콜비닐 수용액에 분산시켜 미립구를 얻을 수 있었으나, 비교예의 폴리(락티드-코-글리코리드)의 경우에는 같은 조건에서 미립구의 제조시에 미립구의 형성이 되지 않고 필름 형태가 생성되는 것을 확인할 수 있었다. Particularly, in the case of the block copolymer of the present invention, microspheres were obtained by incubating at a temperature of about 50 ° C. by controlling the melting point in order to use less solvent, and dispersing it in a 40 ° C. polyalcohol vinyl aqueous solution. Glycolide), it was confirmed that the film form was produced without the formation of microspheres during the production of microspheres under the same conditions.

Claims (11)

C2 ~ C10 의 알코올 또는 분자량이 350 ~ 5,000 g/mole인 폴리알킬렌글리콜로 구성된 친수성부와, 고리형 에스터 세그먼트와 락타이드 세그먼트가 70 : 30 - 95 : 5 비율로 동시에 함유된 생분해성 폴리에스터계 소수성부로 구성된 중합체에 상기 중합체의 용융점이 가까운 온도 범위 40 - 60℃에서 약물 분산체와 교반하여 약물을 혼입시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구에 있어서, 상기 고리형 에스터는 β-프로피오락톤, β-부티로락톤, α,α-비스클로로메틸 프로피오락톤, α,α-디메틸-β-프로피오락톤, δ-발레로락톤, β-에틸-δ-발레로락톤, 3,4,5-트리메톡시-δ-발레로락톤, 글라이콜라이드, 1,4-디티안-2,5-디온, 트리메틸렌카보네이트, 네오펜틸렌카보네이트, 에틸렌옥살레이트, 프로필렌옥살레이트, ε-카프로락톤, α-메틸-ε-카프로락톤, β-메틸-ε-카프로락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤, 3,3,5-트리메틸-ε-카프로락톤, 시스-디살리실리드, 트리살리실리드 및 디-O-크레소티드 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구.
Biodegradable containing a hydrophilic part composed of C 2 to C 10 alcohol or polyalkylene glycol having a molecular weight of 350 to 5,000 g / mole, and a cyclic ester segment and a lactide segment at a ratio of 70:30-95: 5 The drug-containing polymer microspheres, comprising mixing a drug with a drug dispersion in a polymer composed of a polyester-based hydrophobic part in a temperature range of 40 to 60 ° C. close to the melting point of the polymer, wherein the cyclic ester Is β-propiolactone, β-butyrolactone, α, α-bischloromethyl propiolactone, α, α-dimethyl-β-propiolactone, δ-valerolactone, β-ethyl-δ-valero Lactone, 3,4,5-trimethoxy-δ-valerolactone, glycolide, 1,4-dithiane-2,5-dione, trimethylene carbonate, neopentylene carbonate, ethylene oxalate, propylene oxal Late, ε-caprolactone, α-methyl-ε-capro Tone, β-methyl-ε-caprolactone, γ-methyl-ε-caprolactone, 4-methyl-7-isopropyl-ε-caprolactone, 3,3,5-trimethyl-ε-caprolactone, cis-di Drug-containing polymer microspheres, characterized in that selected from salicylides, trisalicylides and di-O-crested.
제 1 항에 있어서, 상기 C2 ~ C10 의 알코올은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,4-부탄디올, 헥사메틸렌글리콜, 카비톨, 트리에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 네오펜틸글리콜, 글리세롤, 펜타에리트리톨 및 헥사-글리세린 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구.
According to claim 1, wherein the C 2 ~ C 10 alcohol is ethylene glycol, propylene glycol, 1,4-butanediol, hexamethylene glycol, carbitol, triethylene glycol, 1,3-propanediol, neopentyl glycol, glycerol Drug-containing polymer microspheres, characterized in that selected from pentaerythritol and hexa-glycerine.
제 1 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구.
The drug-containing polymer microspheres according to claim 1, wherein the polyalkylene glycol is polyethylene glycol or polypropylene glycol.
삭제delete 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 덱사메타손, 피록시캄, 코티졸, 프레드니솔론, 글루코사민, 클로닉신리시레이트, 덱시부프로펜, 에토돌락, 이부프로펜, 세레콕시브, 멜록시캄, 아세크로페낙, 잘토프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 메클로페나미드산, 나프록센 및 티아프로펜산 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 약물인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구.
The method of claim 1, wherein the drug is dexamethasone, pyroxhamm, cortisol, prednisolone, glucosamine, clonicsinylate, dexibuprofen, etodolak, ibuprofen, celecoxib, meloxycamp, acecrofenac, salto A drug-containing polymer microsphere, characterized in that one or two or more drugs selected from propene, roxofene, ketoprofen, meclofenamide acid, naproxen and thiapropenic acid.
C2 ~ C10의 알코올 또는 분자량이 350 ~ 5,000 g/mole인 폴리알킬렌글리콜과,
고리형 에스터와 락타이드를 70 : 30 - 95 : 5 비율로 90 ~ 150 ℃에서 중합하여 전체 분자량 1,000 ~ 100,000 g/mole 의 중합체를 제조하는 단계;
상기 중합체에 약물을 첨가하여 약물이 상기 중합체에 분산된 약물분산체를 중합체의 용융점이 가까운 온도 범위, 40 - 60℃에서 교반하여 제조하는 단계; 및
상기 약물분산체를 20 ~ 60 ℃에서 유화제에 분산시켜 미립구를 형성하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법에 있어서, 상기 고리형 에스터는 β-프로피오락톤, β-부티로락톤, α,α-비스클로로메틸 프로피오락톤, α,α-디메틸-β-프로피오락톤, δ-발레로락톤, β-에틸-δ-발레로락톤, 3,4,5-트리메톡시-δ-발레로락톤, 글라이콜라이드, 1,4-디티안-2,5-디온, 트리메틸렌카보네이트, 네오펜틸렌카보네이트, 에틸렌옥살레이트, 프로필렌옥살레이트, ε-카프로락톤, α-메틸-ε-카프로락톤, β-메틸-ε-카프로락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤, 3,3,5-트리메틸-ε-카프로락톤, 시스-디살리실리드, 트리살리실리드 및 디-O-크레소티드 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법.
C 2 ~ C 10 alcohols or polyalkylene glycol having a molecular weight of 350 to 5,000 g / mole,
Preparing a polymer having a total molecular weight of 1,000 to 100,000 g / mole by polymerizing the cyclic ester and lactide at a ratio of 70: 30-95: 5 at 90 to 150 ° C;
Adding a drug to the polymer to prepare a drug dispersion in which the drug is dispersed in the polymer at 40-60 ° C. in a temperature range close to the melting point of the polymer; And
Dispersing the drug dispersion in an emulsifier at 20 ~ 60 ℃ to form microspheres
In the method for producing a drug-containing polymer microspheres, characterized in that the cyclic ester is β-propiolactone, β-butyrolactone, α, α-bischloromethyl propiolactone, α, α-dimethyl -β-propiolactone, δ-valerolactone, β-ethyl-δ-valerolactone, 3,4,5-trimethoxy-δ-valerolactone, glycolide, 1,4-dithiane- 2,5-dione, trimethylene carbonate, neopentylene carbonate, ethylene oxalate, propylene oxalate, ε-caprolactone, α-methyl-ε-caprolactone, β-methyl-ε-caprolactone, γ-methyl- ε-caprolactone, 4-methyl-7-isopropyl-ε-caprolactone, 3,3,5-trimethyl-ε-caprolactone, cis-disalicylide, trisalicylide and di-O-creso Method for producing a drug-containing polymer microspheres, characterized in that selected from the Tide.
제 6 항에 있어서, 상기 유화제는 트리톤, 브리즈, 폴리비닐프롤리돈 및 폴리비닐알코올 중에서 선택된 화합물의 수용액인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법.
7. The method of claim 6, wherein the emulsifier is an aqueous solution of a compound selected from triton, breeze, polyvinylprolidone and polyvinyl alcohol.
삭제delete 제 6 항에 있어서, 상기 C2 ~ C10 의 알코올은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,4-부탄디올, 헥사메틸렌글리콜, 카비톨, 트리에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 네오펜틸글리콜, 글리세롤, 펜타에리트리톨 및 헥사-글리세린 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법.
The method of claim 6, wherein the C 2 ~ C 10 alcohol is ethylene glycol, propylene glycol, 1,4-butanediol, hexamethylene glycol, carbitol, triethylene glycol, 1,3-propanediol, neopentyl glycol, glycerol , Pentaerythritol and hexa-glycerine method for producing a drug-containing polymer microspheres characterized in that.
제 6 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법.
7. The method of claim 6, wherein the polyalkylene glycol is polyethylene glycol or polypropylene glycol.
삭제delete
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