KR101264185B1 - Drug delivery device by strain control - Google Patents

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정운룡
현동춘
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연세대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명에 따라서 새로운 제어 메커니즘에 따라 동작하는 약물 전달 기구가 제공되는데, 상기 약물 전달 기구는 탄성 변형 기재와, 약물 투과성 또는 약물 반투과성의 박막층으로서, 상기 박막층은 소정의 파장을 갖는 파장 형태의 버클링 구조를 갖는 것인 상기 박막층과, 상기 탄성 변형 기재와 상기 박막층의 버클링 구조 사이에 형성되는 마이크로캡슐 구조로서, 그 구조 내에는 소정의 약물을 담지하고 있는 것인 상기 마이크로캡슐 구조를 포함하고, 상기 탄성 변형 기재에 외부로부터 가해지는 기계적 스트레인에 따라 상기 마이크로캡슐이 압축되어, 그 내부에 저장된 약물이 상기 박막층을 통해 외부로 배출되도록 구성되는 것을 특징으로 한다.According to the present invention there is provided a drug delivery mechanism that operates in accordance with a novel control mechanism, wherein the drug delivery mechanism is an elastically deformable substrate and a drug permeable or drug semipermeable thin film layer, the thin film layer having a predetermined wavelength, buckling in the form of a wavelength. A microcapsule structure formed between the thin film layer having a structure and the buckle structure of the elastically deformable substrate and the thin film layer, the structure including the microcapsule structure carrying a predetermined drug; The microcapsules are compressed according to mechanical strain applied from the outside to the elastic deformation substrate, and the drug stored therein is configured to be discharged to the outside through the thin film layer.

Description

스트레인 제어 방식의 약물 전달 기구{DRUG DELIVERY DEVICE BY STRAIN CONTROL}DRUG DELIVERY DEVICE BY STRAIN CONTROL}

본 발명은 약물 전달 기구에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 스트레인 제어를 통해 약물을 배출할 수 있는 약물 전달 기구에 관한 것이다.The present invention relates to a drug delivery device, and more particularly to a drug delivery device that can release the drug through the strain control.

지난 수십 년 동안, 약물을 제어 방출하는 것에 대해 많은 관심이 집중되어 왔다. 이와 관련한 대부분의 연구는 여러 종류의 약물 함유 캐리어로부터 약물을 지속적으로 방출하는 것에 초점이 맞추어져 있다. 그러나, 장기간의 연속적인 약물 방출 이상을 요구하는 많은 임상적 상황이 존재한다. 예컨대, 만성의학(chronopharmalogy) 연구에 따르면, 어떤 질병의 징후는 명확한 일주기성의(circadian)의 시간적 혹은 신체적 의존성을 보이고 있다. 이러한 질병을 치료하는 데에는 생체 내 생리학적 변화 또는 외부 자극에 응답하여, 약물 방출 패턴을 제어하는 것을 필요로 한다. 자극에 대하여 약물 캐리어가 빨리 응답한다면, 투여량을 실시간으로 제어할 수 있을 것이다.
Over the past decades, much attention has been focused on controlled release of drugs. Most research in this regard has focused on the sustained release of drugs from various drug-containing carriers. However, many clinical situations exist that require more than long, continuous drug release. For example, according to chronicpharmalogy studies, the signs of certain diseases show a clear temporal or physical dependence of circadian. Treating these diseases requires controlling the drug release pattern in response to physiological changes or external stimuli in vivo. If the drug carrier responds quickly to the stimulus, the dosage may be controlled in real time.

자극-조절식 방출(stimuli-regulated release)의 개념은 pH, 온도, 초음파 및 전기장 또는 자기장에 대하여 연구되어 왔다. 이러한 자극이 신체 내 어디에나 있고 또 외부로부터 그러한 자극을 적용하기가 간단하지만, 상기 개념은 기계적 스트레인에는 적용되지 않았다. 스트레인 변화는 연골 및 뼈에서의 압축, 근육 및 힘줄에서의 텐션(tension), 혈관에서의 전단력(shear force)과 같이 많은 프로세스에서 관여된다. 이러한 스트레인 변화에 대응하여 약물을 방출한다면 효과적일 수 있으나, 스트레인 제어식 약물 전달 기구에 대해서는 개발되고 있지 않다.The concept of stimuli-regulated release has been studied for pH, temperature, ultrasound and electric or magnetic fields. While these stimuli are everywhere in the body and simple to apply such stimuli from the outside, the concept does not apply to mechanical strain. Strain changes are involved in many processes, such as compression in cartilage and bone, tension in muscles and tendons, and shear forces in blood vessels. It may be effective to release the drug in response to such strain changes, but no strain controlled drug delivery mechanism is being developed.

본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 그 한 가지 목적은 신체의 움직임에 응답하여 즉각적으로 약물을 전달할 수 있는 구조를 갖는 약물 전달 기구를 제공하는 것이다.The present invention is to solve the above problems of the prior art, one object of the present invention is to provide a drug delivery mechanism having a structure capable of delivering drugs immediately in response to movement of the body.

본 발명의 다른 목적은 신체에 부착할 수 있는 패치 형태로 제공되어, 신체의 움직임이 일어날 때 동시적으로 그 패치의 약물을 방출할 수 있는 구조를 갖는 약물 전달 기구를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a drug delivery device which is provided in the form of a patch that can be attached to the body, and has a structure that can release the drug of the patch simultaneously when the movement of the body occurs.

본 발명의 또 다른 목적은 스트레인 제어 방식으로 약물 방출을 제어할 수 있는 구조를 갖는 약물 전달 기구를 제공하는 것이다.It is yet another object of the present invention to provide a drug delivery mechanism having a structure capable of controlling drug release in a strain controlled manner.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따라서 새로운 제어 메커니즘에 따라 동작하는 약물 전달 기구가 제공되는데, 상기 약물 전달 기구는 탄성 변형 기재와, 약물 투과성 또는 약물 반투과성의 박막층으로서, 상기 박막층은 소정의 파장을 갖는 파장 형태의 버클링 구조를 갖는 것인 상기 박막층과, 상기 탄성 변형 기재와 상기 박막층의 버클링 구조 사이에 형성되는 마이크로캡슐 구조로서, 그 구조 내에는 소정의 약물을 담지하고 있는 것인 상기 마이크로캡슐 구조를 포함하고, 상기 탄성 변형 기재에 외부로부터 가해지는 기계적 스트레인에 따라 상기 마이크로캡슐이 압축되어, 그 내부에 저장된 약물이 상기 박막층을 통해 외부로 배출되도록 구성되는 것을 특징으로 한다.
In order to achieve the above object, according to the present invention there is provided a drug delivery mechanism that operates according to a novel control mechanism, wherein the drug delivery mechanism is an elastically deformable substrate and a drug permeable or drug semipermeable thin film layer, the thin film layer having a predetermined wavelength. A microcapsule structure formed between the thin film layer and the elastic deformation substrate and the buckling structure of the thin film layer having a buckling structure having a wavelength form having a structure in which a predetermined drug is carried therein. It comprises a microcapsule structure, characterized in that the microcapsules are compressed according to mechanical strain applied to the elastic deformation substrate from the outside, so that the drug stored therein is discharged to the outside through the thin film layer.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 탄성 변형 기재로서 엘라스토머, 고무 또는 플렉서블 재료가 이용될 수 있다.
In one embodiment, an elastomer, rubber or flexible material may be used as the elastic deformation substrate.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 탄성 변형 기재로서 폴리(디메틸 실록산)(PDMS) 재료가 이용될 수 있다.
In one embodiment, a poly (dimethyl siloxane) (PDMS) material can be used as the elastic deformation substrate.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 박막층은 유기 박막 및 무기 박막을 포함하는 고분자 재료 또는 다공성 재료로 형성될 수 있다.
In one embodiment, the thin film layer may be formed of a polymeric material or a porous material including an organic thin film and an inorganic thin film.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 박막층은 폴리머로 형성될 수 있고, 보다 구체적으로는 폴리스티렌으로 형성될 수 있다.
In one embodiment, the thin film layer may be formed of a polymer, more specifically, may be formed of polystyrene.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 박막층의 표면에 소수성 배리어 층을 더 포함할 수 있다.In one embodiment, the surface of the thin film layer may further include a hydrophobic barrier layer.

본 발명의 다른 양태에 따라서 약물 전달 기구의 제조 방법가 제공되는데, 상기 방법은 1) 탄성 변형 가능한 제1 기재를 제공하는 단계와, 2) 상기 제1 기재 상에 약물 투과성 또는 약물 반투과성의 박막층을 형성하는 단계와, 3) 서로 평행한 라인부들을 구비하며 그 사이에 홈 영역이 형성된 몰드를 상기 박막층에 접촉 배치하는 단계와, 4) 상기 몰드가 상기 박막층에 접촉 배치된 상태에서 가열 및 냉각 열처리를 수행한 후, 상기 몰드를 들어올려, 상기 라인부와 접촉된 상기 박막층을 상기 제1 기재부터 벗겨내어, 상기 제1 기재 상에 상기 홈 영역에 대응하는 스트라이프 형태의 박막층을 남겨두는 단계로서, 상기 스트라이프 형태의 박막층에는 소정의 파장을 갖는 버클링 구조가 형성되는 것인, 상기 단계와, 5) 상기 버클링 구조를 갖는 스트라이프 형태의 박막층만이 남아 있는 상기 제1 기재를 소정의 약물을 담고 있는 수용액에 담궈, 기 버클링 구조의 트러프에 상기 약물을 선택적으로 적층하는 딥 코팅 과정을 수행하는 단계와, 6) 탄성 변형 가능한 제2 기재를 상기 제1 기재와 접촉시킨 후 벗겨내어, 상기 제1 기재 상에 형성된 버클링 구조를 갖는 박막층을 상기 제2 기재로 전사시키는 단계로서, 상기 전사된 박막층의 버클링 구조는 상기 제2 기재와의 사이에 약물 분자를 적재한 챔버들의 어레이를 형성하는 것인 상기 전사 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
According to another aspect of the present invention there is provided a method of manufacturing a drug delivery device, comprising the steps of 1) providing a first elastically deformable substrate, and 2) forming a drug permeable or drug semipermeable thin film layer on the first substrate. 3) contacting and placing a mold having line portions parallel to each other and having a groove area therebetween, and 4) heating and cooling heat treatment in a state where the mold is placed in contact with the thin film layer. After performing the step, the mold is lifted, and the thin film layer in contact with the line part is peeled off from the first substrate to leave a thin film layer having a stripe shape corresponding to the groove region on the first substrate. In the stripe-like thin film layer, a buckling structure having a predetermined wavelength is formed, and 5) the stripe shape having the buckling structure. Immersing the first substrate having only a thin film layer in an aqueous solution containing a predetermined drug, and performing a dip coating process for selectively laminating the drug on a trough of a pre-buckling structure; and 6) an elastically deformable agent 2) the substrate is brought into contact with the first substrate and then peeled off to transfer the thin film layer having the buckle structure formed on the first substrate to the second substrate, wherein the buckle structure of the transferred thin film layer is the second substrate. And the transfer step of forming an array of chambers loaded with drug molecules between the substrate and the substrate.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 제1 기재로서 엘라스토머, 고무 또는 플렉서블 재료를 이용할 수 있다.
In one embodiment, an elastomer, rubber or flexible material may be used as the first substrate.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 제1 기재로서 폴리(디메틸 실록산)(PDMS)를 이용할 수 있다.
In one embodiment, poly (dimethyl siloxane) (PDMS) can be used as the first substrate.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 2) 단계는 상기 박막층 표면을 산소 플라스마 처리하여 친수성 표면으로 만드는 프로세스를 포함할 수 있다.
In one embodiment, step 2) may include a process of making the surface of the thin film layer by oxygen plasma treatment to make a hydrophilic surface.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 몰드는 상기 제1 기재와 동일한 재료로 구성될 수 있다.
In one embodiment, the mold may be made of the same material as the first substrate.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 5)의 딥 코팅 과정을 수행한 후, 건조 과정을 수행하여, 상기 박막층 표면에 남아 있는 수분을 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.
In one embodiment, after performing the dip coating process of 5), by performing a drying process, may further comprise the step of removing the moisture remaining on the surface of the thin film layer.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 제2 기재는 상기 제1 기재와 동일한 재료로 구성할 수 있다.
In one embodiment, the second substrate may be made of the same material as the first substrate.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 제2 기재는 상기 박막층 사이의 점착력이 상기 제1 기재와 상기 박막층 사이의 점착력보다 더 큰 재료로 구성할 수 있다.
In one embodiment, the second substrate may be made of a material having a greater adhesive force between the thin film layer than the adhesive force between the first substrate and the thin film layer.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 제1 기재는 폴리(디메틸 실록산)(PDMS)로 구성하고, 상기 제2 기재는 상기 제1 기재보다 더 연한 PDMS로 구성할 수 있다.
In one embodiment, the first substrate may be comprised of poly (dimethyl siloxane) (PDMS) and the second substrate may be comprised of softer PDMS than the first substrate.

본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 피부에 부착하여 사용하는 약물 전달 패치가 제공되는데, 상기 패치는 탄성 변형 기재와, 상기 탄성 변형 기재의 표면에 형성되는 약물 투과성 또는 약물 반투과성의 박막층으로서, 상기 박막층은 소정의 파장을 갖는 파장 형태의 버클링 구조를 갖는 것인 상기 박막층과, 상기 박막층 상에 형성된 소수성 배리어 층과, 상기 탄성 변형 기재와 상기 박막층의 버클링 구조 사이에 형성되는 마이크로캡슐 구조로서, 그 구조 내에는 소정의 약물을 담지하고 있는 것인 상기 마이크로캡슐 구조와, 상기 버클링 구조의 박막층 상에 형성되어, 상기 버클링 구조를 지지하는 하이드로겔 패턴층으로서, 상기 마이크로캡슐 구조가 피부와 직접 접촉하는 것을 방해하여, 상기 마이크로캡슐 구조의 변형을 방지하는 것인 상기 하이드로겔 패턴층을 포함하고, 상기 탄성 변형 기재에 외부로부터 가해지는 기계적 스트레인에 따라 상기 마이크로캡슐 구조가 압축되어, 그 내부에 저장된 약물이 상기 박막층을 통해 외부로 배출되도록 구성되는 것을 특징으로 한다.
According to still another aspect of the present invention, there is provided a drug delivery patch for use on the skin, wherein the patch is an elastically deformable substrate and a drug-permeable or drug-permeable thin film layer formed on the surface of the elastically deformable substrate, the thin film layer. Is a microcapsule structure formed between the thin film layer, a hydrophobic barrier layer formed on the thin film layer, and the elastic deformation substrate and the buckling structure of the thin film layer, wherein the thin film layer has a buckle structure in the form of a wavelength having a predetermined wavelength. The microcapsule structure, which carries a predetermined drug in the structure, and a hydrogel pattern layer formed on the thin film layer of the buckling structure to support the buckling structure, wherein the microcapsule structure is formed on the skin. Preventing the direct contact, thereby preventing deformation of the microcapsule structure Contains a gel pattern layer, and the micro-capsule structure compressed in accordance with the mechanical strain applied from the outside to the elastically deformable substrate, it characterized in that the medication stored therein configured to be through the thin film layer discharged to the outside.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 하이드로겔 패턴층은 상기 약물의 1차 배출 경로를 제공할 수 있다.
In one embodiment, the hydrogel pattern layer may provide a primary discharge route of the drug.

한 가지 실시예에 있어서, 상기 하이드로겔 패턴층은 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEG-DA)로 구성할 수 있다.In one embodiment, the hydrogel pattern layer may be composed of poly (ethylene glycol) diacrylate (PEG-DA).

본 발명에 따라 제공되는 약물 전달 기구는 외부로부터 가해지는 기계적 스트레인에 따라 마이크로캡슐이 부피 압축을 겪게 되고, 그에 따라 그 내부에 저장되어 있는 약물 분자가 외부로 배출된다. 따라서, 헛되이 약물을 지속적으로 배출하지 않으면서, 생체 내 생리학적 변화 또는 외부 자극에 응답하여, 약물 배출 패턴을 제어할 수 있다.The drug delivery device provided in accordance with the present invention undergoes volume compression of the microcapsules according to mechanical strain applied from the outside, thereby discharging the drug molecules stored therein to the outside. Thus, in response to physiological changes or external stimuli in vivo, the drug release pattern can be controlled without continuously discharging the drug in vain.

도 1은 본 발명에 따른 스트레인 제어식 약물 배출 메커니즘을 개략적으로 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명의 한 가지 실시예에 따라 약물 전달 기구를 제조하는 과정을 보여주는 도면이다.
도 3은 PDMS 몰드를 폴리스티렌 층과 접촉하지 않은 채 가열 및 냉각의 사이클을 적용한 경우, 제1 PDMS 기재 상에 남아 있는 폴리스티렌 층에 형성되는 등방성 버클링 구조(A)와, PDMS 몰드를 폴리스티렌 층과 접촉시킨 채 가열 및 냉각의 사이클을 적용한 경우, 제1 PDMS 기재 상에 남아 있는 폴리스티렌 층에 형성되는 이방성 버클링 구조(B)를 보여주는 도면이다.
도 4는 딥 코팅 과정 없이 전사 과정을 수행한 경우, 버클링 구조가 단지 부분적으로만 전사되거나 파괴될 수 있다는 것을 보여주는 도면이다.
도 5는 본 발명의 한 가지 실시예에 따라 전사 과정을 통해 제작한 어레이 형태의 마이크로캡슐의 SEM 이미지로서, a는 평면도이고, b는 버클링 구조의 중간 부분을 따라 절취한 단면도이며, c는 엣지 부분의 경사도(tilted view)이고, d는 버클링 구조의 엣지의 측면도이며(마이크로캡슐의 양단이 밀봉되어 있다는 것을 보여준다), e는 마이크로캡슐에 rhodamine B가 적재된 것을 보여주는 형광 광학 현미경 사진이다.
도 6은 도 5에 도시한 버클링 구조의 높이 프로화일이다.
도 7은 수용성 폴리머가 본 발명의 방법을 이용하여 마이크로캡슐에 적재될 수 있다는 것을 보여주는 도면이다.
도 8은 스트레인 인가 및 해제를 반복하여도, 마이크로캡슐이 벗겨짐(peeling-off), 크랙의 형성 등과 같은 문제 없이 그 원래의 형태를 유지하고 있음을 보여주는 도면이다.
도 9는 기계적 스트레칭에 의해 야기되는 마이크로캡슐의 변화를 보여주는 도면이다.
도 10은 박막층이 견딜 수 있는 한계 이상으로 스트레인이 가해지는 경우, 그 박막층에 크랙이 형성되고, 마이크로캡슐이 복원되지 않는 것을 보여주는 도면이다.
도 11은 rhodamine B와 FITC-labeled dextran의 방출 프로화일을 보여주는 도면이다.
도 12는 본 발명의 약물 배출 기구를 사람의 피부에 부착하는 패치로 구현한 예를 보여주는 도면이다.1 schematically shows a strain controlled drug release mechanism according to the present invention.
2 is a diagram illustrating a process of manufacturing a drug delivery device according to one embodiment of the present invention.
FIG. 3 shows an isotropic buckling structure (A) formed in the polystyrene layer remaining on the first PDMS substrate when the PDMS mold is subjected to a cycle of heating and cooling without contacting the polystyrene layer, and the PDMS mold with the polystyrene layer. When the cycle of heating and cooling is applied while in contact, the figure shows an anisotropic buckling structure (B) formed in the polystyrene layer remaining on the first PDMS substrate.
4 is a diagram showing that when the transfer process is performed without the dip coating process, the buckling structure can only be partially transferred or destroyed.
FIG. 5 is an SEM image of an array-type microcapsules manufactured by a transfer process according to an embodiment of the present invention, where a is a plan view, b is a cross-sectional view cut along the middle portion of the buckling structure, and c is Tilt view of the edge part, d is a side view of the edge of the buckling structure (showing that the ends of the microcapsules are sealed), and e is a fluorescence optical micrograph showing rhodamine B loaded in the microcapsules. .
6 is a height profile of the buckling structure shown in FIG.
FIG. 7 shows that water soluble polymers can be loaded into microcapsules using the method of the present invention.
FIG. 8 shows that even if the strain is repeatedly applied and released, the microcapsules maintain their original shape without problems such as peeling-off, crack formation, and the like.
9 is a diagram showing the change of microcapsules caused by mechanical stretching.
10 is a view showing that when the strain is applied beyond the limit that the thin film layer can withstand, cracks are formed in the thin film layer, and microcapsules are not restored.
FIG. 11 shows the release profile of rhodamine B and FITC-labeled dextran. FIG.
12 is a view showing an example implemented as a patch for attaching the drug ejection mechanism of the present invention to the human skin.

이하에서는 첨부 도면을 참조하여 본 발명의 구체적인 실시예를 설명한다. 이하의 설명에 있어서, 당업계에 이미 널리 알려진 용어, 기술적 구성 등에 대한 설명은 생략한다. 이러한 설명을 생략하더라도, 당업자라면 이하의 설명을 통해 본 발명의 특징적 구성을 특별한 어려움 없이 이해할 수 있을 것이다.
Hereinafter, with reference to the accompanying drawings will be described a specific embodiment of the present invention. In the following description, descriptions of terms, technical configurations, and the like that are well known in the art will be omitted. Even if this description is omitted, those skilled in the art will understand the characteristic configuration of the present invention without particular difficulty through the following description.

도 1은 본 발명에 따라 제안되는 약물 전달 기구의 약물 배출 방식, 즉 스트레인 제어식 약물 배출 구성이 개략적으로 도시되어 있다. 도시한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 소정의 기재에 형성한 마이크로캡슐 내에 약물이 저장되는데, 이러한 마이크로캡슐은 외부로부터 가해지는 스트레인으로 인해 반복된 부피 압축을 겪게 되어, 약물 분자들이 상기 캡슐로부터 일정량만큼 외부로 압착되어 나오게 된다. 즉 스트레칭이 일어나면, 마이크로캡슐의 부피가 감소되어, 그 캡슐에 저장된 약물 분자가 외부로 펌핑되고, 스트레칭이 제거되면 마이크로캡슐은 그 원래의 형태로 복구된다. 이러한 스트레인 제어 방식으로 약물을 방출하게 되면, 패치 형태로 피부에 부착하였을 때, 피부의 움직임과 동시적으로 약물을 배출할 수 있어, 불필요하게 계속 약물을 배출하는 것과 같은 상황을 방지할 수 있다. 이하에서는 이러한 본 발명의 구조를 더욱 상세하게 설명한다.
1 is a schematic illustration of a drug release mode, ie a strain controlled drug release configuration, of a drug delivery device proposed in accordance with the present invention. As shown, according to the present invention, the drug is stored in microcapsules formed on a given substrate, which microcapsules undergo repeated volume compression due to strain applied from the outside, so that drug molecules are separated from the capsule by a certain amount. As far as it is pressed out. That is, when stretching occurs, the volume of the microcapsules is reduced so that the drug molecules stored in the capsule are pumped out, and when the stretching is removed, the microcapsules are restored to their original form. When the drug is released by the strain control method, when the drug is attached to the skin in the form of a patch, the drug can be discharged simultaneously with the movement of the skin, thereby preventing a situation such as unnecessary discharge of the drug. Hereinafter, the structure of the present invention will be described in more detail.

도 2는 본 발명의 한 가지 실시예에 따라 약물 전달 기구를 제조하는 과정이 모식적으로 도시되어 있다.
2 is a diagram schematically illustrating a process of manufacturing a drug delivery device according to one embodiment of the present invention.

먼저, 약물 전달 기구(A)를 제조하기 위한 제1 기재(10)를 준비한다. 본 발명의 한 가지 실시예에서, 제1 기재(10)로서는 원상복구 가능한 탄성 변형성 재료, 예컨대 엘라스토머, 고무, 플렉서블 재료 등이 이용될 수 있다. 도 2에 도시한 실시예에서는 엘라스토머 기재, 예컨대 폴리(디메틸 실록산)(PDMS)을 이용하였으며, 이 제1 PDMS 기재(10)에 대해서 후술하는 폴리스티렌의 젖음(wetting)을 용이하게 하기 위해 간단하게 산소 플라스마 처리를 하였다. 이어서, 상기 PDMS 기재(10) 상에 스핀 코팅 방식으로 반투과성(semi-permeable) 또는 투과성(permeable) 재료(20)를 코팅하였다. 이하에서 보다 상세하게 설명하는 바와 같이, 상기 반투과성 또는 투과성 재료를 통해 약물 분자가 통과하여 외부로 배출된다. 한편, 본 발명에서 반투과성 또는 투과성 재료는 약물 분자가 통과할 수 있는 재료라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 다공성 구조를 갖는 재료를 이용할 수 있다. 또한, 유기 박막 혹은 무기 박막과 같은 고분자 재료도 사용할 수 있다. 더욱이, 이들 재료는 약물 적재를 용이하게 하기 위해 친수성의 성질을 갖고 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 한 가지 실시예에서는, 상기 반투과성 또는 투과성 재료로서, 폴리머, 예컨대 폴리스티렌(PS)을 상기 제1 PDMS 기재(10) 상에 스핀 코팅하였다. 한편, 폴리스티렌은 그 기본적인 성질이 소수성이므로, 산소 플라스마 처리를 수행하여, 그 표면이 친수성이 되도록 하였다.
First, the first base material 10 for manufacturing the drug delivery device A is prepared. In one embodiment of the present invention, as the first substrate 10, an original recoverable elastically deformable material such as elastomer, rubber, flexible material, or the like may be used. In the embodiment shown in FIG. 2, an elastomeric substrate, such as poly (dimethyl siloxane) (PDMS), was used, and oxygen was simply used to facilitate wetting of the polystyrene described below with respect to the first PDMS substrate 10. Plasma treatment was performed. Subsequently, a semi-permeable or permeable material 20 was coated on the PDMS substrate 10 by spin coating. As will be described in more detail below, drug molecules pass through the semipermeable or permeable material and are discharged to the outside. In the present invention, the semi-permeable or permeable material is not particularly limited as long as it is a material through which drug molecules can pass. For example, a material having a porous structure can be used. In addition, a polymer material such as an organic thin film or an inorganic thin film can also be used. Moreover, these materials preferably have hydrophilic properties to facilitate drug loading. In one embodiment of the invention, a polymer, such as polystyrene (PS), is spin coated onto the first PDMS substrate 10 as the semipermeable or permeable material. On the other hand, since polystyrene has a basic property of hydrophobicity, oxygen plasma treatment was performed to make the surface hydrophilic.

이어서, 플라스마 처리되어 있고 평팽한 라인부(31)들이 패터닝되어 그 라인 사이에 홈 영역(32)이 형성된 몰드, 한 가지 실시예에서는 제1 기재(10)와 동일 재질의 몰드, 즉 PDMS 몰드(30)를 상기 폴리스티렌 층(20) 상에 배치한 후, 가열 및 냉각의 1사이클을 적용한 후, PDMS 몰드(30)를 들어올렸다. 이때, 폴리스티렌 층과 PDMS 몰드는 모두 산소 플라스마 처리가 되어 있어, PDMS 몰드와 폴리스티렌 층은 강하게 접착된다. 따라서, PDMS 몰드를 제거하면, 라인부(31)와 접촉하고 있는 폴리스티렌 층 영역이 제1 PDMS 기재(10)로부터 벗겨지고, 라인부와 접촉하지 않는 폴리스티렌 층 영역, 즉 PDMS 몰드(30)의 홈 영역(32)에 있는 폴리스티렌 층 영역(22)만이 제1 PDMS 기재(10) 상에 남게 된다. 한편, 상기한 바와 같이 PDMS 몰드를 접촉한 상태에서 가열 및 냉각의 사이클이 적용되는데, 폴리스티렌 층(20)과 제1 PDMS 기재(10)의 열팽창 계수의 차이로 인해 스트레스가 발생되고, 이를 해소하기 위해, 폴리스티렌이 구부러져, 결국 홈 영역(32)의 폴리스티렌 층 영역(22)에는 도시한 것과 같은 버클링 구조(24)가 형성된다. 한편, 도 3에 도시한 바와 같이, 폴리스티렌 층 상에 PDMS 몰드(30)를 배치하지 않은 채 가열 및 냉각의 사이클을 적용한 경우에는 등방성 버클링(isotropic buckling)이 생성되었고(도 3의 A 참조), PDMS 몰드(30)를 배치한 경우에는 도 3의 B에 도시한 바와 같이, 규칙적인, 즉 소정의 파장을 갖는 버클링 구조(24)가 형성되었다. 따라서, 후술하는 바와 같이 스트레인 제어 방식으로 약물의 배출을 제어하기 위해서는 PDMS 몰드(30)를 배치하여 가열 및 냉각의 사이클을 적용하는 것이 바람직한다. 한편, 본 발명자의 관찰에 따르면, 이러한 버클링 구조(24)의 파장은 상기 폴리머(폴리스티렌) 층의 두께에 선형적으로 비례한다.
Subsequently, a plasma-treated, flat line portion 31 is patterned to form a groove region 32 between the lines, in one embodiment a mold of the same material as the first substrate 10, i.e. a PDMS mold ( 30) was placed on the polystyrene layer 20, and after applying one cycle of heating and cooling, the PDMS mold 30 was lifted. At this time, both the polystyrene layer and the PDMS mold are subjected to oxygen plasma treatment, so that the PDMS mold and the polystyrene layer are strongly bonded. Therefore, when the PDMS mold is removed, the polystyrene layer region in contact with the line portion 31 is peeled off from the first PDMS substrate 10, and the polystyrene layer region, i.e., the groove of the PDMS mold 30, does not contact the line portion. Only the polystyrene layer region 22 in region 32 remains on the first PDMS substrate 10. Meanwhile, as described above, a cycle of heating and cooling is applied in contact with the PDMS mold, and stress is generated due to a difference in the coefficient of thermal expansion of the polystyrene layer 20 and the first PDMS substrate 10. To this end, the polystyrene is bent, resulting in a buckling structure 24 as shown in the polystyrene layer region 22 of the groove region 32. On the other hand, as shown in FIG. 3, when a cycle of heating and cooling was applied without placing the PDMS mold 30 on the polystyrene layer, isotropic buckling was generated (see FIG. 3A). When the PDMS mold 30 is arranged, as shown in FIG. 3B, a buckling structure 24 having a regular, i.e., predetermined wavelength is formed. Therefore, in order to control the discharge of the drug in a strain control method as described below, it is preferable to arrange the PDMS mold 30 to apply a heating and cooling cycle. On the other hand, according to the inventors' observation, the wavelength of this buckling structure 24 is linearly proportional to the thickness of the polymer (polystyrene) layer.

상기의 과정의 결과, 제1 PDMS 기재(10) 상에는 버클링 구조(24)를 갖는 스트라이프만이 남게 되고, 이 각각의 스트라이프에는 파형 형태의 구조들이 형성된다. 한편, 도 2에 도시한 바와 같이, 버클링 구조는 파형 형태를 갖고 있고, 그에 따라 골(25)과 피크(26)를 갖게 되며, 피크와 피크 사이에는 트러프(trough)가 형성된다. 또한, 버클링 구조의 단면을 보면 알 수 있는 바와 같이, 버클링 구조와 제1 PDMS 기재(10) 사이에는 공간이 있는 것이 아니고, 버클링 구조의 형태에 대응하여 제1 PDMS 기재(10)가 변형되어 제1 PDMS 기재와 폴리스티렌 층이 서로 밀착하고 있음을 알 수 있다.
As a result of the above process, only the stripe having the buckling structure 24 remains on the first PDMS substrate 10, and each of the stripes is formed with waveform-like structures. On the other hand, as shown in Figure 2, the buckling structure has a corrugated shape, thereby having a valley 25 and a peak 26, a trough is formed between the peak and the peak. In addition, as can be seen from the cross-section of the buckling structure, there is no space between the buckling structure and the first PDMS substrate 10, and the first PDMS substrate 10 corresponds to the shape of the buckling structure. It can be seen that the modified first PDMS substrate and the polystyrene layer are in close contact with each other.

이어서, 상기 버클링 구조(24)를 갖고 있는 스트라이프 형태의 폴리스티렌 층 만이 남아 있는 제1 PDMS 기재(10)를 소정의 약물을 담고 있는 수용액에 담그면(dip-coating), 약물 분자(40)들이 상기 버클링 구조의 트러프 내로 선택적으로 적재된다(즉 도면을 보면 알 수 있는 바와 같이, 버클링 구조가 일정한 파장을 갖는 파형 형태로 되어 있어, 피크(26)에는 약물 분자가 실질상 적재되지 않고 골(25), 즉 트러프에만 약물 분자가 선택적으로 적층된다). 한편, 상기와 같은 약물 적재를 위한 딥 코팅 과정을 수행함에 따라, 수용액 일부가 스트라이프 형태의 소수성 폴리스티렌 층(22)(폴리스티렌 층에 대해 산소 플라스마 처리를 하여 친수성으로 만들기 하였지만, 그 상태는 일시적이고 폴리스티렌 층은 시간에 따라 원래의 성질인 소수성을 띠게 된다)과 제1 PDMS 기재(10) 사이의 계면을 통해 침투하고, 따라서 폴리스티렌 층과 제1 PDMS 기재 사이의 접착력이 다소 약화된다. 이에 따라 후술하는 프로세스에서 폴리스티렌 층(22)이 제1 PDMS 기재(10)로부터 좀 더 쉽게 분리될 수 있다.
Subsequently, when the first PDMS substrate 10 having only the stripe-shaped polystyrene layer having the buckle structure 24 is immersed in an aqueous solution containing a predetermined drug, drug molecules 40 are formed. It is selectively loaded into the trough of the buckling structure (i.e., as can be seen in the drawing), the buckling structure is in the form of a waveform with a constant wavelength, so that the peaks 26 are not substantially loaded with drug molecules, and the bone (25), ie drug molecules are selectively laminated only on troughs). On the other hand, as the dip coating process for drug loading as described above, a portion of the aqueous solution was made hydrophilic by hydrophobic polystyrene layer 22 (polystyrene layer in the form of stripe hydrophobic treatment, but the state is temporary and polystyrene The layer penetrates through the interface between the first PDMS substrate 10 and the original property of hydrophobicity over time, and thus weakens the adhesion between the polystyrene layer and the first PDMS substrate. Accordingly, the polystyrene layer 22 may be more easily separated from the first PDMS substrate 10 in the process described below.

후속하여, 약물 분자가 적재된 상기 제1 PDMS 기재(10)에 대하여 건조 과정을 수행한다. 즉 상기와 같은 딥 코팅이 끝나면, 트러프 영역에만 선택적으로 약물 분자들이 남아 있다. 그러나, 일부 수분이 폴리스티렌 층 표면에 남아 있게 되는데, 이는 후술하는 전사 과정 중에 흡착력에 영향을 미쳐 전사를 방해할 수 있고, 혹은 공기 중 이물질을 흡착하여 폴리스티렌 층을 오염시켜 약물 전달에 영향을 미치게 되므로, 상기와 같은 건조 과정을 수행한다. 상기 건조 과정 후에, 제1 기재(10)와 실질상 동일한 재질의 제2 기재, 즉 새로운 제2 PDMS 기재(50)를 상기 약물 분자가 적재된 제1 PDMS 기재(10) 위로 덮어, 제2 PDMS 기재(50)가 폴리스티렌 층(22)과 접촉하도록 한 후, 제2 PDMS 기재(50)를 벗겨내면, 제1 PDMS 기재(10) 상에 형성되어 있던 버클링 구조(24)를 갖는 폴리스티렌 층(22)이 제2 PDMS 기재(50)로 전사된다. 한편, 폴리스티렌은 실온(Tg~100℃)에서 대체로 유리질, 즉 다소 경질의 성질을 갖고 있기 때문에, 상기 전사 과정 중에 폴리스티렌 층(22)의 버클링 구조(24)가 무너지지 않고 그대로 제2 PDMS 기재(50)로 전사됨과 아울러, 상기 전사된 폴리스티렌의 버클링 구조는 제2 PDMS 기재(50)와의 사이에 약물 분자를 적재한 챔버들의 어레이를 형성한다. 이러한 전사 과정 중에, 각 챔버의 양단은 제2 PDMS 기재(50)의 표면에 접촉함과 아울러 기밀하게 밀봉되어, 일종의 마이크로캡슐(60) 구조를 형성한다.
Subsequently, a drying process is performed on the first PDMS substrate 10 loaded with drug molecules. That is, after the dip coating, the drug molecules remain selectively only in the trough region. However, some moisture remains on the surface of the polystyrene layer, which may affect the adsorption force during the transfer process described below, which may interfere with the transfer, or may adsorb foreign substances in the air to contaminate the polystyrene layer and affect drug delivery. , The drying process as described above. After the drying process, a second substrate substantially of the same material as the first substrate 10, that is, a new second PDMS substrate 50, is covered over the first PDMS substrate 10 loaded with the drug molecules, and thus the second PDMS. After the substrate 50 is brought into contact with the polystyrene layer 22 and the second PDMS substrate 50 is peeled off, the polystyrene layer having the buckle structure 24 formed on the first PDMS substrate 10 ( 22) is transferred to the second PDMS substrate 50. On the other hand, since polystyrene is generally glassy, that is, somewhat hard at room temperature (Tg ~ 100 ° C), the buckling structure 24 of the polystyrene layer 22 does not collapse during the transfer process, and the second PDMS substrate ( In addition to being transferred to 50, the buckling structure of the transferred polystyrene forms an array of chambers in which drug molecules are loaded between the second PDMS substrate 50. During this transfer process, both ends of each chamber are hermetically sealed while contacting the surface of the second PDMS substrate 50 to form a kind of microcapsule 60 structure.

한편, 폴리스티렌 층과 제2 PDMS 기재 표면 사이의 점착력은 폴리스티렌 층과 제1 PDMS 기재 표면 사이의 점착력보다 강해야 하므로, 제2 PDMS 기재는 제1 PDMS 기재보다 더 연한 PDMS를 사용하였으며(즉 점착성이 더 크다), 이를 산소 플라스마로 가볍게 처리하였다. 즉 제2 PDMS 기재에서의 prepolymer 대 크로스 링커(cross-linker)의 비율은 20:1(w/w)이었고, 제1 PDMS 기재에서의 prepolymer 대 크로스 링커(cross-linker)의 비율은 10:1(w/w)이었는데, 이는 제2 PDMS 기재 중 경화제의 양이 더 적다는 것을 의미하며, 따라서 제2 PDMS 기재는 제1 PDMS 기재보다 더 끈끈하고 점착성이 커서, 제1 PDMS 기재로부터 폴리스티렌 층을 용이하게 분리하여 제2 PDMS 기재에 전사시킬 수 있게 된다. 또한, 상기한 바와 같이, 딥 코팅 과정 중 수용액 일부가 소수성 폴리스티렌 층과 플라스마 처리된 친수성 PDMS 표면 사이의 계면을 통해 침투하여, 그 사이의 접착력을 약화시켜 놓았기 때문에, 전사 과정 중 폴리스티렌 층은 보다 용이하게 제1 PDMS 기재(10)로부터 분리되어 제2 PDMS 기재로 전사될 수 있다. 상기와 같은 딥 코팅 과정이 없다면, 버클링 구조가 단지 부분적으로만 전사되거나 파괴될 수도 있다(도 4 참조). 한편, 상기 실시예에서는 제2 기재로서 제1 기재와 동일한 PDMS를 사용하였지만, 상기와 같은 전사가 가능하기만 하다면, 즉 흡착력이 더 강하기만 하다면, PDMS 이외의 재료로 제2 기재를 구성할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
On the other hand, since the adhesion between the polystyrene layer and the second PDMS substrate surface should be stronger than the adhesion between the polystyrene layer and the first PDMS substrate surface, the second PDMS substrate used a softer PDMS than the first PDMS substrate (ie Large), and it was treated lightly with oxygen plasma. That is, the ratio of prepolymer to cross-linker in the second PDMS substrate was 20: 1 (w / w), and the ratio of prepolymer to cross-linker in the first PDMS substrate was 10: 1. (w / w), which means that the amount of curing agent in the second PDMS substrate is less, and therefore the second PDMS substrate is more sticky and tacky than the first PDMS substrate, thus removing the polystyrene layer from the first PDMS substrate. It can be easily separated and transferred to the second PDMS substrate. In addition, as described above, part of the aqueous solution during the dip coating process penetrated through the interface between the hydrophobic polystyrene layer and the plasma-treated hydrophilic PDMS surface, thereby weakening the adhesive force therebetween, so that the polystyrene layer during the transfer process It can be easily separated from the first PDMS substrate 10 and transferred to the second PDMS substrate. In the absence of such a deep coating process, the buckling structure may only be partially transferred or destroyed (see FIG. 4). On the other hand, in the above embodiment, the same PDMS as the first substrate was used as the second substrate. However, as long as the above transfer is possible, that is, the adsorption force is stronger, the second substrate may be made of a material other than PDMS. It should be understood that there is.

도 5에는 상기 전사 과정을 통해 제작한 어레이 형태의 마이크로캡슐들의 SEM 이미지가 도시되어 있는데(그 높이 프로화일은 도 6에 나타내었다), 제2 PDMS 기재(50)와 폴리스티렌 층(22) 사이의 공간에 약물 분자가 적재되어 있고(도 5의 e), 마이크로캡슐(60)의 양단이 밀봉되어 있다는 것을 확인할 수 있다(도 5의 d). 즉 전사된 마이크로캡슐(60)은 제2 PDMS 기재(50)와의 사이에 안정되게 약물 분자를 담지하고 있다. 좀 더 구체적으로 설명하면, 전사된 버클링 구조 어레이의 평균 파장 및 진폭은 6.15±0.11㎛ 및 501±32 nm이었다. 도 5b에 나타낸 전사된 버클링 패턴의 단면은 각각의 버클링 구조가 마이크로 크기의 챔버를 형성하였다는 것을 보여준다. 삽입 도면은 상기 단면의 확대도이다. 도 5c의 경사도(tilted view)는 전사된 구조의 엣지가 기밀하게 밀봉되어 있다는 것을 보여주며, 도 5d의 단면도는 각 챔버의 양단부가 폐쇄되어, 고립된 마이크로캡슐들의 어레이를 형성한 것을 보여주며, 이들 각각의 마이크로캡슐(60) 구조는 약물 분자들의 저장소 역할을 한다. 한편, 도 5e의 형광 광학 현미경 사진은 마이크로캡슐 내에 유기물 염료(rhodmaine B)가 적재되어 있음을 명확하게 보여준다. 수용성(water-soluble) 폴리머 역시 동일한 과정을 이용하여 마이크로캡슐 내에 적재될 수 있으며, 이는 FITC-labeled dextran(Mw=10,000, 도 7 참조)를 통해 확인할 수 있다.
FIG. 5 shows an SEM image of the array-shaped microcapsules prepared through the transfer process (the height profile is shown in FIG. 6), and the space between the second PDMS substrate 50 and the polystyrene layer 22 is shown. It can be seen that the drug molecule is loaded in (e) of FIG. 5, and both ends of the microcapsule 60 are sealed (d of FIG. 5). In other words, the transferred microcapsules 60 carry drug molecules stably between the second PDMS substrate 50. More specifically, the average wavelength and amplitude of the transferred buckling structure array were 6.15 ± 0.11 μm and 501 ± 32 nm. The cross section of the transferred buckling pattern shown in FIG. 5B shows that each buckling structure formed a micro sized chamber. Inset is an enlarged view of the cross section. The tilted view of FIG. 5C shows that the edge of the transferred structure is hermetically sealed, and the cross-sectional view of FIG. 5D shows that both ends of each chamber are closed, forming an array of isolated microcapsules, Each of these microcapsule 60 structures serves as a reservoir of drug molecules. Meanwhile, the fluorescence optical micrograph of FIG. 5E clearly shows that the organic dye (rhodmaine B) is loaded in the microcapsules. Water-soluble polymers can also be loaded into microcapsules using the same procedure, which can be confirmed by FITC-labeled dextran (Mw = 10,000, see FIG. 7).

상기와 같이 제조된 제2 PDMS 기재(50)를 스트레칭하면, 상기 마이크로캡슐(60)은 압축되고, 스트레인이 해제되면, 마이크로캡슐의 형태와 체적은 복원된다. 마이크로캡슐의 이러한 체적 변화는 제2 PDMS 기재(50)에 가해진 반복적인 기계적 스트레인과 동기화되며, 압축 중에, 상기 마이크로캡슐 내에 적재된 약물 분자가 압착되어 배출된다. 즉 제2 PDMS 기재에 가해지는 스트레인을 통해 약물 배출을 제어할 수가 있다.
When the second PDMS substrate 50 manufactured as described above is stretched, the microcapsules 60 are compressed, and when the strain is released, the shape and volume of the microcapsules are restored. This volume change of the microcapsules is synchronized with the repetitive mechanical strain applied to the second PDMS substrate 50, and during compression, drug molecules loaded into the microcapsules are compressed and ejected. That is, drug release can be controlled through the strain applied to the second PDMS substrate.

한편, 스트레인 인가(스트레칭) 및 스트레인 해제를 반복하더라도, 마이크로캡슐(60)은 벗겨짐(peeling-off), 크랙의 형성 또는 엣지 둘레의 제2 PDMS 기재와 폴리스티렌 사이의 접착 해제 없이(도 8 참조) 유지될 수 있었다. 한편, 도 9는 기계적 스트레칭에 의해 야기되는 마이크로캡슐(60)의 치수 변화를 보여주는 AFM 이미지로서, 도 9의 a 및 b는 각각 5% 스트레인을 인가하기 전후의 AFM 이미지이다. 스트레인은 도 9b의 화살표로 나타낸 바와 같이, 스트라이프 방향에 평행하게 인가하였다. 도 9b의 단면 분석은 5%의 스트레인에서 마이크로캡슐이 모자 형태의 구조로 변형되었음을 보여준다. 파장은 6.42±0.12㎛로 증가하였고, 진폭은 71±27 nm로 감소하였다. 도 9c는 제2 PDMS 기재(50)에 가해진 스트레인의 함수로 파장 및 진폭의 변화를 보여준다. AFM 분석으로부터 얻어진 높이 프로화일은 파장과 진폭을 결정하기 위해 이용하였다. 어레이 형태로 된 마이크로캡슐의 파장은 제2 PDMS 기재(50)에 가해진 스트레인과 함께 선형적으로 증가하였다. 다른 한편으로, 진폭은 가해진 스트레인의 함수로서 비선형적으로 감소하였다. 최대 7.5%까지 스트레칭하면, 파장은 6.58±0.09㎛로 증가하였고, 진폭은 8±4nm로 감소하여, 거의 평평한 구조를 만들어내었다. 상기 변형된 캡슐은 상기 가해진 스트레인이 제거되면 초기의 형태 및 부피로 복원될 수 있었다. 만일 마이크로캡슐이 일정 한계의 스트레인까지 기계적으로 스트레칭되고 그 스트레인이 해제된다면, 폴리머 층(폴리스티렌 층)은 크랙의 형성 또는 박리와 같은 문제를 겪게 될 것이다. 마이크로캡슐의 표면 프로화일이 사인파 형태, 즉 W=(A/2)sin(2πx/λ)라고 가정하면, 최대 스트레인은 파장의 피크 또는 골에서 일어나는데, 상기 피크 또는 골에서 곡률은 가장 크고 그 값은 다음과 같이 주어진다.On the other hand, even if the strain application (stretching) and the strain release is repeated, the microcapsules 60 do not peel off, form cracks or release adhesion between the second PDMS substrate and the polystyrene around the edge (see FIG. 8). Could be maintained. On the other hand, Figure 9 is an AFM image showing the dimensional change of the microcapsules 60 caused by mechanical stretching, a and b in Figure 9 is an AFM image before and after applying 5% strain, respectively. Strain was applied in parallel to the stripe direction, as indicated by the arrow in FIG. 9B. The cross-sectional analysis of FIG. 9B shows that the microcapsules were transformed into hat-shaped structures at 5% strain. The wavelength increased to 6.42 ± 0.12㎛ and the amplitude decreased to 71 ± 27 nm. 9C shows changes in wavelength and amplitude as a function of strain applied to the second PDMS substrate 50. The height profile obtained from the AFM analysis was used to determine the wavelength and amplitude. The wavelength of the microcapsules in array form increased linearly with the strain applied to the second PDMS substrate 50. On the other hand, the amplitude decreased nonlinearly as a function of the strain applied. Stretching up to 7.5%, the wavelength increased to 6.58 ± 0.09 μm and the amplitude decreased to 8 ± 4 nm, resulting in a nearly flat structure. The modified capsule could be restored to its initial shape and volume once the applied strain was removed. If the microcapsules are mechanically stretched to a certain limit of strain and the strain is released, the polymer layer (polystyrene layer) will suffer from problems such as crack formation or peeling. Assuming that the surface profile of the microcapsules is in sinusoidal form, that is, W = (A / 2) sin (2πx / λ), the maximum strain occurs at the peak or valley of the wavelength, where the curvature is the largest and the value Is given by

Figure 112010053426690-pat00001
Figure 112010053426690-pat00001

λ와 A는 어레이 형태로 된 마이크로캡슐의 파장 및 진폭이고, h는 폴리스티렌 층의 두께이다. 7.5%의 스트레인이 제2 PDMS 기재(50)에 가해지면, 68 nm 두께의 폴리머 층을 갖고 있는 마이크로캡슐의 파형 피크에서의 최대 스트레인은 대략 0.90%인 것으로 계산되었는데, 이는 벌크 폴리스티렌의 파열 한계, 즉 1~4% 미만의 값이다. 이러한 결과는 마이크로캡슐이 기재 외부에서 가해진 스트레인보다 훨씬 더 적은 스트레인을 겪는다는 것을 나타내며, 스트레칭의 정도와 관련하여 마이크로캡슐에 큰 내성(tolerance)을 부여한다. 한편, 8.5%의 스트레인이 제2 PDMS 기재(50)에 인가된 경우, 마이크로캡슐은 평평하게 되었다. 완전히 연신된 폴리스티렌 층은 8.5% 이상의 스트레인에서 크랙을 생성하였고, 마이크로캡슐 구조는 스트레인이 해제된 후에도 복원되지 않았다(도 10 참조). 마이크로캡슐 내에서의 크랙 전파 없이 제2 PDMS 기재(50)에 가해질 수 있는 최대 스트레인은 버클링 패턴의 진폭에 선형적으로 비례하기 때문에, 스트레인 정도에 대한 내구성은 폴리머 층(폴리스티렌 층)의 두께와 탄성계수, 제2 PDMS 기재(50)의 탄성계수와 같은 버클링 조건을 조정하여 증가시킬 수 있다. 한편, 도 9c의 삽입 이미지는 파장 및 진폭으로부터 계산된 마이크로캡슐의 상대 부피비를 나타낸다. 부피의 변화는 마이크로캡슐의 단면적의 변화와 동일하다. 마이크로캡슐의 부피는 제2 PDMS 기재에 스트레인이 인가됨에 따라 감소하였다. 예컨대, 제2 PDMS 기재에 1%의 스트레인이 인가되면, 마이크로캡슐의 부피는 약 25% 감소하였고, 7.5%의 스트레인이 인가되면, 부피는 98% 감소하였다.
λ and A are the wavelength and amplitude of the microcapsules in array form, and h is the thickness of the polystyrene layer. When 7.5% of strain was applied to the second PDMS substrate 50, the maximum strain at the waveform peak of the microcapsules with a 68 nm thick polymer layer was calculated to be approximately 0.90%, which is the burst limit of bulk polystyrene, That is, the value is less than 1 to 4%. These results indicate that the microcapsules suffer much less strain than the strain applied outside the substrate, and confer great tolerance to the microcapsules with regard to the degree of stretching. On the other hand, when 8.5% of strain was applied to the second PDMS substrate 50, the microcapsules were flattened. The fully drawn polystyrene layer produced cracks in at least 8.5% of strain, and the microcapsule structure did not recover even after strain was released (see FIG. 10). Since the maximum strain that can be applied to the second PDMS substrate 50 without crack propagation in the microcapsules is linearly proportional to the amplitude of the buckling pattern, the durability to strain degree depends on the thickness of the polymer layer (polystyrene layer). The elastic modulus, the buckling conditions such as the modulus of elasticity of the second PDMS substrate 50 may be adjusted to increase. On the other hand, the inset image of Figure 9c shows the relative volume ratio of the microcapsules calculated from the wavelength and amplitude. The change in volume is equal to the change in cross-sectional area of the microcapsules. The volume of the microcapsules decreased as strain was applied to the second PDMS substrate. For example, when 1% strain was applied to the second PDMS substrate, the volume of the microcapsules decreased about 25%, and when 7.5% strain was applied, the volume decreased 98%.

도 11은 rhodamine B와 FITC-labeled dextran의 방출 프로화일을 보여주는데, 이들은 본 발명의 실시예에서 저분자 및 고분자량의 약물을 각각 나타내는 모델 분자의 역할을 수행한다. 도 11의 a는 여러 스트레인에서 분자들의 방출 프로화일이며, 검은 화살표는 기계적 스트레칭이 인가된 지점을 나타낸다. 마이크로캡슐의 표면은 CF4 플라스마로 처리하여, 소수성 스킨층을 생성하였다. 상기 소수성 층은 물에 대한 배리어 층으로서 효과적으로 작용하여, 마이크로캡슐로부터 분자들의 방출을 저지할 수 있다(소수성 층이 없다면, 약물의 방출 속도가 지나치게 클 수 있다). 스트레칭이 없다면, 즉 외부에서 아무런 기계적 스트레인이 가해지지 않은 경우, rhodamine B 분자 중 7%가 45분 내에 점차적으로 방출되었다. 이러한 방출은 시간에 따른 선형적인 프로화일을 나타내었는데, 이는 막 제어식 방출 시스템(membrane-controlled release system)에서 통상적으로 관찰되는 것이다. 그러나, 각각의 스트레인 정도에 따라 저분자량의 rhodamine B가 방출되었으며, 도 11의 b는 각각의 스트레칭시 펌핑되어 배출되는 rhodamine B의 양을 나타낸다. 한편, 고분자량의 FITC dextran에 대해서는 어떠한 방출도 관찰되지 않았다. 이러한 차이는 상기 분자들의 분자량 차이에서 기인하는 것으로 보인다. 솔리드 폴리머 매트릭스(solid polymer matrix)를 통한 분자들의 이송은 두 가지 메커니즘, 즉 1) 자유 체적(free volume) 내에서의 이동 및 2) 폴리머 체인의 꿈틀거림(wriggling)에서 비롯되는 자유 체적의 이동으로 설명할 수 있다. 저분자량의 rhodamine B 분자들은 폴리머(폴리스티렌) 층의 자유 체적을 통해 확산할 수 있지만, 폴리스티렌 층 내의 자유 체적은 큰 dextran 분자들을 수용하기에는 충분히 크지 않다. 또한, 폴리스티렌 폴리머 체인의 이동은 제한되어서, 고분자량의 dextran 분자들은 폴리머 층을 통해 확산할 수 없었다. 기재를 반복적으로 기계적 스트레칭(1%)하면, 약 2%의 rhodamine B가 각 스트레칭 부분에서 펌핑되어 나왔다. 그 스텝형 방출 거동(도 11의 (a)를 보면 알 수 있는 바와 같이, 0%의 경우 기울기가 매우 작은 선형 그래프의 형태가 확인되지만, 스트레인을 인가하면 중간 중간에 기울기가 매우 큰 모습들이 나타난다(검은 화살표). 이러한 배출 경향은 마치 계단처럼 보이기 때문에, 스텝형 방출 거동이라 지칭한다)은 보다 더 큰 스트레인에서 명확하게 관찰되었다. 스트레인을 제거한 후에, rhodamine B의 방출 프로화일은 스트레칭이 없는 상태에서의 마이크로캡슐에 대한 방출 프로화일과 동일하였다. 이러한 증대된 방출은 마이크로캡슐의 부피 감소에서 기인할 수 있다. 도 9c의 삽입 도면에서 볼 수 있는 바와 같이, 마이크로캡슐의 체적은 2.5%, 5%, 6.5%, 7.5%의 스트레인 하에서 최초 체적의 50%, 15%, 8%, 2%로 감소하였으며, 도 11b는 반복된 스트레칭으로 인해 방출된 rhodamine B의 양을 보여준다. 캡슐이 반복적으로 스트레칭됨에 따라, 펌핑 효과는 약화되었는데, 이는 기계적 스트레칭이 반복적으로 인가됨에 따라, 남아 있는 rhodamine B의 농도가 지속적으로 희석되기 때문이다. 예컨대, 1% 스트레인에서의 첫 번째 스트레칭은 2.7%의 rhodamine B를 방출하였지만, 네 번째 스트레칭에 의해서는 2.3%가 방출되었다. 이러한 거동은 더 큰 스트레칭에서 증폭된다. 7.5%의 스트레인에서 첫 번째 스트레칭에 의해 11.95%의 rhodamine B가 펌핑 배출되었고, 네 번째 스트레칭에 의해서는 단지 7.2%만이 방출되었다. FITC dextran 분자들은 스트레칭 이벤트 횟수에 관계 없이 방출되지 않았다.
Figure 11 shows the release profiles of rhodamine B and FITC-labeled dextran, which serve as model molecules representing low molecular weight and high molecular weight drugs, respectively, in the Examples of the present invention. 11 a is the release profile of the molecules in the various strains, and the black arrows indicate the points where mechanical stretching is applied. The surface of the microcapsules was treated with CF 4 plasma to produce a hydrophobic skin layer. The hydrophobic layer can effectively act as a barrier layer for water, preventing the release of molecules from the microcapsules (if there is no hydrophobic layer, the release rate of the drug can be too high). Without stretching, ie no mechanical strain applied externally, 7% of the rhodamine B molecules were released gradually within 45 minutes. This release showed a linear profile over time, which is commonly observed in membrane-controlled release systems. However, low molecular weight rhodamine B was released according to each strain level, and b in FIG. 11 indicates the amount of rhodamine B pumped and discharged at each stretching. On the other hand, no release was observed for high molecular weight FITC dextran. This difference appears to be due to the molecular weight difference of the molecules. The transport of molecules through a solid polymer matrix results in two mechanisms: 1) movement within the free volume and 2) movement of the free volume resulting from the wriggling of the polymer chain. It can be explained. Low molecular weight rhodamine B molecules can diffuse through the free volume of the polymer (polystyrene) layer, but the free volume in the polystyrene layer is not large enough to accommodate large dextran molecules. In addition, the movement of the polystyrene polymer chain is limited, so that high molecular weight dextran molecules cannot diffuse through the polymer layer. When the substrate was repeatedly mechanically stretched (1%), about 2% of rhodamine B was pumped out at each stretch. The stepped emission behavior (as can be seen from (a) of FIG. 11, the shape of the linear graph having a very small slope at 0% is confirmed, but when the strain is applied, a very large slope appears in the middle). (Black arrows) Since this emission trend looks like a step, it is called stepped release behavior), which is clearly observed at larger strains. After removing the strain, the release profile of rhodamine B was identical to the release profile for the microcapsules without stretching. This enhanced release may be due to the volume reduction of the microcapsules. As can be seen in the inset of FIG. 9C, the volume of the microcapsules decreased to 50%, 15%, 8%, 2% of the original volume under strains of 2.5%, 5%, 6.5%, 7.5%, FIG. 11b shows the amount of rhodamine B released due to repeated stretching. As the capsule was repeatedly stretched, the pumping effect was attenuated, as the mechanical concentration was repeatedly applied, so that the remaining concentration of rhodamine B was continuously diluted. For example, the first stretch at 1% strain released 2.7% rhodamine B, while the fourth stretch released 2.3%. This behavior is amplified at larger stretches. At 7.5% strain, 11.95% of rhodamine B was pumped out by the first stretch and only 7.2% was released by the fourth stretch. FITC dextran molecules were not released regardless of the number of stretching events.

도 12는 상기한 본 발명을 사람의 피부에 붙여 사용하는 패치에 적용한 예를 보여주는데, 이 패치에서는 하이드로겔(hydrogel) 패턴을 형성하였다. 즉 후술하는 과정에 따라 하이드로겔 패턴을 형성하여, 그 하이드로겔 부위에서 피부와 직접 접촉하도록 함으로써, 버클링 구조가 무너지는 것을 방지한다. 하이드로겔 패턴은 UV 경화 프로세스를 이용하여, 어레이 형태로 된 마이크로캡슐 상에 직접 제작하였다. 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(poly(ethylene glycol) diacrylate)(PEG-DA) 및 2-하이드록시-2-메틸프로피오페논(2-hydroxy-2-methylpropiophenone)의 용액을 버클링 구조 상에 뿌린 후에, 금속 마스크를 통해 UV를 조사하여, 패턴화된 PEG-DA 하이드로겔을 생성하였다(도 12a에서 대략 정사각형태). 노출되지 않은 영역은 상기 시료를 물에 잠깐 담구어서 제거하였다. 도 12a의 삽입 도면은 대략 정사각형 특징의 하이드로겔과 잘 보존된 버클링 구조를 보여주는 확대도이다. 패턴화된 하이드로겔은 주변 조건 하에서 여전히 수화되어 있기 때문에, 상기 기재에 스트레인을 인가하게 되면, 하이드로겔로 덮여진 영역으로부터 분자들이 선택적으로 방출될 수 있다. 보충하여 설명하면, 약물 방출이 되기 위해서는 수분이 폴리머 버클링 층을 통해 캡슐 내로 들어가서 약물을 녹인 후, 그 녹은 약물들이 다시 수분층을 따라서 방출된다. 즉 수분층이 약물 방출의 경로 역할을 하게 된다. 따라서, 약물 방출을 위해 수분이 필요한데, 하이드로겔은 공기 중에서 수분을 상당히 많이 흡수하여 담지하고 있어서(즉 이미 하이드로겔 내에 수분층이 형성되어 있다), 약물들이 하이드로겔을 통해 먼저 선택적으로 방출된다. 한편, 도 12b의 형광 이미지는, 반복적인 스트레인-방출 거동 후에 상기 하이드로겔 패터닝 영역으로부터의 선택적인 방출을 확인해주며, 다른 영역에서는 방출이 관찰되지 않았다. 도 12a의 구조를 패치로 사용하면, 상기 하이드로겔로 덮인 영역은 즉각적인 약물 치료를 위해 빠른 방출을 제공할 수 있고(즉 하이드로겔로 덮인 영역은 약물 배출의 첫 번째 경로 역할을 한다), 다른 영역은 스트레인 하에서 지속적인 방출 역할을 할 수 있다. 또한, 상기 하이드로겔 패터닝 구조는 마이크로캡슐이 스킨 층과 직접 접촉하는 것을 방해하여, 마이크로캡슐의 변형 혹은 파열을 방지할 수 있다. 도 12c 및 d는 스트레인-조절식 패치의 예시적인 용도를 보여준다. 손을 쥐고 펴는 동작으로 인해 기계적 스트레인이 패치에 유도되어, 약물 분자들이 마이크로캡슐로부터 방출되었다.
Figure 12 shows an example of applying the present invention to the patch used to attach to the human skin, in which the patch formed a hydrogel (hydrogel) pattern. In other words, by forming a hydrogel pattern according to the process described below, and in direct contact with the skin at the hydrogel area, it prevents the buckling structure to collapse. Hydrogel patterns were fabricated directly onto microcapsules in array form using a UV curing process. A solution of poly (ethylene glycol) diacrylate (PEG-DA) and 2-hydroxy-2-methylpropiophenone was placed on the buckling structure. After sprinkling, UV was irradiated through a metal mask to produce a patterned PEG-DA hydrogel (approximately square in FIG. 12A). Unexposed areas were removed by soaking the sample briefly in water. The inset of FIG. 12A is an enlarged view showing hydrogels with approximately square features and a well preserved buckling structure. Since the patterned hydrogel is still hydrated under ambient conditions, applying strain to the substrate can selectively release molecules from the area covered by the hydrogel. In addition, in order to release the drug, water enters the capsule through the polymer buckling layer to dissolve the drug, and then the dissolved drugs are released again along the water layer. In other words, the moisture layer serves as a pathway for drug release. Thus, water is required for drug release, where the hydrogel absorbs and supports a significant amount of moisture in the air (ie, a water layer is already formed in the hydrogel), so that the drugs are selectively released through the hydrogel first. On the other hand, the fluorescence image of FIG. 12B confirms selective emission from the hydrogel patterning area after repeated strain-release behavior, and no emission was observed in other areas. Using the structure of FIG. 12A as a patch, the hydrogel covered area can provide fast release for immediate drug treatment (ie, the hydrogel covered area serves as the first route of drug release), and other areas. Can act as a sustained release under strain. In addition, the hydrogel patterning structure may prevent the microcapsules from directly contacting the skin layer, thereby preventing deformation or rupture of the microcapsules. 12C and d show exemplary uses of strain-adjusted patches. The hand-stretching action induced mechanical strain on the patch, causing drug molecules to be released from the microcapsules.

어레이 형태로 된 마이크로캡슐의 제조Preparation of Microcapsules in Array Form

폴리스티렌(PS, Mw=230,000), 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEG-DA, Mn=575), 2-하이드록시-2-메틸프로피오페논(99%), FITC-labeled dextran(Mw=10,000) 및 rhodamine B는 모두 Sigma-Aldrich 로부터 구매하여, 구매한 그대로 사용하였다. Sylgard 184 엘라스토머 키트(Dow Corning)를 이용하여 폴리(디메틸 실록산)(PDMS) 기재를 제작하였다. 실록산 프리폴리머(siloxane prepolymer) 및 그 가교결합제(crosslinker)를 10:1 및 20:1의 비율(w/w)로 혼합하여, 평평한 PDMS들을 제조하였다. 상기 혼합물을 petri dishes(직경 12cm)에 놓고 실온에서 방치하여 포집된 기포(air bubbles)를 제거한 다음에, 80℃에서 12시간 동안 경화시켰다. 경화된 10:1 PDMS를 3cm × 3cm(두께 2mm)의 크기를 갖는 작은 기재들로 절단하고, 이들은 깨끗한 유리 슬라이드 상에 놓았다. 그 PDMS 기재들을 산소 플라스마에 50초 동안 노출시켰다(40W, 22 sccm, 0.945 torr, Cute-100LF, Femto Science Inc., Korea). 톨루엔(2 wt%) 중의 폴리스티렌 용액을 500 rpm에서 5초 동안 이어서 3000 rpm에서 30초 동안 상기 PDMS 기재 위로 직접 스핀 코팅하였다. 잘 정렬된 균일한 버클링 패턴을 얻기 위하여, 평행한 라인들(그 주기는 약 20㎛)을 갖는 PDMS 몰드를 이용하였다. 상기 패턴화된 몰드를 산소 플라스마 처리한 다음에(40W, 22sccm, 50초) 상기 PS가 코팅된 PDMS 기재 상에 배치하였다. 이와 같이 배치된 시스템을 미리 가열된(90℃) 진공 오븐에서 30분 동안 어닐링한 후 꺼내서 대기 중에서 실온으로 냉각되도록 하였다. 상기 폴리스티렌 층과 PDMS 기재 사이의 열팽창 계수의 차이로 인하여 야기되는 압축 응력에 의해, 상기 몰드와의 비접촉 영역에 버클링 패턴이 생성되어, 버클링 패턴의 스트라이프를 남겨두었다. 딥-코팅을 수행하여 염료 분자들을 상기 버클링 표면의 트러프 내에 적층시켰다. 이 경우, 상기 버클링 표면은 산소 플라스마(40W, 22 sccm, 50초)에 노출시켜, 그표면을 소수성에서 친수성으로 변화시킴으로써, 물과 폴리스티렌 층 사이의 접촉을 증대시켰다. 염료 분자들의 수용액 속에 담근 후에, 기재를 0.24 mm/min의 속도록 수직 방향으로 빼내었다. 버클링 구조의 장축(long axis)은 상기 빼내는 방향과 평행하게 배향되었다. rhodamine B 및 dextran의 농도는 각각 0.002 wt% 및 0.001 wt%이었다. 염료 분자로 적재한 후에, 상기 버클링 구조의 스트라이프를 진공 중에서 24시간 동안 건조시킨 다음에, 다른 새로운 PDMS(20:1의 비율) 기재 위로 전사시켜, 마이크로캡슐들의 어레이를 생성하였다.
Polystyrene (PS, Mw = 230,000), poly (ethylene glycol) diacrylate (PEG-DA, Mn = 575), 2-hydroxy-2-methylpropiophenone (99%), FITC-labeled dextran (Mw = 10,000) and rhodamine B were both purchased from Sigma-Aldrich and used as purchased. Poly (dimethyl siloxane) (PDMS) substrates were fabricated using Sylgard 184 elastomer kit (Dow Corning). The siloxane prepolymer and its crosslinker were mixed in ratios (w / w) of 10: 1 and 20: 1 to make flat PDMS. The mixture was placed in petri dishes (diameter 12 cm), left at room temperature to remove the collected air bubbles, and then cured at 80 ° C. for 12 hours. Cured 10: 1 PDMS was cut into small substrates having a size of 3 cm x 3 cm (2 mm thick), which were placed on a clean glass slide. The PDMS substrates were exposed to oxygen plasma for 50 seconds (40 W, 22 sccm, 0.945 torr, Cute-100LF, Femto Science Inc., Korea). The polystyrene solution in toluene (2 wt%) was spin coated directly onto the PDMS substrate for 5 seconds at 500 rpm and then for 30 seconds at 3000 rpm. In order to obtain a well-aligned uniform buckling pattern, a PDMS mold with parallel lines (with a period of about 20 μm) was used. The patterned mold was oxygen plasma treated (40 W, 22 sccm, 50 sec) and then placed on the PS coated PDMS substrate. The system so arranged was annealed in a preheated (90 ° C.) vacuum oven for 30 minutes and then taken out and allowed to cool to room temperature in the atmosphere. The compressive stress caused by the difference in coefficient of thermal expansion between the polystyrene layer and the PDMS substrate produced a buckling pattern in the non-contact area with the mold, leaving a stripe of the buckling pattern. Dip-coating was performed to deposit dye molecules into the trough of the buckling surface. In this case, the buckling surface was exposed to oxygen plasma (40 W, 22 sccm, 50 seconds), changing its surface from hydrophobic to hydrophilic, thereby increasing the contact between the water and the polystyrene layer. After soaking in an aqueous solution of dye molecules, the substrate was removed in a vertical direction at a rate of 0.24 mm / min. The long axis of the buckling structure was oriented parallel to the extraction direction. The concentrations of rhodamine B and dextran were 0.002 wt% and 0.001 wt%, respectively. After loading with dye molecules, the buckling structure stripe was dried in vacuo for 24 hours and then transferred onto another new PDMS (20: 1 ratio) substrate to create an array of microcapsules.

마이크로캡슐로부터의 분자들의 배출Release of Molecules from Microcapsules

상기 마이크로캡슐의 표면을 CF4 플라스마(40W, 20 sccm, 5분)로 처리하여, 그 표면을 소수성으로 하였다. 상기 CF4 처리된 표면은 물에 대한 확산 배리어 층으로 효과적으로 작용하여, 마이크로캡슐로부터의 분자의 배출 속도를 지연시켰다. 상기 어레이 형태로 된 마이크로캡슐을 배출 시험을 위해, pH7에서 PBS 버퍼 용액(500 mL in a vial)에 담갔다. 소정의 스트레인에서, 일축 스트레칭 및 해제를 반복하였다. 상기 버퍼 용액은 25℃에서 유지하였으며, 기계적 쉐이킹(shaking)을 인가하였다. 시료들을 버퍼 용액으로부터 꺼냈고, 상이한 스트레칭 정도에서의 염료 분자들의 세기 변화(intensity change)를 형광 광학 현미경 및 소프트웨어(analySIS LS Starter)를 이용하여 분석하였다. 측정은 분자들의 건조 유도 방출을 방지하기 위하여, 버퍼 용액 중에서 수행하였다. 본 실험에서, 포토 표백(photo bleaching)은 무시할만하였으며, 0.1% 미만의 에러를 야기하였다.
The surface of the microcapsules was treated with CF 4 plasma (40 W, 20 sccm, 5 minutes) to render the surface hydrophobic. The CF 4 treated surface effectively acted as a diffusion barrier layer for water, slowing the rate of release of molecules from the microcapsules. The microcapsules in the array form were immersed in PBS buffer solution (500 mL in a vial) at pH 7 for emission testing. For a given strain, uniaxial stretching and releasing were repeated. The buffer solution was kept at 25 ° C. and mechanical shaking was applied. Samples were removed from the buffer solution and intensity changes of dye molecules at different degrees of stretching were analyzed using fluorescence optical microscopy and software (analySIS LS Starter). Measurements were performed in buffer solution to prevent dry induced release of molecules. In this experiment, photo bleaching was negligible and resulted in less than 0.1% error.

이상 본 발명을 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 본 발명은 상기한 실시예에 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 즉 본 발명은 후술하는 특허청구범위 내에서 다양하게 변형 및 수정할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 따라서 본 발명은 특허청구범위 및 그 균등물에 의해서만 제한된다.While the present invention has been described with reference to the preferred embodiments, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed embodiments. That is, the present invention can be variously modified and modified within the scope of the following claims, all of which are within the scope of the present invention. Accordingly, the invention is limited only by the claims and the equivalents thereof.

10: 제1 기재(PDMS)
20: 폴리머 박막
24: 버클링 구조
30: 몰드(PDMS)
40: 약물
50: 제2 기재(PDMS)
60: 마이크로캡슐10: first substrate (PDMS)
20: polymer thin film
24: buckling structure
30: Mold (PDMS)
40: drug
50: second substrate (PDMS)
60: microcapsules

Claims (19)

탄성 변형 기재와,
약물 투과성 또는 약물 반투과성의 박막층으로서, 상기 박막층은 소정의 파장을 갖는 파장 형태의 버클링 구조를 갖는 것인 상기 박막층과,
상기 탄성 변형 기재와 상기 박막층의 버클링 구조 사이에 형성되는 각 챔버의 양단부가 상기 탄성 변형 기재와 기밀하게 밀봉되어 형성되는 마이크로캡슐 구조로서, 그 구조 내에는 소정의 약물을 담지하고 있는 것인 상기 마이크로캡슐 구조
를 포함하고, 상기 탄성 변형 기재에 외부로부터 가해지는 기계적 스트레인에 따라 상기 마이크로캡슐이 압축되어, 그 내부에 저장된 약물이 상기 박막층을 통해 외부로 배출되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.Elastic deformation substrate,
A drug permeable or drug semi-permeable thin film layer, wherein the thin film layer has a buckling structure in the form of a wavelength having a predetermined wavelength;
A microcapsule structure in which both ends of each chamber formed between the elastically deformable substrate and the buckling structure of the thin film layer are hermetically sealed with the elastically deformable substrate, and contain a predetermined drug in the structure. Microcapsule Structure
And the microcapsules are compressed according to mechanical strain applied from the outside to the elastic deformation substrate, such that the drug stored therein is discharged to the outside through the thin film layer. 청구항 1에 있어서, 상기 탄성 변형 기재로서 엘라스토머, 고무 또는 플렉서블 재료가 이용되는 것인 약물 전달 기구.The drug delivery device according to claim 1, wherein an elastomeric, rubber or flexible material is used as the elastic deformation substrate. 청구항 2에 있어서, 상기 탄성 변형 기재로서 폴리(디메틸 실록산)(PDMS) 재료가 이용되는 것인 약물 전달 기구.The drug delivery device of claim 2 wherein a poly (dimethyl siloxane) (PDMS) material is used as the elastic deformation substrate. 청구항 1에 있어서, 상기 박막층은 유기 박막 및 무기 박막을 포함하는 고분자 재료 또는 다공성 재료로 형성되는 것인 약물 전달 기구.The drug delivery device according to claim 1, wherein the thin film layer is formed of a polymer material or a porous material including an organic thin film and an inorganic thin film. 청구항 4에 있어서, 상기 박막층은 폴리머로 형성되는 것인 약물 전달 기구.The drug delivery device of claim 4 wherein the thin film layer is formed of a polymer. 청구항 5에 있어서, 상기 박막층은 폴리스티렌으로 형성되는 것인 약물 전달 기구.The drug delivery device according to claim 5, wherein the thin film layer is formed of polystyrene. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박막층의 표면에 소수성 배리어 층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, further comprising a hydrophobic barrier layer on the surface of the thin film layer. 약물 전달 기구의 제조 방법으로서,
1) 탄성 변형 가능한 제1 기재를 제공하는 단계와,
2) 상기 제1 기재 상에 약물 투과성 또는 약물 반투과성의 박막층을 형성하는 단계와,
3) 서로 평행한 라인부들을 구비하며 그 사이에 홈 영역이 형성된 몰드를 상기 박막층에 접촉 배치하는 단계와,
4) 상기 몰드가 상기 박막층에 접촉 배치된 상태에서 가열 및 냉각 열처리를 수행한 후, 상기 몰드를 들어올려, 상기 박막층 중 상기 라인부와 접촉된 박막층 영역을 상기 제1 기재부터 벗겨내어, 상기 제1 기재 상에 상기 홈 영역에 대응하는 스트라이프 형태의 박막층 영역을 남겨두는 단계로서, 상기 스트라이프 형태의 박막층 영역에는 소정의 파장을 갖는 버클링 구조가 형성되는 것인, 상기 단계와,
5) 상기 버클링 구조를 갖는 스트라이프 형태의 박막층 영역만이 남아 있는 상기 제1 기재를 소정의 약물을 담고 있는 수용액에 담궈, 상기 버클링 구조의 트러프에 상기 약물을 선택적으로 적층하는 딥 코팅 과정을 수행하는 단계와,
6) 탄성 변형 가능한 제2 기재를 상기 제1 기재와 접촉시킨 후 벗겨내어, 상기 제1 기재 상에 형성된 버클링 구조를 갖는 박막층 영역을 상기 제2 기재에 전사시키는 단계로서, 상기 전사된 박막층 영역의 버클링 구조는 상기 제2 기재와의 사이에 약물을 적재한 챔버들의 어레이를 형성하는 것인 상기 전사 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구 제조 방법.As a method for producing a drug delivery device,
1) providing a first elastically deformable substrate,
2) forming a drug permeable or drug semipermeable thin film layer on the first substrate;
3) contacting the thin film layer with a mold having line portions parallel to each other and having a groove region formed therebetween;
4) After performing the heating and cooling heat treatment in the state where the mold is placed in contact with the thin film layer, the mold is lifted, and the thin film layer region in contact with the line portion of the thin film layer is peeled off from the first base material, 1, wherein the thin film layer region having a stripe shape corresponding to the groove region is left on the substrate, wherein the buckling structure having a predetermined wavelength is formed in the stripe thin film layer region;
5) a dip coating process of selectively laminating the drug on the trough of the buckle structure by dipping the first substrate having only the stripe-shaped thin film layer region having the buckle structure in an aqueous solution containing a predetermined drug; Performing the step,
6) transferring a second elastically deformable substrate to and contacting the first substrate, and peeling the second substrate to transfer the thin film layer region having a buckling structure formed on the first substrate to the second substrate. The buckling structure of the transfer step to form an array of chambers loaded with drug therebetween;
Drug delivery device manufacturing method comprising a. 청구항 8에 있어서, 상기 제1 기재로서 엘라스토머, 고무 또는 플렉서블 재료를 이용하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구 제조 방법.The method of claim 8, wherein an elastomer, rubber or flexible material is used as the first substrate. 청구항 9에 있어서, 상기 제1 기재로서 폴리(디메틸 실록산)(PDMS)를 이용하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구 제조 방법.10. The method of claim 9, wherein poly (dimethyl siloxane) (PDMS) is used as the first substrate. 청구항 10에 있어서, 상기 2) 단계는 상기 박막층 표면을 산소 플라스마 처리하여 친수성 표면으로 만드는 프로세스를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구 제조 방법.The method of claim 10, wherein step 2) comprises a process of making the surface of the thin film layer by oxygen plasma treatment to make a hydrophilic surface. 청구항 8에 있어서, 상기 몰드는 상기 제1 기재와 동일한 재료로 구성되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구 제조 방법.The method of claim 8, wherein the mold is made of the same material as the first substrate. 청구항 8 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5)의 딥 코팅 과정을 수행한 후, 건조 과정을 수행하여, 상기 박막층 표면에 남아 있는 수분을 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구 제조 방법.The drug according to any one of claims 8 to 12, further comprising a step of removing water remaining on the surface of the thin film layer by performing a drying process after performing the dip coating process of 5). Method of manufacturing the delivery device. 청구항 13에 있어서, 상기 제2 기재는 상기 제1 기재와 동일한 재료로 구성하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구 제조 방법.The method of claim 13, wherein the second substrate is made of the same material as the first substrate. 청구항 13에 있어서, 상기 제2 기재는 상기 박막층 사이의 점착력이 상기 제1 기재와 상기 박막층 사이의 점착력보다 더 큰 재료로 구성하는 특징으로 하는 약물 전달 기구 제조 방법.The method of claim 13, wherein the second substrate is made of a material whose adhesive force between the thin film layer is greater than the adhesive force between the first substrate and the thin film layer. 청구항 13에 있어서, 상기 제1 기재는 폴리(디메틸 실록산)(PDMS)로 구성하고, 상기 제2 기재는 상기 제1 기재보다 더 연한 PDMS로 구성하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구 제조 방법.The method of claim 13, wherein the first substrate is comprised of poly (dimethyl siloxane) (PDMS) and the second substrate is comprised of PDMS softer than the first substrate. 피부에 부착하여 사용하는 약물 전달 패치로서,
탄성 변형 기재와,
상기 탄성 변형 기재의 표면에 형성되는 약물 투과성 또는 약물 반투과성의 박막층으로서, 상기 박막층은 소정의 파장을 갖는 파장 형태의 버클링 구조를 갖는 것인 상기 박막층과,
상기 박막층 상에 형성된 소수성 배리어 층과,
상기 탄성 변형 기재와 상기 박막층의 버클링 구조 사이에 형성되는 각 챔버의 양단부가 상기 탄성 변형 기재와 기밀하게 밀봉되어 형성되는 마이크로캡슐 구조로서, 그 구조 내에는 소정의 약물을 담지하고 있는 것인 상기 마이크로캡슐 구조와,
상기 버클링 구조의 박막층 상에 형성되어, 상기 버클링 구조를 지지하는 하이드로겔 패턴층으로서, 상기 마이크로캡슐 구조가 피부와 직접 접촉하는 것을 방해하여, 상기 마이크로캡슐 구조의 변형을 방지하는 것인 상기 하이드로겔 패턴층
을 포함하고, 상기 탄성 변형 기재에 외부로부터 가해지는 기계적 스트레인에 따라 상기 마이크로캡슐 구조가 압축되어, 그 내부에 저장된 약물이 상기 박막층을 통해 외부로 배출되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 패치. A drug delivery patch used on skin
Elastic deformation substrate,
A drug-transmitting or drug-permeable thin film layer formed on the surface of the elastic deformation substrate, wherein the thin film layer has a buckling structure in the form of a wavelength having a predetermined wavelength;
A hydrophobic barrier layer formed on the thin film layer,
A microcapsule structure in which both ends of each chamber formed between the elastically deformable substrate and the buckling structure of the thin film layer are hermetically sealed with the elastically deformable substrate, and contain a predetermined drug in the structure. Microcapsule structure,
The hydrogel pattern layer formed on the thin film layer of the buckling structure to support the buckling structure, and prevents the microcapsule structure from directly contacting the skin, thereby preventing deformation of the microcapsule structure. Hydrogel Pattern Layer
And the microcapsule structure is compressed according to mechanical strain applied from the outside to the elastically deformable substrate, such that the drug stored therein is configured to be discharged to the outside through the thin film layer. 청구항 17에 있어서, 상기 하이드로겔 패턴층은 상기 약물의 1차 배출 경로를 제공하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 패치.The drug delivery patch of claim 17, wherein the hydrogel pattern layer provides a primary release pathway for the drug. 청구항 18에 있어서, 상기 하이드로겔 패턴층은 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEG-DA)로 이루어진 것을 특징으로 하는 약물 전달 패치.19. The drug delivery patch of claim 18, wherein the hydrogel pattern layer is made of poly (ethylene glycol) diacrylate (PEG-DA).
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234690A (en) 1991-08-23 1993-08-10 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234690A (en) 1991-08-23 1993-08-10 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset
WO2010086629A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Nemaura Pharma Limited Transdermal patch with extensor means

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023224197A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 재단법인 한국마이크로의료로봇연구원 Micro-structured body employing gyroid form in triply periodic minimal surface structures

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