KR101262931B1 - Drug release controllable multi-layer coating stent and method for preparing the same - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 일 구체예에 따른 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트에 의하면, 생체 내에서 서로 다른 약물의 방출을 효율적으로 정밀하게 조절할 수 있다.The present invention relates to a multi-coated stent for controlling drug release and a method of manufacturing the same. According to the multi-coated stent for drug release control according to one embodiment, it is possible to efficiently and precisely control the release of different drugs in vivo.

Description

약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트 및 그의 제조 방법{Drug release controllable multi-layer coating stent and method for preparing the same}Drug release controllable multi-layer coating stent and method for preparing the same}

본 발명은 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a multi-coated stent for controlling drug release and a method of manufacturing the same.

스텐트(stent)는 혈관이 막혔을 때 수술을 통해 삽입하여 영구적 또는 일시적으로 막힌 혈관을 확장시켜 주는 스프링 형태의 이식물로 그 사용량은 점점 증가하고 있다. 그러나 기존에 금속 스텐트는 이식할 때 혈관 내피의 손상으로 신생내막 과형성(neointimal hyperplasia)이 일어나게 된다(J. Holmes , Am . J. Cardiol., 91, 50A, 2003). 이로 인해 혈관은 수개월 내에 재협착(restenosis)되고 다시 수술을 해야 하기 때문에, 신생내막 과형성을 막기 위하여 약물이 고분자와 함께 스텐트 표면에 코팅되어 있는 약물방출 스텐트가 개발되었다(K. Lee 등, Atherosclerosis, 189, 106, 2009).A stent is a spring-type implant that is inserted through surgery when a blood vessel is blocked to expand permanently or temporarily blocked blood vessels, and its use is increasing. However, conventional metal stents cause neointimal hyperplasia due to damage to the vascular endothelium ( J. Holmes , Am . J. Cardiol., 91, 50A, 2003). Because of this, blood vessels restenosis within months and need surgery again, and drug-release stents have been developed in which drugs are coated on the surface of the stent with a polymer to prevent neointimal hyperplasia (K. Lee et al., Atherosclerosis , 189, 106, 2009).

금속 스텐트 표면의 약물 코팅은 크게 세부분으로 나뉘어진다. 첫째는 금속 스텐트 표면에 직접 약물 코팅을 하는 경우, 둘째는 금속 표면 위로 고분자를 코팅한 후 순차적으로 약물을 코팅하는 경우, 마지막으로 고분자에 혼합된 약물을 금속 표면에 코팅하는 경우이다. 앞의 두 방법에 의해 제조한 스텐트의 경우 표면에 약물 성분이 노출되어 있어 초기 약물방출량이 과다하므로, 실제 동물 및 임상 실험 시 혈관 내부에서 세포괴사 및 염증과 같은 부작용을 초래할 수 있다고 알려져 있다. 그에 비해 마지막 방법은 고분자의 종류 및 분자량이 다른 고분자와 혼합된 여러 가지 용매와의 혼합되는 양상에 따라 만들어진 용액을 그 표면에 도포함으로서 그 약물방출 거동은 다양하기 때문에 위 상기 발생된 부작용을 해결하기 위한 약물방출량의 조절이 용이한 것이 큰 장점이다. 그러나 이때 사용된 고분자가 비분해성일 경우는 약물이 빠져 나간 후 고분자 물질에 대한 자체 염증이 발생함으로 또 따른 문제가 발생할 수 있다. 그러므로 일정시간이 지나면 완전히 분해될 수 있는 생분해성 고분자의 필요성이 대두되었다.The drug coating on the surface of the metal stent is largely divided into three parts. The first is the case of direct drug coating on the surface of the metal stent, the second is the case of coating the drug sequentially after coating the polymer on the metal surface, and finally the case of coating the drug mixed with the polymer on the metal surface. In the case of the stent manufactured by the above two methods, since the drug component is exposed on the surface, the initial drug release amount is excessive, and it is known that it may cause side effects such as cell necrosis and inflammation in blood vessels in actual animals and clinical experiments. On the other hand, the last method is to solve the above-mentioned side effects because the drug release behavior is varied by coating the surface of the solution prepared according to the type of polymer and the mixing mode with various solvents mixed with different polymers. Easy control of drug release for the great advantage. However, if the used polymer is non-degradable, another problem may occur due to self-inflammation of the polymer material after the drug exits. Therefore, there is a need for a biodegradable polymer that can be completely degraded after a certain time.

관련 기술은 다층 코팅된 항재협착 및 항혈전 스텐트에 관한 것으로, 1차 코팅 층인 하층은 하나의 고분자와 하나 또는 하나 이상의 생체 활성화 물질로 이루어져 있고, 2차 코팅층인 상층은 항혈전성 특성을 갖는 소수성 헤파린 고분자로 된 항혈전성과 약물조절기능을 가지는 항혈전성 다층 코팅된 약물방출형 스텐트를 제조하는 방법에 관하여 개시되어 있다. 다른 관련 기술은 비분해성 고분자를 사용하여 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조에 관한 것을 개시하고 있다. 그러나, 상기 기술들은 여러 가지 약물의 방출을 정밀하게 제어하지 못한다는 단점이 있다.The related art relates to multi-layer coated anti-stenosis and anti-thrombotic stents, wherein the lower layer, which is the primary coating layer, consists of one polymer and one or more bioactive materials, and the upper layer, which is the secondary coating layer, is hydrophobic with antithrombotic properties. A method for producing an antithrombogenic multilayer coated drug-release stent having antithrombogenic and drug regulating function of heparin polymer is disclosed. Another related art discloses the manufacture of drug-release controlled multi-layer coated stents using non-degradable polymers. However, these techniques have the disadvantage that they do not precisely control the release of various drugs.

따라서, 종래 기술에 의하더라도 시간 차를 두고 더욱 정밀하게 서로 다른 약물을 방출할 수 있는 스텐트의 개발이 요구되고 있다.Accordingly, there is a need for the development of a stent capable of releasing different drugs more precisely over time even with the prior art.

일 구체예는 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트를 제공한다.One embodiment provides a multi-coated stent for controlling drug release.

다른 구체예는 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트를 제조하는 방법을 제공한다.Another embodiment provides a method of making a multi-coated stent for controlling drug release.

일 양태는 스텐트; 상기 스텐트의 표면에 생분해성 고분자 및 제1 약물이 코팅된 1차 코팅층; 상기 1차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자가 코팅된 2차 코팅층; 및 상기 2차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자 및 제2 약물이 코팅된 3차 코팅층을 포함하는 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트를 제공한다.One aspect is a stent; A primary coating layer coated with a biodegradable polymer and a first drug on the surface of the stent; A secondary coating layer coated with a biodegradable polymer on top of the primary coating layer; And it provides a multi-coated stent for drug release control comprising a tertiary coating layer coated with a biodegradable polymer and a second drug on top of the secondary coating layer.

일 구체예에 따르면, 본 발명의 다중 코팅 스텐트는 스텐트의 상부, 즉, 스텐트 몸체의 표면에 1차 코팅층으로 생분해성 고분자 및 제1 약물이 코팅되어 있고, 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스텐트의 표면에 2차 코팅층으로 생분해성 고분자가 코팅되어 있으며, 상기 1차, 2차 코팅층으로 코팅된 스텐트의 표면에 3차 코팅층으로 생분해성 고분자 및 제2 약물이 코팅되어 제2 약물이 먼저 방출되고, 2차 코팅층의 생분해성 고분자가 분해된 다음, 제1 약물이 방출되므로, 상기 제1 약물 및 제2 약물의 방출이 순차적으로 조절될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 제1 약물 또는 제2 약물은 서로 동일하거나 또는 독립적으로 알파리포산, 리오프로, 시롤리무스, 파클리탁셀, 덱사메타손, 타크로리무스, 미코페놀릴산, 에스트라디올, 탁솔, 콜히친, 로바스타틴, 트라피닐, 히루딘, 티클로피딘 및 질소 산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.According to one embodiment, the multi-coated stent of the present invention is coated with a biodegradable polymer and a first drug on the top of the stent, that is, the surface of the stent body as a primary coating layer, the surface of the stent coated with the primary coating layer The biodegradable polymer is coated with a secondary coating layer on the biodegradable polymer and the second drug is coated with a tertiary coating layer on the surface of the stent coated with the primary and secondary coating layers, and the second drug is first released. Since the first drug is released after the biodegradable polymer of the primary coating layer is decomposed, the release of the first drug and the second drug can be controlled sequentially. According to one embodiment, the first drug or the second drug is the same or independently of each other alpha lipoic acid, liprolo, sirolimus, paclitaxel, dexamethasone, tacrolimus, mycophenolylic acid, estradiol, taxol, colchicine, lovastatin, It may be selected from the group consisting of trafinyl, hirudin, ticlopidine and nitrogen oxides.

일 구체예에 따르면, 상기 다중 코팅 스텐트는 상기 3차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자가 코팅된 4차 코팅층을 더 포함할 수 있다. 즉, 상기 4차 코팅층은 제1, 2, 3차 코팅으로 코팅된 스텐트의 표면에 생분해성 고분자가 코팅되어 상기 제2 약물이 방출되는 시간을 조절할 수 있다. According to one embodiment, the multi-coated stent may further include a fourth coating layer coated with a biodegradable polymer on top of the third coating layer. That is, the fourth coating layer may control the time when the biodegradable polymer is coated on the surface of the stent coated with the first, second, and third coating to release the second drug.

용어, "스텐트(stent)"는 혈관이나 카테터(catheter)에 삽입시켜 관의 내경을 열어놓은 상태로 유지하면서 유체의 흐름을 원활하도록 하기 위해서 사용되는 튜브로, 그 관이 외부로부터 가해지는 압력이나 협착으로 인해 폐쇄되는 것을 방지하기 위한 의료 용구이다. 일 구체예에 따르면, 상기 스텐트는 예를 들어, 스테인리스 스틸, 코발트-크롬, 백금-크롬, 탄탈륨, 티타늄, 니티놀, 금, 백금, 은 및 그의 합금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비분해성 금속 재질일 수 있다. The term "stent" is a tube used to insert a blood vessel or catheter to keep the inner diameter of the tube open and to facilitate fluid flow. A medical device for preventing closure due to stenosis. According to one embodiment, the stent may be, for example, a non-degradable metal material selected from the group consisting of stainless steel, cobalt-chromium, platinum-chromium, tantalum, titanium, nitinol, gold, platinum, silver and alloys thereof. have.

본 발명의 다중 코팅 스텐트는 스텐트의 종류에 따라 알맞은 코팅 방법을 사용해서 심혈관의 질환이 있는 혈관에 경피적 풍선성형술과 같은 방법에 의해 혈관 내에 삽입되어 고정될 수 있다. 혈관 내에 고정된 상기 다중 코팅 스텐트는 2 이상의 약물을 사용하여 각각의 방출 시간을 조절함으로서, 혈관 내의 재협착을 방지하고, 혈전증을 감소시킬 수 있으며, 혈관이 확장된 상태를 장기간 유지할 수 있다.The multi-coated stent of the present invention may be inserted into and fixed in a blood vessel by a method such as percutaneous balloon surgery to a blood vessel having a cardiovascular disease using a coating method suitable for the type of stent. The multi-coated stents immobilized in blood vessels can control the release time by using two or more drugs, thereby preventing restenosis in the blood vessels, reducing thrombosis, and keeping the blood vessels in an extended state for a long time.

상기 1차 코팅층 또는 3차 코팅층은 약물을 직접적으로 포함하고 있는 코팅층이고, 2차 코팅층 또는 4차 코팅층은 약물을 포함하고 있지 않은 코팅층으로서, 상기 1차 코팅층 또는 3차 코팅층에 포함된 제1 약물 또는 제2 약물의 방출량 및 방출 시간을 적절하게 조절하기 위해서는 상기 각각의 코팅층에서 코팅의 두께, 코팅층에 포함된 생분해성 고분자의 종류 및 함량을 선택하는 것이 매우 중요하다.The first coating layer or the third coating layer is a coating layer directly containing the drug, the second coating layer or the fourth coating layer is a coating layer does not contain a drug, the first drug contained in the first coating layer or the third coating layer Alternatively, in order to appropriately control the release amount and release time of the second drug, it is very important to select the thickness of the coating in each coating layer, the type and content of the biodegradable polymer included in the coating layer.

일 구체예에 따르면, 상기 생분해성 고분자는 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-e-카프로락톤, 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-L-락트산-e-카프로락톤 공중합체(PLCL), 폴리에틸렌글리콜, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스파겐, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 또한, 상기 생분해성 고분자는 예를 들어, 1,000 내지 1,000,000의 분자량 또는 5,000 내지 500,000의 분자량을 가질 수 있다. 상기 생분해성 고분자의 분자량이 너무 작으면, 스텐트의 표면에 코팅이 잘 되지 않으며, 표면이 평활하지 못하고, 분자량이 너무 높으면 스텐트의 표면에 분사하기 위한 용매에 잘 용해되지 않고, 코팅 두께 조절이 어려우며, 코팅을 위한 분사 노즐이 막히기 때문에 코팅이 잘 되지 않을 수 있다.According to one embodiment, the biodegradable polymer is polyglycolic acid, poly-L-lactic acid, poly-D-lactic acid, poly-D, L-lactic acid, poly-e-caprolactone, polylactic acid-glycolic acid copolymer ( PLGA), poly-L-lactic acid-e-caprolactone copolymer (PLCL), polyethylene glycol, polyamino acid, polyanhydride, polyorthoester, polydioxanone, polyphosphogen, cellulose acetate butyrate, cellulose Triacetate and copolymers thereof. In addition, the biodegradable polymer may have, for example, a molecular weight of 1,000 to 1,000,000 or a molecular weight of 5,000 to 500,000. If the molecular weight of the biodegradable polymer is too small, the surface of the stent is not well coated, the surface is not smooth, if the molecular weight is too high, it is difficult to dissolve in a solvent for spraying the surface of the stent, it is difficult to control the coating thickness As a result, the spray nozzles for the coating may be clogged, resulting in poor coating.

일 구체예에 따르면, 상기 생분해성 고분자는, 예를 들어, 0.001 중량% 내지 40 중량%, 또는 0.01 중량% 내지 20 중량%의 농도로 상기 코팅층 내에 포함될 수 있다. 코팅층 내에 포함되는 고분자의 농도는 코팅의 두께를 결정하는 중요한 요소이다. 본 발명과 같이 스텐트의 표면에 다중 코팅을 하기 위해서는 각각의 코팅막의 두께가 최소화되어야 한다. 상기 생분해성 고분자의 농도가 너무 낮으면 스텐트의 표면에 코팅이 잘 되지 않고, 코팅하는데 시간이 많이 소요되며, 생분해성 고분자의 농도가 너무 높으면 코팅을 위한 분사 노즐이 막히기 때문에 분사가 잘 이루어지지 않고, 표면이 평활하게 되지 않으며, 코팅막 두께의 조절이 어려울 수 있다.According to one embodiment, the biodegradable polymer, for example, may be included in the coating layer at a concentration of 0.001% to 40% by weight, or 0.01% to 20% by weight. The concentration of polymer contained in the coating layer is an important factor in determining the thickness of the coating. To multi-coating the surface of the stent as in the present invention, the thickness of each coating film should be minimized. If the concentration of the biodegradable polymer is too low, the coating of the surface of the stent is not well coated, it takes a long time to coat, if the concentration of the biodegradable polymer is too high because the injection nozzle for the coating is blocked, the injection is not made The surface is not smoothed, and the coating film thickness can be difficult to control.

일 구체예에 따르면, 상기 제1 약물 또는 제2 약물에 대한 생분해성 고분자의 중량비는 0.01:1 내지 90:1일 수 있다. 약물의 농도가 고분자 농도의 0.01 중량% 이하인 경우에는 코팅층 내에 포함된 약물 함량이 적기 때문에 약물의 효과가 떨어지고, 90 중량% 이상으로 사용하는 경우에는 스텐트 표면에 균일한 코팅이 어려우며, 과도한 약물 방출에 의한 독성이 야기될 수 있다.According to one embodiment, the weight ratio of the biodegradable polymer to the first drug or the second drug may be 0.01: 1 to 90: 1. If the concentration of the drug is less than 0.01% by weight of the polymer concentration of the drug contained in the coating layer is less effective because of the drug, when used in more than 90% by weight it is difficult to uniform coating on the stent surface, excessive drug release Toxicity may be caused.

일 구체예에 따르면, 상기 각각의 코팅층은, 예를 들어, 0.01 내지 100 ㎛, 또는 0.1 내지 50 ㎛의 두께를 가질 수 있다. 이는 혈관 내에서 방출하고자 하는 약물의 방출량 및 방출 시간에 따라 조절할 수 있다.According to one embodiment, each of the coating layer, for example, may have a thickness of 0.01 to 100 ㎛, or 0.1 to 50 ㎛. This can be adjusted according to the release amount and release time of the drug to be released in the blood vessel.

다른 양태는 스텐트의 표면에 생분해성 고분자 및 제1 약물의 혼합액을 초음파 분사하여 1차 코팅층을 형성시키는 단계; 상기 1차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자 용액을 초음파 분사하여 2차 코팅층을 형성시키는 단계; 및 상기 2차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자 및 제2 약물의 혼합액을 초음파 분사하여 3차 코팅층을 형성시키는 단계를 포함하는 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트의 제조 방법을 제공한다.Another embodiment includes the steps of ultrasonically spraying a mixture of biodegradable polymer and a first drug on the surface of the stent to form a primary coating layer; Forming a secondary coating layer by ultrasonically spraying a biodegradable polymer solution on top of the primary coating layer; And ultrasonically spraying a mixed solution of a biodegradable polymer and a second drug on top of the secondary coating layer to form a tertiary coating layer.

상기 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트의 제조 방법을 각각의 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다.The manufacturing method of the multi-coated stent for controlling drug release will be described in detail for each step as follows.

먼저, 상기 방법은, 스텐트의 표면에 생분해성 고분자 및 제1 약물의 혼합액을 초음파 분사하여 1차 코팅층을 형성시키는 단계를 포함할 수 있다.First, the method may include forming a primary coating layer by ultrasonically spraying a mixed solution of the biodegradable polymer and the first drug on the surface of the stent.

본 단계는 생분해성 고분자 및 제1 약물을 용매에 용해시켜 균일한 혼합액을 만든 후, 그 혼합물을 스텐트에 코팅시켜 1차 코팅층을 형성하는 단계로서, 상기 혼합액을 제조하기 위한 용매는 아세톤, 클로로포름, 다이옥산, 테트라히드로퓨란, 아세토나이트릴, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 디메틸포름아미드 및 헥사플루오로이소프로판올로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다. 상기 용매를 결정하는 가장 중요한 요소는 생분해성 고분자 및 제1 약물의 용해도이며, 코팅의 방법에 따라 비점이 높은 용매를 사용하기도 한다. 본 발명의 다중 코팅 스텐트를 만들기 위해 예를 들어, 침액 코팅(dip coating)법 또는 스프레이 코팅(spray coating)법을 사용하여 상기 혼합액을 스텐트 표면에 증착시킬 수 있다. 가장 바람직하게는 초음파 스프레이 장치에 의한 스프레이 코팅법을 사용할 수 있다. 상기 혼합액이 스텐트에 코팅된 후, 상기 스텐트를 건조시키는 과정이 추가로 포함될 수 있다. 스텐트를 건조시키는 과정에서 용매는 증발되면서 제거되고 생분해성 고분자 및 제1 약물이 표면에 남아 얇은 막을 형성하게 된다.This step is a step of dissolving the biodegradable polymer and the first drug in a solvent to form a uniform mixture, and then coating the mixture on a stent to form a primary coating layer, the solvent for preparing the mixture is acetone, chloroform, One or more selected from the group consisting of dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, carbon tetrachloride, toluene, xylene, benzene, dimethylformamide and hexafluoroisopropanol may be used, but is not limited thereto. The most important factor in determining the solvent is the solubility of the biodegradable polymer and the first drug, and a high boiling point solvent may be used depending on the method of coating. In order to make the multi-coated stent of the present invention, the mixed solution may be deposited on the surface of the stent using, for example, dip coating or spray coating. Most preferably, a spray coating method using an ultrasonic spray device can be used. After the mixed solution is coated on the stent, a process of drying the stent may be further included. In the process of drying the stent, the solvent is removed by evaporation and the biodegradable polymer and the first drug remain on the surface to form a thin film.

일 구체예에 따르면, 상기 제1 약물은 폴리비닐알콜, 사포닌, 카르복시메틸셀룰로오스, 모노글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 인체에 무해한 유화제에 용해되어 있는 것일 수 있다. 특히, 상기 제1 약물 중 수용액 상태의 약물은 상기 유화제에 의해 에멀젼 용액으로 제조한 다음, 상기 혼합액을 제조하기 위한 용매에 혼합될 수 있다.According to one embodiment, the first drug may be dissolved in an emulsifier harmless to the human body selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, saponin, carboxymethyl cellulose, monoglycerides. In particular, the drug in the aqueous solution state of the first drug may be prepared into an emulsion solution by the emulsifier, and then mixed in a solvent for preparing the mixed solution.

일 구체예에 따르면, 상기 1차 코팅층 형성 단계에서, 혼합액은 0.01 중량% 내지 20 중량%의 생분해성 고분자 용액를 유지하는 것이 바람직하며, 이 때 제1 약물 및 생분해성 고분자의 중량비는 0.01:1 내지 90:1을 유지하는 것이 바람직하다. 이 범위를 벗어난 경우, 일정한 코팅층이 형성되지 않거나 고분자 층이 치밀해지기 때문에 약물의 방출이 어려울 수 있다.According to one embodiment, in the primary coating layer forming step, it is preferable that the mixed solution maintains 0.01% by weight to 20% by weight of the biodegradable polymer solution, wherein the weight ratio of the first drug and the biodegradable polymer is 0.01: 1 to It is desirable to maintain 90: 1. If it is outside this range, the release of the drug may be difficult because a constant coating layer is not formed or the polymer layer becomes dense.

또한, 상기 스텐트에 코팅되는 코팅층의 두께가 얇은 것은 약물의 성분이 빨리 방출되고, 코팅층의 두께가 두꺼운 것은 느리게 방출되며, 약물이 잔류할 가능성이 있기 때문에 일정한 코팅막 두께의 유지가 필요하다. 예를 들어, 상기 코팅막은 0.1 내지 50 ㎛의 두께를 갖는 것이 가장 바람직하다.In addition, since the thickness of the coating layer coated on the stent is a drug component is released quickly, the thick coating layer is released slowly, the drug may remain because it is necessary to maintain a constant coating film thickness. For example, the coating film is most preferably having a thickness of 0.1 to 50 ㎛.

한편, 스텐트로 사용될 수 있는 물질, 상기 1차 코팅층을 형성하기 위한 혼합액에 포함될 수 있는 생분해성 고분자의 종류, 분자량, 제1 약물의 종류는 상기 설명한 바와 같다.On the other hand, the material that can be used as a stent, the kind of biodegradable polymer that can be included in the mixed solution for forming the primary coating layer, the molecular weight, the kind of the first drug is as described above.

또한, 상기 1차 코팅층을 형성시키기 전 단계로, 스텐트의 표면에 존재하는 이물질을 제거하기 위해 에탄올과 같은 세척액으로 스텐트를 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 과정을 통해 스텐트 표면에 대한 생분해성 고분자의 친화성을 높여 1차 코팅층의 코팅 효과를 증가시킬 수 있다.In addition, the step before forming the primary coating layer, may further comprise the step of washing the stent with a cleaning solution such as ethanol in order to remove the foreign matter present on the surface of the stent. Through the above process, the affinity of the biodegradable polymer on the surface of the stent may increase the coating effect of the primary coating layer.

이후, 상기 방법은 상기 1차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자 용액을 초음파 분사하여 2차 코팅층을 형성시키는 단계를 포함할 수 있다.Thereafter, the method may include forming a secondary coating layer by ultrasonically spraying a biodegradable polymer solution on top of the primary coating layer.

본 단계는 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 균일한 혼합액을 만든 후, 그 혼합물을 상기 1차 코팅층이 형성된 스텐트에 초음파 스프레이 장치에 의한 스프레이 코팅법에 의해 코팅시켜 2차 코팅층을 형성하는 단계로서, 상기 혼합액을 제조하기 위한 용매, 생분해성 고분자의 종류, 농도 및 분자량, 코팅층의 두께는 상기 설명한 바와 같다. This step is to form a secondary coating layer by dissolving the biodegradable polymer in a solvent to form a uniform mixture, and then coating the mixture on the stent on which the primary coating layer is formed by a spray coating method using an ultrasonic spray device. The solvent, the concentration and molecular weight of the biodegradable polymer, and the thickness of the coating layer for preparing the mixed solution are as described above.

마지막으로, 상기 방법은 상기 2차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자 및 제2 약물의 혼합액을 초음파 분사하여 3차 코팅층 형성시키는 단계를 포함할 수 있다.Finally, the method may include forming a tertiary coating layer by ultrasonically spraying a mixture of biodegradable polymer and a second drug on top of the secondary coating layer.

본 단계는 생분해성 고분자 및 제2 약물을 용매에 용해시켜 균일한 혼합액을 만든 후, 그 혼합물을 상기 1, 2차 코팅층이 형성된 스텐트에 초음파 스프레이 장치에 의한 스프레이 코팅법에 의해 코팅시켜 3차 코팅층을 형성하는 단계로서, 상기 3차 코팅층을 형성하기 위한 혼합액에 포함될 수 있는 생분해성 고분자의 종류, 농도 및 분자량, 제2 약물의 종류, 제2 약물에 대한 생분해성 고분자의 중량비, 코팅막의 두께는 상기 설명한 바와 같다.In this step, the biodegradable polymer and the second drug are dissolved in a solvent to form a uniform mixture, and then the mixture is coated on the stent on which the first and second coating layers are formed by a spray coating method using an ultrasonic spray device to form a third coating layer. As a step of forming, the type, concentration and molecular weight of the biodegradable polymer, the type of the second drug, the weight ratio of the biodegradable polymer to the second drug, the thickness of the coating film may be included in the mixed solution for forming the third coating layer As described above.

일 구체예에 따르면, 상기 1, 2차 코팅층이 형성된 스텐트에 코팅되는 생분해성 고분자 및 제2 약물의 혼합물에는 제1 약물과 생체 내에서 동일한 작용을 나타내거나, 또는 다른 작용을 나타내는 약물이 포함될 수 있다. 예를 들어, 제1 약물이 리오프로인 경우, 상기 제2 약물은 알파리포산일 수 있으며, 이러한 경우에는 상기 방법에 의해 제조된 다중 코팅 스텐트는 상기 서로 다른 약물이 시간차를 두고 혈관 내에서 작용하는 효과를 나타낼 수 있다.According to one embodiment, the mixture of the biodegradable polymer and the second drug coated on the stent on which the first and second coating layers are formed may include a drug exhibiting the same action in vivo as the first drug or a different action. have. For example, if the first drug is a reoffo, the second drug may be alpha lipoic acid, in which case the multi-coated stent prepared by the method may be characterized in that the different drugs act in the blood vessels at timed intervals. Can be effective.

일 구체예에 따르면, 상기 방법은 상기 3차 코팅층을 형성시키는 단계 이후, 상기 3차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자가 코팅된 4차 코팅층을 형성시키는 단계를 더 포함할 수 있다.According to one embodiment, the method may further comprise forming a fourth coating layer coated with a biodegradable polymer on top of the third coating layer after the step of forming the third coating layer.

상기 4차 코팅층 또한, 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 균일한 혼합액을 만든 후, 그 혼합물을 상기 1, 2, 3차 코팅층이 형성된 스텐트에 초음파 스프레이 장치에 의한 스프레이 코팅법에 의해 코팅시켜 코팅층을 형성하는 단계로서, 상기 혼합액을 제조하기 위한 용매, 생분해성 고분자의 종류, 농도 및 분자량, 코팅층의 두께는 상기 설명한 바와 같다.The fourth coating layer is also dissolved in a biodegradable polymer in a solvent to form a uniform mixture, and then the mixture is coated on the stent on which the first, second, and third coating layers are formed by spray coating using an ultrasonic spray device to form a coating layer. As a step of forming, the solvent for preparing the mixture, the type, concentration and molecular weight of the biodegradable polymer, the thickness of the coating layer is as described above.

일 구체예에 따른 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트에 의하면, 생체 내에서 서로 다른 약물의 방출을 효율적으로 정밀하게 조절할 수 있다.According to the multi-coated stent for drug release control according to one embodiment, it is possible to efficiently and precisely control the release of different drugs in vivo.

도 1은 일 구체예에 따른 다중 코팅 스텐트를 사용하여 서로 다른 약물(리오프로(ReoPro) 및 알파리포산(ALA))이 시간에 따라 정밀하게 서방출됨을 나타내는 그래프이다.
도 2는 서로 다른 약물(리오프로 및 알파리포산)이 함께 코팅된 기존의 스텐트는 서로 다른 약물이 동시에 방출됨을 나타내는 그래프이다.1 is a graph showing that different drugs (ReoPro and alpha lipoic acid (ALA)) are precisely released over time using a multi-coated stent according to one embodiment.
FIG. 2 is a graph showing that a conventional stent coated with different drugs (riopro and alpha lipoic acid) is simultaneously released with different drugs.

이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, one or more embodiments will be described in more detail by way of examples. However, these examples are provided to illustrate one or more embodiments by way of example, but the scope of the invention is not limited to these examples.

실시예 1: 알파리포산 및 리오프로를 포함하는 다중 코팅 스텐트의 제조 및 약물 방출 실험 (1)Example 1 Preparation and Drug Release Experiment of Multi-Coated Stents Comprising Alpha Lipoic Acid and Lioffo (1)

생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 150,000)를 클로로포름에 0.1 중량%의 농도로 용해시킨 후, 알파리포산 10 중량%를 첨가하고, 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 제조한 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기 를 사용하여 코발트-크롬 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경(scanning electron microscopy, SEM)으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 3 ㎛임을 확인하였다.Biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 150,000) was dissolved in chloroform at a concentration of 0.1% by weight, and then 10% by weight of alpha lipoic acid was added and dissolved to prepare a primary coating solution. The prepared primary coating solution was coated on a cobalt-chromium stent using an ultrasonic spray device. After the primary coating solution was coated on the stent, the surface of the stent coated with a scanning electron microscopy (SEM) was observed. The surface was very smooth and the coating thickness was 3 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리-D,L-락트산(PDLLA, 분자량: 40,000)을 메틸렌 클로라이드에 1 중량%의 농도로 용해시켜 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 5 ㎛임을 확인하였다.In order to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer, biodegradable poly-D, L-lactic acid (PDLLA, molecular weight: 40,000) was dissolved in methylene chloride at a concentration of 1% by weight in the secondary coating. The solution was prepared. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 5 μm.

상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 3차 코팅층을 형성시키기 위하여, 생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 40,000)를 클로로포름에 0.1 중량%의 농도로 용해시킨 후, 리오프로 10 중량%와 3 중량%의 폴리비닐알콜 용액 1 mL를 첨가하여 3차 코팅 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제조한 3차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 2차 코팅된 스텐트에 코팅하였다. 3차 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3차 코팅층의 코팅 두께는 11 ㎛임을 확인하였다.After dissolving the biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 40,000) in chloroform at a concentration of 0.1% by weight to form a tertiary coating layer on the surface of the stent coated with the first and second coating layers. A tertiary coating solution was prepared by adding 10 mL by weight and 1 mL of 3% by weight of polyvinyl alcohol solution as reoff. Thereafter, the prepared third coating solution was coated on the second coated stent using an ultrasonic spraying device. After the third coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first, second and third coating layers was 11 μm.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC(high-performance liquid chromatography)를 통해서 분석하였다. 분석 결과, 1차 코팅층의 알파리포산과 3차 코팅층의 리오프로의 방출이 2차 코팅층에 의해서 제어되어, 리오프로가 먼저 방출되고 알파리포산이 서방출됨을 확인하였다. 도 1은 상기 2가지 약물이 시간에 따라 정밀하게 서방출됨을 나타낸다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution from which drug was released for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was collected and analyzed by high-performance liquid chromatography (HPLC). As a result, it was confirmed that the release of alpha lipoic acid and the tertiary coating layer to the reoff of the primary coating layer was controlled by the secondary coating layer so that the reoff furnace was first released and the alpha lipoic acid was released slowly. Figure 1 shows that the two drugs are slowly released over time.

실시예 2: 리오프로와 알파리포산을 포함하는 다중 코팅 스텐트의 제조 및 약물 방출 실험 (1)Example 2 Preparation and Drug Release Experiments of Multi-Coated Stents Containing Liprolo and Alpha Lipoic Acid (1)

생분해성 폴리-L-락트산-e-카프로락톤 공중합체(PLCL, 분자량: 500,000)를 클로로포름에 0.01 중량%의 농도로 용해시킨 후, 용액 상태의 리오프로20 중량%를 첨가하고, 용해시켰다. 상기 결과물 용액에 3 중량%의 카르복시메틸셀로오스를 2 mL 첨가하여 초음파기로 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 제조한 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 스테인리스 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 7 ㎛임을 확인하였다.The biodegradable poly-L-lactic acid-e-caprolactone copolymer (PLCL, molecular weight: 500,000) was dissolved in chloroform at a concentration of 0.01% by weight, then 20% by weight of solution offoff was added and dissolved. 2 mL of 3% by weight of carboxymethylcellulose was added to the resultant solution, and dissolved by an ultrasonic wave to prepare a primary coating solution. The prepared primary coating solution was coated on a stainless stent using an ultrasonic spray device. After coating the stent with the primary coating solution, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed, and the surface was very smooth and the coating thickness was 7 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 폴리-D-락트산(PDLA, 분자량: 45,000)을 톨루엔에 0.3 중량%의 농도로 용해시켜 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 10 ㎛임을 확인하였다.In order to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer, poly-D-lactic acid (PDLA, molecular weight: 45,000) was dissolved in toluene at a concentration of 0.3% by weight to prepare a secondary coating solution. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 10 μm.

상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 3차 코팅층을 형성시키기 위하여, 생분해성 폴리-e-카프로락톤(PCL, 분자량: 40,000)을 다이옥산에 0.1 중량%의 농도로 용해시킨 후, 알파리포산을 20중량%를 첨가하여 3차 코팅 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제조한 3차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 2차 코팅된 스텐트에 코팅하였다. 3차 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3차 코팅층의 코팅 두께는 14 ㎛임을 확인하였다.After dissolving the biodegradable poly-e-caprolactone (PCL, molecular weight: 40,000) in dioxane at a concentration of 0.1% by weight to form a tertiary coating layer on the surface of the stent coated with the first and second coating layers, 20 wt% of alpha lipoic acid was added to prepare a tertiary coating solution. Thereafter, the prepared third coating solution was coated on the second coated stent using an ultrasonic spraying device. After the third coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth. The coating thickness of the first, second and third coating layers was 14 μm.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 분석 결과, 1차 코팅층의 리오프로와 3차 코팅층의 알파리포산의 방출이 2차 코팅층에 의해서 제어되어, 알파리포산이 먼저 방출되고 리오프로가 서방출됨을 확인하였다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result, it was confirmed that the release of alpha lipoic acid of the primary coating layer and the release coating of the primary coating layer was controlled by the secondary coating layer so that the alpha lipoic acid was released first and the release of the reoff furnace was slowly released.

실시예Example 3:  3: 알파리포산Alpha Lipoic Acid 및  And 리오프로를To take off 포함하는 다중 코팅  Including multiple coatings 스텐트의Stent 제조 및 약물 방출 실험 (2) Manufacturing and Drug Release Experiments (2)

생분해성 폴리안하이드라이드(분자량: 250,000)를 클로로포름에 0.05중량%의 농도로 용해시킨 후, 알파리포산을 15 중량%를 첨가하고 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 제조한 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 탄탈륨 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 9 ㎛임을 확인하였다.Biodegradable polyanhydride (molecular weight: 250,000) was dissolved in chloroform at a concentration of 0.05% by weight, and then 15% by weight of alpha lipoic acid was added and dissolved to prepare a primary coating solution. The prepared primary coating solution was coated on a tantalum stent using an ultrasonic spray device. After the primary coating solution was coated on the stent, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed. The surface was very smooth and the coating thickness was 9 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 폴리락트산(PLLA, 분자량: 30,000)을 메틸렌 클로라이드에 0.2 중량%의 농도로 용해시켜 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 15 ㎛임을 확인하였다.In order to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer, polylactic acid (PLLA, molecular weight: 30,000) was dissolved in methylene chloride at a concentration of 0.2% by weight to prepare a secondary coating solution. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 15 μm.

상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 3차 코팅층을 형성시키기 위하여, 생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 100,000)를 아세토나이트릴에 0.5 중량%의 농도로 용해시킨 후, 리오프로 30 중량%와 3 중량%의 모노글리세라이드 용액 10 mL를 첨가하여 3차 코팅 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제조한 3차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 2차 코팅된 스텐트에 코팅하였다. 3차 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3차 코팅층의 코팅 두께는 22 ㎛임을 확인하였다.In order to form a tertiary coating layer on the surface of the stent coated with the first and second coating layers, a biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 100,000) was dissolved in acetonitrile at a concentration of 0.5% by weight. After the addition, 30 mL by weight and 10 mL of 3% by weight of a monoglyceride solution were added to prepare a third coating solution. Thereafter, the prepared third coating solution was coated on the second coated stent using an ultrasonic spraying device. After the third coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first, second and third coating layers was 22 μm.

상기 1, 2, 3차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 4차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 40,000)를 테트라하이드로퓨란에 20 중량%의 농도로 용해시켜 4차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 4차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1, 2, 3차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 4차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3, 4차 코팅층의 전체의 코팅 두께는 30 ㎛임을 확인하였다.Biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 40,000) was added to tetrahydrofuran at a concentration of 20% by weight to form a fourth coating layer on the surface of the stent coated with the first, second and third coating layers. Was dissolved to prepare a fourth coating solution. The prepared fourth coating solution was coated on a stent coated with the first, second and third coating layers by using an ultrasonic spray device. After the fourth coating, the coating surface was observed by scanning electron microscopy, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first, second, third and fourth coating layers was 30 μm.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 분석 결과, 1차 코팅층의 알파리포산과 3차 코팅층의 리오프로의 방출이 2차 코팅층에 의해서 제어되어, 알파리포산이 먼저 방출되고 리오프로가 서방출됨을 확인하였다. 또한, 3차 코팅층의 리오프로 방출은 4차 코팅층에 의해 제어되어, 상기 스텐트로부터 수 시간 후에 리오프로의 서방출이 이루어짐을 확인하였다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result, it was confirmed that the release of alpha lipoic acid and the tertiary coating layer to the reoff of the primary coating layer was controlled by the secondary coating layer, so that the alpha lipoic acid was released first and the reoffer was released slowly. In addition, the release to the off of the tertiary coating layer was controlled by the fourth coating layer, it was confirmed that the slow release to the off off after several hours from the stent.

실시예Example 4:  4: 리오프로와Come off 알파리포산을Alpha lipoic acid 포함하는 다중 코팅  Including multiple coatings 스텐트의Stent 제조 및 약물 방출 실험 (2)  Manufacturing and Drug Release Experiments (2)

생분해성 폴리오르쏘에스테르(분자량: 35,000)를 사염화탄소에 0.5 중량%%의 농도로 용해시킨 후, 용액 상태의 리오프로 40 중량%를 첨가하고 용해시켰다. 상기 결과물 용액에 2 중량%의 사포닌을 0.1 mL 첨가하여 초음파기로 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 제조한 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 리티놀 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 6 ㎛임을 확인하였다.The biodegradable polyorthoester (molecular weight: 35,000) was dissolved in carbon tetrachloride at a concentration of 0.5% by weight, then 40% by weight was added as a solution off-off and dissolved. 0.1 mL of 2% by weight of saponin was added to the resulting solution, and dissolved in an ultrasonic wave to prepare a primary coating solution. The prepared primary coating solution was coated on the lintenol stent using an ultrasonic spray device. After coating the stent with the primary coating solution, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed. The surface was very smooth and the coating thickness was 6 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 폴리-D-락트산(PDLA, 분자량: 110,000)을 클로로포름에 0.15 중량%의 농도로 용해시켜 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 12 ㎛임을 확인하였다.In order to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer, poly-D-lactic acid (PDLA, molecular weight: 110,000) was dissolved in chloroform at a concentration of 0.15% by weight to prepare a secondary coating solution. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 12 μm.

상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 3차 코팅층을 형성시키기 위하여, 생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 80,000)를 메틸렌 클로라이드에 0.6 중량%의 농도로 용해시킨 후, 알파리포산을 50 중량% 용해시켜 3차 코팅 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제조한 3차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 2차 코팅된 스텐트에 코팅하였다. 3차 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3차 코팅층의 코팅 두께는 16 ㎛임을 확인하였다.In order to form a tertiary coating layer on the surface of the stent coated with the first and second coating layers, a biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 80,000) was dissolved in methylene chloride at a concentration of 0.6% by weight. Thereafter, 50 wt% of alpha lipoic acid was dissolved to prepare a tertiary coating solution. Thereafter, the prepared third coating solution was coated on the second coated stent using an ultrasonic spraying device. After the third coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth. The coating thickness of the first, second and third coating layers was 16 μm.

상기 1, 2, 3차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 4차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리락타이드(PLLA, 분자량: 110,000)를 다이옥산에 0.25 중량%의 농도로 용해시켜 4차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 4차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1, 2, 3차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 4차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3, 4차 코팅층의 전체의 코팅 두께는 19 ㎛임을 확인하였다.In order to form a fourth coating layer on the surface of the stent coated with the first, second and third coating layers, biodegradable polylactide (PLLA, molecular weight: 110,000) was dissolved in dioxane at a concentration of 0.25% by weight in a fourth coating solution. Was prepared. The prepared fourth coating solution was coated on a stent coated with the first, second and third coating layers by using an ultrasonic spray device. After the fourth coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first, second, third, and fourth coating layers was 19 μm.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 분석 결과, 1차 코팅층의 리오프로와 3차 코팅층의 알파리포산의 방출이 2차 코팅층에 의해서 제어되어, 리오프로가 먼저 방출되고 알파리포산이 서방출됨을 확인하였다. 또한, 3차 코팅층의 알파리포산의 방출은 4차 코팅층에 의해 제어되어, 상기 스텐트로부터 수 시간 후에 알파리포산의 서방출이 이루어짐을 확인하였다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result of the analysis, it was confirmed that the release of alpha lipoic acid of the primary coating layer and the release coating of the primary coating layer was controlled by the secondary coating layer so that the release of the offline lipoic acid was released first and the alpha lipoic acid was released slowly. In addition, the release of alpha lipoic acid of the tertiary coating layer was controlled by the fourth coating layer, it was confirmed that the release of alpha lipoic acid after several hours from the stent.

실시예Example 5:  5: 파클리탁셀Paclitaxel 및  And 시롤리무스를Sirolimus 포함하는 다중 코팅  Including multiple coatings 스텐트의Stent 제조 및 약물 방출 실험 Manufacturing and Drug Release Experiment

생분해성 폴리아미노산(분자량: 5,000)을 디메틸포름아미드에 0.2 중량%의 농도로 용해시킨 후, 파클리탁셀 5 중량%를 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 제조한 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 금 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 4 ㎛임을 확인하였다.Biodegradable polyamino acid (molecular weight: 5,000) was dissolved in dimethylformamide at a concentration of 0.2% by weight, followed by dissolving 5% by weight of paclitaxel to prepare a primary coating solution. The prepared primary coating solution was coated on a gold stent using an ultrasonic spray device. After coating the stent with the primary coating solution, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed. The surface was very smooth and the coating thickness was 4 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리락트산(PLLA, 분자량: 38,000)을 아세트나이트릴에 0.3 중량%의 농도로 용해시켜 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 6 ㎛임을 확인하였다.In order to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer, a biodegradable polylactic acid (PLLA, molecular weight: 38,000) was dissolved in acetonitrile at a concentration of 0.3% by weight to prepare a secondary coating solution. . The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 6 μm.

상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 3차 코팅층을 형성시키기 위하여, 생분해성 폴리카프로락톤(PCL, 분자량: 200,000)을 벤젠에 5 중량%의 농도로 용해시킨 후, 시롤리무스를 20 중량%를 첨가하여 3차 코팅 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제조한 3차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 2차 코팅된 스텐트에 코팅하였다. 3차 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3차 코팅층의 코팅 두께는 8 ㎛임을 확인하였다.In order to form a tertiary coating layer on the surface of the stent coated with the first and second coating layers, biodegradable polycaprolactone (PCL, molecular weight: 200,000) was dissolved in benzene at a concentration of 5% by weight, and then sirolimus 20 wt% was added to prepare a tertiary coating solution. Thereafter, the prepared third coating solution was coated on the second coated stent using an ultrasonic spraying device. After the third coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first, second and third coating layers was 8 μm.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 분석 결과, 1차 코팅층의 파클리탁셀과 3차 코팅층의 시놀리무스의 방출이 2차 코팅층에 의해서 제어되어, 시놀리무스가 먼저 방출되고 파클리탁셀이 서방출됨을 확인하였다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result of the analysis, the release of paclitaxel of the primary coating layer and the synolimus of the tertiary coating layer was controlled by the secondary coating layer, confirming that the synolimus was first released and the paclitaxel was released slowly.

실시예Example 6: 덱사메타손 및  6: dexamethasone and 시롤리무스를Sirolimus 포함하는 다중 코팅  Including multiple coatings 스텐트의Stent 제조 및 약물 방출 실험 Manufacturing and Drug Release Experiment

생분해성 폴리-D-락트산(PDLA, 분자량: 100,000)을 다이옥산에 0.1 중량%의 농도로 용해시킨 후, 덱사메타손 30 중량%를 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 제조한 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 은 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 7 ㎛임을 확인하였다.Biodegradable poly-D-lactic acid (PDLA, molecular weight: 100,000) was dissolved in dioxane at a concentration of 0.1% by weight, followed by dissolving 30% by weight of dexamethasone to prepare a primary coating solution. The prepared primary coating solution was coated on the silver stent using an ultrasonic spray device. After coating the stent with the primary coating solution, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed, and the surface was very smooth and the coating thickness was 7 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리-D,L-락트산(PDLLA, 분자량: 25,000)을 아세트나이트릴에 0.7 중량%의 농도로 용해시켜 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 12 ㎛임을 확인하였다.In order to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer, biodegradable poly-D, L-lactic acid (PDLLA, molecular weight: 25,000) was dissolved in acetic nitrile at a concentration of 0.7% by weight in the secondary Coating solution was prepared. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 12 μm.

상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 3차 코팅층을 형성시키기 위하여, 생분해성 폴리-L-락트산-e-카프로락톤 공중합체(PLCL, 분자량: 60,000)를 메틸렌 클로라이드에 0.5 중량%의 농도로 용해시킨 후, 시롤리무스를 30 중량%를 첨가하여 3차 코팅 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제조한 3차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 2차 코팅된 스텐트에 코팅하였다. 3차 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3차 코팅층의 코팅 두께는 20 ㎛임을 확인하였다.In order to form a tertiary coating layer on the surface of the stent coated with the first and second coating layers, 0.5 wt% of biodegradable poly-L-lactic acid-e-caprolactone copolymer (PLCL, molecular weight: 60,000) in methylene chloride After dissolving at a concentration of 30% by weight, sirolimus was added to prepare a tertiary coating solution. Thereafter, the prepared third coating solution was coated on the second coated stent using an ultrasonic spraying device. After the third coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first, second and third coating layers was 20 μm.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 분석 결과, 1차 코팅층의 덱사메타손과 3차 코팅층의 시놀리무스의 방출이 2차 코팅층에 의해서 제어되어, 시놀리무스가 먼저 방출되고 덱사메타손이 서방출됨을 확인하였다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result of the analysis, the release of dexamethasone of the primary coating layer and the synolimus of the tertiary coating layer was controlled by the secondary coating layer, confirming that the synolimus was first released and the dexamethasone was released slowly.

실시예Example 7:  7: 알파리포산Alpha Lipoic Acid 및  And 리오프로를To take off 포함하는 다중 코팅  Including multiple coatings 스텐트의Stent 제조 및 약물 방출 실험 (3)  Manufacturing and Drug Release Experiments (3)

생분해성 폴리-L-락트산(PLLA, 분자량: 300,000)을 메틸렌 클로라이드에 0.1 중량%의 농도로 용해시킨 후, 알파리포산 60 중량%를 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 제조한 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 백금-크롬 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 3 ㎛임을 확인하였다.Biodegradable poly-L-lactic acid (PLLA, molecular weight: 300,000) was dissolved in methylene chloride at a concentration of 0.1% by weight, followed by dissolving 60% by weight of alpha lipoic acid to prepare a primary coating solution. The prepared primary coating solution was coated on a platinum-chromium stent using an ultrasonic spray device. After coating the stent with the primary coating solution, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed, and the surface was very smooth and the coating thickness was 3 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 40,000)를 사염화탄소에 0.3 중량%의 농도로 용해시킨 후, 리오프로 30 중량%와 10 중량%의 모노글리세라이드 용액 1 mL를 첨가하여 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 6 ㎛임을 확인하였다.The biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 40,000) was dissolved in carbon tetrachloride at a concentration of 0.3% by weight to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer. A second coating solution was prepared by adding 30 mL by weight and 10 mL by weight of 1 mL monoglyceride solution. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 6 μm.

상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 3차 코팅층을 형성시키기 위하여, 생분해성 고분자 폴리-D,L-락트산(PDLLA, 분자량: 150,000)을 톨루엔에 2 중량%의 농도로 용해시켜 3차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 3차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 3차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3차 코팅층의 코팅 두께는 10 ㎛임을 확인하였다.In order to form a tertiary coating layer on the surface of the stent coated with the first and second coating layers, biodegradable polymer poly-D, L-lactic acid (PDLLA, molecular weight: 150,000) was dissolved in toluene at a concentration of 2% by weight. A tertiary coating solution was prepared. The prepared third coating solution was coated on a stent coated with the first and second coating layers using an ultrasonic spray device. After the third coating, as a result of observing the coating surface with a scanning electron microscope, the coating surface was very smooth, it was confirmed that the coating thickness of the first, second, third coating layer is 10 ㎛.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 약물 방출을 실시한 결과, 하기 비교예 1과 방출 양태는 유사하였으나, 2개의 약물 사이에 별도의 코팅층이 없어도 3차 코팅층이 있기 때문에 비교예 1보다는 약물이 좀 더 늦게 방출되었으며, 리오프로가 알파리포산보다 약간 더 빨리 방출됨을 확인할 수 있었다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result of drug release, the release example was similar to that of Comparative Example 1, but the drug was released later than that of Comparative Example 1 because there was a tertiary coating layer even without a separate coating layer between the two drugs, and the lioporo alpha lipoic acid was released. It was confirmed that the release slightly faster than.

실시예Example 8:  8: 에스트라디올Estradiol 및 질소산화물을 포함하는 다중 코팅  And multiple coatings comprising nitrogen oxides 스텐트의Stent 제조 및 약물 방출 실험  Manufacturing and Drug Release Experiment

생분해성 폴리-e-카프로락톤(PCL, 분자량: 80,000)을 벤젠에 1 중량%의 농도로 용해시킨 후, 에스트라디올 30 중량%를 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 제조한 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 티타늄 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 4 ㎛임을 확인하였다.Biodegradable poly-e-caprolactone (PCL, molecular weight: 80,000) was dissolved in benzene at a concentration of 1% by weight, and then 30% by weight of estradiol was prepared to prepare a primary coating solution. The prepared primary coating solution was coated on a titanium stent using an ultrasonic spray device. After coating the stent with the primary coating solution, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed. The surface was very smooth and the coating thickness was 4 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 20,000)를 아세톤에 0.5 중량%의 농도로 용해시킨 후, 질소산화물 1 중량%을 첨가하여 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 9 ㎛임을 확인하였다.After dissolving the biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 20,000) in acetone at a concentration of 0.5% by weight to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer, nitrogen oxide 1 wt% was added to prepare a secondary coating solution. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 9 μm.

상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 3차 코팅층을 형성시키기 위하여, 생분해성 고분자 폴리 D,L-락트산(PDLLA, 분자량: 20,000를 자일렌에 0.1 중량%의 농도로 용해시켜 3차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 3차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1, 2차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 3차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2, 3차 코팅층의 코팅 두께는 13 ㎛임을 확인하였다.In order to form a tertiary coating layer on the surface of the stent coated with the first and second coating layers, biodegradable polymer poly D, L-lactic acid (PDLLA, molecular weight: 20,000 was dissolved in xylene at a concentration of 0.1% by weight 3 The third coating solution was prepared by coating the prepared third coating solution on a stent coated with the first and second coating layers using an ultrasonic spraying device, and after the third coating, the surface of the coating was observed with a scanning electron microscope. , The coating surface was very smooth, it was confirmed that the coating thickness of the first, second, third coating layer is 13 ㎛.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 약물 방출을 실시한 결과, 하기 비교예 1과 방출 양태는 유사하였으나, 2개의 약물 사이에 별도의 코팅층이 없어도 3차 코팅층이 있기 때문에 비교예 1보다는 약물이 좀 더 늦게 방출되었으며, 질소산화물이 에스트라디올보다 약간 더 빨리 방출됨을 확인할 수 있었다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result of the drug release, Comparative Example 1 and the release mode were similar, but since the tertiary coating layer without the separate coating layer between the two drugs, the drug was released later than Comparative Example 1, nitrogen oxide estradiol It was confirmed that the release slightly faster than.

실시예Example 9:  9: 알파리포산Alpha Lipoic Acid 및  And 리오프로를To take off 포함하는 다중 코팅  Including multiple coatings 스텐트의Stent 제조 및 약물 방출 실험 (4)  Manufacturing and Drug Release Experiments (4)

생분해성 폴리에틸렌글리콜(분자량: 50,000)을 클로로포름에 0.3 중량%의 농도로 용해시킨 후, 알파리포산 20 중량% 및 리오프로 20 중량 %를 용해시켰다. 상기 결과물에 사포닌 1 mL를 첨가한 다음, 초음파분쇄기로 에멀젼 형태의 1차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 코발트-크롬 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 5 ㎛임을 확인하였다.Biodegradable polyethylene glycol (molecular weight: 50,000) was dissolved in chloroform at a concentration of 0.3% by weight, followed by 20% by weight of alpha lipoic acid and 20% by weight of reoff. After adding 1 mL of saponin to the resultant, an ultrasonic crusher prepared an emulsion-type primary coating solution. The primary coating solution was coated on a cobalt-chromium stent using an ultrasonic sprayer. After the primary coating solution was coated on the stent, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed. The surface was very smooth and the coating thickness was 5 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 110,000)를 아세톤에 0.2 중량%의 농도로 용해시켜 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 11 ㎛임을 확인하였다.In order to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer, a biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 110,000) was dissolved in acetone at a concentration of 0.2% by weight in a secondary coating solution. Was prepared. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 11 μm.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 약물 방출을 실시한 결과, 2개의 약물이 혼합되어 있어도 2차 코팅층이 있기 때문에 하기 비교예 1보다는 약물이 좀 더 늦게 방출되었으며, 리오프로가 알파리포산보다 약간 더 빨리 방출됨을 확인할 수 있었다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result of drug release, even though two drugs were mixed, the drug was released later than Comparative Example 1 because of the secondary coating layer, and it was confirmed that the reoffer was released slightly faster than alpha lipoic acid.

실시예Example 10:  10: 미코페놀린산Mycophenolic acid 및  And 타크로리무스를Tacrolimus 포함하는 다중 코팅  Including multiple coatings 스텐트의Stent 제조 및 약물 방출 실험 Manufacturing and Drug Release Experiment

생분해성 폴리글리콜산(PGA, 분자량: 40,000)을 헥사플루오로이소프로판에 1 중량%의 농도로 용해시킨 후, 미코페놀린산 80 중량% 및 타크로리무스 30 중량 %를 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 코발트-크롬 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 5 ㎛임을 확인하였다.Biodegradable polyglycolic acid (PGA, molecular weight: 40,000) was dissolved in hexafluoroisopropane at a concentration of 1% by weight, followed by dissolving 80% by weight of mycophenolic acid and 30% by weight of tacrolimus to prepare a primary coating solution. . The primary coating solution was coated on a cobalt-chromium stent using an ultrasonic sprayer. After the primary coating solution was coated on the stent, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed. The surface was very smooth and the coating thickness was 5 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 70,000)를 다이옥산에 0.2 중량%의 농도로 용해시켜 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 10 ㎛임을 확인하였다.In order to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer, a biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 70,000) was dissolved in dioxane at a concentration of 0.2% by weight in a secondary coating solution. Was prepared. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 10 μm.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 약물 방출을 실시한 결과, 2개의 약물이 혼합되어 있어도 2차 코팅층이 있기 때문에 하기 비교예 1보다는 약물이 좀 더 늦게 방출되었으며, 미코페놀린산이 타크로리무스보다 약간 더 빨리 방출됨을 확인할 수 있었다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result of drug release, even though two drugs were mixed, the drug was released later than Comparative Example 1 because of the secondary coating layer, and it was confirmed that mycophenolic acid was released slightly faster than tacrolimus.

비교예Comparative example 1:  One: 알파리포산Alpha Lipoic Acid 및  And 리오프로를To take off 포함하는 다중 코팅  Including multiple coatings 스텐트의Stent 제조 및 약물 방출 실험 (5)  Manufacturing and Drug Release Experiments (5)

생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 150,000)를 클로로포름에 0.1 중량%의 농도로 용해시킨 후, 알파리포산 10 중량 %를 용해시켜 1차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 1차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 코발트-크롬 스텐트에 코팅하였다. 1차 코팅 용액을 상기 스텐트에 코팅한 후, 주사전자현미경으로 코팅된 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 표면이 아주 평활하였으며, 코팅 두께는 5 ㎛임을 확인하였다.The biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 150,000) was dissolved in chloroform at a concentration of 0.1% by weight, followed by dissolving 10% by weight of alpha lipoic acid to prepare a primary coating solution. The primary coating solution was coated on a cobalt-chromium stent using an ultrasonic sprayer. After the primary coating solution was coated on the stent, the surface of the stent coated with a scanning electron microscope was observed. The surface was very smooth and the coating thickness was 5 μm.

상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트의 표면에 2차 코팅층을 형성시키기 위하여 생분해성 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 40,000)를 클로로포름에 5 중량%의 농도로 용해시킨 후, 리오프로 10 중량%와 3 중량%의 폴리비닐알콜 용액 1 mL를 첨가하여 2차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 제조한 2차 코팅 용액을 초음파 분사기기를 사용하여 상기 1차 코팅층으로 코팅된 스탠트에 코팅하였다. 2차 코팅 후, 주사전자현미경으로 코팅 표면을 관찰한 결과, 코팅 표면이 아주 평활하였으며, 상기 1, 2차 코팅층의 코팅 두께는 11 ㎛임을 확인하였다.The biodegradable polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA, molecular weight: 40,000) was dissolved in chloroform at a concentration of 5% by weight in order to form a secondary coating layer on the surface of the stent coated with the primary coating layer. A secondary coating solution was prepared by adding 10 mL by weight and 3 mL by weight of 1 mL of polyvinyl alcohol solution. The prepared secondary coating solution was coated on a stent coated with the primary coating layer using an ultrasonic spray device. After the second coating, the coating surface was observed with a scanning electron microscope, and the coating surface was very smooth, and the coating thickness of the first and second coating layers was 11 μm.

약물방출을 측정하기 위해서, 상기 코팅된 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 1일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 28일 동안 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 HPLC를 통해서 분석하였다. 그 결과, 도 2에서 나타낸 바와 같이 리오프로와 알파리포산은 동시에 방출되었으며 또한 리오프로가 알파리포산보다 약간 더 빨리 방출됨을 확인할 수 있었다.To measure drug release, the coated stent was immersed in a water bath of PBS solution at 37 ° C. and shaken at 100 rpm. Each solution with drug release for 1, 3, 5, 7, 14, 21 and 28 days was taken and analyzed via HPLC. As a result, as shown in FIG. 2, it was confirmed that the reoffo and alpha lipoic acid were released at the same time, and the reoffro was released slightly faster than the alpha lipoic acid.

Claims (14)

스텐트;
상기 스텐트의 표면에 생분해성 고분자 및 제1 약물의 혼합액이 초음파 분사에 의해 0.1 내지 50 ㎛의 두께로 코팅된 1차 코팅층;
상기 1차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자 용액이 초음파 분사에 의해 0.1 내지 50 ㎛의 두께로 코팅된 2차 코팅층; 및
상기 2차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자 및 제2 약물의 혼합액이 초음파 분사에 의해 0.1 내지 50 ㎛의 두께로 코팅된 3차 코팅층을 포함하고, 상기 각각의 생분해성 고분자는 5,000 내지 500,000의 분자량을 갖고, 0.01 중량% 내지 20 중량%의 농도로 각 코팅층 내에 포함되며, 상기 제1 약물 또는 제2 약물은 서로 동일하거나 또는 독립적으로 알파리포산, 리오프로, 덱사메타손, 미코페놀릴산, 콜히친, 로바스타틴, 트라피닐, 히루딘, 티클로피딘 및 질소 산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트.Stents;
A primary coating layer coated with a mixture of biodegradable polymer and first drug on the surface of the stent to a thickness of 0.1 to 50 μm by ultrasonic spraying;
A second coating layer in which a biodegradable polymer solution is coated to a thickness of 0.1 to 50 μm by ultrasonic spraying on the first coating layer; And
The mixture of the biodegradable polymer and the second drug is coated on the upper portion of the secondary coating layer to a thickness of 0.1 to 50 ㎛ by ultrasonic injection, each of the biodegradable polymer has a molecular weight of 5,000 to 500,000 And contained in each coating layer at a concentration of 0.01% to 20% by weight, wherein the first drug or the second drug is the same or independently from each other alpha lipoic acid, liprolo, dexamethasone, mycophenolylic acid, colchicine, lovastatin, tra A multi-coated stent for drug release control, selected from the group consisting of finyl, hirudin, ticlopidine and nitrogen oxides. 제1항에 있어서, 상기 다중 코팅 스텐트는 상기 3차 코팅층의 상부에 생분해성 고분자가 코팅된 4차 코팅층을 더 포함하는 것인 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트.The multi-coated stent for controlling drug release according to claim 1, wherein the multi-coated stent further comprises a quaternary coating layer coated with a biodegradable polymer on top of the tertiary coating layer. 제1항에 있어서, 상기 스텐트는 스테인리스 스틸, 코발트-크롬, 백금-크롬, 탄탈륨, 티타늄, 니티놀, 금, 백금, 은 및 그의 합금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속 재질인 것인 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트.The method of claim 1, wherein the stent is stainless steel, cobalt-chromium, platinum-chromium, tantalum, titanium, nitinol, gold, platinum, silver, and a multi-coating material for controlling the drug release is selected from the group consisting of alloys thereof. Stent. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-e-카프로락톤, 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-L-락트산-e-카프로락톤 공중합체(PLCL), 폴리에틸렌글리콜, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스파겐, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트.The method of claim 1, wherein the biodegradable polymer is polyglycolic acid, poly-L-lactic acid, poly-D-lactic acid, poly-D, L-lactic acid, poly-e-caprolactone, polylactic acid-glycolic acid copolymer ( PLGA), poly-L-lactic acid-e-caprolactone copolymer (PLCL), polyethylene glycol, polyamino acid, polyanhydride, polyorthoester, polydioxanone, polyphosphogen, cellulose acetate butylate, cellulose At least one selected from the group consisting of tri acetate and copolymers thereof. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 제1 약물 또는 제2 약물에 대한 생분해성 고분자의 중량비는 0.01:1 내지 90:1인 것인 약물 방출 조절용 다중 코팅 스텐트.The multi-coated stent of claim 1, wherein the weight ratio of the biodegradable polymer to the first drug or the second drug is 0.01: 1 to 90: 1. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete

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