KR101251576B1 - Antibody Coated Stent - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈관 질환 치료용 스텐트에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 VE―카드헤린(Cadherin) 항체가 코팅된 스텐트에 관한 것이다. 본 발명의 VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트는 스텐트 내부의 재내피화가 탁월하여 스텐트 협착이나 스텐트 혈전증이 잘 생기지 않기 때문에 관상동맥 질환 등 혈관 관련 질환의 치료에 많은 기여를 하게 될 것이다.The present invention relates to a stent for treating vascular disease. More specifically, the present invention relates to stents coated with VE-Cadherin antibodies. The VE-cadherin antibody coated stent of the present invention will contribute to the treatment of vascular related diseases such as coronary artery disease because stent stenosis or stent thrombosis is not easily generated due to excellent re-endothelialization inside the stent.

Description

항체 코팅 스텐트{Antibody Coated Stent}Antibody Coated Stent

본 발명은 혈관 질환 치료용 스텐트에 관한 것이다. The present invention relates to a stent for treating vascular disease.

관상 동맥질환(coronary artery disease)이란 심장에 산소와 영양분을 공급하는 관상동맥(coronary arteries)이 좁아져 발생하는 질환이다. 관상동맥의 구조를 살펴보면, 그 가장 안쪽 층을 내피세포(endothelial cells)가 둘러싸고 있는데 내피세포가 건강할 경우에는 관상동맥질환이 발생하지 않는다. 그러나 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 흡연 등에 의해서 내피세포가 손상을 받게 되면 관상동맥 내강에 지방과 콜레스테롤이 쌓이게 되는 죽상경화증(atherosclerosis)이 발생한다. 죽상경화증은 관상동맥의 내경을 좁게 만들고 혈전을 잘 형성한다.Coronary artery disease is a disease caused by narrowing of the coronary arteries that supply oxygen and nutrients to the heart. Looking at the structure of the coronary arteries, the innermost layer is surrounded by endothelial cells (endothelial cells), if the endothelial cells healthy coronary artery disease does not occur. However, when endothelial cells are damaged by diabetes, hypertension, hyperlipidemia, and smoking, atherosclerosis, which accumulates fat and cholesterol in the coronary lumen, occurs. Atherosclerosis narrows the internal diameter of the coronary arteries and forms blood clots.

관상 동맥질환이 진행하여 관상동맥이 많이 좁아질 경우, 혈류 공급량이 요구량에 미치지 못하게 된다. 즉, 심근허혈(myocardial ischemia)이 발생하여 임상적으로는 흉통, 운동시 호흡곤란 등의 증상을 특징으로 하는 협심증이 발생하게 된다. 한편, 죽상경화반(atherosclerotic plaque)이 불안정하여 파열될 경우 혈전이 생성되어 혈관 내강이 막히게 되는데 이럴 경우 심근괴사(myocardial necrosis)가 동반되는 급성 심근경색증(acute myocardial infarction)이 발생하게 된다.If coronary artery disease progresses and the coronary arteries become much narrower, the blood supply cannot reach the required amount. In other words, myocardial ischemia occurs and clinically, angina pectoris is characterized by symptoms such as chest pain and dyspnea during exercise. On the other hand, when the atherosclerotic plaque is unstable and ruptured, a thrombus is generated and the vascular lumen is blocked. In this case, acute myocardial infarction occurs with myocardial necrosis.

이러한 관상동맥 질환의 치료 방법으로는 약물 치료,　관상동맥 성형술　(percutaneous coronary intervention)　그리고 관상동맥 우회술(coronary artery bypass graft) 등이 있다.　이 중 관상동맥 성형술이란 좁아진 관상동맥에 혈관 풍선을 넣어서 넓히고 다시 좁아지지 않도록　스텐트를 삽입하는 시술이다. Treatment methods for coronary artery disease include medication, percutaneous coronary intervention, and coronary artery bypass graft. Of these, coronary angioplasty is a procedure that inserts a vascular balloon into a narrowed coronary artery and widens it and inserts the stent so that it does not narrow again.

최근 들어 스텐트의 삽입이 급속도로 증가하게 되었는데 관상 동맥뿐만 아니라 슬와 동맥과 같은 여러 혈관이 좁아질 때 스텐트를 삽입하게 된다. 스텐트 삽입의 큰 부작용 중 하나가 스텐트 내에 신생 내막 과증식(neo-intimal hyperplasia)이 발생하여 혈관의 재협착(restenosis)이 발생하는 것이다. 일반 금속 스텐트(bare metal stent:　BMS)를 사용할 경우 보통　10명 중　3명에서 관상동맥 재협착이 발생하게 된다. 관상동맥에 스텐트를 삽입할 경우 풍선확장을 통해 스텐트를 확장시켜 혈관 내에 고정시키게 된다. 이 때 필연적으로 관상동맥 내피에 손상이 오게 되는데, 내피의 연속성이 깨지게 되면 신생내막 증식(neointimal hyperplasia)이 발생하게 되어 스텐트 재협착과 스텐트 혈전증의 원인으로 작용하게 되는 것이다. Recently, the insertion of stents has increased rapidly. When various vessels such as the coronary arteries and the knee and arteries are narrowed, the stent is inserted. One of the major side effects of stent insertion is neo-intimal hyperplasia in the stent, resulting in restenosis of blood vessels. When using bare metal stents (BMS), coronary artery restenosis usually occurs in 3 out of 10 people. When the stent is inserted into the coronary artery, the stent is expanded through the balloon expansion and fixed in the blood vessel. This inevitably leads to damage to the endothelial coronary artery. If the endothelial continuity is broken, neointimal hyperplasia occurs, causing stent restenosis and stent thrombosis.

이에 재협착을 방지할 목적으로 스텐트 내면에 항 증식 효과가 있는　파클리탁셀(paclitaxel), 시롤리무스(sirolimus)　등의 약물을 바른 약물 방출 스텐트(drug eluting stent:　DES)가 개발되어 널리 사용되고 있다. DES의 재협착률은　5%　정도로　BMS에 비해 엄청난 발전을 하게 되었으나, 스텐트 혈전증(stent thrombosis)이 발생하기 쉬워 내부에 혈전이 갑자기 형성되면서 심근 경색 등이 발생하여 급사 등의 치명적인 부작용을 유발할 수 있다. In order to prevent restenosis, drug-eluting stents (deg) have been developed and widely applied to drugs such as paclitaxel and sirolimus. The stenosis rate of DES is about 5%, which is a tremendous development compared to BMS, but stent thrombosis is more likely to occur, and a sudden thrombus is formed inside, causing myocardial infarction, which can cause fatal side effects such as sudden death.

DES를 이식할 경우 특히 스텐트 혈전증이 잘 발생하는 이유는 스텐트 표면에 발라진 항증식 물질이 너무 강력하여 스텐트 내면이 정상적인 혈관 내피세포로 잘 덮이지 않기 때문이다. 따라서 스텐트 삽입 후 스텐트 내면의 재내피화(re-endothelialization)를 촉진시킬 수 있는 치료는 혈관의 재협착을 막으면서 스텐트 혈전증을 극복할 수 있는 대안으로 떠오르고 있다.Stent thrombosis especially occurs when DES is implanted because the antiproliferative material applied to the surface of the stent is so strong that the inner surface of the stent is not well covered by normal vascular endothelial cells. Therefore, the treatment that can promote re-endothelialization of the inner surface of the stent after the stent insertion has emerged as an alternative to overcome the stent thrombosis while preventing the restenosis of blood vessels.

이를 해결하기 위해 두 종류(aspirin, clopidogrel)의 항혈소판제를 적어도　1년간 복용하도록 권고하고 있다. 그 결과 스텐트 혈전증의 발생률은 많이 감소하여 연간 0.5~1.5%　정도로 보고되고 있지만 1% 정도일지라도 그 결과가 치명적이므로 반드시 해결해야 할 문제이다. 그 해결책으로 세 가지(aspirin, clopidogrel, cilostazol)의 항혈소판제를 복용하는 방안을 고려해 볼 수 있으나 의료비의 상승 및 출혈 위험성의 증가에 대한 우려가 남아 있다.　To solve this problem, it is recommended to take two types of antiplatelet drugs (aspirin and clopidogrel) for at least 1 year. As a result, the incidence of stent thrombosis is greatly reduced and reported as 0.5 ~ 1.5% 연간 annually, but even 1% of the result is fatal problem that must be solved. As a solution, three anti-platelet drugs (aspirin, clopidogrel, and cilostazol) may be considered, but concerns about rising medical costs and increased risk of bleeding remain.

한편 내피전구세포(endothelial progenitor cell: EPC)는 내피 손상의 복구 기전에 있어서 중심적인 위치를 차지하고 있다. 골수에서 생성된 EPC는 만능 줄기 세포에서 분화하여 운명이 정해진 전구 세포(committed progenitor cell)로 혈액을 통해 손상된 혈관 내피까지 이동한 뒤 내피층의 형성을 촉진시킬 뿐 아니라 스스로 내피 세포로 분화하게 된다. 그리고 스텐트 내면에 정상 기능을 하는 내피가 형성되면 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cell: VSMC)의 증식도 억제하여 재협착도 어느 정도 방지할 수 있는 것으로 알려졌다.Endothelial progenitor cells (EPCs), on the other hand, occupy a central position in the repair mechanism of endothelial damage. EPCs produced in bone marrow are differentiated from pluripotent stem cells, migrated through the blood to the damaged vascular endothelium, which promotes the formation of the endothelial layer and also differentiates itself into endothelial cells. In addition, it is known that the formation of a endothelium functioning normally on the inner surface of the stent also prevents stenosis by inhibiting proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMC).

스텐트 내면의 재내피화를 촉진시킬 수 있는 방법으로는 과립구 콜로니 촉진 인자(G-CSF) 주입을 통해 골수로부터 내피 전구 세포의 동원을 증가시켜 재내피화를 촉진시키는 방법이 제시되었다. 그러나 실제로 G-CSF를 사용한 결과 신생내막까지 증식시킬 수 있다는 우려가 지적되었다. 또한 CD34 항체를 코팅한 스텐트(GENOUS™)가 개발되었고 동물실험에서 재내피화를 촉진함이 알려졌으나 CD34는 골수조혈모세포의 표면에서 공통적으로 발현되기 때문에 CD34 항체 코팅 스텐트는 혈중 EPC를 선택적으로 붙잡기 어렵다. 게다가 염증세포의 전구세포 역시 CD34를 표면에 발현할 수 있기 때문에 염증세포로 분화할 수 있는 전구세포를 붙잡게 될 경우 오히려 재협착과 스텐트 혈전증을 유도할 수도 있다.As a method of promoting re-endothelialization of the inner surface of the stent, a method of promoting endothelialization by increasing the recruitment of endothelial progenitor cells from the bone marrow through injection of granulocyte colony promoting factor (G-CSF) has been proposed. In practice, however, concerns have been raised that G-CSF can be used to propagate the neointima. In addition, a CD34 antibody-coated stent (GENOUS ™) has been developed and has been shown to promote re-endothelialization in animal experiments, but CD34 antibody-coated stents selectively capture blood EPCs because CD34 is commonly expressed on the surface of myeloid stem cells. it's difficult. In addition, progenitor cells of inflammatory cells can also express CD34 on the surface, which can lead to restenosis and stent thrombosis if they catch progenitor cells that can differentiate into inflammatory cells.

본 발명의 목적은 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 재협착과 스텐트 혈전증의 해결이라는 두 마리의 토끼를 잡을 수 있는 새로운 개념의 스텐트를 개발하는 것이다.It is an object of the present invention to develop a new concept of stents that can catch two rabbits, stenosis and solution of stent thrombosis.

본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.The problems of the present invention are not limited to the above-mentioned problems, and other problems not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.

상기와 같은 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 VE-카드헤린 항체 코팅층 및 스텐트 본체를 포함하는 스텐트를 제공한다.In order to achieve the above object of the present invention, the present invention provides a stent including a VE-cadherin antibody coating layer and a stent body.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 상세한 설명 및 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이다.Advantages and features of the present invention, and methods of achieving the same will become apparent with reference to the following detailed description and embodiments in conjunction with the accompanying drawings. However, the present invention is not limited to the examples disclosed below, but may be implemented in various different forms.

본 발명에 의해 스텐트 재협착이 잘 일어나지 않으면서 스텐트 혈전증의 위험이 없는 VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트가 제공된다.The present invention provides a VE-cadherin antibody coated stent without stent stenosis and without risk of stent thrombosis.

도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 VE-카드헤린 항체의 EPC 포획능력 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트의 구성을 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2에 따른 본 발명의 스텐트에 VE―카드헤린 항체가 잘 코팅되었는지를 보여주는 도면이다. A: 일반 금속 스텐트, B: VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트.
도 4는 본 발명의 실시예 3에 따른 본 발명의 항체 코팅 스텐트와 일반 금속 스텐트의 EPC 포획능력을 보여주는 사진이다. A: 일반 금속 스텐트, B: VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트.
도 5는 본 발명의 실시예 4에 따른 본 발명의 스텐트와 일반 금속 스텐트의 재내피화를 나타낸 SAM(scan electron microscopy) 사진이다. 스텐트 삽입 72시간 후에 본 발명의 스텐트는 표면의 90% 이상이 내피세포로 덮여있지만 BMS의 경우에는 거의 덮이지 않았음을 확인할 수 있다.
도 6은 본 발명의 실시예 4에 따른 본 발명의 스텐트와 일반 금속 스텐트의 재내피화정도를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 4에 따른 본 발명의 스텐트와 일반 금속 스텐트의 신생내막 과증식의 정도를 나타낸 도면이다. A: 장골동맥 단면 사진, B:내막 두께를 나타낸 그래프, C: 내막 면적을 나타낸 그래프.1 is a graph showing the results of the EPC capture capacity test of the VE-cadherin antibody according to Example 1 of the present invention.
Figure 2 is a schematic diagram showing the configuration of the VE-cadherin antibody coating stent of the present invention.
3 is a view showing whether the VE-cadherin antibody is well coated on the stent of the present invention according to Example 2 of the present invention. A: general metal stent, B: VE-cadherin antibody coated stent.
Figure 4 is a photograph showing the EPC capture capacity of the antibody coated stent and the general metal stent of the present invention according to Example 3. A: general metal stent, B: VE-cadherin antibody coated stent.
5 is a scan electron microscopy (SAM) photograph showing re-endothelialization of the stent of the present invention and the general metal stent according to Example 4 of the present invention. 72 hours after the stent insertion, more than 90% of the surface of the stent of the present invention was covered with endothelial cells, but in the case of BMS, it was confirmed that it was hardly covered.
Figure 6 is a graph showing the re-endothesis degree of the stent of the present invention and the general metal stent according to the fourth embodiment of the present invention.
7 is a view showing the degree of neointimal hyperplasia of the stent of the present invention and the general metal stent according to the fourth embodiment of the present invention. A: iliac artery cross-sectional photograph, B: graph showing endometrial thickness, C: graph showing endometrial area.

이하, 본 발명의 내용을 하기에서 상세히 설명한다.Hereinafter, the content of the present invention will be described in detail below.

본 발명에 사용된 용어 "환자"는 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니아 피그), 바람직하게는 비-영장류 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 또는 인간)와 같은 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. As used herein, the term “patient” refers to an animal (eg, a cow, horse, sheep, pig, chicken, turkey, quail, cat, dog, mouse, rat, rabbit or guinea pig), preferably non-primate Or mammals, most preferably humans, such as primates (eg monkeys or humans).

본 발명에 사용된 "스텐트"는 혈류를 개선하여 동맥, 정맥 또는 모세혈관을 개방하거나; 동맥, 정맥 또는 모세혈관이 개방된 상태를 유지하거나; 동맥, 정맥 또는 모세혈관에서 개열된 부분 또는 열린 부분을 봉합하거나; 동맥, 정맥 또는 모세혈관벽이 쇠약해지거나 다시 폐쇄되는 것을 방지하거나; 또는 작은 부분의 플라크가 깨지는 것을 방지하는데 유용한 임의의 장치를 의미한다. 또한 본 발명의 스텐트는 스텐트 이식편을 의미할 수 있는데, 그것은 이식편 보철물을 형성하기 위한 합성 또는 천연 물질로 커버되는 임의의 스텐트를 의미한다. 본 용어는 또한 스텐트가 그 전체가 천연 또는 합성 이식편 물질로 커버된 반가드(Vanguard)-이식편 스텐트, 팔마즈-임프라 이식편(Palmaz-Impragraft) 스텐트 또는 코르비타(Corvita) 스텐트와 같은 이식 스텐트를 포함한다. As used herein, a "stent" improves blood flow to open arteries, veins or capillaries; The artery, vein or capillary remains open; Suture the cleaved or open portion of the artery, vein, or capillary; Preventing the artery, vein, or capillary wall from weakening or reclosure; Or any device useful for preventing a small portion of plaque from breaking. The stent of the present invention may also mean a stent graft, which means any stent covered with synthetic or natural material to form the graft prosthesis. The term also refers to implantation stents, such as Vanguard-graft stents, Palmaz-Impragraft stents or Corvita stents whose stents are entirely covered with natural or synthetic graft material. Include.

바람직하게는 본 발명의 VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트는 스텐트 본체와 항체층 사이에 생체적합성 매트릭스층을 갖는다. Preferably, the VE-cadherin antibody coated stent of the present invention has a biocompatible matrix layer between the stent body and the antibody layer.

상기 생체적합성 매트릭스층은 예를 들면 이에 한정되지는 않으나, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리우레탄, 폴리-L-락트산, 셀룰로오스 에스테르 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 카르복시메틸 덱스트란과 같은 합성 물질로 만들어질 수 있다. 또한, 매트릭스층은 콜라겐, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 엘라스틴, 라미닌, 헤파린, 피브린, 셀룰로오스 또는 비정질 탄소와 같은 자연 발생 물질로 만들어질 수도 있다. The biocompatible matrix layer is made of, for example, but not limited to, polyvinyl alcohol (PVA), polyurethane, poly-L-lactic acid, cellulose esters or synthetic materials such as polyethylene glycol (PEG) or carboxymethyl dextran. Can lose. The matrix layer may also be made of naturally occurring materials such as collagen, fibronectin, vitronectin, elastin, laminin, heparin, fibrin, cellulose or amorphous carbon.

상기 매트릭스층은 종래 알려진 방법으로 스텐트의 표면에 코팅될 수 있는데, 예를 들면 매트릭스 용액을 도포하거나 매트릭스 용액에 스텐트를 담금으로써 코팅될 수 있다.The matrix layer may be coated on the surface of the stent in a conventionally known manner, for example by coating the matrix solution or by dipping the stent in the matrix solution.

본 발명의 스텐트는 필요에 따라 스텐트 본체와 매트릭스층 사이에 기능화층을 가질 수 있다. 예를 들면 본 발명의 일 실시예에서처럼 스텐트 표면을 에폭시-실란화한 후에 매트릭스로 코팅할 수 있다.The stent of the present invention may have a functionalization layer between the stent body and the matrix layer as needed. For example, as in one embodiment of the present invention, the stent surface may be epoxy-silanated and then coated with a matrix.

본 발명의 스텐트에 VE―카드헤린 항체를 부착시키기 위해서 종래 알려진 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC)와 같은 가교제를 사용하여 항체를 매트릭스에 코팅할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 또한, 매트릭스층에 아민기를 도입한 후에 숙시닐화 시켜서 항체와 결합시킬 수도 있다.Conventionally known methods can be used to attach VE-cadherin antibodies to the stent of the present invention. For example, crosslinking agents such as 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC) can be used to coat the antibody on the matrix, but are not limited thereto. In addition, the amine group may be introduced into the matrix layer and then succinylated to bind the antibody.

본 발명의 VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트는 다음과 같은 장점을 가진다:The VE-cadherin antibody coated stent of the present invention has the following advantages:

(1) (One) EPCEPC 를 더욱 선택적으로 붙잡을 수 있다Can catch more selectively

앞서 밝힌 바와 같이 CD34는 골수조혈모세포의 표면에서 공통적으로 발현되기 때문에 기존의 CD34 항체 코팅 스텐트는 혈중 EPC를 선택적으로 붙잡기 어렵고 염증세포의 전구세포 역시 CD34를 표면에 발현할 수 있기 때문에 오히려 재협착과 스텐트 혈전증을 유도할 수도 있다. As mentioned earlier, since CD34 is commonly expressed on the surface of myeloid stem cells, conventional CD34 antibody-coated stents are difficult to selectively catch blood EPCs, and progenitor cells of inflammatory cells can also express CD34 on the surface. Stent thrombosis can also be induced.

그와 달리 VE-카드헤린은 내피세포와 후기 내피전구세포(Late-EPC)에서만 주로 발현되기 때문에 본 발명의 VE-카드헤린 항체는 EPC 또는 혈중 내피세포(circulating endothelial cell)를 선택적으로 붙잡을 수 있다. 특히 내피세포로 분화하기 직전 단계인 후기 EPC를 선택적으로 붙잡을 수 있어 더욱 효율적이다.In contrast, since VE-cadherin is mainly expressed only in endothelial cells and late endothelial progenitor cells (Late-EPC), the VE-cadherin antibodies of the present invention can selectively capture EPC or circulating endothelial cells. . In particular, it is more efficient because it can selectively catch late EPC, which is just before differentiation into endothelial cells.

(2) 세포 신호체계를 통해 내피 세포의 항상성에 작용할 수 있다(2) can act on endothelial homeostasis through cellular signaling

VE-카드헤린은 내피 세포 간의 부착 분자로 작용하지만 세포 신호체계에도 관여하는 것으로 알려져 있다. VE-카드헤린 항체가 VE-카드헤린에 붙을 경우 세포 신호를 통해 내피 세포의 세포사멸을 방지할 수 있고, 불필요한 내피 세포의 과다 증식 역시 방지할 수 있다.VE-cadherin acts as an adhesion molecule between endothelial cells but is also known to be involved in cellular signaling. When the VE-cadherin antibody attaches to VE-cadherin, it can prevent endothelial cell death through cellular signals and also prevent excessive proliferation of unnecessary endothelial cells.

본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.The invention can be better understood by the following examples, which are intended for the purpose of illustration of the invention and are not intended to limit the scope of protection defined by the appended claims.

<< 실시예Example 1> 1>

VEVE -- 카드헤린Kadherin 항체의  Antibody EPCEPC 포획능력 Capture ability

㈜영인프론티어에 주문제작한 항-인간 VE-카드헤린 다클론 토끼 항체인 VE-카드헤린 항체를 이용하여 EPC 포획능력 시험을 하였다. EPC capture ability test was performed using VE-cadherin antibody, an anti-human VE-cadherin polyclonal rabbit antibody, customized to Youngin Frontier Co., Ltd.

35파이 플레이트에 VE-카드헤린 항체(0.02mg/mL x 500㎕)를 넣고 실온에서 밤새 건조시켜 코팅하였다. 대조군으로는 염소의 IgG를 같은 농도로 코팅한 플레이트를 사용하였다. 이후 융합성(confluent) L-EPC(late endothelial progenitor cell, authentic EPC, 인간 전혈로부터 분리) 단층을 뗀 뒤 각 플레이트 위에 1mL 씩(세포 농도 1 x 105/mL 이상) 올려놓았고, 15, 30, 60 분 단위로 관찰하였다. 조심스럽게 PBS로 씻은 다음 플레이트에 붙어 있는 L-EPC를 비교해 본 결과 VE-카드헤린 항체 코팅된 플레이트에 L-EPC가 대조군보다 대략 2배 정도 많이 붙어 있음을 확인할 수 있었다. VE-cadherin antibody (0.02mg / mL x 500μl) was put in a 35 pie plate and dried overnight coating at room temperature. As a control, a plate coated with goat IgG at the same concentration was used. Subsequently, a confluent L-EPC (late endothelial progenitor cell, authentic EPC, isolated from human whole blood) monolayer was removed and placed on each plate by 1 mL (cell concentration of 1 × 10 5 / mL or more), 15, 30, Observation was carried out in 60 minute increments. After carefully washing with PBS and comparing the L-EPC attached to the plate, the VE-cadherin antibody coated plate was confirmed that the L-EPC is about 2 times more than the control group.

같은 방법으로 HUVEC 세포(Lonza, Switzerland)의 부착 정도도 실험하였다. 실험 결과 도 1에 도시된 바와 같이, VE-카드헤린 항체가 대조군인 비특이적 염소 IgG에 비해 HUVEC(human umblical vein endothelial cell) 또는 후기-EPC를 약 2배 가량 더 잘 붙잡을 수 있음을 확인하였다.In the same manner, the degree of adhesion of HUVEC cells (Lonza, Switzerland) was also tested. As shown in FIG. 1, it was confirmed that the VE-cadherin antibody was able to capture about 2 times better human umblical vein endothelial cells (HUVECs) or late-EPCs than the non-specific goat IgG as a control group.

<< 실시예Example 2> 2>

VEVE -- 카드헤린Kadherin 항체가 코팅된  Antibody Coated 스텐트의Stent 제조 Produce

스텐트의 설계는 도 2에 도시된 바와 같다.The design of the stent is as shown in FIG.

우선 스테인레스 스틸 스텐트(Humed)의 표면을 전자 연마하였다. 상기 스텐트를 1시간 동안 피라냐 용액(H2SO4:H2O2 =4:1))에 담가 불순물을 제거하고 반응성의 수산화기가 표면에 드러나도록 했다. 이후 탈이온화수, 에탄올, 그리고 아세톤에 각각 10분간 초음파처리 한 뒤 질소 가스로 세척을 했다. 55℃에서 48시간 동안 에폭시 기능화 실란인 10% GPTS(3-글리시딜옥시프로필 트리메톡시실란)/톨루엔 용액에 담가서 스텐트 표면을 실란화하였다. 그 다음 결합하지 않은 실란 화합물을 제거하기 위해 톨루엔과 메틸렌 클로라이드 용액에서 각각 5분씩 울트라 초음파 처리하였다. 그 다음 질소 가스를 사용하여 70℃에서 건조시켰다. 실란화된 스텐트에 폴리머 당 6당량의 DIEA(디이소프로필 에틸아민)가 첨가된 10mM의 아민 치환 PEG(수평균분자량 1,500 g/mol)/NMP(N-메틸-2-피롤리돈) 용액을 도포하여 PEG 부착을 하였다(50℃, 24시간). 이 반응 후 부착되지 않은 폴리머를 제거하기 위해 다시 울트라 초음파 처리를 하였고 질소 가스를 사용하여 건조시킨 다음 진공 상태에 보관하였다. 상기 PEG 말단에 항체를 결합시키기 위해 PEG 말단의 아민기를 숙시닐화 시켜서 활성화한 다음, 시판되는 VE-카드헤린 항체(Santa Cruz) 용액(0.05mg/mL PBS)에 실온에서 24시간 동안 반응을 시켜서 VE-카드헤린 항체가 코팅된 스텐트가 완성되도록 하였다.First, the surface of the stainless steel stent (Humed) was electropolished. The stent was immersed in piranha solution (H 2 SO 4 : H 2 O 2 = 4: 1) for 1 hour to remove impurities and to expose the reactive hydroxyl group on the surface. After ultrasonication in deionized water, ethanol, and acetone for 10 minutes, each was washed with nitrogen gas. The stent surface was silanized by immersion in 10% GPTS (3-glycidyloxypropyl trimethoxysilane) / toluene solution, an epoxy functionalized silane, at 55 ° C. for 48 hours. Ultra sonication was then performed for 5 minutes each in toluene and methylene chloride solution to remove unbound silane compounds. It was then dried at 70 ° C. using nitrogen gas. A 10 mM amine-substituted PEG (number average molecular weight 1,500 g / mol) / NMP (N-methyl-2-pyrrolidone) solution with 6 equivalents of DIEA (diisopropyl ethylamine) per polymer was added to the silanized stent. Application was made to PEG attachment (50 ° C., 24 hours). After this reaction, ultra sonication was again performed to remove unattached polymer, dried using nitrogen gas, and stored in vacuum. In order to bind the antibody to the PEG terminal, the amine group at the PEG terminal was activated by succinylation, and then reacted with a commercial VE-cadherin antibody (Santa Cruz) solution (0.05 mg / mL PBS) at room temperature for 24 hours to VE. Catherin antibody-coated stents were completed.

스텐트 표면에 항체(VE-카드헤린 항체)가 균질하게 코팅이 되었는지 확인하기 위해 항-토끼 IgG와 결합하는 이차 항체인 알렉사(Alexa) 555(0.1mg/mL PBS, 1:200, Alexa Fluor)를 도포한 다음 8분 후 스텐트를 PBS로 2차례 세척한 뒤 스텐트의 표면에 붉은색 형광이 형성되는 정도를 확인하였다. 본 발명의 VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트와 보통의 금속 스텐트(BMS)를 비교한 결과 BMS(도 3A)와 달리 본 발명의 스텐트(도 3B)의 표면에는 균질한 붉은색 형광이 형성되어 스텐트에 VE-카드헤린 항체가 잘 코팅되었음을 확인할 수 있었다.To confirm homogeneous coating of the antibody (VE-cadherin antibody) on the surface of the stent, Alexa 555 (0.1 mg / mL PBS, 1: 200, Alexa Fluor), a secondary antibody binding to anti-rabbit IgG, was used. After 8 minutes of application, the stent was washed twice with PBS, and then the degree of red fluorescence was formed on the surface of the stent. As a result of comparing the VE-cadherin antibody coated stent of the present invention and the normal metal stent (BMS), a homogeneous red fluorescence was formed on the surface of the stent of the present invention (FIG. 3B) unlike the BMS (FIG. 3A). It was confirmed that the VE-cadherin antibody was well coated.

<< 실시예Example 3> 3>

VEVE -- 카드헤린Kadherin 항체가 코팅된  Antibody Coated 스텐트의Stent EPCEPC 포획 능력  Capture ability

실시예 2에서 만들어진 스텐트에 HUVEC 또는 L-EPC가 잘 붙잡히는지에 대한 실험을 진행하였다. An experiment was conducted to determine whether HUVEC or L-EPC was well caught in the stent made in Example 2.

L-EPC 용액(세포 농도>1 x 106/mL EGM-2MV) 1mL에 항체가 코팅된 스텐트를 담그고 한 시간 동안 천천히 흔들었다. 한 시간 뒤에, 스텐트 표면에 붙은 세포들의 모습을 표면주사전자현미경(SEM)으로 촬영하였다. BMS(도 4A)에 비해 본 발명의 스텐트(도 4B)가 HUVEC을 월등히 많이 포획하므로, 본 발명의 스텐트는 내피 세포를 스텐트 내에 부착시키는 능력이 뛰어나다는 것을 알 수 있었다. The antibody-coated stent was immersed in 1 mL of L-EPC solution (cell concentration> 1 × 10 6 / mL EGM-2MV) and shaken slowly for 1 hour. An hour later, the cells adhered to the stent surface were photographed using a surface scanning electron microscope (SEM). Compared to BMS (FIG. 4A), the stent of the present invention (FIG. 4B) captured much more HUVECs, and thus, the stent of the present invention was found to have excellent ability to attach endothelial cells into the stent.

<< 실시예Example 3> 3>

VEVE -- 카드헤린Kadherin 항체 코팅  Antibody coating 스텐트의Stent inin vivovivo 실험  Experiment

20주령 토끼(New-zealand white)의 양 장골동맥(iliac a.)에 스텐트를 삽입하였다. 오른쪽 장골동맥에는 BMS(Humed)를 왼쪽 장골동맥에는 실시예 2에서 만들어진 VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트를 삽입하였다. 스텐트 삽입 후에는 혈전이 발생하지 않도록 아스피린을 체중 당 2mg 정도 투약하였다. 3일째(72시간)에 토끼로부터 양 장골동맥을 채취한 뒤 재내피화(re-endothelialization) 정도를 비교하였고, 4주째 토끼로부터 양 장골동맥을 채취하여 재협착 정도를 비교하였다.Stents were inserted in both iliac a. Of 20-week-old rabbits (New-zealand white). BMS (Humed) was inserted into the right iliac artery, and the VE-cadherin antibody coated stent made in Example 2 was inserted into the left iliac artery. After the stent insertion, aspirin was administered about 2 mg per body weight to prevent blood clots. Two iliac arteries were collected from rabbits on day 3 (72 hours) and then re-endothelialization was compared.

토끼의 양쪽 장골동맥에 스텐트를 삽입한지 3일째에 전자현미경으로 스텐트의 재내피화를 관찰한 결과 본 발명의 VE-카드헤린 코팅 스텐트 표면의 약 90% 이상이 내피세포로 뒤덮여 있지만, BMS 표면에는 거의 내피세포가 부착되지 않았음을 확인하였다(도 5 및 도 6). 또한 실험 4주째에 토끼의 장골동맥을 관찰한 결과 본 발명의 스텐트는 BMS와 비교할 때 신생 내막의 두께나 넓이가 현저히 작아 신생내막의 과증식이 없고 재협착 정도가 경하다는 것도 확인할 수 있었다(도 7).On the third day after the stent was inserted into both iliac arteries of the rabbits, re-endothelialization of the stent was observed by electron microscopy, and about 90% of the surface of the VE-cadherin-coated stent of the present invention was covered with endothelial cells. It was confirmed that almost no endothelial cells were attached (FIGS. 5 and 6). In addition, as a result of observing the iliac artery of the rabbit at the 4th week of the experiment, the stent of the present invention showed that the thickness and the width of the neointimal membrane were significantly smaller than those of the BMS, indicating that there was no hyperproliferation of the neointima and the degree of restenosis was small (FIG. 7). ).

이와 같이 본 발명의 VE-카드헤린 항체 코팅 스텐트는 EPC를 특이적으로 붙잡을 수 있어서 혈관의 재내피화를 촉진시키므로 DES의 치명적인 부작용인 스텐트 혈전증을 극복할 수 있어 혈전증 발생의 고위험 군이라 할 수 있는 급성 심근경색증(acute AMI) 환자들을 포함하여 급성 관동맥 증후군(acute coronary syndrome: ACS) 환자들과 기타 혈관 질환의 치료에 있어서 큰 기여를 할 것으로 생각된다.As described above, the VE-cadherin antibody-coated stent of the present invention can specifically catch EPC, thereby promoting re-endothelialization of blood vessels, thereby overcoming stent thrombosis, a fatal side effect of DES, and thus a high risk group of thrombosis development. It is thought to be a major contributor to the treatment of acute coronary syndrome (ACS) and other vascular diseases, including patients with acute myocardial infarction (acute AMI).

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. Although embodiments of the present invention have been described above with reference to the accompanying drawings, those skilled in the art to which the present invention pertains may be embodied in other specific forms without changing the technical spirit or essential features of the present invention. I can understand that. It is therefore to be understood that the above-described embodiments are illustrative in all aspects and not restrictive.

Claims (6)

스텐트 본체; 및
상기 스텐트 본체에 코팅된 VE-카드헤린 항체층을 포함하되,
상기 스텐트 본체와 상기 항체층 사이에 생체적합성 매트릭스층을 더 포함하고,
상기 스텐트 본체와 상기 매트릭스층 사이에 기능화층을 더 포함하는 스텐트.Stent body; And
Including the VE-cadherin antibody layer coated on the stent body,
Further comprising a biocompatible matrix layer between the stent body and the antibody layer,
The stent further comprises a functionalization layer between the stent body and the matrix layer. 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 생체적합성 매트릭스층은 폴리비닐알콜(PVA), 폴리우레탄, 폴리-L-락트산, 셀룰로오스 에스테르, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 카르복시메틸 덱스트란, 콜라겐, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 엘라스틴, 라미닌, 헤파린, 피브린, 셀룰로오스 또는 비정질 탄소로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질로 만들어지는 스텐트.The method of claim 1,
The biocompatible matrix layer is polyvinyl alcohol (PVA), polyurethane, poly-L-lactic acid, cellulose ester, polyethylene glycol (PEG), carboxymethyl dextran, collagen, fibronectin, vitronectin, elastin, laminin, heparin, fibrin And a stent made of at least one material selected from the group consisting of cellulose or amorphous carbon. 제3항에 있어서,
상기 생체적합성 매트릭스층은 폴리에틸렌글리콜로 만들어지는 스텐트.The method of claim 3,
The biocompatible matrix layer is a stent made of polyethylene glycol. 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 기능화층은 에폭시 기능화 실란층인 스텐트.The method of claim 1,
The stent layer is an epoxy functionalized silane layer.
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