KR101243747B1

KR101243747B1 - 고함량 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물

Info

Publication number: KR101243747B1
Application number: KR1020100065841A
Authority: KR
Inventors: 박상근; 이창규
Original assignee: 주식회사 네비팜
Priority date: 2010-07-08
Filing date: 2010-07-08
Publication date: 2013-03-13
Also published as: KR20120005215A

Abstract

본 발명은 고함량 리세드론산 함유 고형과립 약학조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 활성성분인 리세드론산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 건식과립, 및 비타민 D를 함유하는 외부상을 포함하는 고함량 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 리세드론산을 포함하는 고형과립의 밀도 및 입도 등의 물성을 개선하여 또 다른 주성분인 비타민 D와의 상호간 물성차이를 줄임으로써, 제제 내의 혼합균일성 개선 및 제제간 편차에 따른 약물 부작용을 줄일 수 있는 효과가 있다.

Description

고함량 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS COMPRISING RISEDRONIC ACID}

본 발명은 고함량 리세드론산 함유 고형과립 약학조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 활성성분인 리세드론산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 건식과립, 및 비타민 D를 함유하는 외부상을 포함하는 고함량 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로, 골다공증(Osteoporosis)은 골의 대사성 질환으로 단위체적당 골의 중량이 감소하고 골의 미세구조의 변화에 따른 골 취약성 및 골절에 대한 감수성의 후속적인 증가를 특징으로 하는 전신 골격질환이다. 골다공증은 세계적인 범유행병으로 수명증가와 비례하여 발병이 현저히 증가하고 있는 상황이다.

이러한 골다공증은 선천성, 폐경기 이후, 갑상선 기능항진, 부갑상선 기능항진, 만성신부전, 부신피질 호르몬투여 등 다양한 원인에 의해 발생하며, 가장 흔한 유형은 폐경기 이후 여성에게서 발생하는 것으로, 에스트로겐(Estrogen) 결핍에 의해 조골세포에 의한 골의 생성보다 파골세포에 의한 골의 재흡수(Resorption)가 크게 증가하고 칼슘의 장내 흡수가 감소하여, 골소주(bone trabecular) 부분에서 골의 중량, 즉 골 무기질밀도(골밀도, Bone mineral density. BMD)가 크게 감소하여 발병한다.

현재, 이러한 골다공증을 치료하기 위하여 파골세포의 골흡수의 선택적 억제제로서 비스포스포네이트(Bisphosphonate) 계열의 약물이 임상에서 사용되어 왔다.

그러나, 이들 비스포스포네이드 계열의 약물은 저칼슘혈증과 관계가 있으며, 비스포스포네이트 치료법 결과로서 새로운 뼈 내로의 칼슘 순유입으로 인하여 발생되는 혈청 내 칼슘요구량이 상승되는 경우 부가적인 칼슘 보충이 필수적이다. 따라서, 최근에는 정상적인 칼슘흡수에 필요한 비타민 D와 비스포스포네이트에 대한 개발의 필요성이 증대되고 있으며, 실제 이들간의 복합제(예: 포사맥스 플러스)가 시판되고 있다.

그런데, 이들 비스포스포네이트 약물 중 리세드론산은 현재 단일제로서 정제 제형으로만 개발되어 있으며, 이 성분도 상기와 같은 문제점으로 인해 비타민 D와의 복합제 개발이 절실히 요구되고 있는 실정임에도 비타민 D와의 물성 차이가 있어 정제간 혼합균일성이 떨어지는 등의 문제가 있어온 것이 현실이었다. 실제, 리세드론산 단일제의 경구제 제조방법으로는 모든 성분을 혼합한 후 직접 압축하여 정제로 만드는 직타법과 물 또는 유기용매를 사용하여 포비돈 또는 히드록시프로필셀룰로오즈의 결합액을 만들어 주성분과 부형제의 혼합물에 가하여 연합, 제립, 건조 및 정립공정을 거쳐 습식과립물을 제조한 후 압축하여 정제로 만드는 습식과립법을 사용하고 있다. 그러나, 이런 방법은 고함량의 비타민 D와 함유하는 정제를 제조하기에는 함량불균일성을 초래할 수 있다. 실제, 비타민 D 가운데 정제를 제조하기에 가장 적합한 원료인 농축 콜레칼시페롤 분말형의 경우 밀도가 0.60 ~ 0.70 g/mL 정도를 나타내는데 반해, 리세드론산 나트륨의 경우 원료 자체의 밀도는 0.50g/mL 이하를 나타내고 있어 단순 혼합에 따른 직타법으로 제조할 경우 혼합불균일성을 나타낼 수 있다. 또한 농축콜레칼시페롤 분말형은 원료의 90% 이상이 80메쉬(메쉬(mesh): 표준 규격 KSA5101-1에 따름)를 통과하지 못하는 입도로 구성된 반면 리세드론산나트륨은 80% 이상이 80메쉬를 통과하는 낮은 입도로 구성되어 있어 입도차이에 따라 혼합의 균질성을 획득하기에 난점이 있다. 또한 습식과립을 통해 얻을 수 있는 리세드론산 과립물도 상기의 조건을 충족하기엔 적절하지 못하며, 제조공정 중 60 ~ 80℃로 열을 가해야 하므로 과립 형성시 주성분 분해에 따른 유연물질 증가로 주성분의 안정성(Stability)에 악영향을 미치는 문제가 있을 뿐만 아니라, 제조공정의 조건변화에 따라 결과되는 과립물의 물성변화가 심하여 정제간 혼합균일성에 있어 편차발생의 가능성을 가지고 있다.

따라서, 본 발명은 활성성분인 리세드론산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 건식과립, 및 비타민 D 등을 함유하는 외부상을 포함하는 고함량 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물 및 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

이에, 본 발명의 연구자들은 고함량 리세드론산 및 비타민 D를 함유하는 고형과립 약학조성물의 제조에 있어, 직타공정이나 습식공정의 문제점을 개선하고 역시 고함량인 비타민 D와의 복합제 제조에 있어 혼합균일성 개선을 통한 정제 내 및 정제간 제품의 품질향상에 도움이 되도록 제제개선의 필요성을 해결하기 위하여 예의 노력하였다. 그 결과, 활성성분인 리세드론산 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 당류, 셀룰로오스류를 포함하는 부형제 및 활택제와 함께 압축 및 분쇄하는 제조공정을 거쳐, 열역학적으로도 안정하며 최적의 밀도 및 입도를 갖는 건식과립의 내부상을 제조한 이후, 비타민 D를 포함하는 외부상을 혼합하여 제제를 제조함으로써, 과립물의 밀도 및 입도 등의 물성 개선을 통해 비타민 D와의 제제 내 혼합균일성도 개선되고 제제간 편차에 따른 약물 부작용도 함께 줄일 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 고함량의 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약학조성물은 종래의 직타공정이나 습식과립공정에 비해 열역학적으로 안정한 제조공정을 거치므로 화학적 안정성이 개선되어 과립물의 물성변화가 적을 뿐만 아니라, 그 결과 하기의 [표 3] 및 [표 4]에서 알 수 있듯이 밀도 및 입도 차이를 줄여 제제 내 혼합균일성을 개선할 수 있고, 또한 제제간 편차에 따른 약물 부작용도 함께 줄일 수 있는 효과가 있다.

본 발명은 활성성분인 리세드론산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 건식 고형과립의 내부상과 비타민 D등이 함유된 외부상을 포함하는 고함량 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 살펴보고자 한다.

우선, 본 발명은 활성성분인 리세드론산 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 건식과립의 내부상과 비타민 D등이 함유된 외부상을 포함하는 고함량 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물로, 여기서, 유효성분인 리세드론산은 리세드론산 그 자체뿐만 아니라, 다양한 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 암모늄염 등의 염기염; 칼륨 및 나트륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘 및 마그네슘 같은 알칼리토금속염; 아르기닌, 리신과 같은 아미노산과의 염 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 특히 나트륨 염을 더욱 바람직하게 사용할 수 있다. 그런데, 리세드론산은 그 자체로는 밀도나 입도 등의 물성이 또 다른 유효성분인 비타민 D의 물성과는 차이가 있어 바로 비타민 D와 혼합하면 스티킹(Sticking) 및 유동성이 불량해지는 문제점이 있어 바람직하지 않게 된다.

따라서, 본 발명은 리세드론산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 건식과립을 포함하는데, 이렇게 건식과립으로 제조하면 또 다른 주성분인 비타민 D와의 밀도나 입도 등의 물성 차이를 줄일 수 있어 단위 제형의 복합제 제조시 정제 내 및 정제간의 균일한 혼합을 구현할 수 있다. 본 발명에 있어서 상기 과립은 0.5 ~ 0.9g/mL, 바람직하기로는 0.6 ~ 0.8g/mL의 밀도와 30 ~ 80메쉬(mesh)에서 50% 이상, 바람직하기로는 60% 이상 잔류하는 정도의 입도(메쉬: 표준규격 KSA5101-1에 따름)를 가진다. 이와 같이 제조된 과립이 상기 범위의 밀도 및 입도를 가질 경우, 비타민 D와의 밀도 및 입도가 유사하여 이들을 함께 포함하는 제제의 제조시 비타민 D와의 혼합균일성이 좋게 되어, 정제간 주성분의 편차를 줄일 수 있어 균일한 약리효과를 나타내는 조성물을 수득할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 부형제, 활택제, 붕해제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 유당 또는 이의 수화물, 각종 전분, 백당, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스류, 무기염 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

또한, 전체 조성물 내 리세드론산 함량은 70 ~ 300mg이 바람직하며, 100 ~ 200mg이 더욱 바람직하고, 150mg이 가장 바람직하다. 왜냐하면, 상기 함량보다 저함량인 경우에는 본 발명에서의 물성개선에 따른 균일성 개선의 필요성이 적어지고, 상기 함량보다 고함량인 경우에는 고함량인 비타민 D로 인해 정제의 크기가 증가되어 오히려 복용시의 불편함이 가중되기 때문이다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 상기 비타민 D를 10,000IU 내지 60,000IU로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 24,000IU 내지 36,000IU 포함할 수 있다. 여기서, 비타민 D는 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 칼시페디올(calcifediol), 칼시트리올(calcitriol), 에르고칼시페롤 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤일 수 있다. 예를 들면, 상기 비타민 D는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT)에 의해 항산화처리된 역가 90,000IU/g 내지 120,000IU/g의 농축 콜레칼시페롤 분말일 수 있다. 특히, 이 농축 콜레칼시페롤 분말형의 전체 조성물 내 함량은 리세드론산의 부작용을 개선할 수 있는 충분한 양으로 함유하는데, 예를 들면 1회 복용량으로 1정당 10,000 ~ 60,000IU가 바람직하며, 특히 24,000 ~ 36,000IU가 더욱 바람직하다. 왜냐하면, 이들 함량 범위를 벗어나는 경우 고함량인 리세드론산 복용에 따른 부작용 개선 목적을 달성할 수 없거나 과량에 따른 안전성 문제가 발생할 수 있기 때문이다.

또한, 본 발명은 활성성분인 리세드론산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 건식과립을 제조하는 단계 및 상기 과립에 비타민 D를 포함하는 외부상을 추가 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 고함량 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물의 제조방법을 포함한다.

우선, 상기 리세드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립은 건식과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 건식과립화 공정에 의해 과립을 제조하면 상기 과립 제조 공정 동안 유효성분인 리세드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물에 열이 가해지지 않아 상기 유효성분이 안정적으로 유지될 수 있다. 또한 제조 공정의 조건을 일정하게 유지하는 것이 용이하여 생성되는 과립들의 물성의 변화가 적어 균일한 물성을 가지는 과립을 제조할 수 있으며, 그에 따라 최종적으로 생성되는 조성물의 물성 또한 균일하게 유지될 수 있다. 또한 상기 건식과립화 공정에 의해 제조된 과립은 비타민 D와의 밀도 및 입도차가 적어 상기 과립과 상기 비타민 D를 모두 포함하는 고정 단위 제형의 복합제 제조시, 상기 비타민 D와 균일하게 혼합될 수 있다. 보다 구체적으로 건식과립의 제조방법을 살펴보면, 저함량의 경우와 달리 고함량인 두 주성분의 물성 차이에 따른 제제 개선의 필요성을 해결하기 위해 활성성분인 리세드론산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 당류, 셀룰로오스류를 포함하는 부형제 및 활택제와 함께 건식과립을 제조한다. 상기 부형제로는 유당, 이의 수화물, 셀룰로오스류 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 과립은 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

그런 다음, 본 발명은 상기에서 제조된 과립에 비타민 D를 포함하는 외부상을 추가 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 보다 구체적으로는 1단계에서 제조된 과립물에 비타민 D와 함께, 활택제 및 붕해제를 포함하는 외부상을 추가적으로 혼합하여 혼합물을 제조한다. 이때, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 과립 외부에 추가적으로 스테아르산마그네슘과 크로스포비돈을 포함할 수 있다. 여기서, 과립의 제조 조건을 보다 구체화하면, 물이나 유기용매를 전혀 사용하지 않고 압력 2.0 ~ 10.0M㎩ 범위에서 상기 성분들을 압축 및 분쇄하여 제조하는 것이 바람직하다. 이때, 압력은 3.0 ~ 9.0MPa가 더욱 바람직하다. 이렇게 함으로써, 가열로 인해 주성분이 열역학적으로 불안정해져 제제 내 안정성(Stability)이 떨어지는 문제점을 회피할 수 있다. 압력이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 제조되는 고형 과립물의 밀도 및 입도가 본 발명의 목적에 적절하지 않게 되는 문제점이 있다.

이상에서 제조된 본 발명의 제제는 상기 과립을 포함하는 일반정, 코팅정, 다층정, 유핵정, 다중 피복정, 캡슐 등의 제형으로 제조될 수 있다.

또한 본 발명의 약학조성물은 2주 1회 내지 월 1회 또는 2개월 1회로 단일 투여되거나, 필요에 따라 상기 약학 조성물에 포함된 활성성분의 함량 등을 고려하여 투여 회수를 달리할 수도 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해, 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 따라 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니며, 이는 예시로서 제시된 것에 불과하다. 하기 조성은 1정당 해당량을 나타낸 것이며, 각 제조단위는 모두 300정 분량으로 진행하였다.

원료명	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4
리세드론산나트륨 2.5수화물	172.1	172.1	172.1	172.1
유당수화물(Supertab 14SD)	146.9	81.9	76.9	71.9
미결정셀룰로오스 (Vivapur12)	25.0	35.0	50.0	45.0
스테아르산마그네슘(1)	3.0	3.0	3.0	3.0
농축콜레칼시페롤분말형	120.0	240.0	300.0	360.0
크로스포비돈	10.0	15.0	15.0	15.0
스테아르산마그네슘(2)	3.0	3.0	3.0	3.0
오파드라이Ⅱ파란색 85F60751	20.0	20.0	20.0	20.0
합계	500.0	570.0	640.0	690.0

원료명	비교예1	비교예2	비교예3
리세드론산나트륨 2.5수화물	172.1	172.1	172.1
유당수화물(Supertab 14SD)	122.9	72.9	64.9
미결정셀룰로오스 (Vivapur12)	50.0	45.0	50.0
포비돈 K-30	-	-	5.0
농축콜레칼시페롤분말형	120.0	360.0	360.0
크로스포비돈	10.0	15.0	15.0
스테아르산마그네슘(2)	5.0	5.0	3.0
오파드라이Ⅱ파란색 85F60751	20.0	20.0	20.0
합계	500.0	690.0	690.0

실시예1 ~ 실시예4

[표 1(실시예 조성)]에 기재된 성분 및 분량을 이용하여 본 발명에 따른 고형과립을 제조하였으며, 제조방법은 다음과 같다. 리세드론산나트륨 2.5수화물과 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 롤러컴팩터(Roller Compactor, Fruend社 TF-Labo)에서 4MPa의 압력으로 압축하여 판상의 압축물을 제조한 후 오실레이터(Oscillator)에서 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기 과립물에 농축콜레칼시페롤 분말형과 크로스포비돈을 넣고 혼합한 후 스테아르산마그네슘을 추가로 넣어 활택 혼합한 후 로타리타정기(Jenn-chiang Machinery社, JC-DH-23D)에서 타정하였다. 코팅은 오파드라이Ⅱ파란색과 정제수를 이용하여 코팅액을 조제한 후 상기 제조된 나정에 1정당 20mg이 함유되도록 코팅기(OHara LC M)에서 진행하였다.

비교예 1 및 비교예 2

[표 2(비교예 조성)]에 기재된 성분 및 분량을 이용하여 다음의 방법으로 제조하였다. 리세드론산나트륨 2.5수화물과 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 넣고 1차 혼합한 후 농축콜레칼시페롤분말형 원료를 넣어 추가로 2차 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘을 넣고 활택혼합하여 혼합물을 제조하였다. 이후 실시예1~4와 동일한 방법으로 타정 및 코팅공정을 진행하였다.

비교예 3

[표 2]에 기재된 성분 및 분량을 이용하여 다음의 방법으로 제조하였다.

리세드론산나트륨2.5수화물과 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 정제수에 녹여 조제된 포비돈 결합액을 넣어 통상의 습식과립 제조방법에 따라 연합, 제립, 건조 및 정립공정을 통해 습식과립물을 형성하였다. 이후 농축콜레칼시페롤 분말형 및 크로스포비돈을 넣어 혼합한 후 추가로 스테아르산마그네슘을 넣고 활택혼합하여 혼합물을 제조하였다. 이후 실시예1 ~ 4와 동일한 방법으로 타정 및 코팅공정을 진행하였다.

실험예: 제조공정에 따른 밀도, 입도 및 함량균일성의 비교

(1) 밀도측정: 건식 및 습식과립물 약 20g의 중량을 정밀히 달고 100mL 메스실린더에 넣어 부피를 측정하여 단위 부피당의 중량(g/mL)으로 과립물의 Bulk density(BD)와 Tapped density(TD)를 측정하였다.

(2) 입도측정: 건식 및 습식과립물 약 10g의 중량을 정밀히 달아 체진동기를 이용하여 80mesh에 남겨진 각 양을 측정하여 전체의 비율(%)로서 산출한다.

(3) 함량시험: 타정공정에서의 순차적으로 3시점에서 각각의 정제 샘플을 채취하여 리세드론산 및 콜레칼시페롤의 함량을 액체크로마토그래프법에 따라 기지의 표준물질 결과와 비교하여 목표함량 대비 백분율(%)로 산출하였다.

구 분	리세드론산나트륨 원료	실시예 3의 건식과립전 혼합물	실시예 3의 건식과립물	실시예 4의 건식과립물	농축콜레칼시페롤 분말형
BD (g/mL)	0.492	0.588	0.713	0.696	0.672
TD (g/mL)	0.873	0.865	0.868	0.864	0.762
Carr's index (%)	43.6	32.0	17.9	19.5	11.8
80메쉬 잔류(%)	14.1	13.0	56.5	61.3	91.4

구분		실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	비교예1	비교예2	비교예3
리세드론산	함량(%)	98.7	98.9	99.7	99.1	96.3	95.0	96.0
리세드론산	RSD(%)	0.46	0.51	0.59	0.87	3.06	2.55	2.21
비타민 D3	함량(%)	103.7	104.4	102.2	102.1	106.1	113.2	109.3
비타민 D3	RSD(%)	0.94	0.80	0.71	1.67	3.48	5.10	5.25

[표 3(원료 및 과립물의 물성)]에 의하면, 건식과립 공정에 의해 제조된 건식과립물은 50% 이상이 80메쉬에 잔류하도록 제조되어 농축콜레칼시페롤분말형 원료와 혼합물을 형성하는 데 적합하며, 밀도는 0.713g/mL 및 0.696g/mL로서 농축콜레칼시페롤분말형 원료의 밀도인 0.672g/mL과 유사하다. 또한 Carr's index로 확인된 흐름성 또한 상당히 향상됨을 확인할 수 있었다.

상기의 결과로서 타정공정에서의 각 시점별 채취 샘플에 대한 함량시험결과는 [표 4(실시예 및 비교예의 타정시점별 채취 샘플에 대한 함량시험 결과)]와 같다.

즉, 건식과립법에 따라 진행된 실시예1 내지 실시예4의 리세드론산나트륨 및 비타민 D의 투입량 대비 함량(%)은 98.7 ~ 99.7% 및 102.1 ~ 104.4%로 양호한 결과를 나타내었다. 또한 각 채취시점별 함량의 상대표준편차(RSD%) 또한 모두 2% 미만으로 정제간 함량균일성이 확보되었다고 할 수 있었다. 이에 반해 직타법 및 습식과립법으로 제조된 비교예1 ~ 2 및 비교예3의 경우 리세드론산나트륨의 함량은 투입량 대비 낮은 함량(95.0 ~ 96.3%)을 나타내었고, 비타민 D의 경우 투입량 대비 높은 함량(106.1 ~ 113.2%)을 나타내었다. 또한 각 타정공정 시점에 따라 채취된 함량의 상대표준편차(RSD %)가 2% 이상으로 나타났으며, 특히 비타민 D의 경우 최대 5.25%까지 편차가 발생함을 확인할 수 있었다.

Claims

활성성분인 리세드론산 70 ∼ 300mg/Tab.을 포함하는 밀도 0.5 ~ 0.9g/mL의 건식과립 및 24,000 ∼ 36,000IU/Tab.의 비타민 D를 포함하는 외부상을 포함하는 고함량 리세드론산 함유 고형과립 약학조성물.
제 1항에 있어서, 상기 과립의 입도는 30 ~ 80메쉬(mesh)에 50% 이상 잔류하는 것임을 특징으로 하는 고함량 리세드론산 함유 골다공증 치료용 약학조성물.
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활성성분인 리세드론산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 70 ∼ 300mg/Tab.을 포함하는 밀도 0.5 ~ 0.9g/mL의 건식과립을 제조하는 단계; 및
상기 과립에 24,000IU ∼ 36,000IU/Tab.의 비타민 D를 포함하는 외부상을 추가 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 고함량 리세드론산 함유 고형과립 약학조성물의 제조방법.