KR101234921B1 - 헬리코박터 필로리의 생육 저해제 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열을 포함하는 16S rRNA를 가지고 있는 식물 유산균의 배양 상청 또는 그 추출물을 포함하는 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 생육 저해제를 사용한다. 이로 인해, 유산균의 생균을 위내에 공급하지 않고 헬리코박터 필로리의 생육을 저해하기 위한 새로운 기술을 제공한다.
Description
본 발명은 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)의 생육 저해제 및 그 제조 방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 특정한 식물 유산균의 배양 상청 및 그 추출물을 함유하고 있는 생육 저해제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
현재, 일본인의 약 50%, 특히 50세 이상의 70%가 헬리코박터 필로리에 감염되어 있다고 말해지고 있다. 필로리균의 감염은 위궤양이나 십이지장 궤양의 원인이 되며, 또한 위암의 발생과도 깊은 관련이 있는 것이 알려져 있다.
필로리 균은, 사람의 위점막에서 생식 가능한, 미세 호기성의 나선형 그램 음성 간균이다. 필로리균은, 균체의 크기가 0.5~1.0μm×2.5~5.0μm이며, 수개의 편모를 갖고, 활발한 운동성을 나타낸다. 필로리균의 발육지적(發育至滴) 온도는 37℃이며, 발육지적 pH는 7.0~7.4 이며, pH4 이하의 환경에서는 살 수가 없다. 또한 필로리균은 카탈라아제 양성, 옥시다아제 양성, 우레아제 양성을 나타낸다. 우레아제는 사람의 위점막 상피세포 중의 요소를 암모니아와 이산화탄소로 변환하는 효소이며, 우레아제의 촉매 작용에 의해 생성된 암모니아가 위산을 중화함으로써, 필로리균은 위점막 중에서 생존할 수 있다. 따라서, 필로리균의 우레아제 생산 능력은 필로리균의 위점막 중에서의 생존에 불가결이라고 할 수 있다.
필로리균의 제균 치료로서는, 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor) 및 2 종류의 항생 물질을 사용한 3가지 제제를 함께 사용하고 있다. 그러나, 항생물질에서 내성의 필로리균이 출현하는 등, 이 방법은 효과적인 치료가 되고 있지 않다. 또한, 항생 물질을 일정기간에 걸쳐 집중적으로 복용하기 때문에, 환자의 몸 상태가 흐트러지는 경우가 많아, 항생 물질의 복용이 큰 스트레스가 되고 있다. 따라서, 항생 물질을 사용하지 않고 필로리균의 생육을 저해할 수 있는 기술이 필요해지고 있다.
유산균은, 예전보다 치즈, 요구르트, 발효 버터 등의 유제품을 비롯하여, 된장, 채소 절임 등, 일본의 전통적 발효식품 외에, 과즙, 야채즙과 같은 많은 식품에 사용되어, 식품의 풍미, 조직, 영양가의 개선 또는 보존성 부여 등에 중요한 역할을 하고 있다. 최근, 유산균의 생리적 효과로서 살아있는 유산균의 접종에 의한 장내균총의 개선 효과 또는 정장 작용(整腸作用)등이 밝혀지게 되어, 의약품으로서 유산균 제제도 개발되고 있다.
특허문헌 1에는, 특정의 유산균(Lactobacillus gasseri)을 함유하는 필로리균의 제균성/감염 방어성 음식품이 개시되어 있다. 특허문헌 2에는 특정의 유산균(Lactobacillus salivarius 또는 Lactobacillus brevis)을 유효 성분으로 하는, 위 또는 십이지장으로부터 필로리균을 제균할 수 있는 약제 및 발효 식품이 개시되어 있다.
특허문헌 1에 기재된 유산균을 활용한 기능성 식품(특히, 발효 식품)은 매우 주목을 끌고 있다. 그러나, 특허문헌 1에 기재된 유산균을 함유한 식품이 목적한 기능을 발휘하려면, 이 유산균의 생균이 위내에 공급되어 지속하여 생육하는 것이 필요하다. 왜냐하면, 이 유산균에 의한 필로리균 생육 저해의 메카니즘은, 유산균이 생성하는 유산에 의한 것이기 때문이다. 특허문헌 1에 기재된 유산균이 낮은 pH 조건하에서의 생육이 양호하다고는 해도, 위내에 생균 상태로 필요량 공급하는 것은 용이하지 않다.
본 발명은, 상기의 문제점을 감안한 것으로, 그의 목적은, 유산균의 생균을 위내에 공급하지 않고, 헬리코박터 필로리의 생육을 저해하기 위한 새로운 기술을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 새로운 식물 유산균을 취득하여, 이들 유산균을 사용하여 새로운 풍미 및 기능을 겸비한 발효 음료를 제조하고 있다(특허문헌 3 참조). 본 발명자들은, 식물 유산균의 연구를 진행시키는 가운데, 특정한 식물 유산균의 배양 상청이 항필로리 활성을 나타내는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명에 따른 헬리코박터 필로리의 생육 저해제는, 식물 유산균의 배양 상청 또는 상기 배양 상청으로부터의 추출물을 함유하고 있고, 상기 식물 유산균의 16S rRNA는, (a) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드；(b) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열에 1 혹은 수개의 염기가 결실, 치환 혹은 부가된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드；또는(c) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열의 상보서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드에 스트린전트(stringent) 조건하에서 하이브리다이즈 할 수 있는 폴리뉴클레오티드인 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 따른 생육 저해제에서, 상기 식물 유산균은, 락토바실러스 플란타룸 SN35M 균주(수탁번호：NITE BP－5), 락토바실러스 플란타룸 SN35N 균주(수탁번호：NITE BP－6), 락토바실러스 플란타룸 SN13T 균주(수탁번호：NITE BP－7), 및 락토바실러스 플란타룸 SN26T 균주(수탁번호：NITE BP－8)로부터 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 생육 저해제에서, 상기 배양 상청은, 과즙 또는 야채즙을 배지로서 사용한 배양에 의해 얻을 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 생육 저해제에서, 상기 추출물은 추출 용제로서 에스테르류를 사용해 얻을 수 있는 것이 바람직하고, 추출 용제가 초산에틸인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 생육 저해제에서, 상기 추출물은 카테콜 또는 티로솔(티로졸이라고도 함)이어도 좋다.
본 발명에 따른 헬리코박터 필로리의 생육 저해제는, 카테콜 또는 티로솔을 함유하고 있는 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 따른 헬리코박터 필로리의 생육 저해제는, 블루베리 과즙 또는 석류 과즙을 더욱 함유하고 있어도 좋다.
본 발명에 따른 기능성 식품은, 상기의 생육 저해제를 포함하고 있는 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 따른 헬리코박터 필로리의 생육 저해제를 제조하는 방법은, 식물 유산균의 배양 상청을 얻는 공정을 포함하여, 상기 식물 유산균의 16S rRNA는, (a) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드；(b) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열에 1 또는 수개의 염기가 결실, 치환 혹은 부가된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드；또는(c) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열의 상보서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드에 스트린전트 조건하에서 하이브리다이즈 할 수 있는 폴리뉴클레오티드인 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 따른 제조 방법은, 상기 배양 상청의 에스테르 추출물을 얻는 공정을 더욱 포함해도 좋고, 추출 용제가 초산에틸인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법은, 과즙 또는 야채즙을 배지로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조 방법에서, 상기 배지에 술 찌꺼기(酒粕) 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물을 첨가하는 것을 더욱 포함해도 좋다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은, 블루베리 과즙 또는 석류 과즙을 상기 배양 상청에 첨가하는 공정을 더욱 포함하고 있어도 좋다.
본 발명에 따른 헬리코박터 필로리의 생육 저해제를 제조하기 위한 조성물은, 락토바실러스 플란타룸 SN35M 균주(수탁번호：NITE BP－5), 락토바실러스 플란타룸 SN35N 균주(수탁번호：NITE BP－6), 락토바실러스 플란타룸 SN13T 균주(수탁번호：NITE BP－7) 및 락토바실러스 플란타룸 SN26T 균주(수탁번호：NITE BP－8)로부터 이루어진 군에서 선택되는 유산균의 생균을 생존 가능하게 함유하고 있는 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 따른 조성물은 상기 생균에 의해 발효하는 발효 원료를 더욱 함유하고 있어도 좋다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 발효 원료는 유즙, 과즙 또는 야채즙인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은, 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물을 더욱 함유하고 있어도 좋다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은, 블루베리 과즙 또는 석류 과즙을 더욱 함유하고 있어도 좋다.
본 발명에 따른 카테콜의 제조 방법은, 식물 유산균의 배양 상청을 얻는 공정을 포함하고, 상기 식물 유산균의 16S rRNA는, (a) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드；(b) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열에 1 혹은 수개의 염기가 결실, 치환 혹은 부가된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드；또는(c) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열의 상보서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드에 스트린전트 조건하에서 하이브리다이즈 할 수 있는 폴리뉴클레오티드인 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 따른 제조 방법은, 상기 배양 상청의 에스테르 추출물을 얻는 공정을 더욱 포함해도 좋고, 추출 용제가 초산에틸인 것이 보다 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 제조 방법은, 과즙 또는 야채즙을 배지로서 사용하는 것이 바람직하고, 상기 배지에 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들 추출물을 첨가하는 것을 더욱 포함해도 좋다.
본 발명에 따른 티로솔의 제조 방법은, 식물 유산균의 배양 상청을 얻는 공정을 포함하고, 상기 식물 유산균의 16S rRNA는, (a) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드；(b) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열에 1 혹은 수개의 염기가 결실, 치환 혹은 부가된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는 (c) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열의 상보서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드에 스트린전트 조건하에서 하이브리다이즈 할 수 있는 폴리뉴클레오티드 인 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 따른 제조방법은, 상기 배양 상청의 에스테르 추출물을 얻는 공정을 더욱 포함해도 좋고, 추출 용제가 초산에틸인 것이 보다 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은, 과즙 또는 야채즙을 배지로서 사용하는 것이 바람직하고, 상기 배양에 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물을 첨가하는 것을 더욱 포함해도 좋다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 뛰어난 점은, 이하에 나타내는 기재내용에 의해 충분히 이해할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 이점은, 첨부 도면을 참조한 다음의 설명에 의해 명백해 질 것이다.
본 발명에 의하면, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)의 생육을 저해하기 위한 새로운 기술이 제공된다. 이와 같이, 본 발명은, 의약이나 식품 등에 관련하는 분야에서 산업의 발달에 많이 기여한다.
도 1은 항필로리 활성으로서 우레아제 활성의 저하를 지표로 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 한천확산법을 사용해 유산균 배양 상청에서의 항필로리 활성을 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 한천확산법을 사용해 유산균 배양 상청으로부터의 유기 추출상에서의 항필로리 활성을 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 GC-MS에서의 카테콜의 피크를 나타내는 도면이다.
도 5는 카테콜 정제 표준품에 의한 항필로리 활성을 나타내는 도면이다.
도 6은 티로솔 정제 표준품에 의한 항필로리 활성을 나타내는 도면이다.
도 7은 각종 과즙으로부터의 추출물의, GC-MS에서의 피크를 나타내는 도면이다.
도 8은 각종 발효액으로부터의 추출물의, GC-MS에서의 피크를 나타내는 도면이다.
도 9는 한천확산법을 사용해 유산균 배양 상청에서의 항필로리 활성을 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 한천확산법을 사용해 유산균 배양 상청에서의 항필로리 활성을 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 한천확산법을 사용해 유산균 배양 상청으로부터의 유기 추출상에서의 항필로리 활성을 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 GC-MS에서의 카테콜의 피크를 나타내는 도면이다.
도 5는 카테콜 정제 표준품에 의한 항필로리 활성을 나타내는 도면이다.
도 6은 티로솔 정제 표준품에 의한 항필로리 활성을 나타내는 도면이다.
도 7은 각종 과즙으로부터의 추출물의, GC-MS에서의 피크를 나타내는 도면이다.
도 8은 각종 발효액으로부터의 추출물의, GC-MS에서의 피크를 나타내는 도면이다.
도 9는 한천확산법을 사용해 유산균 배양 상청에서의 항필로리 활성을 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
〔1〕식물 유산균
본 발명은, 특정의 식물 유산균의 배양 상청 중에 항필로리 활성이 존재한다는 것을 밝혀낸 것에 기초하여 완성되었다. 「항필로리 활성」은, 필로리균(Helicobacter pylori)의 생육을 저해하는 활성이 의도되며, 구체적으로는 필로리균을 살상하는 활성, 필로리균의 증식을 억제/저해하는 활성이 의도된다.
식물 유산균은, 식물 유래의 유산균을 말하며, 예를 들면 곡물, 야채, 과일, 혹은 이들을 원재료에 포함하는 발효 식품이나 나무 등의 발효 식품의 제조에 관계하는 바나나 등의 열대 식물의 잎 등으로부터 분리된 것이 의도된다. 본 발명자들은 지금까지, 식물 유산균으로서 락토바실러스 플란타룸 SN13T 균주, 락토바실러스 플타룸 SN26T 균주, 락토바실러스 플란타룸 SN35N 균주, 락토바실러스 플란타룸 SN35M 균주, 락토코커스 락티스 서브스페시스 락티스 SN26N 균주, 엔테로코커스 스페시스 SN21I 균주, 및 엔테로 코커스 문즈티 SN29N 쥰주 등을 분리하고 있다. 또한, 그 밖에도 많은 식물 유산균이 알려져 있다. 그러나, 이러한 다종 다양한 식물 유산균 중에서, 그 배양 상청에 항필로리 활성이 존재한다는 뛰어난 효과를 갖고 있는 유산균이 존재하는 것은, 전혀 알려지지 않았었다.
락토바실러스 플란타룸 SN35M 균주는, 본 발명자들에 의해 분리된 균주이며, 독립 행정법인 제품 평가 기술 기반 기구(NITE) 특허 미생물 기탁 센터(292－0818 치바현 키사라즈시 카즈사 카마타리 2-5-8)에, 수탁번호 NITE BP－5(수탁일：2004년 7월 6일, 이관일：2009년 2월 16일)로서 기탁되어 있고, 이하의 균학적 성질을 갖는다：멜론으로부터의 분리 균주, 그램 양성 유산 간균, 호모형 발효, 카타라아제 음성, 아포 형성능 없음, 호기 조건하에서도 배양가능, 분류학상의 위치는 Lactobacillus plantarum.
락토바실러스 플란타룸 SN35N 균주는, 본 발명자들에 의해 분리된 균주이며, 독립 행정법인 제품 평가 기술 기반 기구(NITE) 특허 미생물 기탁 센터(292－0818 치바현 키사라즈시 카즈사 카마타리 2-5-8)에, 수탁 번호 NITE BP－6(수탁일：2004년 7월 6일, 이관일：2009년 2월 16일)으로서 기탁되어 있고, 이하의 균학적 성질을 갖는다：배나무로부터의 분리 균주, 그램 양성 유산 간균, 호모형 발효, 카타라아제 음성, 아포 형성능 없음, 호기 조건하에서도 배양가능, 분류학상의 위치는 Lactobacillus plantarum.
락토바실러스 플란타룸 SN13T 균주는, 본 발명자들에 의해 분리된 균주이며, 독립 행정법인 제품 평가 기술 기반 기구(NITE) 특허 미생물 기탁 센터(292－0818 치바현 키사라즈시 카즈사 카마타리 2-5-8)에, 수탁번호 NITE BP－7(수탁일：2004년 7월 6일, 이관일：2009년 1월 28일)으로서 기탁되어 있고, 이하의 균학적 성질을 갖는다：태국산의 나무라고 하는 소세지로부터의 분리 균주, 그램 양성 유산 간균, 호모형 발효, 카타라아제 음성, 아포 형성능 없음, 호기 조건하에서도 배양가능, 분류학상의 위치는 Lactobacillus plantarum.
락토바실러스 플란타룸 SN26T 균주는, 본 발명자들에 의해 분리된 균주이며, 독립 행정법인 제품 평가 기술 기반 기구(NITE) 특허 미생물 기탁 센터(292－081 치바현 키사라즈시 카즈사 카마타리 2-5-8)에, 수탁 번호 NITE BP－8(수탁일：2004년 7월 6일, 이관일：2009년 2월 16일)으로서 기탁되어 있고, 이하의 균학적 성질을 갖는다：태국산의 나무라고 하는 소세지로부터의 분리주, 그램 양성 유산 간균, 호모형 발효, 카타라아제 음성, 아포 형성능 없음, 호기 조건하에서도 배양가능, 분류학상의 위치는 Lactobacillus plantarum.
최근에는, 16S 리보솜 RNA(16S rRNA)의 염기서열에 기초한 계통 분류에 의해 얻어진 그룹(클러스터)을 지표로서, 세균의 분류 및 식별을 하는 것이 일반적으로 되어 있다. 하나의 실시 형태에 있어서, 본 발명에 이용되는 식물 유산균의 16S rRNA는, 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열을 포함하는 폴리 뉴클레오티드이다. 또한 서열번호 1~4에 기재된 염기서열은, 각각 락토바실러스 플란타룸 SN35M 균주, 락토바실러스 플란타룸 SN35N 균주, 락토바실러스 플란타룸 SN13T 균주 및 락토바실러스 플란타룸 SN26T 균주의 16S rRNA의 염기서열이다. 본 발명에서, 상술한 식물 유산균이 단독으로 이용되어도 좋지만, 2종 이상을 조합하여 이용해도 좋다.
본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 「폴리뉴클레오티드」는, 「유전자」, 「핵산」또는 「핵산 분자」와 교환 가능하게 사용되며, 뉴클레오티드의 중합체가 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 「염기서열」은, 「핵산서열」또는 「뉴클레오티드 서열」과 교환 가능하게 사용되며 데옥시리보뉴클레오티드(A, G, C 및 T(또는 U)로 생략된다)의 서열로서 기재된다.
또한 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 변이체를 16S rRNA로서 갖고 있는 식물 유산균 중에서, 그 배양 상청 중에 항필로리 활성을 나타내는 것도 또한, 본 발명에 이용되어야 할 식물 유산균이다. 본 명세서에서 폴리뉴클레오티드의 관점에서 사용되는 경우, 「변이체」는 임의의 변이체가 의도되는 것이 아니라, 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열과 약간 차이가 나더라도, 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열과 거의 동일하거나, 또는 매우 근사하면, 당업자가 용이하게 인정할 수 있는 범위 내의 폴리뉴클레오티드가 의도되고, 천연의 것이어도 인위적으로 개편된 것이어도 좋다. 또한, 당업자는, 이러한 폴리뉴클레오티드 변이체를 16S rRNA로서 갖고 있는 식물 유산균의 배양 상청이 소망한 항필로리 활성을 갖고 있는지 아닌지를, 본 명세서의 기재에 따라서 용이하게 확인할 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드 변이체로서는, (1)서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열에 1 혹은 수개의 염기가 결실, 치환 혹은 부가된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, (2)서열 번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열의 상보서열로부터 이루어진 폴리뉴클레오티드에 스트린전트 조건하에서 하이브리다이즈 할 수 있는 폴리 뉴클레오티드를 들 수 있다.
하이브리다이제이션은, 「Molecular Cloning：A Laboratory Manual 제3판, J. Sambrook 및 D. W. Russll편, Cold Spring Harbor Laboratory, NY(2001)」(본 명세서 중에 참고로서 원용된다. )에 기재되어 있는 방법과 같은 주지의 방법에 따라 실시할 수가 있다. 본 명세서에서 사용될 경우, 용어 「스트린전트 하이브리다이제이션 조건」은, 하이브리다이제이션 용액(50% 포름 아미드, 5×SSC(150mM의 NaCl, 15mM의 구연산 3 나트륨), 50mM의 인산 나트륨(pH7. 6), 5×덴 하트액, 10% 황산 덱스트란, 및 20μg/ml의 변성 전단 연어 정자 DNA를 포함한다) 안에서 42℃로 하룻밤 인큐베이션한 후, 약 65℃에서 0.1×SSC 중에서 필터를 세정하는 것이 의도된다.
이와 같이, 본 발명에 이용되는 식물 유산균은, 그의 16S rRNA가, (a)서열 번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드；(b)서열 번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열에 1 혹은 수개의 염기가 결실, 치환 혹은 부가된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드；또는(c) 서열번호 1~4의 어느 하나에 기재된 염기서열의 상보서열로부터 이루어진 폴리뉴클레오티드에 스트린전트 조건하에서 하이브리다이즈 할 수 있는 폴리뉴클레오티드인 유산균이라고 말할 수 있다. 이러한 식물 유산균이 사용되는 것에 의해, 항필로리 활성을 나타내는 화분을 용이하게 취득할 수가 있다.
〔2〕헬리코박터 필로리의 생육 저해제를 제조하기 위한 조성물
본 발명은, 락토바실러스 플란타룸 SN35M 균주, SN35N 균주, SN13T 균주 및 SN26T 균주로부터 이루어진 군에서 선택된 식물 유산균의 생균을 생존 가능하게 함유하고 있는 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물을 사용하면, 헬리코박터 필로리의 생육 저해제를 제조하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 조성물은, 상기 식물 유산균에 의해 발효하는 발효 원료를 더욱 함유하고 있어도 좋다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은, 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들 추출물을 더욱 함유하고 있어도 좋다.
본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 「조성물」은 그의 함유 성분을 단일 조성물 중에 함유하는 형태와, 단일 키트 중에 별개로 구비하고 있는 형태여도 좋다. 즉, 본 발명에 따른 조성물은 배지를 더욱 포함하고 있어도 좋지만, 상기 식물 유산균의 생균을 생존 가능하게 함유하고 있는 조성물과 발효 원료를 각각 구비하고 있는 키트의 형태여도 좋다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은, 국균(麴菌)에 의한 쌀 발효물 또는 주박 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물을 더욱 포함하고 있어도 좋지만, 본 발명에 따른 조성물과 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들 추출물을 각각 구비하고 있는 키트의 형태여도 좋다.
본 발명에 사용되는 발효 원료는, 유즙, 과즙 및 야채즙으로부터 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 유즙으로는, 동물유(예를 들면, 우유, 염소유, 양유 등)을 들 수 있고, 특히 우유가 바람직하다. 유즙은, 미살균유 및 살균유의 어느 쪽이어도 좋고, 또한, 이들 유즙으로부터 조제한 농축유 혹은 연유, 이들 탈지유, 부분 탈지유 또는 이들을 건조하여 분말로 한 분유 등이어도 좋다. 과즙으로는, 예를 들면, 복숭아, 배, 사과, 딸기, 석류, 포도, 망고, 귤, 오렌지, 파인애플 등의 즙액을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않고, 과일의 퓨레(puree)이어도 좋다. 또한, 야채즙으로서는, 예를 들면, 당근, 토마토, 양배추 등의 즙액을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않고, 야채의 퓨레이어도 좋다. 과즙 및 야채즙은, 과일 또는 야채를 믹서 등으로 연마 분쇄하여, 필요에 따라서 더욱 착즙함으로써 얻을 수 있다. 이러한 과즙 및 야채즙은, 적당히 농축되어도 좋고, 농축액은 그대로여도, 증류수 등으로 적당한 농도로 희석하여 사용하여도 좋다. 상술한 유즙, 과즙 및 야채즙은, 각각이 단독으로 사용되어도, 목적에 따라 조합하여 사용하여도 좋다. 또한 과일 또는 야채의 퓨레는, 초고압하(예를 들면, 100MPa)에서 효소 처리를 하는 것에 의해 얻을 수 있고, 식물섬유를 풍부하게 포함하고 있다. 이 효소 처리에 사용되는 효소는, 과일 또는 야채의 종류에 따라 적당히 선택될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 「생균을 생존 가능하게 함유하고 있다」는, 목적한 균주가 사멸하지 않고 조성물 중에 유지되고 있는 형태이면 특별히 한정되지 않는다. 즉, 상기 조성물 중에서는, 목적한 생균이 증식하고 있어도 휴면하고 있어도 좋다. 하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 락토바실러스 플란타룸 SN13T 균주에 의해 발효하는 발효원료를 더욱 함유하고 있는 것이 바람직하고, 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물을 더욱 함유하고 있는 것이 바람직하다. 이러한 형태이면, 락토바실러스 플란타룸 SN13T 균주의 생균의 효소활성을 높게 유지할 수가 있으므로, 이 생균을 조성물 중에서 생존 가능하게 함유할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 락토바실러스 플란타룸 SN13T 균주의 생균을, 적절한 부형제와 함께 포함하고 있다. 유산균의 생존에 영향을 주지 않는 부형제는 해당 분야에 있어 주지이며, 예를 들면, 전분, 건조 효모, 유당, 백당 등을 들 수 있고 또한, 조성물을 정제로 가공하기 위한 것(예를 들면, 콘 펩티드, 맥아당 등)이어도 좋다. 이와 같이, 본 발명에 따른 헬리코박터 필로리의 생육 저해제를 제조하기 위한 조성물은, 이른바 「발효종」으로서 사용되어야 할 것임이 의도된다.
〔3〕헬리코박터 필로리의 생육 저해제 및 그의 제조방법
본 발명은 헬리코박터 필로리의 생육 저해제를 제공한다. 본 발명에 따른 생육 저해제에는, 상술한 식물 유산균의 배양 상청 또는 그 배양 상청의 추출물을 포함하고 있는 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 따른 생육 저해제는, 상기 식물 유산균의 배양 상청을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법을 사용하여 제조된다. 얻어진 배양 상청은, 그대로 사용되어도, 그 추출물이 사용되어도 좋다. 즉, 본 발명에 따른 생육 저해제의 제조 방법은, 배양상청의 에스테르 추출물을 얻는 공정을 더욱 포함해도 좋다. 또한, 본 발명에 따른 생육 저해제의 제조 방법은, 배양 배지에 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물을 첨가하는 것을 더욱 포함해도 좋다. 또한 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물에 대해서는, 본 명세서에서 참고로서 원용되는 특허문헌 3에 그 상세한 내용이 기재되어 있어 당업자는 용이하게 이해할 수 있다.
본 발명에 사용되는 배양 배지로서는, 과즙 또는 야채즙을 들 수 있다. 과즙으로서는, 예를 들면, 복숭아, 배, 사과, 딸기, 석류, 포도, 망고, 귤, 오렌지, 파인애플 등의 즙액을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않고, 과일의 퓨레여도 좋다. 또한, 야채즙으로서는, 예를 들면, 당근, 토마토, 양배추 등의 즙액을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않고, 야채의 퓨레여도 좋다. 과즙 및 야채즙은, 과일 또는 야채를 믹서 등으로 연마 분쇄하여, 필요에 따라서 더욱 착즙함으로써 얻을 수 있다. 이러한 과즙 및 야채즙은, 적당히 농축되어도 좋고, 농축액은 그대로 있어도, 증류수 등으로 적당한 농도로 희석하여 사용되어도 좋다. 상술한 과즙 및 야채즙은, 각각이 단독으로 사용되어도, 목적에 따라 조합하여 사용되어도 좋다. 또한 과일 또는 야채의 퓨레는, 초고압하(예를 들면, 100MPa)에서 효소처리를 하는 것에 의해 얻을 수 있고 식물 섬유를 풍부하게 포함하고 있다. 이 효소 처리에 사용되는 효소는, 과일 또는 야채의 종류에 따라 적당히 선택될 수 있다. 이러한 배지를 사용함으로써, 항필로리 활성을 포함한 배양 상청을 얻을 수 있다. 또한 배양 상청 중의 항필로리 활성은, 초산에틸 등의 에스테르류에 의해 추출되는 것이어도, 수용성의 것이어도 좋고, 에스테르류에 의해 추출되는 것의 활성 본체로서는, 카테콜 및 티로솔을 들 수 있다. 추출물은, 그대로 이용되어도 좋고, 희석, 농축 또는 동결건조한 후에, 필요에 따라서 분말 또는 페이스트 상으로 조제하여 사용되어도 좋다. 또한, 항필로리 활성 이외의 협잡물을 제거한 것이나, 필요에 따라서, 공지의 방법으로 탈취, 탈색 등의 처리를 한 것도, 상기 추출물의 범위 내인 것이 의도된다.
또한 본 발명에 따른 생육 저해제의 제조방법에서의 배양공정은, 발효 원료를 식물 유산균의 생균으로 발효시키는 발효 공정일 수 있다. 발효 공정은, 산도가 0.6~1.5%의 범위 내가 될 때까지 발효원료를 발효시키는 것이 바람직하다. 발효는, 해당 분야에서 공지된 수법을 사용하여 실시하면 좋다. 과즙 또는 야채즙을 발효 원료로서 사용하는 경우, 과즙 또는 야채즙, 혹은 이들에 다른 원료를 첨가한 용액을 65~130℃로 1초간~30분간 가열살균하고, 이어서 30~45℃까지 냉각하고, 계속하여, 이 용액에 식물 유산균을 0.1~6 중량% 접종한 후, 30~45℃의 온도로 12~72시간 발효시켜, 발효 종료 후에 냉각한 것을 발효물(발효 과즙 또는 발효 야채즙)로서 사용하면 좋다. 이들 발효 과즙 또는 발효 야채즙은, 그대로 음료로 해도 좋고, 또는 희석 또는 살균을 행하여 발효 과즙 음료 또는 발효 야채즙 음료로 하는 것이 가능하다.
또한 발효물을 얻을 때에는, 발효 원료 이외에, 젤라틴, 한천, 당류, 향료, 과육 등과 같은 발효 음료의 제조에 통상 사용되고 있는 원료를 첨가할 수도 있다. 예를 들면, 수크로오스, 글루코오스, 프룩토오스, 팔라티노오스, 트레할로오스 등의 당류, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 환원 물엿 등의 당 알코올류, 아스팔테임, 아세설팜 칼륨 등의 고감미도 감미료, 자당 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 레시틴 등의 유화제, 카라기난, 잔탄검, 구아검 등의 증점제, 구연산, 유산, 사과산 등의 산미료, 레몬 과즙, 오렌지 과즙 등의 과즙류 외에, 비타민류나 칼슘, 철, 망간, 아연 등의 미네랄류, 또는 감초, 계지, 생강과 같은 생약, 혹은 향초, 글루타민산 나트륨, 치자나무 색소, 실리콘, 인산염 등의 식품첨가물 등을 첨가하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 생육 저해제는, 필로리균의 생육을 저해하기 위한 시약이어도, 의약 조성물 또는 식용 조성물을 제조할 때의 첨가제여도 좋고, 의약 조성물 또는 식용 조성물로서 사용되어도 좋다. 본 발명에 따른 생육 저해제는, 필로리균의 생육을 저해할 수 있는 기능성 식품을 제조하는데 특히 유용하다.
본 발명을 사용하여 제조되는 의약 조성물은, 제약 분야에서 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 의약 조성물에서의 항필로리 활성의 함유량은, 투여 형태, 투여 방법 등을 고려하여, 이 의약 조성물을 적절한 양으로 투여할 수 있도록 하는 양이면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 경구투여되는 것이 바람직하고, 경구투여에 바람직한 정제, 캅셀 등의 형태로서 조제될 수 있다. 경구투여되는 형태(즉 경구제)의 경우, 예를 들면 전분, 유당, 백당, 만니톨, 카복시메틸 셀룰로오스, 콘스타치, 무기염 등이 의약용 담체로서 이용된다. 또한 경구제를 조제할 때, 더욱 결합제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제, 유동성 촉진제, 교미제, 착색제, 향료 등을 배합하여도 좋다. 안정화제, 항산화제 등과 같은 보조 물질도 또한, 본 발명에 따른 의약 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 그대로 경구투여하는 것 외에 임의로 음식품에 첨가하여 일상적으로 섭취시킬 수도 있다. 투여 및 섭취는, 소망한 투여량 범위 내에서, 1일내에 일회로, 또는 몇 차례로 나누어 실시해도 좋다.
본 발명을 사용하여 제조되는 식용 조성물은, 필로리균의 생육을 저해하기 위한 식용 조성물(즉, 식품, 음료 등)이며, 건강식품(기능성 식품)으로서 극히 유용하다. 본 발명에 따른 식용 조성물의 제조법은 특별히 한정되지 않고, 조리, 가공 및 일반적으로 사용되고 있는 식품 또는 음료의 제조법에 의한 제조를 들 수가 있고, 본 발명에 의해 얻어진 항필로리 활성이, 그 식품 또는 음료 중에 함유되어 있으면 좋다. 본 발명에 따른 식용 조성물로서는, 예를 들면, 유제품(예를 들면, 요구르트), 건강식품(예를 들면, 캅셀, 타블렛, 분말), 음료(예를 들면, 유음료, 야채 음료 등), 드링크제 등을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다.
〔4〕카테콜의 제조 방법
본 발명은 카테콜의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 카테콜의 제조 방법은, 상기 식물 유산균의 배양 상청을 얻는 공정을 포함하고, 바람직하게는, 배양 상청의 에스테르 추출물 또는 클로로포름 추출물을 얻는 공정을 더욱 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 카테콜의 제조 방법은, 배양 배지에 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물을 첨가하는 것을 더욱 포함해도 좋다. 이와 같이, 본 발명에 따른 카테콜의 제조 방법은, 상술한 헬리코박터 필로리의 생육 저해제의 제조 방법일 수 있는 것을, 당업자는 용이하게 이해할 수 있다.
〔5〕티로솔의 제조 방법
본 발명은 티로솔의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 티로솔의 제조 방법은, 상기 식물 유산균의 배양 상청을 얻는 공정을 포함하고, 바람직하게는, 배양 상청의 에스테르 추출물 또는 클로로포름 추출물을 얻는 공정을 더욱 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 티로솔의 제조방법은, 배양 배지에 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물을 첨가하는 것을 더욱 포함해도 좋다. 이와 같이, 본 발명에 따른 티로솔의 제조방법은, 상술한 헬리코박터 필로리의 생육 저해제의 제조 방법일 수 있는 것을, 당업자는 용이하게 이해할 수 있다.
〔6〕과즙의 이용
후술하는 실시예에 기재된 것과 같이, 블루베리 과즙 또는 석류 과즙은, 식물 유산균에 의한 발효를 행하지 않고, 헬리코박터 필로리의 생육을 저해할 수 있다. 즉, 본 발명은, 블루베리 과즙 또는 석류 과즙의 신규 용도를 제공한다.
하나의 국면에서, 본 발명에 따른 헬리코박터 필로리의 생육 저해제는, 블루베리 과즙 또는 석류 과즙을 더욱 함유하고 있는 것을 특징으로 하고 있다. 또한, 본 발명에 따른 헬리코박터 필로리의 생육 저해제를 제조하는 방법은, 블루베리 과즙 또는 석류 과즙을 얻는 공정을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하고 있다. 또한 본 발명에 따른 헬리코박터 필로리의 생육 저해제를 제조하기 위한 조성물은, 블루베리 과즙 또는 석류 과즙을 더욱 함유하고 있는 것을 특징으로 하고 있다. 생육 저해제, 생육 저해제의 제조방법, 및 생육 저해제를 제조하기 위한 조성물에 대해서는, 식물 유산균에 의한 발효의 관점을 제외하고 상기를 참조할 수 있다는 것을, 본 명세서를 읽은 당업자는 용이하게 이해한다.
[실시예]
〔1. 유산균의 조제 및 배양〕
유산균으로서 Lb. plantarum SN13T 균주(수탁번호：NITE BP－7；이하 「SN13T주」라고도 한다.) 및 Lb. plantarum SN35N 균주(수탁번호：NITE BP－6；이하 「SN35N주」라고도 한다.)를 실험에 사용했다. SN13T 균주는, 타이의 나무라고 하는 발효 소세지(돼지고기를 다진 것을 열대 식물의 잎, 예를 들면, 바나나의 잎으로 싸서, 발효시킨 것)로부터 분리되며, 특징으로서는, 다당류를 생산하지 않는다. SN35N 균주는 과일(배)로부터 분리되어 SN13T 균주와 비교하여 증식력이 강하고, 다당류를 다량으로 생산한다. 또한 Lb. plantarum SN35N 균주가 다당류를 생산하는 것으로부터, SN35N 균주에 적당한 농도의 항생 물질을 첨가함으로써 SN35N균주를 변이 처리하여, 다당류비생산성 변이주로서 균체외 다당류 생합성 유전자(exogenous polysaccharide－encoding gene)를 결손시킨 변이주(eps 결손 변이주)를 제작하여 실험에 제공했다.
또한, eps 결손 변이주는 이하의 순서에 따라서 제작했다. 5mL의 MRS 배지(Merck 사제)에서 37℃로 24시간 진탕 배양한 L.plantarum SN35N의 배양액 5μL를 최종농도 0.2, 0.4, 0.6mg/mL가 되도록 조제했다. 배양한 균을, novoviocin를 첨가한 MRS 배지로 옮겨, 37℃로 24시간 배양했다. 이를 MRS 한천 배지에 도포하여, 37℃로 72시간 배양했다. 그 결과, 0.6mg/mL의 novoviocin 첨가 배지에서 배양한 균을 도포한 플레이트로부터, 점성이 결여된 콜로니를 얻었다. 이 콜로니를 MRS 배지에서 24시간 배양한 것을 템플릿에 PCR로 eps를 증폭하자, 증폭 단편은 확인되지 않았다. 또한, 16s rRNA에 대하여 시퀀스를 실시한 결과, 이 콜로니가 SN35N의 것임을 확인했다. 따라서, 이 콜로니를 형성하는 균을 eps 변이주로서 실험에 사용했다.
유산균의 배양에는, MRS 배지, SDM 배지, 및 복숭아 또는 배의 과즙에 구연산 나트륨 1.2%, 주박(스프레이 드라이) 1.2%를 첨가하여 제작한 복숭아 과즙 배지 및 배 과즙 배지를 사용했다.
MRS 배지 및 SDM 배지의 조성을 이하에 기재한다.
| [MRS 배지] 펩톤 1.0 중량% 육 추출물 0.8 중량% 효모 추출물 0.4 중량% 글루코오스 2.0 중량% K2HPO4 0.2 중량% Tween 80 1.0 중량% 구연산 2암모늄 0.2 중량% 초산 나트륨 0.5 중량% MgSO4 0.02 중량% MnSO4 0.004 중량% |
| [SDM 배지] 덱스트로오스 20g Tween 80 1ml 구연산 2암모늄 0.2g 초산 나트륨 5.0g MgSO4 · 7H2O 0.1g MnSO4 0.05g K2HPO4 2.0g 효모질소 베이스 5.0g Bacto caseine 10.0g |
MRS 배지에 대해서는, 상기 조성을 증류수에 용해한 후, 오토클레이브(autoclave)(118℃, 15분간)하여 사용했다. 또한, 한천 배지로서 사용할 때는 agar를 최종농도 1.5 중량%가 되도록 첨가했다. SDM 배지에 대해서는, 상기 조성을 증류수에 용해하여, pH 6.5로 조정한 후에, 오토클레이브(118℃, 15분간)하여 사용했다.
SN13T 균주, SN35N 균주, 및 SN35N 균주의 eps 결손 변이주를, 각각 MRS 배지에서 37℃로 24시간 배양한 후, MRS 배지, SDM 배지, 복숭아 과즙 배지, 또는 배 과즙 배지에 식균했다(균농도 1%). 이들을 37℃에서 24시간 배양한 후, 균농도가 2%가 되도록 각 배지에 접종하고, 또한 37℃로 24시간 배양했다. 얻어진 배양액을 30,000×g으로 20분간 원심분리하여, 회수한 배양 상청을 필터 멸균했다. 이 멸균상청을 동결건조한 후, NaOH로 pH 7 이상으로 조정하여 원래 배양액의 10배 농축물을 얻었다.
〔2. 우레아제 시험에 의한 항필로리 활성의 측정〕
필로리균(약 1×108개)의 현탁액과 유산균 배양 상청을 용적비 8：2 또는 6：4로 혼합하여, 37℃, 미세 호기 조건하에서 차분하게 진탕 배양했다. 필로리균 현탁액과 유산균 배양 상청과의 혼합시, 혼합 3시간 후, 6시간 후, 24시간 후에 혼합액 중의 우레아제 활성을 측정했다. 우레아제 활성의 측정에는, 요소와 페놀 레드 등으로 구성되는 우레아 배지를 사용했다. 이는 혼합 배양액 중의 필로리균이 우레아제를 생산하고 있으면, 우레아 배지 중의 요소가 암모니아에 분해되고, 생산된 암모니아에 의해 pH가 상승하면, 지시약인 페놀 레드가 핑크색이 되는 것을 이용하고 있다. 또한 필로리균의 활성이 저하하면, 우레아제 활성이 저하하고, 요소로부터 암모니아가 생산되지 않고, 흡광도는 저하한다. 이러한 우레아제 활성의 저하를 지표로 항필로리 활성을 측정했다.
결과를 도 1에 나타냈다. 도면 중의 종축은 550nm에서의 흡광도(즉, 우레아제 활성)를 나타낸다. (a)에 나타낸 바와 같이, 용적비 6：4의 혼합액 중에서 배양한 경우, 복숭아 과즙 배지 또는 배 과즙 배양지에서 배양한 유산균의 배양 상청에서, MRS 배지 또는 SDM 배지에서 배양한 경우와 비교하여, 우레아제 활성의 저하가 관찰되었다. 용적비 8：2의 혼합액 중에서 배양한 경우도, (b)에 나타낸 바와 같이, 복숭아 과즙 배지에서 배양한 유산균의 우레아제 활성의 저하를 볼 수 있었지만, 특히, SN13T 균주의 배양 상청에서는, 우레아제 활성의 억제가, SN35N 균주의 배양상청과 비교하여 강하며 빠른 단계로 인정되었다. 또한, 복숭아 과즙 배지와 배 과즙 배지에서 비교하면, 복숭아 과즙 배지에서 배양한 쪽이 배 과즙 배지에서 배양한 것보다 강하고 우레아제 활성을 저하시키고 있었다. 이와 같이, 복숭아 과즙 배지를 사용하여 배양한 배양 상청 중에는 항필로리 활성 물질이 보다 많이 생산되고 있는 것이 시사된다.
관찰된 항필로리 활성이 유산에 기인하는 것이 아닌 것을 확인하기 위해서, 500mM 또는 1M의 유산 용액(NaOH에서 pH를 7 이상으로 조정)을 사용하여 우레아제 시험을 행하였다. (c)에 나타내 바와 같이, pH7 이상의 유산 용액에서는 우레아제 활성이 저하하지 않았다. 따라서, SN13T 균주 및 SN35N 균주의 배양 상청에 포함되는 항필로리 활성은, 유산에 기인하는 것은 아니라고 말할 수 있다.
〔3. 한천 확산법에 따른 항필로리 활성의 측정〕
한천 확산법에 따라 항필로리 활성을 확인했다. 필로리균(약 1×108개)의 현탁액을 도포한 한천 배지 상에, 유산균 배양 상청 20μL를 침투시킨 페이퍼 디스크를 배치하고, 37℃로 72시간 배양한 후에, 형성된 저지원을 관찰했다(도 2). 유산 용액을 사용한 한천 확산법에 의한 항균 활성의 어세이의 결과를 (a)에 나타냈다. 오른쪽이 500mM, 1.0M, 1.5M의 유산 용액이다. 왼쪽은, 소정 농도의 유산 용액의 pH를 7 이상으로 한 것이다. 유산 용액에서는 유산의 농도의 상승과 함께, 저지원직경이 커지고 있고, 필로리균의 발육을 저해하고 있는 것이 분명하다. 그러나, 유산 용액의 pH를 7 이상으로 하자, 저지원이 전혀 관찰되지 않았다. 이와 같이, 유산에는, 그 산으로서의 성질 이외에는 필로리균의 발육을 저해하는 요인은 없는 것이 확인되었다.
복숭아 과즙 배지 또는 배 과즙 배지를 침투시킨 페이퍼 디스크를 사용하여, 상기와 같이 실시한 어세이의 결과를 (b)에 나타냈다. 또한 이들 배지는, 상술한 우레아제 시험에서 현저한 항필로리 활성을 나타낸 것이다. 복숭아 과즙 배지에서 배양한 SN13T 균주의 배양 상청에서는, 선명한 저지원이 관찰되어, 우레아제 시험과 일치하는 결과를 얻을 수 있었다. 이와 같이, 복숭아 과즙 배지 또는 배 과즙 배지에서 배양한 SN13T 균주 또는 SN35N 균주의 배양상청은, pH가 7 이상이어도 항필로리 활성을 나타낸다. 이것에 의해, 관찰된 항필로리 활성이 유산 이외의 물질에 기인한다고 말할 수 있다.
또한, 배의 퓨레를 배지에 사용한 경우의 항필로리 활성은, 배 과즙 배지를 사용한 경우의 항필로리 활성보다 높았다(데이터는 나타나지 않음). 이는, 퓨레가 식물 섬유를 풍부하게 포함하고 있어 유산균의 증식성이 좋은 것에 기인하고 있다고 생각된다.
〔4. 항필로리 활성 물질〕
상술한 바와 같이, 복숭아 과즙 배지를 사용하여 SN13T주를 배양했을 때에 얻을 수 있는 배양 상청이 가장 강한 항필로리 활성을 나타냈다. 이 배양 상청을 각종 유기용매를 사용하여 분획한 후에, 한천 확산법에 의한 바이오 어세이에 제공했다. 배양 상청 50mL를 핵산(200mL)으로 2회 추출하여 유기상 1을 회수했다. 이어서, 핵산 추출 후의 수상을 클로로포름(200mL)으로 2회 추출하여 유기상 2를 회수했다. 계속하여 클로로포름 추출 후의 수상을 초산에틸(200mL)로 2회 추출하여 유기상 3을 회수했다. 유기상 1~3을 상술한 바와 같이 페이퍼 디스크에 침투시켜, 한천 확산법에 따라 항필로리 활성을 조사했다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 유기상 3(초산에틸상)에 큰 저지원이 관찰되어 항필로리 활성 물질은 주로 초산에틸 상에 존재하는 것을 알았다.
〔5. 항필로리 활성 물질의 분류〕
복숭아 과즙을 사용하여 SN13T 균주를 배양했을 때에 얻을 수 있는 배양 상청(이하, 발효액이라고 한다.)에서의 항필로리 활성의 활성 물질의 분류를 시도했다. pH를 7로 조정한 복숭아 발효액 1L를 핵산 500mL로 추출했다(합계 4회). 얻어진 유기상(핵산 획분)으로부터 이배포레이터를 사용하여 핵산을 제거하고, 획분에 용해하고 있는 물질을 농축했다. 또한, 핵산 추출 후의 수상을 클로로포름으로 같은 방법으로 추출했다. 얻어진 유기상(클로로포름화분)으로부터 이배포레이터를 사용하여 클로로포름을 제거하고, 획분에 용해하고 있는 물질을 농축했다. 또한 클로로포름 추출 후의 수상을 초산에틸로 같은 방법으로 추출했다. 얻어진 유기상(초산에틸화분)으로부터 이베포레이터를 사용하여 초산에틸을 제거하고, 획분에 용해하고 있는 물질을 농축했다. 남은 수상을 동결건조하고, 획분에 용해하고 있는 물질을 농축했다.
핵산 획분, 클로로포름 획분, 초산에틸 획분, 수 획분의 어느 것에 항필로리 활성 물질이 존재하는지 여부를 확인하기 위해서, 각 획분의 농축물 1 mg를 1 mL의 물에 용해하여, 각 30μl를 페이퍼 디스크에 침투시켜, 6×108CFU/mL의 필로리균을 도포한 아가-플레이트에 디스크를 배치해, 미세 호기분 조건에서 37℃으로 72시간 배양했다. 그 결과, 클로로포름 획분 및 초산에틸 획분에 저지원이 관찰되었다. 이러한 화 분을 맞추어, 항필로리 활성 물질의 정제에 이용했다.
결합된 획분을 샘플로서 TLC(Thin-layer chromatgraphy)를 실시했다. 그 결과, 유일한 스폿을 확인할 수 있었다. 실리카 겔을 충전한 칼럼에 샘플을 어플라이하여, 클로로포름으로 용해했다. TLC로 스폿을 확인하면서 획분을 회수하고, 최종적으로 3개의 획분에 분획했다. 클로로포름과 초산에틸을 2：1의 비율로 혼합한 용매를 전개층으로 상기 3개의 획분을 TLC로 확인했다. 각 획분의 Rf값은, 획분 1에서 0.78, 획분 2에서 0.81 및 0.34, 획분 3에서 0.81 및 0.44였다. 농도를 20 mg/mL로 조정한 각 획분(30μl)을 페이퍼 디스크에 침투시켜, 6×108CFU/mL의 필로리균을 도포한 아가 플레이트에 디스크를 배치하고, 미세 호기 조건에서 37℃로 72시간 배양했다. 그 결과, 획분 1 및 획분 3에 저지원(阻止圓)이 관찰되었다. 여기서, 획분 3으로부터 Rf값 0.81의 물질을, 상술한 실리카 겔의 칼럼으로 분리/정제하고, 획분 1과 혼합하여 핵산에 용해하여 재결정화를 행하였다. 약 30mg의 결정이 얻어졌다. 이 결정의 20mg/mL 수용액(30μl)을 페이퍼 디스크에 침투시켜, 6×108CFU/mL의 필로리균을 도포한 아가플레이트에 디스크를 배치하고, 미세 호기 조건에서 37℃로 72시간 배양했다. 그 결과, 저지원이 관찰되었다. 질량분석법, NMR, 융점 측정에 의해 구조 해석을 행한 결과, 상기 결정이 카테콜이라는 것을 결정했다(도 4). 도면에 나타낸 바와같이, 카테콜은 유지 시간 5.3 부근에 피크가 있고, 그 피크의 분자량은 110이다.
카테콜 표준품을 사용하여, 다양한 농도(30, 10, 1.0, 0.5mg/mL)의 용액을 조제했다. 한천 배지에서 미리 배양한 필로리균을 brucella 배지에 현탁하고(1×109CFU/mL), 이를 새로운 한천 배지에 도균했다. 카테콜 표준액 30μL를 스며들게 한 여과지를, 필로리균을 도균한 상기 배지상에 배치하고, 미세 호기성 조건하에서 37℃로 72시간 배양한 후의 저지원을 관찰했다. 결과를 도 5에 나타냈다. 도면에 나타낸 바와같이, 카테콜 자체가 항필로리 활성을 갖고 있다는 것을 확인했다. 또한 도 중의 저지원은, 각각 30mg/mL(상), 10mg/mL(하), 1.0mg/mL(우), 0.5mg/mL(좌)의 농도에 대응한다.
또한, 배 과즙을 사용하여 SN13T 균주를 배양했을 때에 얻어진 발효액에서의 항필로리 활성의 활성 물질의 분류를 시도했다.
SN13T 균주를 배 과즙 배지(5mL)에 식균하고, 37℃에서 24시간 배양했다. 같은 배지에 더욱 식균하고, 균농도 1%에서 배양했다. 이를, 50mL의 같은 배지에 대해서 1%(ｖ／ｖ)로 식균하고, 같은 조건하에서 더욱 배양했다.
상기의 순서에 따라서 얻은 SN13T 균주를 배 과즙 발효액(1L)으로부터 원심분리에 의해 균체를 제거하고, NaOH를 사용하여 상청의 pH를 7로 조정했다. 이 용액에 대해서 초산에틸(500mL)에 의한 추출을 5회 실시하고, 초산에틸층에 포함된 물질을 TLC에 의해 확인했다. 유리 상의 실리카겔 플레이트에서 전개 용매(클로로포름：초산에틸=7：3)를 사용하여 전개하는 TLC에 의해 목적의 물질을 분리했다. 목적한 스폿을 UV검출에 의해 특정하고, 그 부분을 깎아서 회수했다. 이를 초산에틸에 의해 재차 추출하는 것에 의해 목적 물질을 얻었다. 이 물질을, 1H－, 13C－NMR에 의해 측정하고, 얻어진 차트에 기초하여 티로솔인 것을 결정했다.
티로솔 표준품을 사용하여, 다양한 농도(69, 34, 13. 8mg/mL)의 용액을 조제했다. 한천 배지에서 미리 배양한 필로리균을 brucella 배지에 현탁하고(1×109CFU/mL), 이를 새로운 한천 배지에 도균했다. 티로솔 표준액 30μL를 스며들게 한 여과지를, 필로리균을 도균한 상기 배지상에 배치하고, 미호기성 조건하에서 37℃로 72시간 배양한 후의 저지원을 관찰했다. 결과를 도 6에 나타냈다. 도에 나타났듯이, 티로솔 자체가 항필로리 활성을 갖고 있는 것을 확인했다. 또한 도면 중의 저지원은, 각각 69mg/mL(상), 34mg/mL(우하), 13.8mg/mL(좌하)의 농도에 대응한다.
〔6. 다양한 과즙 또는 발효액에 의한 항필로리 활성〕
페놀류의 일종인 카테콜은, 폴리페놀, 카테콜 아민(아드레날린, 노르아드레날린, 도파민)등의 생체 물질의 골격에 포함되는 구조로 알려져 있다. 또한, 카테콜은 커피나 향신료, 올리브 오일 등에 많이 포함되어 있는 것도 알려져 있다. 또한 항산화 작용을 갖고, 염료의 원료나 지혈제로 사용된다.
배 과즙, 배 발효액, 망고 과즙, 망고 발효액, 블루베리 과즙에 카테콜이 포함되는지 아닌지 확인했다. 상술한 각 과즙 또는 각 발효액 상청(300mL)의 pH를 7로 조정했다. pH 조정 후의 용액을, 초산에틸 200mL로 추출했다(합계 5회). 얻어진 유기상(초산에틸 획분)으로부터 이배포레이터를 사용하여 초산에틸을 제거하고, 획분에 용해하고 있는 물질을 농축했다. 농축한 물질을 소량의 초산에틸에 용해하고, 이 용액에 적당량의 실리카 겔을 혼합하여, 초산에틸 획분의 물질을 실리카 겔에 흡착시켰다. 이배포레이터를 사용하여 초산에틸을 제거하고, 또한 펌프로 약 1시간 흡인하여 용매를 완전하게 제외했다. 상기 물질을 흡착시킨 실리카 겔을 칼럼에 충전하여 클로로포름으로 충분히 용출했다. 용출물을 조정제품으로 GC－MS 해석에 제공했다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 배 과즙(도 중(a)) 및 망고 과즙(도 중(b))에는 카테콜이 포함되어 있지 않았지만, 블루베리 과즙(도 중(c))에 포함되어 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 도 8에 나타낸 바와 같이, 배 발효액(도 중(a)) 및 망고 발효액(도 중(b))의 어느 쪽에도 카테콜이 포함되어 있었다. 도 8의 (c)는, 포지티브 컨트롤로 사용한 복숭아 발효액에서의 카테콜의 존재를 나타내고 있다.
망고 과즙, 망고 발효액, 석류 과즙, 석류 발효액에서의 항필로리 활성의 유무를, 저지원에 의해 관찰했다(도 9). 그 결과, 카테콜이 포함되지 않았던 망고 과즙에서 저지원이 관찰되고, 망고 과즙 자체에 항필로리 활성이 존재한다는 것을 알 수 있었다. 또한, 석류 과즙 자체에도, 망고 과즙에서의 활성보다 더욱 강한 항필로리 활성이 존재하는 것을 알 수 있었다. 또한 망고 발효액 및 석류 발효액에서도 또한, 강한 항필로리 활성이 존재하는 것을 알 수 있었다. 또한, 포도(거봉) 과즙 및 블루베리 과즙에도 항필로리 활성이 존재하는 것이 확인되었다. 또한 석류 발효액에 의한 저지원이, 석류 과즙에 의한 저지원으로부터 커지지 않은 것은, 과즙의 pH가 낮기 때문에 유산균이 증식할 수 없었기 때문이라고 생각된다.
[표 3]
본 발명을 이용하면, 유산균의 생균을 위내에 공급하지 않고 Helicobacter pylori의 생육을 저해할 수가 있다. 따라서, 본 발명을 이용하면, 항필로리 활성을 갖는 기능성 식품을 제공할 수가 있다.
본 명세서 중에 기재된 학술문헌 및 특허문헌의 모두가, 본 명세서 중에서 참고로 원용된다.
발명의 상세한 설명의 항에 기재된 구체적인 실시 형태 또는 실시예는, 어디까지나, 본 발명의 기술 내용을 분명히 하는 것이며, 그러한 구체적인 예로만 한정하여 협의로 해석되어야 할 것은 아니고, 본 발명의 정신과 다음에 기재하는 청구의 범위 내에서, 다양하게 변경하여 실시할 수가 있는 것이다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명에 의하면, Helicobacter pylori의 생육을 저해하기 위한 새로운 기술이 제공된다. 이와 같이, 본 발명은, 의약이나 식품 등에 관련하는 분야에서 산업의 발달에 많이 기여한다.
<110> Hiroshima University
<120> Helicobacter pylori GROWTH INHIBITOR AND METHOD FOR PRODUCTION
THEREOF
<130> IPA100588
<150> JP 2008-084667
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<212> DNA
<213> Lactobacillus plantarum
<400> 1
agagtttgat cctggctcag gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac 60
gaactctggt attgattggt gcttgcatca tgatttacat ttgagtgagt ggcgaactgg 120
tgagtaacac gtgggaaacc tgcccagaag cgggggataa cacctggaaa cagatgctaa 180
taccgcataa caacttggac cgcatggtcc gagcttgaaa gatggcttcg gctatcactt 240
ttggatggtc ccgcggcgta ttagctagat ggtggggtaa cggctcacca tggcaatgat 300
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acgggaggca gcagtaggga atcttccaca atggacgaaa gtctgatgga gcaacgccgc 420
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tgggaaactt gagtgcagaa gaggacagtg gaactccatg tgtagcggtg aaatgcgtag 720
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tgctaagtgt tggagggttt ccgcccttca gtgctgcagc taacgcatta agcattccgc 900
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1560
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<212> DNA
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cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac ccttattatc 1140
agttgccagc attaagttgg gcactctggt gagactgccg gtgacaaacc ggaggaaggt 1200
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tggtacaacg agttgcgaac tcgcgagagt aagctaatct cttaaagcca ttctcagttc 1320
ggattgtagg ctgcaactcg cctacatgaa gtcggaatcg ctagtaatcg cggatcagca 1380
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taacacccaa agtcggtggg gtaacctttt aggaaccagc cgcctaaggt gggacagatg 1500
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1560
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<211> 1560
<212> DNA
<213> Lactobacillus plantarum
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gaactctggt attgattggt gcttgcatca tgatttacat ttgagtgagt ggcgaactgg 120
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ggcggttttt taagtctgat gtgaaagcct tcggctcaac cgaagaagtg catcggaaac 660
tgggaaactt gagtgcagaa gaggacagtg gaactccatg tgtagcggtg aaatgcgtag 720
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1560
Claims (21)
- 락토바실러스 플란타룸 SN35N 균주(수탁 번호：NITE BP-6) 및 락토바실러스플란타룸 SN13T 균주(수탁 번호：NITE BP-7)로 이루어진 군으로부터 선택된 식물 유산균을 배 또는 복숭아 과즙을 배지로 사용한 배양에 의해 얻어진 배양 상청 또는 상기 배양 상청으로부터의 추출물을 함유하고, 상기 배양 상청 또는 그의 추출물이 항필로리 활성물질로서 카테콜 또는 티로솔을 함유하는, 헬리코박터 필로리의 생육을 저해하기 위한 식품 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 추출물이 에스테르 추출물인 것을 특징으로 하는 식품 조성물. - 제1항 또는 제4항에 있어서,
블루베리 과즙 또는 석류 과즙을 더욱 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 식품 조성물. - 삭제
- 락토바실러스 플란타룸 SN35N 균주(수탁 번호：NITE BP-6) 및 락토바실러스 플란타룸 SN13T 균주(수탁 번호：NITE BP-7)로 이루어진 군으로부터 선택된 식물 유산균을 배 과즙 또는 복숭아 과즙을 배지로 사용하여 배양한 후 배양 상청을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 식품 조성물의 제조 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 배양 상청의 에스테르 추출물을 얻는 공정을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 삭제
- 제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 배지에 술 찌꺼기 혹은 소주 증류 잔사 또는 이들의 추출물을 첨가하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
블루베리 과즙 또는 석류 과즙을 상기 배양 상청에 첨가하는 공정을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제10항에 있어서,
블루베리 과즙 또는 석류 과즙을 더욱 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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