KR101228282B1 - Ｎｋ1 길항제로서의 피페리딘 유도체 - Google Patents

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시안하이 후앙
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서닐 팔리왈
혼-청 쑤이
미쉘 라시 우로블레스키
애쉬윈 유. 라오
쳉 왕
사프나 에스. 샤아
넹-양 쉬이
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Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물은 NK1 수용체에 의해 매개된 질병 또는 상태, 예를 들면, 구토, 우울증, 불안증 및 기침을 포함하는, 각종 생리학적 장애, 증상 또는 질병을 치료하는 데 있어 유용하다.
화학식 I
Figure 112010041474814-pct00245
뉴로펩타이드 뉴로키닌-1 수용체 길항제, NK1 수용체 매개된 질병, 구토, 우울증, 불안증, 기침

Description

ＮＫ1 길항제로서의 피페리딘 유도체{Piperidine derivatives as NK1 Antagonists}
본원은 2004년 7월 1일자로 출원된 미국 가 특허원 제60/584,502호의 이익을 청구한다.
본 발명은 뉴로펩타이드 뉴로키닌-1(NK1 또는 NK-1) 수용체 길항제, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 예를 들면, 구토, 우울증, 불안증 및 기침을 포함하는 NK1 수용체 매개된 질환 및 상태를 치료하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다.
태키키닌(tachykinin)은 뉴로키닌 수용체에 대한 펩타이드 리간드이다. NK1, NK2 및 NK3와 같은 뉴로키닌 수용체는 각종 생물학적 과정에 관여한다. 이들은 포유동물 신경계 및 순환계 뿐만 아니라, 말초 조직에서도 발견할 수 있다. 결과적으로, 이러한 유형의 수용체의 조절은 각종 포유동물 질환 상태를 강력하게 치료하거나 예방하기 위해 연구되어 왔다. 예를 들어, NK1 수용체는 미세혈관 누출 및 점막 분비에 관여하는 것으로 보고되어 왔다. 대표적인 유형의 뉴로키닌 수용체 길항제 및 이들로 치료할 수 있는 질병은 예를 들면, 수면, 통증, 편두통, 구토, 통각 및 염증을 포함한다[참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,329,401호, 미국 특허 제5,760,018호, 미국 특허 제5,620,989호, 제WO 95/19344호, 제WO 94/13639호 및 제WO 94/10165호, Wu et al., Tetrahedron, 56, 6279-6290 (2000), Rombouts et al., Tetrahedron. 59, 4721-4731 (2003), 및 Rogiers et al., Tetrahedron, 57. 8971-8981 (2001)].
강력하고, 선택적이며, 유리한 치료학적 및 약리학적 특성과 우수한 대사 안정성을 지닌 NK1 길항제를 제공하는 것이 유리할 것이다. 또한, 부작용을 최소화하면서 각종 생리학적 장애, 증상 및 질병을 치료하는데 효과적인 NK1 길항제를 제공하는 것이 유리할 것이다. 본 발명은 이러한 NK1 길항제를 제공한다.
발명의 요약
한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112006098229325-pct00001
상기식에서,
R1 및 R2는 각각 H, 알킬, 할로알킬, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환 된 알킬, -CN, 알키닐, -N(R6)2, -N(R6)-S(O2)-알킬, -N(R6)-C(O)-N(R9)2, -알킬렌-CN, -사이클로알킬렌-CN, -알킬렌-O-알킬, -C(O)-알킬, -C(=N-OR5)-알킬, -C(O)-N(R9)2, -C(O)-O-알킬, -알킬렌-C(O)-알킬, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -알킬렌-C(O)-N(R9)2,
Figure 112006098229325-pct00002
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
단, R1 및 R2 중의 하나 이상은 -CN,
Figure 112010041474814-pct00003
,
Figure 112010041474814-pct00004
이고;
W는 =C(R8)- 또는 =N-이고;
X는 -C(O)- 또는 -S(O2)-이고;
Y는 -CH2-, -O-, 및 -N(R6)-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단:
(a) -N(R6)-C(O)-의 질소원자는 X에 결합되고,
(b) R1 및/또는 R2가
Figure 112006098229325-pct00005
이고 Y가 -O-인 경우, X는 -S(O2)-가 아니며;
Z는 -C(R7)2-, -N(R6)-, 또는 -O-이고;
R3은 H, -CH2OR5, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아실, 아로일, 알킬설포닐, 및 아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는
각각의 R7은, 이들이 부착된 것으로 나타낸 환 탄소와 함께, 사이클로알킬렌 환을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬, -N(R6)2, -N(R6)-S(O2)-알킬, -N(R6)-S(O2)-아릴, -N(R6)-C(O)-알킬, -N(R6)-C(O)-아릴, 알킬렌-O-알킬, 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 H, 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 각각의 R9는, 이들이 결합된 것으로 나타낸 질소와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
Ar1 및 Ar2는 치환되지 않은 아릴, 및 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -CN, -OH, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 단일 포장(package) 내의 2개 이상의 용기를 포함하는 키트(kit)에 관한 것으로서, 여기서 포장 내의 각각의 용기는 약제학적 조성물을 포함한다. 포장의 하나 이상의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하고, 포장의 하나 이상의 다른 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 또 다른 치료제를 포함한다. 당해 키트의 약제학적 조성물은 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 NK1 수용체에 영향을 미치는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 NK1 수용체 매개된 상태 또는 질환(즉, NK1 수용체와 관련된 질환, 또는 질병 과정의 일부에서 NK1 수용체와 관련된 질환)의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기한 상태 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함한다.
본 발명의 기타 특징 및 이점은 하기한 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물 및/또는 염에 관한 것이다.
여전히 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는다:
Figure 112010041474814-pct00006
.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R3은 C1 -6 알킬이고;
R4는 H이고;
Ar1은 페닐이고;
Ar2는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -CN, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태는 하기 화학식 IA를 갖는다:
Figure 112006098229325-pct00007
상기식에서,
R3은 C1 -6 알킬이고;
R4는 H이고;
Ar1은 페닐이고;
Ar2는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -CN, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
n은 1이다.
여전히 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는다:
Figure 112006098229325-pct00008
상기식에서,
R1 및 R2는 H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CN, -CH2CN, -NH2, -NH-S(O2)-CH3, -NH-C(O)-NH2, -CH2OCH3, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -C(=N-0H)-CH3, -C(=N-OH)-CH2CH3, -C(=N-OCH3)-CH3, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-O-CH3 또는 -C(O)-O-CH2CH3, -CH2-C(O)-CH3, -CH2-C(O)O-CH3, -CH2-C(O)O-CH2CH3, -CH2C(O)-NH(CH2CH3), -CH2C(O)-NH2,
Figure 112006098229325-pct00009
Figure 112006098229325-pct00010
로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R3은 -CH3이고;
R4는 H이고;
Ar1은 페닐이고;
Ar2는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -CN, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, Ar1은 치환되지 않은 페닐, 또는 Cl, F, Br, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -CN, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, Ar1은 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, Ar2는 치환되지 않은 페닐, 또는 Cl, F, Br, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, -CN, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, Ar2는 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, Ar2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 C1 -6 할로알킬, 예를 들 면, -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2 또는 -CF3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 C2 -6 알키닐, 예를 들면, -C≡C-H, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2CH3 등이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들면, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, 또는 -CH2C(OH)(CH3)2이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -CN 또는 -C1 -6 알킬렌-CN, 예를 들면, -CH2CN이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -NH2이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -NH-S(O2)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -NH-S(O2)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -NH-C(O)-NH2이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -C1 -6 알킬렌-O-C1 -6 알킬, 예를 들면, -CH2OCH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -C(O)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -C(O)-CH3 또는 -C(O)-CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -C(=N-OH)-C1 -6 알킬 또는 -C(=N-O-C1 -6 알킬)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -C(=N-OH)-CH3, -C(=N-OH)-CH2CH3, 또는 -C(=N-OCH3)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -C(O)-NH(C1 -6 알킬), -C(O)-N(C1-6 알킬)2, -C(O)-NH(C6 -10 아릴), -C(O)-N(C6 -10 아릴)2, -C(O)-N(C1 -6 알킬)(C6 -10 아릴), 또는 -C(O)-NH2, 예를 들면, -C(O)-NH2 또는 -C(O)-NH(CH3)이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -C(O)-O-C1 -6 알킬, 예를 들면, -C(O)-O-CH3 또는 -C(O)-O-CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -C1 -6 알킬렌-C(O)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -CH2-C(O)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -C1 -6 알킬렌-C(O)-O-C1 -6 알킬, 예를 들면, -CH2-C(O)O-CH3 또는 -CH2-C(O)O-CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 -C1 -6 알킬렌-C(O)-NH2, -C1-6 알킬렌-C(O)-NH(C1 -6 알킬), -C1 -6 알킬렌-C(O)-N(C1 -6 알킬)2, -C1 -6 알킬렌-C(O)-NH(C6-10 아릴), -C1 -6 알킬렌-C(O)-N(C6 -10 아릴)2, 또는 -C1 -6 알킬렌-C(O)-N(C1 -6 알킬)(C6 -10 아릴), 예를 들면, -CH2C(O)-NH(CH2CH3) 또는 -CH2C(O)-NH2이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 다음 화학식 중의 하나 이다:
Figure 112006098229325-pct00011
Figure 112006098229325-pct00012
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 C1 -6 할로알킬, 예를 들면, -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2 또는 -CF3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 C2 -6 알키닐, 예를 들면, -C≡C-H, -C=C-CH3, -C=C-CH2CH3 등이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 하나 이상의 하이드록실 그룹, 예를 들면, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, 또는 -CH2C(OH)(CH3)2로 치환된 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -CN 또는 -C1 -6 알킬렌-CN, 예를 들면, -CH2CN 또는 -C(CH3)2CN이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C3 -6 사이클로알킬렌- CN, 예를 들면,
Figure 112006098229325-pct00013
이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -NH2이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 NH-S(O2)-C1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)-S(O2)-C1 -6 알킬 또는 -N(C6 -10 아릴)-S(O2)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -NH-S(O2)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -NH-C(O)-NH2이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C1 -6 알킬렌-O-C1 -6 알킬, 예를 들면, -CH2OCH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C(O)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -C(O)-CH3 또는 -C(O)-CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C(=N-OH)-C1 -6 알킬 또는 -C(=N-O-C1 -6 알킬)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -C(=N-OH)-CH3, -C(=N-OH)-CH2CH3) 또는 -C(=N-OCH3)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C(O)-NH(C1 -6 알킬), -C(O)-N(C1-6 알킬)2, -C(O)-NH(C6 -10 아릴), -C(O)-N(C6 -10 아릴)2, -C(O)-N(C1 -6 알킬)( C6 -10 아릴), 또는 -C(O)-NH2, 예를 들면, -C(O)-NH2 또는 -C(O)-NH(CH3)이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C(O)-O-C1 -6 알킬, 예를 들면, -C(O)-O-CH3 또는 -C(O)-O-CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C1 -6 알킬렌-C(O)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -CH2-C(O)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C1 -6 알킬렌-C(O)-O-C1 -6 알킬, 예를 들면, -CH2-C(O)O-CH3 또는 -CH2-C(O)O-CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C1 -6 알킬렌-C(O)-NH2, -C1-6 알킬렌-C(O)-NH(C1 -6 알킬), -C1 -6 알킬렌-C(O)-N(C1 -6 알킬)2, -C1 -6 알킬렌-C(O)-NH(C6-10 아릴), -C1 -6 알킬렌-C(0)-N(C6 -10 아릴)2, 또는 -C1 -6 알킬렌-C(O)-N(C1 -6 알킬)(C6 -10 아릴), 예를 들면, -CH2C(O)-NH(CH2CH3) 또는 -CH2C(O)-NH2이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 다음 화학식 중의 하나 이다:
Figure 112006098229325-pct00014
Figure 112006098229325-pct00015
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R3은 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R4는 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메 틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R4는 C3 -6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R4는 C3 -6 헤테로사이클로알킬, 예를 들면, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 피페리디닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R4는 C5 -12 헤테로아릴, 예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐; 인돌릴, 이소퀴놀릴, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R4는 C6 -1O 아릴, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R4는 C1 -6 아실, 예를 들면, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)3, 또는 -C(O)CH2CH(CH3)2이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R4는 C6 -10 아로일, 예를 들면, 벤조일 또는 나프토일이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R4는 C1 -6 알킬설포닐, 예를 들면, -S(O2)CH3 또는 -S(O2)CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R4는 C6 -10 아릴설포닐, 예를 들면, -S(O2)-페닐 또는 -S(O2)-나프틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R5는 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R5는 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R6은 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R6은 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R6는 C3 -6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R6은 C6 -10 아릴, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R7은 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R7은 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, 각각의 R7은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3 -6 사이클로알킬 환, 예를 들면,
Figure 112006098229325-pct00016
를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 -NH-S(O2)-C1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)-S(O2)-C1 -6 알킬 또는 -N(C6 -10 아릴)-S(O2)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -NH-S(O2)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 -NH-S(02)-C6 -10 아릴, -N(C1-6 알킬)-S(O2)-C6 -10 아릴 또는 -N(C6 -1O 아릴)-S(O2)-C6 -10 아릴, 예를 들면, -NH-S(O2)-페닐 또는 -NH-S(O2)-4-메틸페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 -NH-C(O)-C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)-C(O)-C1 -6 알킬 또는 -N(C6 -10 아릴)-C(O)-C1 -6 알킬, 예를 들면, -NH-S(O2)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 -NH-C(O)-C6-10 아릴, -N(C1-6 알킬)-C(O)-C6-10 아릴 또는 -N(C6-10 아릴)-C(O)-C6-10 아릴, 예를 들면, -NH-C(O)-페닐 또는 -NH-C(O)-4-메틸페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 -C1 -6 알킬렌-O-C1 -6 알킬, 예를 들면, -CH2OCH3이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 C1 -6 알킬, 예를 들면, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, 또는 -CH2C(OH)(CH3)2이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 -CN이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R8은 -NH2, -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), -N(C6 -10 아릴)2, -NH(C6 -10 아릴), -N(C3 -6 사이클로알킬)2, -NH(C3 -6 사이클로알킬), -N(C1 -6 알킬)(C6 -10 아릴), -N(C1 -6 사이클로알킬)(C6 -10 아릴), 또는 -N(C1-6 사이클로알킬)(C1 -6 알킬)이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R9는 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R9는 C1 -6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, R9은 C6 -10 아릴, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, 각각의 R9는 이들이 부착된 질 소 원자와 함께 C1 -6-헤테로사이클로알킬 환을 형성한다. 예를 들면, -N(R9)2는 구조식
Figure 112006098229325-pct00017
Figure 112006098229325-pct00018
의 화합물중 하나를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, X는 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, X는 -S(O2)-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, Y는 -CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, Y는 -N(H)-C(O)-, -N(C1 -6 알킬)-C(O)-, 또는 -N(C6 -10 아릴)-C(O)-, 예를 들면, -N(H)-C(O)-, -N(CH3)-C(O)-, 또는 -N(페닐)-C(O)-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, Z는 -CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, Z는 -C(C1 -6 알킬)2 또는 -CH(C1 -6 알킬), 예를 들면, -C(CH3)2- 또는 -CH(CH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, Z는 -NH-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, Z는 -N(C1 -6 알킬)-, 예를 들면, -N(CH3)- 또는 -N(CH2CH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, Z는 -N(C6 -10 아릴)-, 예를 들면, -N(페닐)- 또는 -N(나프틸)-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, Z는 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, n은 O이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 다른 양태에서, n은 2이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB를 지닌다:
Figure 112006098229325-pct00019
상기 화학식 IB에서,
각각의 R1 및 R2는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다:
Figure 112006098229325-pct00020
Figure 112006098229325-pct00021
Figure 112006098229325-pct00022
Figure 112006098229325-pct00023
Figure 112006098229325-pct00024
Figure 112006098229325-pct00025
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 하기 질병(또는 질환 또는 상태)의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상(예를 들면, 하나)의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 이러한 질병(또는 질환 또는 상태)를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 질병은 (1) 호흡기병(예를 들면, 만성 폐 질병, 기관지염, 폐렴, 천식, 알레르기, 기침 및 기관지연축), (2) 염증성 질환(예를 들면, 관절염 및 건선), (3) 피부 장애(예를 들면, 아토피 피부염 및 접촉피부염), (4) 안과 장애(예를 들면, 망막염, 안구고혈압 및 백내장), (5) 우울증(예를 들면, 신경성 우울증), 불안증(예를 들면, 범불안증, 사회불안증 및 공황 불안증), 공포증(예를 들면, 사회적 공포증) 및 양극 장애와 같은 중추 신경계 상태, (6) 탐닉(예를 들면, 알콜 의존증 및 정신작용성 물질 남용), (7) 간질, (8) 통각, (9) 정신병, (10) 정신분열병, (11) 알츠하이머 질병, (12) AIDS 관련 치매, (13) 타운 질병(Towne's disease), (14) 스트레스 관련 장애(예를 들면, 외상후 스트레스 장애), (15) 강박 장애(obsessive/compulsive disorder), (16) 섭식 장애(예를 들면, 식욕항진, 신경성 식욕부진 및 폭식증), (17) 수면 장애, (18) 조병, (19) 월경전 증후군, (20) 위장 장애[예를 들면, 과민대장증후군, 크론병(Crohn's disease), 결장염 및 구토], (21) 죽상경화증, (22) 섬유증 장애(예를 들면, 폐 섬유증), (23) 비만증, (24) 제II형 당뇨병, (25) 통증 관련 장애(예를 들면, 두통, 예를 들면, 편두통, 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 만성 통증 증후군), (26) 방광 및 비뇨생식 장애(예를 들면, 사이질 방광염 및 요실금), (27) 구토(emesis)[예를 들면, 화학치료요법(예를 들면, 시스플라틴, 독소루비신 및 탁산)으로 유발된 구토, 방사선 유발된 구토, 운동병으로 유발된 구토, 에탄올 유발된 구토, 및 수술후 오심 및 구토(volmiting)], 및 (28) 오심으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 하기 나타낸 질병(또는 장애 또는 상태)의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하기 질병(또는 장애 또는 상태)를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 질병은 호흡기병(예: 기침), 우울증, 불안증, 공포증, 양극 장애, 알콜 의존증, 정신작용성 물질 남용, 간질, 정신병, 정신분열병, 스트레스 관련 장애, 강박장애, 식욕항진(bulimia), 신경성 식욕부진, 폭식증(binge eating), 수면 장애, 조병, 월경전 증후군, 위장 장애, 비만증, 통증 관련 장애(예를 들면, 편두통, 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 만성 통증 증후군과 같은 두통), 방광 장애, 비뇨생식 장애, 구토 및 오심으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 미세혈관 누출 및 점액 분비가 있는 질병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 질병(또는 질환 또는 상태)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 천식, 구토, 오심, 우울증, 불안증, 기침 및 통증 관련 장애의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자의 천식, 구토, 오심, 우울증, 불안증, 기침 및 통증 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 구토, 우울증, 불안증 및 기침의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 구토, 우울증, 불안증 및 기침을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 뉴로키닌-1 수용체 부위에서 물질 P의 효과를 질항시키는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 뉴로키닌-1 수용체 부위에서 물질 P의 효과를 길항시키는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 NK1 수용체의 차단이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 NK1 수용체를 차단하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항불안제와 배합된, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 유효량을 우울증 및/또는 불안증을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 우울증 및/또는 불안증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제("SSRI")와 배합된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 NK1 수용체 매개된 질병을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 NK1 수용체 매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제와 배합된, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 우울증 및/또는 불안증을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 우울증 및/또는 불안증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치료제와 배합된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 NK1 수용체 매개된 질병(또는 장애 또는 상태)을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 NK1 수용체 매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다: 다른 유형의 NK1 수용체 길항제(예를 들면, 본 발명의 화학식 I의 화합물 이외의 다른 NK1 수용체 길항제), 프로스타노이드, H1 수용체 길항제, α-아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 수용체 효능제, 멜라노코르틴 수용체 효능제, 엔도텔린 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 메탈로엔도펩티다제 억제제, ETA 길항제, 레닌 억제제, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제(예를 들면, 온단세트론), 세로토닌 5-HT2C 수용체 효능제, 노시셉틴 수용체 효능제, 글루코코르티코이드(예를 들면, 덱사메타손), 료 키나제(rho kinase) 억제제, 칼륨 채널 조절제 및 다중 약물 내성 단백질 5의 억제제.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치료제와 배합된 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 NK1 수용체 매개된 질병(또는 장애 또는 상태)을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 NK1 수용체 매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다: 프로스타글란딘 E1과 같은 프로스타노이드, 펜톨아민 메실레이트와 같은 α-아드레날린성 효능제; 아포모르핀과 같은 도파민 수용체 효능제; 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄 및 칸데사르탄과 같은 안지오텐신 II 길항제; 보센탄 및 ABT-627과 같은 ETA 길항제; 온단세트론과 같은 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제; 및 덱사메타손과 같은 글루코포르티코이드.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 다른 유형의 NK1 수용체 길항제, SSRI, 도파민 수용체 효능제, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제, 세로토닌 5-HT2C 수용체 효능제, 노시셉틴 수용체 효능제, 글루코코르티코이드 및 다중 약물 내성 단백질 5의 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유효량의 하나 이상의 치료제와 배합된(또는 당해 치료제와 함께), NK1 매개된 질병(또는 장애 또는 상태)을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 NK1 매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제(예: 온단세트론) 및/또는 하나 이상의 글루코코르티코이드(예: 덱사메타손)와 배합된, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 구토(emesis), 오심 및/또는 구토(volmiting)의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 구토, 오심 및/또는 구토를 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 NK1 수용체 매개된 질병(또는 장애 또는 상태)를 치료하기 위해 함께 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장(package) 내의 별개의 용기(container) 속에 포함하는 키트(kit)에 관한 것이며, 여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며, 여기서, 별개의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 SSRI, 다른 유형의 NK1 수용체 길항제, 프로스타노이드, H1 수용체 길항제, α-아드레날린성 수용체 길항제, 도파민 수용체 효능제, 멜라노코르틴 수용체 효능제, 엔도텔린 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 메탈로엔도펩티다제 억제제, ETA 길항제, 레닌 억제제, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제, 세로토닌 5-HT2C 수용체 효능제, 노시셉틴 수용체 효능제, 글루코코르티코이드, rho 키나제 억제제, 칼륨 채널 조정인자 및 다중-약물 내성 단백질 5의 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 우울증 및/또는 불안증를 치료하기 위해 함께 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장 내의 별개의 용기 속에 단일 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며, 여기서, 별개의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 항우울제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고/하거나, 여기서, 별개의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 속에 항불안제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 NK1 수용체 매개된 질병을 치료하기 위해 함께 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장 내의 별개의 용기 속에 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하고, 여기서, 별개의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 속에 SSRI를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 우울증 및/또는 불안증을 치료하기 위해 함께 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장 내의 별개의 용기 속에 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 속에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하고, 여기서, 별개의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 속에 SSRI를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 구토 및/또는 오심을 치료하기 위해 함께 사용하기 위한 약제학적 조성물을 별개의 단일 포장 내의 용기 속에 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 속에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하고, 여기서, 별개의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 속에 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고/하거나, 여기서, 별개의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 글루코코르티코이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 구토 및/또는 오심을 치료하기 위해 함께 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장 내의 별개의 용기 속에 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하고, 여기서, 별개의 용기는 온단세트론을 포함하고/하거나 여기서, 별개의 용기는 덱사메타손을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 또한 NK1 수용체 매개된 질병을 치료하기 위해 함께 사용하기 위한 약제학적 조성물을 별개의 단일 포장 내의 용기 속에 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서, 별개의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며, 치료제는 다른 유형의 NK1 수용체 길항제, SSRI, 도파민 수용체 효능제, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제, SSRI, 도파민 수용체 효능제, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제, 세로토닌 5-HT2C 수용체 효능제, 노시셉틴 수용체 효능제, 글루코코르티코이드 및, 다중-약물 내성 단백질 5의 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
달리 제시한 것을 제외하고, 다음 정의는 명세서 및 청구의 범위 전체에 적용된다. 특정 변수가 특정한 잔기에서 1회 이상 일어난 경우, 각각의 발생시 이의 정의는 매 다른 발생에서 이의 정의에 독립적이다. 화학명, 일반명 및 화학 구조를 상호교환적으로 사용하여 동일한 구조를 기술할 수 있다. 이들 정의는 달리 제시하지 않는 한, 자체로서 또는 다른 용어와 함께 사용되는 경우에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라, "하이드록시알킬", "할로알킬", "알콕시" 등의 "알킬" 부위에도 적용된다.
Ac는 아세틸을 의미한다.
AcOH (또는 HOAc)는 아세트산을 의미한다.
Boc는 3급-부톡시카보닐을 의미한다.
Bu는 부틸을 의미한다.
t-Bu 또는 But는 3급-부틸을 의미한다.
Bn은 벤질을 의미한다.
Cbz는 카보벤즈옥시(예를 들면, Ph-CH2-O-C(O)-)를 의미한다.
DCM은 디클로로메탄을 의미한다.
DIEA는 디이소프로필에틸 아민을 의미한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 의미한다.
DMAP는 디메틸아미노피리딘을 의미한다.
DMPU는 N,N'-디메틸 프로필렌 우레아를 의미한다.
DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미한다.
DPPA는 디페닐포스포르아지드를 의미한다.
Et는 에틸을 의미한다.
EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 의미한다.
FAB는 고속 원자 충격(fast atom bombardment)을 의미한다.
HOTs는 p-톨루엔 설폰산을 의미한다.
HATU는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
HPLC는 고 성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
HRMS는 고 해상 질량 분광법을 의미한다.
LCMS는액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미한다.
LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드를 의미한다.
Me는 메틸을 의미한다.
MeOH는 메탄올을 의미한다.
MS는 질량 분광법을 의미한다.
Ms 또는 메실은 메탄 설포닐을 의미한다.
Ni(Ra)는 라니 Ni를 의미한다.
OD는 광학 밀도를 의미한다.
Ph는 페닐을 의미한다.
i-PA(또는 IPA 또는 iPA)는 이소-프로필을 의미한다.
PPTS는 피리디늄 p-톨루엔설폰산을 의미한다.
PTSA는 p-톨루엔 설폰산을 의미한다.
PYBOP는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
RT 또는 rt는 실온을 의미한다.
TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미한다.
TBAI는 테트라부틸암모늄 요오다이드를 의미한다.
TFA는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
TLC는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
TMS는 트리메틸실릴을 의미한다.
TMSCl은 트리메틸실릴 클로라이드를 의미한다.
"토실"은 톨루엔 설포닐을 의미한다.
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.
괄호 안에 포함된 화학식의 일부는 부속 그룹을 나타낸다. 예를 들어, -C(O)-는 카보닐 그룹(즉,
Figure 112006098229325-pct00026
)을 말하고, -N(알킬)-은 부속 알킬 그룹(즉,
Figure 112006098229325-pct00027
)을 지닌 2가 아민 그룹을 말하며, -C(=NOCH3)-CH3는
Figure 112006098229325-pct00028
를 말한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 용어 "치환된 알킬"은, 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 2가 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬렌 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 알킬렌 그룹의 비-제한적 예는 메틸렌(즉, -CH2-) 및 에틸리덴(-CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-)를 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이며; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 용어 "알케닐"은, 알케닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알키닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.
"아릴"은, 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의, 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤노푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴을 언급한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"사이클로알킬"은 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 비-방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 다사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등, 및 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등과 같은 부분 포화된 종을 포함한다.
"사이클로알킬렌"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 2가 사이클로알킬 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬렌 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬렌은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬렌의 비-제한적 예는 사이클로프로필렌(즉,
Figure 112006098229325-pct00029
)를 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐은 불소, 염소 및 브롬이다. "할로겐" 또는 "할로" 치환된 그룹(예를 들어, 할로알킬 그룹)은 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자로 치환된 그룹을 말한다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상에서 유용한 수소로 치환된 방향족 또는 비-방향족의 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 및 아르알킬중에서 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상에서 2개의 인접한 탄소 원자(각각의 탄소상의 하나의 H)상에 2개의 유용한 수소가 동시에 치환된 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면,
Figure 112006098229325-pct00030
와 같은 잔기를 형성하는, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이다.
"헤테로사이클로알킬"은, 환 시스템내 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의, 단독 또는 조합인 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 환 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 환내 어떠한 -NH도, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같은 보호된 형태로 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 작용 그룹은 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서는, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹이 없으며, 다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹이 없는 것을 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, 환:
Figure 112006098229325-pct00031
내에는, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH가 없다.
또한, 예를 들면, 잔기:
Figure 112006098229325-pct00032
와 같은 토우토머 형태가 본 발명의 특정 양태에서 동등한 것으로 고려되어야 한다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 "알킬" 부위는 바람직하게는 저급 알킬이다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)-를 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 치환된 것을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않고, 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리 및, 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대한 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 정제 과정 또는 과정들로부터 수득된 후, 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특정화되기에 충분한 순도인 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가가 충족되지 않은 어떠한 헤테로원자도 원자가를 충족시키기 위한 하나 이상의 수소 원자를 지니는 것으로 추정됨을 주목하여야 한다.
환 시스템(예를 들면, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)이 명확히 정의된 범위내에서 변하는 다수의 치환체로 치환된 경우, 치환체의 총 수는 존재하는 조건하에서 정상의 유용한 원자가를 초가하지 않음을 이해하여야 하다. 따라서, 예를 들어, "n"개 치환체(여기서, "n"은 0 내지 5의 범위이다)로 치환된 페닐 환은 0 내지 5개의 치환체를 가질 수 있는 반면, "n"개 치환체로 치환된 피리디닐 환은 0 내지 4개 범위의 치환체 수를 갖는 것으로 이해된다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 당해 그룹이, 화합물이 반응하는 경우에 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부 반응이 제외되는 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가 및 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조하여 인지될 것이다.
어떠한 변화(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클로알킬, R2 등)도 화학식 I의 화합물 또는 어떠한 성분에서 1회 이상 일어날 수 있으며, 각각의 발생시 이의 정의는 매 다른 발생에서의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 규정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 규정 량의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
"알킬헤테로아릴"은, 헤테로아릴 그룹을 통해 모 잔기에 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통한다.
"아르알케닐은, 아릴 및 알케닐이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 적합한 아르알케닐 그룹의 비-제한적 예는 2-펜에테닐 및 2-나프틸에테닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴설피닐"은 아릴-S(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴설피닐 그룹의 비-제한적 예는 페닐설피닐 및 나프틸설피닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통한다.
카바메이트 그룹은 -O-C(O)-N(알킬 또는 아릴)- 그룹을 의미하며, 우레아 그룹은 -N(알킬 또는 아릴)-C(O)-N(알킬 또는 아릴)- 그룹을 의미한다. 대표적인 카바메이트 및 우레아 그룹은 다음 구조식의 화합물을 포함할 수 있다:
Figure 112006098229325-pct00033
"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의, 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 다사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알킬아미노"는, 질소 원자를 통해 모 잔기에 부착된 본원에 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
"사이클로알킬아미노카보닐"는 카보닐 그룹에 부착된, 질소 원자에 부착된 사이클릭 알킬 그룹을 의미하며; 이의 전체는 치환된 아미드로 언급될 수 있다.
"헤테로알킬"은, 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의, 단독 또는 조합인, 본원에 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다.
"헤테로아르알케닐"은, 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 적합한 헤테로아르알케닐 그룹의 비-제한적 예는 2-(피리드-3-일)에테닐 및 2-(퀴놀린-3-일)에테닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"헤테로아르알킬티오"는, 그룹이 황을 통해 모 잔기에 부착되어 있는 헤테로아릴-알킬-S 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴설피닐"은, 헤테로아릴이 본원에 정의된 바와 같고 헤테로아릴설피닐 그룹이 설피닐을 통해 모 잔기에 부착된 헤테로아릴-S(O)- 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴설포닐"은, 헤테로아릴이 본원에 정의된 바와 같고 헤테로아릴설포닐 그룹이 설포닐을 통해 모 잔기에 부착된 헤테로아릴-S(02)- 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴티오"는, 헤테로아릴이 본원에 정의된 바와 같고 헤테로아릴설피닐 그룹이 황을 통해 모 잔기에 부착된 헤테로아릴-S- 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클로알케닐"은, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 원자의, 단독 또는 이들의 조합이며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 환 시스템 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알케닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알케닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 상기 정의한 바와 같다. 헤테로사이클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클로알케닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4- 테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리디닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클로알케닐 그룹의 비-제한적 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 다사이클릭 옥사헤테로사이클로알케닐 그룹의 비-제한적 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아헤테로사이클로알케닐 환의 비-제한적 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클릭"은, 하기 정의한 헤테로아릴 그룹 이외에, 하나의 환 또는 2개의 융합된 환으로 이루어진 카보사이클릭 환 구조를 차단하는 하나 이상의 O, S 및/또는 N 원자를 갖는 포화되고 불포화된 사이클릭 유기 그룹을 의미하며, 여기서, 각각의 환은 5-, 6- 또는 7-원이고 비국지화된 pi 전자를 상실한 이중 결합을 가지지거나 또는 가지지 않을 수 있으며, 당해 환 구조는 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 지니는데, 예를 들면, 2- 또는 3-피페리디닐, 2- 또는 3-피페라지닐, 2- 또는 3-모르폴리닐, 또는 2- 또는 3-티오모르폴리닐이다.
"설폰아미드"는 아미드를 통해 모 잔기에 부착된 설포닐 그룹을 의미한다.
당해 분야에 잘 알려진 바와 같이, 결합의 말단에 잔기가 설명(또는 묘사)되어 있지 않은, 특정 원자로부터 도시된 결합은 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들어, 구조식
Figure 112006098229325-pct00034
의 화합물은 구조식
Figure 112006098229325-pct00035
의 화합물을 나타낸다.
명세서 및 이에 첨부된 청구의 범위를 통해, 특정의 식, 화합물, 잔기 또는 충족하지 않는 원자가를 지닌 화학적 설명은 문맥에서 결합을 나타내지 않는 한 원자가를 충족시키는 수소 원자를 지니는 것으로 추정됨에 주목하여야 한다.
화합물내 잔기(예를 들면, 치환체, 그룹 또는 환)의 수와 관련하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 또는 그 이상" 및 "하나 이상"은, 화학적으로 허용되는 다수의 잔기로서 존재할 수 있으며, 이러한 잔기의 최대 수의 결정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있음을 의미한다.
결합으로서 파선
Figure 112006098229325-pct00036
는 일반적으로 예를 들면, (R)- 및 (S)-입체화학을 함유하는, 가능한 이성체들의 혼합물 또는 이중 어느 하나를 나타낸다. 예를 들어, 구조식
Figure 112006098229325-pct00037
의 화합물은 구조식
Figure 112006098229325-pct00038
및 구조식
Figure 112006098229325-pct00039
의 화합물 둘다를 함유함을 의미한다.
구조식내 입체화학이 명확히 나타나지 않는 한, 당해 구조는 개개의 가능한 입체이성체들의 혼합물 또는 이중 어느 하나를 가질 수 있다. 따라서, 입체화학을 구조내에서 명확히 나타내지 않은 경우, 당해 구조는 나타낸 연결성(예를 들면, 모든 가능한 거울상이성체 또는 부분입체이성체)를 갖는 모든 입체화학 구조, 및 이러한 입체이성체의 혼합물(예를 들면, 라세믹 혼합물)을 포함한다. 예를 들면, 구조식
Figure 112006098229325-pct00040
의 화합물은 다음 구조식의 화합물을 의미한다:
Figure 112006098229325-pct00041
예를 들어, 구조식
Figure 112006098229325-pct00042
와 같은 환 시스템 내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자중 어느것에도 부착될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물의 전구약물(prodrug) 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의는 둘다 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 용매화물을 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 뉴로키닌-1 수용체를 길항시킴으로써 적합한 환자에서 바람직한 치료학적 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시틀이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예를 들면, 본원에 언급된 것들), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로도 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 아연 염, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민[N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성됨], N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민과 같은 유기 염기와의 염(예를 들면, 유기 아민), 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화시킬 수 있다. 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산(및 염기)은 예를 들면, 각각 본원에 참조로 인용된, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, 미국 위싱턴주 소재, 이들의 웹사이트상); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에서 논의되어 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머 형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형은 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태, 및 이의 염, 용매화물 및/또는 전구약물은 본 발명의 영역내에 있는 것으로 의도된다.
거울상이성체형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서 조차 존재할 수 있다), 회전이성체형, 아트로프이성체형 및 부분입체이성체형을 포함하는, 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은 본 발명의 화합물(당해 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 것들, 및 당해 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하학적 이성체, 광학 이성체 등)이 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개 입체이성체는 예를 들면, 실질적으로 다른 이성체와 유리될 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세메이트로서 또는 다른 모든 것들, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다. "하나 이상"은 예를 들면, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 1을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 NK1 수용체의 효과적인 길항제이며 NK1 수용체 부위에서 이의 내인성 효능제인, 물질 P에 효과를 지니므로 수용체의 활성에 의해 유발되거나 악화된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 시험관내 및 생체내 NK1, NK2 및 NK3 활성은 NK1 효능제 물질 P의 활성을 억제하는 이들의 능력에 대한 시험과 같이, 당해 분야에 공지된 각종 과정으로 측정할 수 있다. 뉴로키닌 효능제 활성의 억제 비율(%)은 최대 특정 결합("MSB") 비율과 100% 사이의 차이이다. MSB의 퍼센트는 하기 식으로 정의되며, 여기서, "dpm"은 "분당 분해"를 나타낸다.
(미지의 물질의 dpm) - (비특이적인 결합의 dpm)
% MSB = ----------------------------------------------------- X 100
(총 결합의 dpm) - (비특이적 결합의 dpm)
이후에, 화합물이 결합을 50% 억제하는 농도를 사용하여 챙-프루소프 방정식(Chang-Prusoff equation)을 사용하여 억제 상수("Ki")를 측정한다.
생체내 활성은 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: Science, 281, 1640-1695 (1998)]에 기술된 바와 같이 저빌(gerbil)에서 효능제-유도된 풋 ㅌ탭(agonist-induced foot tapping)의 억제로 측정할 수 있다. 이는, 화학식 I의 화합물이 다양한 정도의 NK1 길항제 활성을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 특정 화합물은 다른 것들보다 더욱 강력한 NK1 길항 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 Ki 값(nM)으로 측정된 것으로서 NK1 수용체에 대해 강력한 친화성을 나타낸다. 본 발명의 화합물에 대한 활성(효능)은 이들의 Ki 값을 측정함으로써 결정한다. Ki 값이 작을수록, NK1 수용체를 길항하기 위한 화합물은 더욱 활성이 된다. 본 발명의 화합물은 광범위한 활성을 나타낸다. 화학식 I의 화합물에 대한 NK1 평균 Ki 값은 일반적으로 0.01 nM 내지 약 1000 nM, 바람직하게는 약 0.1 nM 내지 약 100 nM의 범위이며, 약 0.1 nM 내지 약 10 nM의 값이 더욱 바람직하다. NK1 수용체에 대한 평균 Ki 값이 0.1 nM 내지 약 5 nM인 화합물이 더욱 더 바람직하다. NK1 평균 Ki 값이 0.1 nM 내지 약 1 nM인 화합물이 특히 바람직하다. NK1 평균 Ki 값이 0.1 nM 내지 약 0.3 nM인 화합물이 더욱 더 특히 바람직하다. 화합물 2, 9, 10, 12, 14, 16, 19, 20, 23, 29, 30, 42, 및 54(상기 표 I 참조)는 각각 0.12, 0.18, 0.1, 0.05, 0.1, 0.13, 0.1, 0.11, 0.12, 0.11, 0.54, 0.28, 및 0.12 nM의 K1 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 다수의 유용성을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 수용체, 특히 사람과 같은 포유동물에서 NK1 수용체의 길항제로서 유용할 수 있다. 그 자체로서, 이들은 하나 또는 그 이상의 각종 포유동물(사람 및 동물) 질병 상태(생리학적 장애, 증상 및 질병)의 치료가 요구되는 환자에서 당해 질병 상태를 치료하고 예방하는데 유용할 수 있으며, 여기서, 당해 질병 상태는 (1) 호흡기병(예를 들면, 만성 폐 질병, 기관지염, 폐렴, 천식, 알레르기, 기침 및 기관지연축), (2) 염증성 질환(예를 들면, 관절염 및 건선), (3) 피부 장애(예를 들면, 아토피 피부염 및 접촉 피부염), (4) 안과 장애(예를 들면, 망막염, 안구 고혈압 및 백내장), (5) 우울증(예를 들면, 신경성 우울증), 불안증(예를 들면, 범불안증, 사회 불안증 및 공황 불안증), 공포증(예를 들면, 사회적 공포증) 및 양극 장애와 같은 중추 신경계 상태, (6) 탐닉(예를 들면, 알콜 의존증 및 정신작용성 물질 남용), (7) 간질, (8) 통각, (9) 정신병, (10) 정신분열병, (11) 알츠하이머 질병, (12) AIDS 관련 치매, (13) 타운 질병(Towne's disease), (14) 스트레스 관련 질병(예를 들면, 외상후 스트레스 장애), (15) 강박/반응성 장애, (16) 섭식 장애(예를 들면, 식욕항진, 신경성 식욕부진 및 폭식증), (17) 수면 장애, (18) 조병, (19) 월경전 증후군, (20) 위장 장애[예를 들면, 과민대장증후군, 크론병(Crohn's disease), 결장염 및 구토], (21) 죽상경화증, (22) 섬유증 장애(예를 들면, 폐 섬유증), (23) 비만증, (24) 제II형 당뇨병, (25) 통증 관련 장애(예를 들면, 편두통, 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 만성 통증 증후군과 같은 두통), (26) 방광 및 비뇨생식 장애(예를 들면, 사이질 방광염 및 요실금), (27) 구토(emesis)[예를 들면, 화학치료요법(예를 들면, 시스플라틴, 독소루비신 및 탁산)으로 유발된 구토, 방사선 유발된 구토, 운동병으로 유발된 구토, 에탄올 유발된 구토 및 수술후 오심 및 구토(volmiting)], 및 (28) 오심으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 다음 포유동물(예: 사람) 질병 상태중 하나의 치료가 요구되는 환자에서 하기 질병 상태중 하나를 치료하고 예방하는데 유용할 수 있다: 호흡기병(예: 기침), 우울증, 불안증, 공포증, 양극 장애, 알콜 의존증, 정신작용성 물질 남용, 간질, 정신병, 정신분열병, 스트레스 관련 질병, 강박/반응성 장애, 식욕항진, 신경성 식욕부진, 폭식증, 수면 장애, 조병, 월경전 증후군, 위장 장애, 비만증, 통증 관련 장애(예를 들면, 편두통, 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 만성 통증 증후군과 같은 두통), 방광 장애, 비뇨생식 장애, 구토 및 오심. 특히, 화학식 I의 화합물은 미세혈관 누출 및 점액 분비와 관련된 질병 상태를 치료하는데 유용하다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 특히 천식, 구토, 오심, 우울증, 불안증, 기침 및 통증 관련 장애, 더욱 특히 오심, 우울증, 불안증 및 기침의 치료 및 예방에 유용하다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상(예를 들면, 1 내지 3개의 화합물, 바람직하게는 하나의 화합물)의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 나열한 것들과 같은 포유동물(예: 사람) 질병 상태의 치료시 이러한 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 여전히 다른 측면에서는, 뉴로키닌-1 수용체 부위에서 물질 P의 효과를 길항하거나, 또는 포유동물에게 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 이러한 치료가 요구되는 포유동물(즉, 환자, 예를 들면, 사람)에서 하나 이상의 뉴로키닌-1 수용체를 차단하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 NK1 수용체 길항제의 유효량은 우울증 및/또는 불안증을 치료하기 위한 하나 이상의 항-우울제 및/또는 하나 이상의 항-흥분제[예: 게피론, 게피론 하이드로클로라이드, 네파조돈 및 네타조돈 하이드로클로라이드(예: Serzone?)]과 배합될 수 있다. 이의 전문이 참조로 본원에 인용된, 미국 특허 제6,117,855호(2000)는 항-우울제 및/또는 항-불안제와 함께 특정의 NK1 수용체 길항제의 배합 치료요법을 사용하여 우울증 또는 불안증을 치료하거나 예방하는 방법을 기술하고 있다. 따라서, 미국 특허 제6,117,855호(2000)에 기술된 것들과 같은 항-우울제 및/또는 항-불안제를 하나 이상(예: 하나)의 화학식 I의 화합물과 합하여 포유동물, 바람직하게는 사람에서 우울증 및/또는 불안증 질병 상태를 치료할 수 있다.
본 발명의 여전히 다른 측면에서, 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 NK1 수용체 길항제의 유효량은 상술한 것들과 같은 각종의 포유동물 질병 상태를 치료하기 위한 하나 이상(예: 하나)의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제("SSRI")의 유효량과 합할 수 있다. SSRI는 이들의 신경학적으로 방출된 세로토닌의 전시냅스성 재축적의 억제를 통해 세로토닌의 시냅스성 유용성을 변경시킨다. 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,162,805호(2000)는 NK1 수용체 길항제 및 SSRI의 배합 치료요법을 사용하여 비만을 치료하는 방법을 기술하고 있다. 하나 이상의 본 발명의 화학식 I의 화합물은 SSRI(s)와 함께 단일의 약제학적 조성물로 합해질 수 있거나, SSRI와 동시에, 함께 또는 후속적으로 투여될 수 있다. 이러한 배합물은 상기 정의한 사람 및 동물 질병 상태중 다른 것 또는 비만을 치료하고 예방하는데 유용할 수 있다. 특히, 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 I의 화합물은, 단독으로 또는 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제와 함께 우울증 및/또는 불안증을 치료하고 예방하는데 유용할 수 있다.
다수의 화학 물질이 신경학적으로 방출된 세로토닌의 전시냅스성 재축적의 억제를 통해 세로토닌의 시냅스성 유용성을 변경시키는 것으로 알려져 있다. 대표적인 SSRI는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 플루옥세틴, 플루옥세틴 하이드로클로라이드(예: Prozac?), 플루복사민, 플루복사민 말레이트(예: Luvox?), 파록세틴, 파록세틴 하이드로클로라이드(예: Paxil?), 세르트랄린, 세르트랄린 하이드로클로라이드(예: Zoloft?), 시탈로프람, 시탈로프람 하이드로브로마이드(예: Celexa™), 둘록세틴, 둘록세틴 하이드로클로라이드, 벤라팍신, 및 벤라팍신 하이드로클로라이드(예: Effexor?). 추가의 SSRI는 미국 특허 제6,162,805호(2000)에 기술된 것들을 포함한다. 다른 화합물을 세로토닌 재흡수를 선택적으로 억제하는 이들의 능력을 측정하기 위해 용이하게 평가할 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 측면은 하나 이상(예: 하나)의 화학식 I의 NK1 수용체 길항제, 하나 이상(예: 하나)의 SSRI, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 위에서 정의한 포유동물(예: 사람) 질병 상태의 치료가 요구되는 환자에게, 하나 이상(예: 하나)의 화학식 I의 NK1 수용체 길항제와 함께 상기 인용된 것들중 하나와 같은, 하나 이상(예: 하나)의 SSRI, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 위에서 정의한 포유동물(예: 사람) 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 우울증 및 불안증의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 화학식 I의 NK1 수용체 길항제와 함께 상기 인용된 것들중 하나와 같은, 하나 이상(예: 하나)의 SSRI를 투여함을 포함하여, 우울증 및 불안증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 NK1 수용체 길항제를 이러한 치료가 요구되는 환자에게 투여하기 위해 SSRI와 배합하는 경우, 2개의 활성 성분은 동시에, 연속적으로(비교적 단시간내에 하나후 다른 것을 투여) 또는 후속적으로(처음에 하나 및 이후에 일정 기간에 걸쳐 다른 것을 투여) 투여할 수 있다. 일반적으로, 2개의 활성 성분을 연속적으로 또는 후속적으로 투여하는 경우, 본 발명의 NK1 수용체 길항제는 바람직하게는 SSRI의 투여전에 투여된다.
이는 다수 병의 치료가 요구되는 환자(예를 들면, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 환자가 겪고 있는 하나 이상의 병을 치료하는데 사용된 하나 이상의 다른 활성 성분(예를 들면, 약물)을 투여함을 포함하는 배합 치료요법으로 다수 병으로 고생하는 환자를 치료하기 위한 본 발명의 다른 양태이다. 화학식 I의 화합물 및 다른 활성 성분들은 연속적으로, 함께 및/또는 동시에 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 기타 활성 성분들은 어떠한 적합한 형태로 별도로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 투여는 경구 용량형 또는 경피 패치를 사용하여 달성한다. 화학식 I의 화합물 및 다른 활성 성분들을 함께 제형화하여 하나의 합한 용량형으로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 활성제와 함께 사용될 수 있다. 배합 치료요법은 치료가 요구되는 환자에게 2개 이상의 활성 성분을 투여함을 포함한다. 상술한 NK1 수용체 길항제/SSRI 배합 치료요법 외에, 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 하나 이상의 다른 활성제와 합할 수 있다: 다른 유형의 NK1 수용체 길항제(예를 들면, 상술한 뉴로키닌 수용체 길항제 환자에서 기술된 것들), 프로스타노이드, H1 수용체 길항제, α-아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 수용체 효능제, 멜라노코르틴 수용체 효능제, 엔도텔린 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 메탈로엔도펩티다제 억제제, ETA 길항제, 레닌 억제제, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제[예를 들면, 온단세트론, 온단세트론 하이드로클로라이드(예를 들면, Zolfran?), 팔로노세트론, 그라니세트론 및 그라니세트론 하이드로클로라이드(예를 들면, Kytril?), 세로토닌 5-HT2c 수용체 효능제, 노시셉틴 수용체 효능제, 글루코코르티코이드(예를 들면, 덱사메타손), rho 키나제 억제제, 칼륨 채널 조절제 및/또는 다-약물 내성 단백질 5의 억제제.
본 발명의 화합물과의 배합 치료요법에 특히 유용한 치료제는 프로스타글란딘-E1과 같은 프로스타노이드; 펜톨아민 메실레이트와 같은 α-아드레날린성 효능제; 아포모르핀과 같은 도파민 수용체 효능제; 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄 및 칸데사르탄과 같은 안지오텐신 II 길항제; 보센탄 및 ABT-627과 같은 ETA 길항제; 온단세트론과 같은 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제; 및 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 유형의 NK1 수용체 길항제, SSRIs, 도파민 수용체 효능제, 세로토닌 5-HT2c 수용체 길항제, 세로토닌 5-HT2c 수용체 효능제, 노시셉틴 수용체 효능제, 글루코코르티코이드 및/또는 다중-약물 내성 단백질 5의 억제제이다.
본 발명의 다른 양태는 생리학적 장애, 증상 또는 질병의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 다른 NK1 수용체 길항제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제, 도파민 수용제 효능제, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제, 세로토닌 5-HT2c 수용체 효능제, 노시셉틴 수용체 효능제, 글루코코르티코이드 및 다중약물 내성 단백질 5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 활성 성분의 유효량을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 생리학적 장애, 증상 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 생리학적 장애, 증상 또는 질병은 호흡기병, 우울증, 흥분증, 공포증, 약극성 장애, 알코올 의존증, 정신활성 물질 남용, 통각, 정신병, 정신분열증, 스트레스 관련 장애, 강박/반응성 장애, 폭식증증, 신경성식욕부진, 폭식증증, 수면장애, 조병, 월경전증후군, 위장장애, 비만, 두통, 신경병성 통증, 수술후 통증, 만성통증증후군, 방광 장애, 비뇨생식기 장애, 기침, 구토 및 오심으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
약제학적 조성물은 약 0.1 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 5 내지 약 95 중량%, 또는 약 20 내지 약 80 중량%의 활성 성분(화학식 I의 화합물)을 함유할 수 있다. 본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제;, 캅셀제, 카세제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제, 예를 들면, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 액체, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제의 첨가물을 포함한다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말형 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성의 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되는 고체형 제제를 포함한다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 전달될 수 있다. 경피용 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태일 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태로, 당해 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 유효한 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분(subdividing)된다.
용어 "약제학적 조성물"은 또한 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 본원에 기술된 추가 제제의 목록중에서 선택된 추가의 제제와 특정의 약제학적으로 불활성인 부형제를 함께 포함하는, 본원에 기술된 어떠한 형태의 개개의 용량 단위 및 벌크 조성물(bulk composition) 둘 다를 포함한다. 벌크 조성물 및 각각의 개개 용량 단위는 고정된 양의 상술한 "하나 이상의 약제학적 활성 제제"를 함유할 수 있다. 용어 "대량의 조성물"은 아직 개개의 용량 단위로 형성되지 않은 물질을 의미한다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 상술한 방법은 또한 상술한 벌크 조성물 및 개개의 용량 단위의 투여를 망라한다.
단위 투여량의 제제중 활성 화합물의 양은, 특정 적용에 따라, 약 0.01 mg 내지 약 4000 mg, 바람직하게는 약 0.02 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.3 mg 내지 약 500 mg, 및 가장 바람직하게는 약 0.04 mg 내지 약 250 mg으로 변하거나 조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 요법의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게는, 총 일일 용량은 분리될 수 있으며 경우에 따라 하루동안 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하는 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 대표적으로 추천되는 경구 투여용의 일일 용량 요법은 2 내지 4회로 분리된 투여량으로 약 0.02 mg/일 내지 약 2000 mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하루에 약 1 내지 약 5회, 또는 달리는 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료요법으로 사용될 수 있다.
단위 투여량의 제형에서 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제("SSRI")와 배합된 NK1 수용체 길항제의 양은 약 10 내지 약 100mg의 SSRI와 배합된 약 10 내지 약 300mg의 NK1 수용체 길항제일 수 있다. 또 다른 배합에서, 단위 투여량 제제중 SSRI와 배합된 NK1 수용체 수용체 길항제의 양은 약 10 내지 약 100mg의 SSRI와 배합된 약 50 내지 약 300mg의 NK1 수용체 길항제일 수 있다. 또 다른 배합에서, 단위 투여량 제제중 SSRI와 배합된 NK1 수용체 수용체 길항제의 양은 약 20 내지 약 50mg의 SSRI와 배합된 약 50 내지 약 300mg의 NK1 수용체 길항제일 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 요법의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게는, 총 1일 용량은 나누어질 수 있으며 경우에 따라 하루 동안에 일부씩 투여될 수 있다. 환자의 상태가 개선되면, 경우에 따라, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 횟수, 또는 이들 둘다는, 증상의 함수로서, 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 증상이 목적한 수준으로 완화되는 경우, 치료가 중지되어야 한다. 그러나, 환자는 질병 증상의 어떠한 재발시 장기 기준으로 간혈적인 치료를 필요로 할 수 있다.
특정 환자에 대한 구체적인 용량 및 치료 요법은 변할 수 있으며 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 배출율, 특정 약물 배합, 치료하는 증상의 중증도 및 과정, 치료되는 상태에 대한 환자의 성향 및 치료하는 의사의 판단에 따라 변할 수 있으며 이에 의존할 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 요법의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다.
본원에 기술된 발명은 기술내용의 영역을 한정하는 것으로 해석되어서는 안되는, 하기 제조 및 실시예로 예시한다. 대체의 기계적 경로 및 유사 구조들은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
제조 실시예 1
Figure 112006098229325-pct00043
단계 1:
Figure 112006098229325-pct00044
25 mL 들이 환저 플라스크 속에 화합물 42b (0.253 g, 0.42 mmol, 1.0 당량)를 5 mL의 CH2Cl2속에 넣고, 수득되는 반응 혼합물을 빙욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. Et3N (0.088 mL, 0.63 mmol, 1.5 당량)에 이어 4-클로로부티릴 클로라이드(0.065 mL, 0.5 mmol, 1.2 당량)를 반응 혼합물에 가하고, 후속적으로 이를 실온으로 서서히 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (60:40 EtOAc/헥산) 및 MS로 모니터하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3에 이어 염수로 퀀칭(quenching)시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 화합물 1a (0.3 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
정전분무(Electrospray) MS [M+1] 724.4.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00045
화염 건조시킨 25 mL 들이 환저 플라스크 속에, 화합물 1a (0.3 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF속에 넣었다. 당해 반응 혼합물에, 60% NaH (0.025 g, 0.62 mmol, 1.5 당량)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (60:40 EtOAc/헥산) 및 MS로 모니터하였다. 완료후, 반응 혼합 물을 EtOAc로 희석시키고 포화된 수성 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 화합물 1b (0.25 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3:
Figure 112006098229325-pct00046
화합물 1b (0.25 g, 0.37 mmol, 1.0 당량)를 무수 MeOH (2.0 mL) 속에 용해시키고 불활성 대기하에 20% Pd(OH)2 (60중량%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 대기압에서 가수소반응시키고 TLC (60:40 EtOAc/헥산)로 모니터하였다. 반응을 45분내에 완료시키고, 이후에 반응 혼합물을 CELITE(규조토)를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 제조 플레이트 크로마토그래피(60/40 EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 1 (0.10 g, 49%)을 수득하였다.
전기 분무 MS [M+1] 554.3.
C28H29F6N3O2에 대한 HRMS (FAB) 계산치 (M+1) 554.2242, 실측치554.2249.
제조 실시예 2
Figure 112006098229325-pct00047
단계 1 :
Figure 112006098229325-pct00048
25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 42b (0.3264 g, 0.44 mmol, 1.0 당량)을 5 mL의 THF 속에 넣고, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. Et3N (0.073 mL, 0.44 mmol, 1.2 당량)에 이어 2-클로로에틸 클로로포르메이트(0.054 mL, 0.44 mmol, 1.2 당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온으로 서서히 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (40:60 EtOAc/헥산) 및 MS로 모니터하였다. 반응이 완료되지 않았으므로 EtOAc로 희석시키고 포화된 NaHCO3에 이어 염수로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 (0.3 g)의 조 생성물을 수득하고, 이를 BIOTAGE 크로마토그래피(40:60 EtOAc/헥산)하여 화합물 2a (0.125 g)를 수득하였다.
전기 분무 MS [M+1] 712.4.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00049
화염-건조시킨 25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 2a (0.125 g, 0.175 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF 속에 넣었다. 당해 반응 혼합물에, 60% NaH (0.10 g, 0.26 mmol, 1.5 당량)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (40:60 EtOAc/헥산) 및 MS로 모니터하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화된 수성 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 화합물 2b (0.11 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
전기 분무 MS [M+1] 676.2.
단계 3:
Figure 112006098229325-pct00050
화합물 2b (0.11 g, 0.16 mmol, 1.0 당량)를 무수 MeOH (2.0 mL) 속에 용해하고 불활성 대기하에 20% Pd(OH)2 (60 중량%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 대기압하에 가수소반응(hydrogenation)시키고 반응의 진행을 TLC (40:60 EtOAc/헥산)로 모니터하였다. 반응은 45분내에 완료되고, CELITE를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하며, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조 플레이트 크로마토그래피(45/55 EtOAc/ 헥산)로 정제하여 화합물 2 (0.04 g, 45%)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1] 542.3. C26H26F6N3O3에 대한 HRMS (FAB)계산치: (M+1) 542.1897, 실측 치: 542.1878.
제조 실시예 3 및 실시예 4
Figure 112006098229325-pct00051
NaBH4 (60 mg, 1.53 mmol, 8 당량)를 무수 에탄올(2mL)중 화합물 30 (109 mg, 약 0.19 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 한번에 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 TLC (MeOH/CH2Cl2 =10%) 분석은 단지 생성물을 나타내었다. 당해 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(CH2Cl2중 2 내지 10% MeOH)로 정제하여 2개의 부분입체이성체의 순수한 혼합물을 제공하였다. 2개의 부분입체이성체를 키랄 HPLC (키랄셀 OD, IPA/헥산=10%)를 사용하여 분리함으로써 실시예 3의 생성물, MS [M+1]+ 573.1; 및 실시예 4의 생성물, MS [M+1]+ 573.1을 수득하였다.
제조 실시예 5
Figure 112006098229325-pct00052
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00053
MsCl(0.102 mL, 1.32 mmol)을 CH2Cl2(5.0 mL) 중의 화합물 26a (0.375 g, 0.528 mmol) 및 Et3N (0.368 mL, 2.64 mmol)의 용액에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분 후에 물(15.0 mL)로 퀀칭시킨 후 CH2Cl2(50 mL)로 희석시켰다. 수득되는 수성 상을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 메실레이트를 DMF (3.0 mL)속에 넣고 KCN(0.344 g, 5.28 mmol)으로 처리하였다. 수득되는 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고 물(3 x 15 mL)로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 7/1)로 정제하여 화합물 5b (0.14 g, 2개 단계에 대해 37%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00054
TFA (2.5 mL) 중의 화합물 5b (0.14 g, 0.195 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc (50 mL) 속에 넣고 NaOH 용액(4.0 N, 15 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL)및 염수(15 mL)로 세척한 후, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 용출제로서 EtOAc/MeOH (v/v = 10/1)를 사용하는 실리카 겔의 단 패드(short pad)를 통해 통과시켜 용매를 제거한 후 아민(90 mg)을 수득하였다. 아민을 피리딘(1.0 mL)에 넣고 HC(O)NHNHC(O)H (38.3 mg, 0.435 mmol), TMSCl (0.276 mL, 2.175 mmol) 및 Et3N (0.152 mL, 1.088 mmol)으로 실온으로 밀봉 튜브 속에서 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고 HCl (10 mL, 2.0 N)로 세척하였다. 수득되는 수성 상을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL)및 염수(25 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, v/v = 10/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 5c (40 mg, 2개의 단계에 대해 31%)를 수득하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00055
EtOH (2.0 mL)중 화합물 5c (40 mg, 0.0595 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (8 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬(balloon)을 사용하여 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 혼합물을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 제조 TLC (EtOAc/MeOH, v/v = 40/1)로 정제하여 화합물 5 (18 mg, 56%, 전기 분무 MS [M+1]+ 538.1) 및 화합물 5d (6 mg, 19%, 전기 분무 MS [M+1]+ 538.1)를 수득하였다.
제조 실시예 6
Figure 112006098229325-pct00056
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00057
MsCl (75 mL, 0.969 mmol)를 CH2Cl2 (3.0 mL)중 화합물 23d (0.248 g, 0.388 mmol) 및 Et3N (0.27 mL, 1.94 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 30분 후 반응 혼합물을 물(10.0 mL)로 퀀칭시키고 CH2Cl2 (30 mL)로 퀀칭시켰다. 수성 상을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 메실레이트를 무수 DMSO(3.0 mL)속에 넣고 NaBH4 (59.0 mg, 1.552 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 48 시간 동안 가열시킨 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 수성 HCl (10 mL, 1.0 M)로 세척하였다. 수득되는 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 x 15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 5/1)로 정제하여 화합물 6a (0.11 g, 2개의 단계에 대해 45%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00058
HOAc (1.5 mL)중 화합물 6a (0.11 g, 0.176 mmol) 및 Zn 입자 (0.114 g, 1.76 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키 고 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc (25 mL)속에 넣고 NaOH 용액(4.0 N, 10 mL)으로 세척하였다. 수득되는 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL)및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 아민(67.1 mg, 0.113 mmol)을 피리딘(1.0 mL)속에 넣고 HC(O)NHNHC(O)H (29.8 mg, 0.339 mmol), TMSCl(0.214 mL, 1.69 mmol) 및 Et3N (0.118 mL, 0.847 mmol)으로 실온에서 밀봉 튜브속에서 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고 HCl(10 mL, 2.0 N)로 세척하였다. 수득되는 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, v/v = 20/1)로 정제하여 화합물 6b (37 mg, 2개 단계에 대해 33%)를 수득하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00059
EtOH(2.0mL)중 화합물 6b (36.5mg, 0.0565 mmol)을 실온에서 Pd(0H)2/C (7.3 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬을 사용하여 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 혼합물을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 제조 TLC (EtOAc/MeOH/Et3N, v/v/v = 40/1/0.1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 6 (20 mg, 69%)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 513.1.
제조 실시예 7
Figure 112006098229325-pct00060
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00061
데쓰-마틴 퍼요오디난(0.114 g, 0.268 mmol)을 CH2Cl2 (3.0 mL)중 화합물 12a (70.5 mg, 0.107 mmol) 및 NaHCO3 (0.112 g, 1.34 mmol)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (30 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하여 희석시켰다. 유기 상을 Na2S2O3 포화 용액(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaOH 용액(10 mL, 1.0 N), 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 알데하이드(70.5 mg, 0.107 mmol)를 EtOH (3.0 mL)속에 용해하고 HONH2-HCl(74.4 mg, 1.07 mmol) 및 NaOAc (43.9 mg, 0.535 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3 (10 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 옥심(63 mg, 0.093 mmol)을 수득하고 이를 벤젠(2.0 mL) 속에 넣고 1,1'-옥살릴디이미다졸(35.4 mg, 0.186 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시키고 EtOAc (20 mL)로 희석시키며 수성 HCl(0.5 N, 5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 화합물 7a (39 mg, 3개의 단계에 대해 55%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00062
EtOH (2.5 mL)중 화합물 7a (39 mg, 0.059 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (7.8 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬을 사용하여 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 용액을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH(15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 제조 TLC (EtOAc/Et3N, v/v = 100/0.1)로 정제하여 화합물 7 (12.2 mg, 40%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 524.3.
제조 실시예 8
Figure 112006098229325-pct00063
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00064
데쓰-마틴 퍼요오디난(0.325 g, 0.767 mmol)을 CH2Cl2 (5.0 mL)중 화합물 12a (0.202 g, 0.306 mmol) 및 NaHCO3 (0.322 g, 3.83 mmol)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc (50 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 Na2S2O3 포화 용액(3 x 15 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaOH 용액(15 mL, 1.0 N), 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시 킨 후, 조 알데하이드(0.202 g)를 3급-부탄올(4.0 mL) 및 물(1.0 mL)에 넣고 NaH2PO4-H2O(84.4 mg, 0.612 mmol), NaClO2(96.8 mg, 1.07 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(0.227 mL, 2.14 mmol)을 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(30 mL)로 희석시키고 수성 NH4Cl로 세척하였다. 수득되는 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 산을 벤젠(4.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 속에 용해하였다. 수득되는 용액을 TMSCHN2 (0.306 mL, 0.612 mmol)로 실온에서 처리하고 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 5/1 내지 1/3)로 정제하여 화합물 8a (62 mg, 3개의 단계에 대해 29%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00065
EtOH (3.0 mL)중 화합물 8a (62 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (12.4 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬을 사용하여 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 혼합물을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, v/v = 6/1)로 정제하여 화합물 8 (42 mg, 84%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 557.3.
제조 실시예 9
Figure 112006098229325-pct00066
단계 1:
Figure 112006098229325-pct00067
25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 42b (0.21 g, 0.35 mmol, 1.0 당량)를 2 mL의 톨루엔 속에 넣었다. 이후에, 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.037 mL, 0.38 mmol, 1.1 당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (60:40 EtOAc/헥산) 및 MS로 모니터하며, 이는, 일부 출발 물질이 여전히 존재함을 나타내었다. 이후에, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 추가로 1시간 가열한 후 반응이 완료되면, 혼합물을 농축시켜 조 생성물인 화합물 9a(0.2 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00068
화염-건조시킨 25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 9a (0.2 g, 0.287 mmol, 1.0 당량)을 무수 CH2Cl2/DMF (4/1)비 (4.59 mL/1.15 mL)의 0.5 M 용액에 넣었다. 당해 혼합물에 무수 CH2Cl2/DMF (4/1 비; 5.06 mL/1.26 mL)중 60% NaH(0.012 g, 0.316 mmol, 1.1 당량)의 0.5 M 용액을 주사기 펌프를 사용하여 3.5시간의 기간에 걸쳐 매우 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (40:60 EtOAc/헥산) 및 MS로 모니터하였다. 반응이 60% 완료된 후 CH2Cl2로 희석시키고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물(0.18 g)을 수득하고, 이를 BIOTAGE 크로마토그래피(30/70 EtOAc/ 헥산)로 정제하여 화합물 9b (0.125 g)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1] 660.2.
단계 3:
Figure 112006098229325-pct00069
화합물 9b (0.125 g, 0.189 mmol, 1.0 당량)를 무수 MeOH (1.0 mL)속에 용해시키고 20% Pd(OH)2 (60 중량%)로 불활성 대기하에 처리하였다. 반응 혼합물을 대기압하에 가수소반응시키고 반응의 진행을 TLC (60:40 EtOAc/헥산)로 모니터하였다. 반응은 20분내에 완료되며, 반응 혼합물을 CELITE를 통해 여과하고, EtOAc를 사용하여 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제를 제조 플레이트 크로마토그래피(45/55 EtOAc/ 헥산)를 사용하여 수행함으로써 화합물 9 (0.071 g, 71%)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1] 526.3. C26H26F6N3O2(M+1)에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 526.1932, 실측치: 526.1929.
제조 실시예 10
Figure 112006098229325-pct00070
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00071
파르 봄브(Parr bomb)에서 암모니아 메탄올 용액(3.0mL, 7.0M)중 화합물 8 (35 mg, 0.063 mmol)의 용액을 80℃에서 5일 동안 가열하였다. 당해 시스템을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, v/v = 10/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 10 (26.8 mg, 79%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 542.1.
제조 실시예 11
Figure 112006098229325-pct00072
단계 1:
Figure 112006098229325-pct00073
3급-부틸에테르(0.42 mL, 1.0M, 0.42 mmol, 6.2 당량)중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 주사기로 무수 THF (1 mL)중 화합물 30b (48 mg, 0.068 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 넣었다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. TLC(EtOAc 용출)가, 반응이 완료됨을 나타낸 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고 NH4Cl 포화 수용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 조 생성물인, 화합물 11a를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00074
실시예 31, 단계 6과 동일한 과정을 사용하여, 조 화합물 11a를 가수소반응시켜 순수한 실시예 30b (화합물 11로부터 수율 52.6%)를 수득하였다. MS [M+1]+ 587.1.
제조 실시예 12
Figure 112006098229325-pct00075
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00076
HC(O)NHNHC(O)H (0.28 g, 3.18 mmol), TMSCl(2.0 mL, 15.9 mmol) 및 Et3N (1.1 mL, 7.95 mmol)을 피리딘(5.0 mL)중 화합물 23d (0.647 g, 1.06 mmol)의 용액에 실온에서 밀봉 튜브속에서 가하였다. 이후에, 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고 HCl(35 mL, 2.0 N)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(15 mL)및 염수(25 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, v/v = 5/1)로 정제하여 화합물 12a (0.48 g, 68%)를 수득하였다.
단계 b:
Figure 112006098229325-pct00077
EtOH (2.0 mL)중 화합물 12a (32.6 mg, 0.049 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (6.5 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬을 사용하여 30분 동안 가수소반응시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 CELITE의 단 패드(short pad)를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/MeOH 용출제, v/v = 6/1)로 정제하여 화합물 12 (17.2 mg, 66%)를 수득하였다. 정전분무 MS [M+1]+ 529.1.
제조 실시예 13 및 14
Figure 112006098229325-pct00078
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00079
HC(O)NHNHC(O)H(67.1 mg, 0.762 mmol), TMSCl(0.484 mL, 3.81 mmol) 및 Et3N (0.266 mL, 1.905 mmol)을 피리딘(2.0mL)중 화합물 26a (0.155 g, 0.254 mmol)의 용액에 실온에서 밀봉 튜브속에서 연속하여 가하였다. 이후에, 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고 HCl(15 mL, 2.0 N)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, v/v = 10/1)를 용출제로 사용하여 정제함으로써 화합물 14a (0.129 g, 75%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00080
EtOH (4.0 mL)중 화합물 14a (129 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (25.8 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬을 30분 동안 사용하여 가수소반응시켰다. 반응 혼합물을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 제조 TLC(EtOAc/Et3N, v/v = 100/0.1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 13 (36 mg, 35%, 전기 분무 MS [M+1]+ 543.1) 및 화합물 14 (30 mg, 29%, 전기 분무 MS [M+1]+ 543.1)를 수득하였다.
제조 실시예 15
Figure 112006098229325-pct00081
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00082
데쓰-마틴 퍼요오디난(57.7 mg, 0.136 mmol)을 CH2Cl2 (2.5 mL)중 화합물 23g (46 mg, 0.0678 mmol) 및 NaHCO3 (57 mg, 0.678 mmol)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 EtOAc (20 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 Na2S2O3 포화 용액(3x10 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaOH 용액(10 mL, 1.0 N), 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 알데하이드(46 mg, 0.0679 mmol)를 ClCH2CH2Cl(1.0 mL)에 넣고 4Å 분자체(15 mg) 및 파라-메톡시벤질 아민(26.7 μl, 0.204 mmol)으로 처리한 후 NaBH(OAc)3 (86.4 mg, 0.408 mmol)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 시스템을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3 (10 mL)로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 2/3)로 정제하여 화합물 15a (38 mg, 2개의 단계에 대해 70%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00083
MeOH (2.0 mL)중 화합물 15a (46.6 mg, 0.0584 mmol), Pd/C (46.6 mg, 10 중량%), 및 NH4CO2H (36.8 mg, 0.584 mmol)의 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고, 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이 를 EtOAc (20 mL)에 넣고 수성 NaHCO3 (10 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 제조 TLC (MeOH/EtOAc, v/v = 1/10)로 정제하여 화합물 15b (18 mg, 57%)를 수득하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00084
MsCl(2.5 μL, 0.0324 mmol)를 CH2Cl2 (1.0 mL)중 화합물 15b (8.8 mg, 0.0162 mmol) 및 Et3N (5.4 μL, 0.0388 mmol)의 용액에 0℃에서 가하였다. 반응물을 물(5.0 mL)로 30분내에 퀀칭시키고 EtOAc(15 mL)로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 1/5)로 정제하여 화합물 15 (7.2 mg, 72%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 622.3.
제조 실시예 16
Figure 112006098229325-pct00085
단계 1:
Figure 112006098229325-pct00086
실시예 30, 단계 1과 동일한 과정을 사용하여, 화합물 16a를 N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드 염 대신 에틸아민을 사용하고 디이소프로필 에틸 아민을 사용하지 않고 제조하였다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00087
실시예 31, 단계 6과 동일한 과정을 사용하여, 조 화합물 16a를 가수소반응시켜 순수한 실시예 16 (화합물 16으로부터 수율 70.5%)의 화합물을 수득하였다. MS [M+1]+ 600.1.
제조 실시예 17
Figure 112006098229325-pct00088
단계 1:
Figure 112006098229325-pct00089
무수 디클로로메탄(1 mL)중 화합물 31h (46.3 mg, 0.066 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 당해 용액에 DMAP (8 mg, 0.066 mmol, 1.0 당량), 및 에탄올(36 μL)을 연속해서 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 후, 농축 건조시켰다. 잔사를 EtOAc속에 넣고 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 조 생성물인, 화합물 17a를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00090
실시예 31, 단계 6과 동일한 과정을 사용하여, 조 화합물 17a를 가수소반응 시켜 순수한 화합물 17(화합물 31h로부터 수율 46%)을 수득하였다. MS [M+1]+ 601.1.
제조 실시예 18
Figure 112006098229325-pct00091
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00092
EtOH (1.5 mL)중 화합물 19 (10 mg, 0.0175 mmol)를 HONH2-HCl(12.2 mg, 0.175 mmol) 및 NaOAc (7.2 mg, 0.0876 mmol)로 실온에서 처리하였다. 이후에, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 2/3)로 정제하여 화합물 18 (10 mg, 98%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 586.1.
제조 실시예 19
Figure 112006098229325-pct00093
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00094
데쓰-마틴 퍼요오디난(0.252 g, 0.595 mmol)을 CH2Cl2 (4.0 mL)중 화합물 23h (0.202 g, 0.297 mmol) 및 NaHCO3 (0.25 g, 2.97 mmol)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (50 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 Na2S2O3 포화 용액(3x15 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaOH 용액(15 mL, 1.0 N), 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 알데하이드(0.202 g)를 무수 THF (4.0 mL)속에 넣고 CH3MgBr (1.19 mL, 1.19 mmol, THF중 1.0 M)로 -78℃에서 처리하였다. 반응 온도를 실온으로 서서히 증가시키고 반응물을 NH4Cl 포화 수용액(10 mL)을 서서히 가하여 2시간내에 퀀칭시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 수성 상이 약간 산성일 때까지 0.5 N HCl로 중화시켰다. 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL)및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 2급 알코올(0.21 g)을 CH2Cl2 (5.0 mL) 속에 넣고 데쓰-마틴 퍼요오디난(0.379 g, 0.894 mmol) 및 NaHCO3 (0.375 g, 4.47 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc (50 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 Na2S2O3 포화 용액(3x15 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaOH 수용액(15 mL, 1.0 N), 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/1)로 정제하여 화합물 19a (90 mg, 3개의 단계에 대해 43%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00095
EtOH (3.0 mL)중 화합물 19a (57.4 mg, 0.0816 mmol)를 Pd(OH)2/C (11.5 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬을 사용하여 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 혼합물을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 2/3)를 사용하여 정제함으로서 화합물 19 (41 mg, 88%)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 571.1.
제조 실시예 20
Figure 112006098229325-pct00096
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00097
NaBH(OAc)3 (81.4 mg, 0.384 mmol)를 실온에서 ClCH2CH2Cl(1.0 mL)중 화합물 26b (79.9 mg, 0.128 mmol), CHOCO2Et (37.8 μl, 0.192 mmol, 톨루엔중 45 내지 50%), 및 4Å 분자 체(30 mg)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3 (10 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물(91 mg, 0.128 mmol)을 ClCH2CH2Cl(0.5 mL)속에 넣고 TMSN=C=O(2.5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 가열한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 20a 및 20b의 혼합물을 수득하고, 이를 OD 키랄 HPLC로 추가로 정제하여 순수한 화합물 20a (30 mg, 33%) 및 화합물 20b (25 mg, 28%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00098
EtOH (2.0 mL)중 화합물 20a (23 mg, 0.0325 mmol)을 실온에서 Pd(OH)2/C (4.6 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬을 사용하여 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 용액을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/3 내지 1/9)로 정제하여 화합물 20 (14.3 mg, 77%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 574.3
제조 실시예 21 및 22
Figure 112006098229325-pct00099
화합물 21a (1.0 g, 1.4 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2 (16 mL)속에 용해하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필아민(0.54 g, 4.2mmol, 3.0 당량)을 반응 혼합에 가하고, 이어서 PYBOP (0.88 g, 1.7 mmol, 1.2 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 20분 후, 과량의 메틸 아민(7.0 mL, 14 mmol, 10.0 당량)을 THF중 2.0M 용액으로서 가하였다. 플라스크가 약간 가온되며 실온으로 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (95/5 EtOAc/MeOH 용출제)로 모니터하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고, 유기 층 및 수성 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 조 생성물(1.9 g)을 백색 고체로서 수득하였다. BIOTAGE 크로마토그래피(1:1 내지:1 EtOAc/헥산)을 사용하여 정제함으로써 화합물 21b를 백색 고체(0.72 g, 72%)로서 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1] 738.2.
Figure 112006098229325-pct00100
화합물 21c (0.7 g, 0.95 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2 (10 mL)속에 N2 대기하에 용해하였다. 반응물에 과량의 TFA (2.0 g, 19.4 mmol, 20.0 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(1/1 EtOAc/MeOH 용출제)로 모니터하면, 이는, 일부 물발 물질이 여전히 존재함을 나타내었다. 따라서, 10.0 당량의 TFA를 가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3로 퀀칭시키며, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층 및 수성 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 화합물 21d (0.6 g, 99%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112006098229325-pct00101
화합물 21c (0.24 g, 0.38 mmol, 1.0 당량)를 5 mL의 무수 THF속에 질소 대기하에 용해시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각시켰다. 별도의 환저 플라스크 속에서 무수 THF (2 mL)중 카보닐디이미다졸(0.15 g, 0.90 mmol, 2.4 당량) 및 3급-부틸 카바자이트(0.1 g, 0.76 mmol, 2.0 당량)를 합하였다. 당해 용액을 30분 동안 교반하고 캐뉼라(cannula)를 통해 화합물 21c의 용액에 1분에 걸쳐 가하였다. 캐 뉼라를 무수 THF (1 x 0.8 mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 가열하여 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 무색 발포체를 수득하였다. 조 혼합물을 BIOTAGE 크로마토그래피(2% 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 21d (0.22 g, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010041474814-pct00228
화합물 21d (0.22 g, 0.28 mmol, 1 당량)를 15 mL의 무수 CH2Cl2속에 질소 대기하에 용해시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각시켰다. HCl(1.4 mL, 5.6 mmol, 20 당량, 디옥산중 4 M 용액)을 가하고 용액을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 NaHCO3 (5 mL) 포화 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층 및 수성 층을 분리하고 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 혼합물을 BIOTAGE 크로마토그래피(5% 내지 8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 21e (0.15 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006098229325-pct00103
화합물 21e (0.15 g, 0.22 mmol, 1.0 당량)를 무수 DMF (1 mL)속에 용해하였다. 포르아미딘 아세테이트(0.126g, 1.2 mmol, 5.5 당량)에 이어 아세트 산(0.69 mL, 1.2 mmol, 5.5 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 잔류하는 출발 물질이 TLC 분석에 의해 발견되었으므로, 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC(9/1 CH2Cl2/Me0H 용출제)로 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층 및 수성 층을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물(0.131 g)을 백색 발포체로서 수득하였다. BIOTAGE 크로마토그래피(100% CH2Cl2 내지 (95:5) MeOH의 구배)로 정제하여 화합물 21f를 백색 고체(0.11g, 72%)로서 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1] 706.4.
Figure 112006098229325-pct00104
화합물 21f (0.02 g, 0.028 mmol, 1.0 당량)를 무수 MeOH (1.0 mL) 속에 용해하고 10% Pd/C (40 중량%)에 이어 암모늄 포르메이트(0.09 g, 0.14 mmol, 5.0 당 량)로 불활성 대기하에 처리하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 TLC (9/1 CH2Cl2/Me0H 용출제)로 모니터하였다. 반응을 1시간 동안 완료시켰다. 반응 혼합물을 CELITE를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 EtOAc에 넣고, 포화된 NaHCO3에 이어 염수 및 H2O로 세척하여 조 생성물(0.019 g)을 고체 필름으로서 수득하였다. BIOTAGE 크로마토그래피(2% 내지 6% MeOH/CH2Cl2의 구배)로 정제하였다. 탈기된 생성물을 HCl 염으로 전환시켜 화합물 21 및 22 (0.014 g)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. C26H28F6N3O2 (M+1)에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 572.2096, 실측치: 572.2103.
제조 실시예 23
Figure 112006098229325-pct00105
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00106
NaBH4 (2.42 g, 64.1 mmol)를 MeOH(160 mL)중 화합물 23a의 용액에 0℃에서 4부분으로 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 반응 온도를 실온으로 서서히 증가시켰다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)을 서서히 가하여 퀀칭시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc(400 mL)로 희석시키고 수성 상이 약 산성일 때까지 0.5 N HCl로 중화시켰다. 수성 상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔(헥산/EtOAc, v/v = 7/1)의 단 패드를 통해 통과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 화합물 23b, 17.4 g(89%)을 담황색 시럽으로서 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00107
TBAF (2.23 mL, 2.23 mmol, THF중 1.0 M)을 THF (100 mL)중 화합물 23b (9.1 g, 14.89 mmol) 및 파라포름알데하이드(3.85 g)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 8 시간 동안 교반한 후 이를 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc (250mL)로 희석하고 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE (CH2Cl2/Et0Ac, v/v = 100/0.5)로 정제하여 화합물 23c (6.0 g, 63%) 및 23d (2.34 g, 24%)를 수득하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00108
HOAc (120 mL)중 화합물 23c (7.54 g, 11.76 mmol) 및 Zn 분말(7.68 g, 117.6 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (50 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc(250 mL)에 넣고 NaOH 용액(50 mL, 4.0 N)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/3 및 EtOAc/MeOH, v/v = 10/1)로 정제하여 화합물 23e (6.4 g, 89%)를 수득하였다.
단계 D:
Figure 112006098229325-pct00109
BnBr (0.668 mL, 5.58 mmol)을 실온에서 격렬하게 교반하면서 THF (20 mL) 및 수성 NaOH 용액(20 mL, 50 중량%)중 화합물 23e (3.1 g, 5.07 mmol) 및 Bu4NHSO4 (0.334 g, 1.014 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동 안 교반한 후, 이를 EtOAc (250 mL)로 희석시키고 물(100 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/3 내지 1/7)로 정제하여 화합물 23f (2.8 g, 79%)를 수득하였다.
단계 E:
Figure 112006098229325-pct00110
EtOH (15 mL)중 화합물 23f (2.72 g, 3.88 mmol) 및 시약 31c (예를 들면, N-에톡시메틸렌-하이드라진 카복실산 메틸 에스테르) (2.83 g, 19.4 mmol)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (15 mL)로 희석시킨 후 NaOCH3 (7.0 mL, 38.8 mmol, MeOH중 30%)로 처리하였다. 수득되는 반응 혼합물을 80℃ 에서 4시간 동안 가열한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 NH4Cl 수용액(75 mL)으로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 2.5/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 23g (2.54 g, 85%)를 수득하였 다.
단계 F:
Figure 112006098229325-pct00111
BCl3 (3.26 mL, 3.26 mmol, 헥산중 1.0 M)을 CH2Cl2 (45 mL)중 화합물 23g (0.502 g, 0.653 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 가하였다. 반응물을, NaHCO3 수용액(50 mL)을 -78℃에서 첨가하여 1시간내에 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (100mL) 로 희석시키고 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/3 내지 1/9)를 사용하여 정제하여 화합물 23h (0.39 g, 91%)를 수득하였다.
단계 G:
Figure 112006098229325-pct00112
EtOH (5.0 mL)중 화합물 23h (100 mg, 0:152 mmol)을 실온에서 Pd(OH)2/C (20 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬을 사용하여 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 혼합물을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/7)로 정제하여 화합물 23 (68 mg, 82%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 545.1.
제조 실시예 24
Figure 112006098229325-pct00113
Figure 112006098229325-pct00114
무수 디클로로메탄(4 mL)중 화합물 31g (83.3 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이후에, O3를 용액이 청색으로 변할 때까지 용액을 통해 버블링하였다. 이후에, 용액을 N2로 퍼징하여 과량의 O3를 제거하고, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득되는 잔사를 에탄올(2 mL) 속에 넣고, 수소화붕소산나트륨(46 mg, 1.2 mmol, 10 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 TLC (50% EtOAc/헥산)가, 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타낼 때까지 교반하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔사를 무수 에탄올(4 mL)속에 용해하고 Pd(OH)2/C (80 mg, 20 중량%, 0.11 mmol, 0.88 당량)로 처리한 후 수소 벌룬으로 가수소반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 TLC(5% MeOH/CH2Cl2)가, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 수성 및 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 제조-TLC(MeOH/CH2Cl2 =5%)로 정제하여 순수한 화합물 24 (42 mg, 수율 63%)를 수득하였다. MS [M+1]+ 559.1.
제조 실시예 25
Figure 112006098229325-pct00115
무수 에탄올(3 mL)중 화합물 31g (83.3 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (20 mg, 20 중량%, 0.028 mmol, 0.88 당량)를 가한 후 수소 벌룬으로 가 수소반응시켰다. 반응 혼합물을, TLC (50% EtOAc/헥산)가, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득되는 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 수성 및 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 제조-TLC (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 화합물 25 (15 mg, 수율 84%)를 수득하였다. MS [M+1]+ 557.1.
제조 실시예 26
Figure 112006098229325-pct00116
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00117
Et3N (0.129 mL, 0.93 mmol)을 디옥산(3.0 mL)중 화합물 26a (0.472 g, 0.77 mmol) 및 Boc2O (0.168 g, 0.77 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 수득되는 용액을 8시간 동안 교반한 후 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 0.5 N HCl(10 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/1)로 정제하여 화합물 26b (0.465 g, 85%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00118
CH3I (0.372 mL, 5.98 mmol)를 실온에서 THF (5.0 mL) 및 NaOH 수용액(5.0 mL, 50 중량%)중 화합물 26b (0.425 g, 0.598 mmol) 및 Bu4NHSO4 (40.6 mg, 0.12mmol)의 격렬히 교반하는 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 물(15 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 5/1)로 정제하여 화합물 26c (0.345 g, 80%)를 수득하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00119
TFA (3.0 mL)중 화합물 26c (0.345 g, 0.476 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc (50 mL)속에 넣고 NaOH 용액(4.0 N, 15 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 아민(0.29 g, 0.464 mmol)을 EtOH(3.0 mL)속에 용해하고 시약 31c (0.4.6 g, 2.78 mmol)로 처리하였다. 수득되는 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (3.0 mL)로 희석시킨 후 NaOCH3 (0.672 mL, 3.712 mmol, MeOH중 30%)로 처리하였다. 수득되는 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 시스템을 EtOAc (50 mL) 및 NH4Cl 수용액(15 mL)을 가하여 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL)및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/3)로 정제하여 화합물 26d 및 26e (0.275 g, 3개의 단계에 대해 83%)를 수득하고 이를 OD 키랄 HPLC (헥산/이소프로판올 v/v = 95/5)로 분리하여 순수한 화합물 26d 및 26e를 수득하였다.
단계 D:
Figure 112006098229325-pct00120
EtOH (3.0 mL)중 화합물 26d (38 mg, 0.0548 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (7.6 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬을 사용하여 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 용액을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/4)로 정제하여 화합물 26 (25 mg, 82%)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 559.1.
제조 실시예 27
Figure 112006098229325-pct00121
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00122
EtOH (3.0 mL)중 화합물 26e (41 mg, 0.0592 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (8.2 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬으로 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 혼합물을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/4)로 정제하여 화합물 27 (26 mg, 79%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 559.1.
제조 실시예 28
Figure 112006098229325-pct00123
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00124
25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 44b (0.2 g, 0.45 mmol, 1.0 당량)을 DMF (5.0 mL)속에 용해하였다. HATU (0.342 g, 0.90 mmol, 2.0 당량), EDC (0.172 g, 0.90 mmol, 2.0 당량), 및 DIEA (0.118 mL, 0.68 mmol, 1.5 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Boc-α-메틸 알라닌(0.109 g, 0.54 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (5 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 농축시켰다. 수득되는 잔사를 제조 TLC (9/1 헥산/EtOAc)로 정제하여 0.12 g (43%)의 화합물 28a를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00125
화합물 28b를 상기 기술한 화합물 45c와 유사한 방법으로 제조하였으며, 여기서, 화합물 28a의 DCM 용액을 TFA와 반응시켜 Boc 보호 그룹을 제거하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00126
10 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 28b (0.050 g, 0.094 mmol, 1.0 당량)을 톨루엔 (1 mL)속에 용해한 후, 트리메틸오르토포르메이트(0.012 mL, 0.113 mmol, 1.2 당량) 및 1 방울의 아세트산을 가하였다. 용액을 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 48시간에 걸쳐 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)속 에 넣고 포화된 NaHCO3 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (EtOAc)로 정제하여 0.010g의 화합물 28을 수득하였다. C27H2SF6N3O2(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 542.2242, 실측치: 542.2222.
제조 실시예 29
Figure 112006098229325-pct00127
무수 디클로로메탄(1mL)중 화합물 31h (39 mg, 0.055 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 이후에, 트리에틸아민(10 mL, 0.069 mmol, 1.25 당량) 및 에틸 클로로포르메이트(6.5 mL, 0.066 mmol, 1.2 당량)를 가하였다. 수득되는 담녹색 용액을 -15℃에서 30분 동안 교반하였다. 암모니아 가스를 용액을 통해 20분 동안 버블링하였다. TLC (EtOAc)는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl(1 mL), 탄산나트륨 포화 수용액, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 수득되는 잔사를 무수 에탄올(6 mL) 속에 용해하고, 여기에 Pd(OH)2/C (17 mg, 20 중량%, 0.024 mmol, 0.43 당량)을 가한 후 수소 벌룬을 반응 플라스크에 부착시켰다. 반응 혼합물을 실온에서, TLC(5% MeOH/EtOAc)가, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 유기 층 및 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 제조-TLC (5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 순수한 실시예 29 (18 mg, 수율 57%)의 화합물을 수득하였다. MS [M+1]+ 572.1.
제조 실시예 30
Figure 112006098229325-pct00128
단계 1 :
Figure 112006098229325-pct00129
무수 DMF (3.5 mL)중 화합물 31 h (450 mg, 0.64 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU (290.5 mg, 0.764 mmol, 1.2 당량), N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드 염(99 mg, 1.01 mmol, 1.6 당량) 및 디이소프로필 에틸아민(0.50 μL, 2.87 mmol, 4.5 당량)을 가하였다. 수득되는 오렌지색 용액을 TLC (5% MeOH/EtOAc)가, 출발 물질이 완전 소모되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200 mL)속에 넣고, 반-포화된 시트르산 수용액, 포화된 NaHCO3, 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/헥산 =3:1)로 정제하여 화합물 30a를 갈색 고체(208 mg, 수율 43.6%)로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00130
메틸마그네슘 브로마이드(1.65 mL, t-부틸에테르중 1.0 M, 1.65 mmol, 6.0 당량)을 무수 THF (3 mL)중 화합물 30a (206 mg, 0.275 mmol, 1.0 당량)의 용액에 적가하였다. TLC (EtOAc)는, 출발 물질이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 완전히 사라졌음을 나타내었다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 조 생성물인, 화합물 30b를 수 득하였다. 화합물 30b는 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 3:
Figure 112006098229325-pct00131
실시예 31, 단계 6과 동일한 과정을 사용하여, 조 화합물 30b을 가수소반응시켜 순수한 실시예 30 (150 mg, 화합물 30a으로부터 95.6% 수율)을 수득하였다. MS [M+1]+ 571.1.
제조 실시예 31
Figure 112006098229325-pct00132
단계 1:
Figure 112006098229325-pct00133
화합물 31b (32 mL)를 트리에틸오르토포르메이트중 화합물 31a (1.O g, 11.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 가하였다. 당해 용액을 88℃에서 36시간 동안 가열한 후, 진공하에 농축 건조시켰다. 수득되는 잔사를 EtOAc로부터 재결정화시켜 화합물 31c (0.94 g, 수율 58%)를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00134
THF (20 mL)중 화합물 23b (2.5 g, 4.1 mmol)의 용액에 알릴메틸카보네이트(0.465 ml, 8.2 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (236 mg, 0.205 mmol)를 가하였다. 반응 용기를 질소로 3회 퍼징한 후 용액을 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 용매를 제거하고 잔사를 20% EtOAC/헥산을 용출제로 사용하는 단 실리카 컬럼을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 화합물 31d 및 31e를 제조-HPLC를 사용하여 분리하였다. 화합물 둘다에 대해 MS [M+1]+ 651.1.
단계 3:
Figure 112006098229325-pct00135
환저 플라스크에 화합물 31d (3.84 g, 5.90 mmol, 1.0 당량) 및 빙초산(20 mL)을 충전시켰다. 수득되는 황색 용액을 0℃에서 수개의 소 부분의 아연 분말(3.86 g, 59.0 mmol, 10 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 TLC (30% EtOAc/헥산)가, 반응 물질인 화합물 31d가 완전히 소모된 것을 나타낼 때까지 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 깔 때기속에서 CELITE 패드를 통해 통과시켰다. CELITE 패드를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 여액과 합하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를BIOTAGE 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제시켜 순수한 무색 오일 생성물인, 화합물 31f (3 g, 수율 81.9%)를 수득하였다.
Figure 112006098229325-pct00136
에탄올(0.4 mL)중 화합물 31f (33.4 mg, 0.054 mmol, 1.0 당량)의 용액에 시약 31c (67.5 mg, 0.46 mmol, 5 당량)을 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 이를 무수 메탄올(1 mL)로 희석시키고 나트륨 메톡사이드로 처리한 후 88℃에서 TLC (EtOAc)가 유일한 생성물을 나타낼 때까지 가열하였다. 이를 농축 건조시킨 후, 에틸 아세테이트에 넣고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 BIOTAGE 크로마토그래피(25 내지 40% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 순수한 화합물 31 g (22.4 mg, 수율 >60%)을 수득하였다.
단계 4:
Figure 112006098229325-pct00137
화합물 31g (306 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량)를 무수 디클로로메탄(5 mL)속에 용해하였다. 수득되는 무색 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, O3를 용액이 보라색으로 변할 때까지 버블링하였다. 이후에, 용액을 N2로 퍼징하여 과량의 O3를 제거하였다. 이후에, 용액을 농축 건조시켰다. 수득되는 백색 발포체를 포름산(1.5 mL) 속에 용해하고 과산화수소(1.5 mL, 30% 수용액)로 처리하여 백색 현탁액을 형성시키고, 이를 80℃로 밤새 가열하였다. LCMS 분석은, 유일한 생성물 피크를 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해하고 반 포화된 Na2S2O3 수용액으로 세척하였다. 수득되는 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 화합물 31 h(284.2 mg, 수율 90.6%)를 수득하였다. 화합물 31h를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 5:
Figure 112006098229325-pct00138
벤젠(4 mL) 및 메탄올(1 mL)중 화합물 31h (104 mg, 0.147 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 헥산(88 μL, 0.177 mmol, 1.2 당량)중 트리메틸실릴 디아조메탄의 2.0M 용액을 가하였다. TLC(10% MeOH/CH2Cl2)는, 출발 물질이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 완전히 사라졌음을 나타내었다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 6:
Figure 112006098229325-pct00139
단계 5로부터의 조 생성물인, 화합물 31i를 무수 에탄올(4.5 mL)속에 용해하였다. 당해 용액에 Pd(OH)2/C (46.7 mg, 20 중량%, 0.067 mmol, 0.45 당량)를 가한 후, 반응 혼합물을 수소 벌룬으로 가수소반응시켰다. 가수소반응을 TLC (10% MeOH/CH2Cl2)가, 출발 물질이 소모되었음을 나타내는 경우 중지하였다. 희석된 반응 혼합물을 CELITE 충전된 깔때기를 통해 조심스럽게 통과시키고, CELITE 패드를 메탄올로 완전히 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 수득되는 잔사를 제조-TLC (10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 순수한 화합물 31 (56.2 mg, 화합물 31g로부터의 수율 65%)를 수득하였다, MS [M+1]+ 587.1.
제조 실시예 32
Figure 112006098229325-pct00140
단계 1:
Figure 112006098229325-pct00141
25 mL 들이 환저 플라스크에, 화합물 42b (0.142 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)를 3 mL의 디클로로에탄에 N2 대기하에 넣고 반응 혼합물을 Et3N (0.48 ml, 0.34 mmol, 1.5 당량)에 이어 3-클로로설포닐 프로필 클로라이드(0.037 ml, 0.3 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (60:40 EtOAc/헥산) 및 MS로 모니터한 결과, 이는, 바람직한 생성물이 형성되지 않았음을 나타내었다. 따라서, 이후에, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 1시간 가열 후 반응이 완료되었다. 이후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2로 희석시키 고 1N HCl로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 화합물 32a (0.11 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00142
화염 건조시킨 15 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 32a (0.11 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)를 무수 DMF에 넣었다. 당해 반응 혼합물에, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7 엔(0.044 g, 0.29 mmol, 1.2 당량)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (30:70 EtOAc/헥산) 및 MS로 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H2O로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 화합물 32b (0.1g)을 수득하였다. BIOTAGE 크로마토그래피(30/70 EtOAc/헥산)를 사용하여 정제함으로써 정제된 화합물 32b (0.072g)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1] 710.2.
단계 3:
Figure 112006098229325-pct00143
화합물 32b (0.072 g, 0.1 mmol, 1.0 당량)를 무수 MeOH (1.5 ml)속에 용해 시키고 불활성 대기하에 20% Pd(OH)2 (60 중량%)로 처리하였다. 반응물을 대기압에서 가수소반응시키고 반응의 진행을 TLC (40:60 EtOAc/헥산)로 모니터하였다. 반응을 45분내에 완성시키고, CELITE를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조 크로마토그래피(60/40 EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 32 (0.04g, 70%)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1] 576.2. C26H28F6N3O2 (M+1)에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 576.1756, 실측치: 576.1764.
제조 실시예 33
Figure 112006098229325-pct00144
단계 1:
Figure 112006098229325-pct00145
25 ml들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 42b (0.322 g, 0.53 mmol, 1.0 당량)을 5 ml의 CH2Cl2에 넣고 반응 혼합물을 빙욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. Et3N (0.111 mL, 0.79 mmol, 1.5 당량)에 이어 4-클로로부티릴 클로라이드(0.072 ml, 0.64 mmol, 1.2 당량)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온으로 서서히 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (60:40 EtOAc/헥산 용출제) 및 MS로 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3에 이어 염수로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 화합물 33a (0.32 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00146
화염 건조시킨 25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 33a (0.32 g, 0.45 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF 속에 넣었다. 당해 용액에, 60% NaH (0.025 g, 0.68 mmol, 1.5 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC (60:40 EtOAc/헥산) 및 MS로 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화된 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 화합물 33b (0.4 g)를 황색 오일 형태로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3:
Figure 112006098229325-pct00147
화합물 33b (0.4 g, 0.59 mmol, 1.0 당량)를 무수 MeOH (4.0 mL)속에 용해하고 불활성 대기하에서 20% Pd(OH)2 (60 중량%)로 처리하였다. 반응물을 대기압에서 가수소반응시키고 반응의 진행을 TLC (40:60 EtOAc/헥산 용출제)로 모니터하였다. 반응을 45분내에 완료시키고, CELITE를 통해 여과하고 EtOAc를 사용하여 세척하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제하고 BIOTAGE 크로마토그래피(60/40 EtOAc/헥산)를 사용하여 정제함으로써 화합물 33 (0.18 g, 59%)을 수득하였다.
C26H28F6N3O2 (M+1)에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 540.2086, 실측치: 540.2078.
제조 실시예 34
Figure 112006098229325-pct00148
단계 1:
Figure 112006098229325-pct00149
25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 42c (0.23 g, 0.38 mmol, 1.0 당량)를 3 mL의 CH2Cl2에 넣고, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. Et3N (0.079 ml, 0.57 mmol, 1.5 당량)에 이어 4-클로로부티릴 클로라이드(0.051 ml, 0.45 mmol, 1.2 당량)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온으로 서서히 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (60:40 EtOAc/헥산 용출제) 및 MS로 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3에 이어 염수로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 화합물 34a (0.23 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
Figure 112006098229325-pct00150
화염 건조시킨 25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 34a (0.23 g, 0.38 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF (1 mL)에 넣었다. 당해 반응 혼합물에, 60% NaH (0.022 g, 0.57 mmol, 1.5 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (60:40 EtOAc/헥산 용출제) 및 MS로 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화된 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 화합물 34b (0.21 g)를 황색 오일의 형태로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 전기 분무 MS [M+1] 674.2.
단계 3:
Figure 112006098229325-pct00151
화합물 34b (0.21 g, 0.31 mmol, 1.0 당량)를 무수 MeOH (2.0 mL) 속에 용해시키고 불활성 대기하에 20% Pd(OH)2 (40 중량%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 대기압에서 가수소반응시키고 가수소반응의 과정을 TLC (40:60 EtOAc/헥산 용출제)로 모니터하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 CELITE를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(60/40 EtOAc/ 헥산)를 사용하여 정제하여, 화합물 34 (0.10 g, 59%)를 수득하였다.
C26H28F6N3O2 (M+1)에 대해 HRMS (FAB) 계산치: 540.2086, 실측치: 540.2078.
제조 실시예 35
Figure 112006098229325-pct00152
화합물 35를 실시예 23에서 화합물 23e를 제조하기 위한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112006098229325-pct00153
유사하게, 화합물 35b를 실시예 23에서 화합물 23f를 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112006098229325-pct00154
화합물 35c를 실시예 23에서 화합물 23g를 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112006098229325-pct00155
화합물 35d를 실시예 23에서 화합물 23을 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112006098229325-pct00156
화합물 35e를 실시예 23에서 화합물 23h를 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112006098229325-pct00157
화합물 35f를 실시예 42에서 화합물 42e를 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112006098229325-pct00158
화합물 35g를 실시예 42에서 화합물 42g를 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112006098229325-pct00159
화합물 35를 실시예 42에서 화합물 42를 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다. C25H23F6N5O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 540.1834, 실측치: 540.1822.
제조 실시예 36
Figure 112006098229325-pct00160
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00161
화합물 36a를 실시예 47에서 화합물 47을 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00162
화합물 36을 실시예 23에서 화합물 23을 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다. C24H25F6N3O3S (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 550.1599, 실측치: 550.1603.
제조 실시예 37
Figure 112006098229325-pct00163
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00164
화합물 37a를 실시예 47에서 화합물 47을 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00165
화합물 37을 실시예 23에서 화합물 23을 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다. C24H25F6N3O3S (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 550.1599, 실측치: 550.1603.
제조 실시예 38
Figure 112006098229325-pct00166
단계 1:
-78℃에서 유지시킨 10 mL의 CH2Cl2중 화합물 31g (640 mg, 0.93 mmol)의 용액에 O3 가스를 반응 혼합물이 청색으로 변할 때까지 버블링시켰다. 이후에, 반응 혼합물이 무색이 될 때까지 질소로 퍼징하였다. 이후에, TBAI (412 mg, 1.11 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 포화된 수성 Na2S2O3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며 농축시켰다. 수득되는 잔사를 EtOH (22 mL)속에 용해하고, NaOAc (262.7 mg, 3.2 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염(222 mg, 3.2 mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 20 mL의 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 조 중간체를 톨루엔(6.8 mL)에 용해시키고 1,1'-옥살릴디이미다졸(165 mg, 1.8 mmol)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 톨루엔 용액을 실리카 겔 컬럼에 로딩하고 20 내지 100% EtOAc/헥산으로 용출하여 생성물인, 화합물 38a를 수득하였다. MS [M+1]+ 688.1.
Figure 112006098229325-pct00167
단계 2:
실시예 31, 단계 6과 유사한 과정을 사용하여, 화합물 38a를 가수소반응시켜 화합물 38를 수득하였다. MS [M+1]+ 554.1.
제조 실시예 39 및 40
Figure 112006098229325-pct00168
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00169
화합물 39 및 40을 화합물 38을 제조하기 위한 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. C23H23F6N3O (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 472.1824, 실측치: 472.1820.
제조 실시예 41
Figure 112006098229325-pct00170
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00171
25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 42b (0.15 g, 0.248 mmol, 1.0 당량)을 6 mL의 DCE속에 용해하였다. 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.51 mL, 3.72 mmol, 15.0 당량)를 가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화된 NaHCO3 (10 mL)로 퀀칭시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (1:1 EtOAc: 헥산)로 정제하여 0.060 g (37%)의 화합물 41a를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00172
화합물 41을 실시예 23에서 화합물 23을 제조하기 위한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다. C24H24F6N4O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 515.1882, 실측치: 515.1874.
제조 실시예 42
Figure 112006098229325-pct00173
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00174
EtOH (7 mL)중 화합물 41a (6.87 g, 11.86 mmol)을 EtOH(7.0 mL) 및 물(7.0 mL)중 NaCN (0.767 g), NH4Cl(0.889 g) 및 NH3-H2O (3.84 mL)의 용액에 실온에서 밀봉 튜브속에서 가하였다. 이후에, 밀봉 튜브를 60℃에서 12시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고 물(50 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 7/2 내지 5/2)를 사용하여 정제하여 화합물 42b (2.6 g, 36%) 및 화합물 42c (1.8 g, 25%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00175
포스겐(6.67 mL, 12.4 mmol, 톨루엔중 20%)을 CH2Cl2(30 mL) 및 NaHCO3 포화 용액(30 mL) 중의 화합물 42b (1.5g, 2.48mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 이를 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고 수성 상을 유기 상으로부터 분리하였다. 유기 상을 냉 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 실온에서 약 5mL의 용적으로 감소시켜 과량의 포스겐을 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 (15 mL) 속에 용해하고 NH2NHC(O)H (0.446 g, 7.44 mmol) 및 피리딘(1.2 mL, 14.88 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 수득되는 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고 HCl(50 mL, 0.5 N)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 헥산/EtOAc (v/v = 1/2 내지 1/7)로 용출시키는 BIOTAGE 크로마토그래피로 정제하여 화합물 42d (1.1 g, 64%)를 수득하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00176
TMSCl(50 μL)을 HMDS (0.5 mL)중 화합물 42d (15 mg, 0.0217 mmol) 및 LiI (2.9 mg, 0.0217 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 140℃(욕 온도)에서 30분 동안 가열한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고 HCl(5 mL, 1.0 N)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 6/4)로 정제하여 화합물 42 (4 mg, 34%)를 수득하였다.
실시예 42에 대한 다른 과정
달리는, 화합물 42를 또한 다음과 같이 화합물 23g로부터 제조할 수 있다.
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00177
10 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 23g (0.02 g, 0.037 mmol, 1.0 당량)을 DCM (3 mL)속에 용해하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 데쓰-마틴 퍼요오디난(0.02 g, 0.048 mmol, 1.3 당량)을 가하고 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (9/1 EtOAC/MeOH 용출제)로 모니터하고, 반응물 1.5시간 후 반응 혼합물을 Na2S2O3/NaHCO3 포화 용액(1:1) (5 mL)을 함유하는 분리 깔때기 내로 부어 퀀칭시켰다. 분리 깔때기 속의 혼합물을 격렬하게 혼합하고 수성 층을 Et2O (2 x 5)로 추출하고 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 화합물 42e (0.02 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00178
25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 42f (0.09 g, 0.13 mmol, 1.0 당량) 및 나트륨 아세테이트(0.032 g, 0.39 mmol, 3.0 당량)를 EtOH (6 mL)속에 용해 하고, 여기에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.056 g, 0.080 mmol, 6.0 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 (5 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켜 조 화합물 42g (0.95 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00179
50 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 42g (1.1 g, 0.59 mmol, lO당량)를 벤젠(25 mL)속에 용해하였다. 1,1'-옥살릴디이미다졸(0.302 g, 1.89 mmol, 1.5 당량)을 당해 용액에 가하고, 반응 혼합물을 질소하에 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc (30 mL)로 희석시키고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(1/1 EtOAc/헥산)하여 화합물 42h (0.7 g, 3단계에 걸쳐 66%)를 수득하였다.
단계 D:
Figure 112006098229325-pct00180
50 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 42i (0.5 g, 0.742 mmol, 1.0 당량)를 아세토니트릴(9 mL)속에 넣었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TMSI (0.742 mL, 5.19 mmol, 7.0 당량)를 주사기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 MS로 모니터하며, 이는, 일부 출발 물질이 여전히 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 Na2S2O3/NaHCO3(1:1)(10 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc (20 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 당해 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(60/40 EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 화합물 42 (0.4 g)를 수득하였다. C25H23F6N5O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 540.1834, 실측치: 540.1813.
제조 실시예 43
Figure 112006098229325-pct00181
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00182
화합물 43a를 화합물 28a를 제조하기 위한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00183
화합물 43b를 화합물 화합물 43c를 제조하기 위한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00184
화합물 43을 화합물 28 (단계 c)을 제조하기 위한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
제조 실시예 44
Figure 112006098229325-pct00185
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00186
50 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 44a (1.1 g, 2.31 mmol, 1.0 당량)을 아세트산(20mL)속에 용해하고, 수득되는 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Zn 분말(1.51 g, 23.1 mmol, 10.0 당량)을 가하고 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 CELITE를 통해 여과하고, 농축시키고, EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 (30 mL)로 중화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 여과기 컬럼으로 정제하여 1.0 g (99%)의 화합물 44b를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00187
화합물 44c를 화합물 45b를 제조하기 위한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00188
화합물 44d를 화합물 45c를 제조하기 위한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
단계 D:
Figure 112006098229325-pct00189
화합물 44e를 화합물 45d를 제조하기 위한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다.
단계 E:
Figure 112006098229325-pct00190
10 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 44e (0.34 g, 0.54 mmol, 1.0 당 량)를 5.5 mL의 MeOH/H2O(10:1)에 넣었다. 환저 플라스크를 탈기시키고, Pd/C (10 중량%, 0.18 g)에 이어 HCO2NH4 (0.174 g, 2.68 mmol, 5.0 당량)를 가하였다. 수득되는 이종 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각시키고 CELITE를 통해 여과하고, 농축시키며, EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(9:1 EtOAc:MeOH)로 정제하여 0.11 g (38%)의 화합물 44를 수득하였다. C25H26F6N4O3 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 545.1987, 실측치: 545.1988.
제조 실시예 45 및 46
Figure 112006098229325-pct00191
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00192
화합물 41a (2.8 g, 4.59 mmol, 1.0 당량)를 에탄올(15 mL)속에 넣었다. 라니 니켈을 용액에 가하고, 반응 혼합물을 파크 진탕기속에서 60psi로 가수소반응시켰다. 가수소반응의 진행을 TLC (4/1 EtOAc/헥산)로 모니터하였다. 3시간 후, 반 응 혼합물을 CELITE를 통해 여과하고, 에탄올(30 mL)로 세척하고 농축시켰다. 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(4/1 EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 45a(1.75 g, 65%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00193
50 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 45a (1.0 g, 1.72 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF (20 mL)속에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 무수 THF(10 mL)속에서 미리 교반시킨 3급-부틸 카바자이트(0.228 g, 1.72 mmol, 1.0 당량) 및 카보닐 디이미다졸(0.335 g, 2.06 mmol, 1.2 당량)의 용액을 상기 냉각된 용액에 캐뉼라를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고 BIOTAGE 크로마토그래피(1/1 EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 45b (0.85 g, 67%)를 수득하였다.
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00194
50 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 45b (0.39 g, 0.53 mmol, 1.0 당 량)를 CH2Cl2 (10.0 mL) 속에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(1.02 mL, 13.2 mmol, 25.0 당량)을 당해 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 MS (즉, 출발 물질의 사라짐)로 모니터하였다. 반응 혼합물을 7시간 후에 농축시키고, 다음 단계에서 어떠한 추가의 정제없이 사용하였다. 조 중간체를 THF (5 mL)속에 용해하고 O℃로 냉각시켰다. NaOH (5.0 mL)의 20% 수용액에 이어 메톡시아세틸 클로라이드(0.096 mL, 1.06 mmol, 2.0 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 H2O(10 mL)로 희석시키고, Et2O (2 x 10 mL)로 추출하고, 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 화합물 45c (0.35 g, 95%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 어떠한 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 D:
Figure 112006098229325-pct00195
25 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 45c (0.35 g, 0.49 mmol, 1.0 당량)를 EtOH (3.0 mL)속에 용해하였다. NaOH의 6M 용액 3.0 mL를 가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고 제조 TLC (EtOAc)로 정제하여 0.145 g (42%)의 화합물 45d를 수득하였다.
단계 E:
Figure 112006098229325-pct00196
10 mL의 환저 플라스크 속에서, 화합물 45d (0.125 g, 0.18 mmol, 1.0 당량)를 3 mL의 MeOH속에 용해시켰다. Pd(OH)2 (0.010 g, 0.072 mmol, 40 중량%)를 가하고, 이종 혼합물을 실온에서 가수소반응시켰다. 가수소반응의 진행을 MS로 모니터하였다. 반응 혼합물을 CELITE를 통해 여과하고, 농축시키며 제조 TLC (EtOAc)로 정제하여 화합물 45 및 46 (0.008 g, 8%)의 혼합물을 수득하였다. C26H28F6N4O3 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 559.2144, 실측치: 559.2146.
제조 실시예 47 및 48
Figure 112006098229325-pct00197
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00198
10 mL 들이 환저 플라스크 속에서, 화합물 49 및 50 (0.025 g, 0.047 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 2 mL의 DCM속에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.0073 mL, 0.052 mmol, 1.1 당량)에 이어 MeSO2Cl(0.004 mL, 0.052 mmol, 1.1 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 (5 mL)로 퀀칭시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (4:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 0.028g (100%)의 화합물 47 및 48의 혼합물을 수득하였다. C25H27F6N5O4S (M+H)데 대한 HRMS 계산치: 608.1766, 실측치: 608.1785.
제조 실시예 49 및 50
Figure 112006098229325-pct00199
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00200
화합물 49a (0.50 g, 0.77 mmol, 1.0 당량)를 50 mL 들이 환저 플라스크에 가하였다. 이후에, 발연(fuming) HNO3 (3 mL)를 플라스크에 가하고, 수득되는 반응 혼합물을 1시간 동안 정치시켰다. 반응이 완료된 후, 얼음(10 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고 포화된 NaOH (3 mL)로 중화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(7:3 EtOAc: 헥산)로 정제하여 0.45 g (79%)의 화합물 49b를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00201
화합물 49 및 50을 화합물 44b를 제조하기 위한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다. C24H25F6N5O2(M+H)에 대한 HRMS 계산치: (M+H) 530.1991, 실측치: 530.1977.
제조 실시예 51
Figure 112006098229325-pct00202
화합물 55 (0.078 g, 0.11 mmol, lO 당량)를 MeOH (3.0 mL)중 7M 암모니아속에 용해하고 작은 파르 봄브에 가하고, 이를 80℃로 2일 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC (9/1 CH2Cl2/Me0H)로 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(2:1 내지 4:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 51a를 백색 고체(0.48 g)로서 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1] 692.2.
Figure 112006098229325-pct00203
화합물 51a (0.045 g, 0.065 mmol, 1.0 당량)를 무수 MeOH (2.0 mL)속에 용해하고 10% Pd/C (40 중량%)에 이어 암모늄 포르메이트(0.02g, 0.03 mmol, 5.0 당량)로 불활성 대기하에 처리하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 반응의 진행을 TLC(100% EtOAc)로 모니터하였다. 반응은 1시간내에 완료되었다. 반응 혼합물을 CELITE를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 EtOAc속에 넣고, 포화된 NaHCO3에 이어 염수 및 H2O로 세척하여 목적 생성물인, 화합물 51을 백색 고체 형태로 수득하고, 이를 이의 HCl 염(0.034g, 94%)으로 전환시켰다.
C26H28F6N3O2 (M+1)데 대한 HRMS (FAB) 계산치: 558.19242, 실측치: 558.19398.
제조 실시예 52
Figure 112006098229325-pct00204
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00205
EtOH (2.5 mL)중 화합물 53 (18.1 mg, 0.0325 mmol)을 MeONH2·HCl(24.4 mg, 0.292 mmol) 및 NaOAc (12.0 mg, 0.146 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한 후, EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 1/1 내지 1/9)로 정제하여 화합물 52 (16 mg, 84%)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+ 1]+ 586.1.
제조 실시예 53
Figure 112006098229325-pct00206
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00207
데쓰-마틴 퍼요오디난(0.234 g, 0.553 mmol)을 CH2Cl2 (5.0 mL)중 화합물 23h (0.25 g, 0.369 mmol) 및 NaHCO3 (0.232 g, 2.76 mmol)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (50 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 Na2S2O3 포화 용액(3x15 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaOH 용액(15 mL, 1.0 N), 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 알데하이드(0.25 g)를 무수 THF (4.0 mL)속에 넣고 MeMgBr (0.49 mL, 1.48 mmol, Et2O중 3.0 M)로 -78℃에서 처리하였다. 반응 온도를 실온으로 서서히 증가시키고 반응물을 NH4Cl 포화 수용액(10 mL)을 서서히 가함으로서 2시간내에 퀀칭시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 0.5 N HCl로 수성 상이 약산성일 때까지 중화하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 2급 알코올(0.26 g)을 CH2Cl2 (5.0 mL)속에 넣고 데쓰-마 틴 퍼요오디난(0.468 g, 1.11 mmol) 및 NaHCO3 (0.466 g, 5.55 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (50 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 Na2S2O3 포화 용액(3x15 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)와 합하였다. 합한 유기 층을 NaOH 용액(15 mL, 1.0 N), 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/1)로 정제하여 화합물 53a (0.11g, 3개의 단계에 대해 43%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00208
EtOH (5.0 mL)중 화합물 53a (107 mg, 0.155 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (21.5 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬으로 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 용액을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BlOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/3 내지 1/9)로 정제하여 화합물 53 (66 mg, 76%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 557.3.
제조 실시예 54
Figure 112006098229325-pct00209
EtOH (2.5 mL)중 화합물 53 (14.3 mg, 0.0257 mmol)을 HONH2-HCl(10.7 mg, 0.154 mmol) 및 NaOAc (6.3 mg, 0.077 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한 후, EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 1/2)로 정제하여 화합물 54 (11 mg, 75%)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 572.1.
제조 실시예 55
Figure 112006098229325-pct00210
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00211
데쓰-마틴 퍼요오디난(0.12 g, 0.284 mmol)을 CH2Cl2(3.0 mL)중 화합물 23h (96.3 mg, 0.142 mmol) 및 NaHCO3 (0.12 g, 1.42 mmol)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (50 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하여 희석시켰다. 유기 상을 Na2S2O3 포화 용액(3x15 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaOH 용액(15 mL, 1.0 N), 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 알데하이드(96.3 mg)를 3급-부탄올(2.0 mL) 및 물(0.5 mL)에 넣고 NaH2PO4·H2O (39.2 mg, 0.284 mmol), NaClO2(44.9 mg, 0.497 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(0.105 mL, 0.994 mmol)을 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 NH4Cl로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 산(95 mg)을 벤젠(2.8 mL) 및 MeOH (0.7 mL)속에 용해하였다. 수득되는 용액을 TMSCHN2 (82.2 μL, 0.164 mmol)로 실온에서 처리하고 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성 물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 2/3)로 정제하여 화합물 55a (70 mg, 3개의 단계에 대해 35%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00212
EtOH (3.0 mL)중 화합물 55a (38 mg, 0.0537 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (7.6 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬으로 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 용액을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 2/3)로 정제하여 화합물 55 (24 mg, 78%)를 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 573.1.
제조 실시예 56
Figure 112006098229325-pct00213
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00214
EtOH (2.0 mL)중 화합물 56a (15 mg, 0.0227 mmol)을 실온에서 Pd(OH)2/C (3.6 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬으로 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 용액을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 Et2O (0.5 mL)속에 넣고 에테르(0.23 mL, 0.23 mmol, 에테르중 1.0 M)중 HCl로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 NaOH (5 mL, 0.5 N)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 1/1)로 정제하여 화합물 56 (8.5 mg, 67%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 563.1.
제조 실시예 57
Figure 112006098229325-pct00215
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00216
MsCl(11.7 μL, 0.151 mmol)을 CH2Cl2 (1.0 mL)중 화합물 23h (42.8 mg, 0.063 mmol) 및 Et3N (26.4 μL, 0.189 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분 후에 물(5.0 mL)로 퀀칭시키고 CH2Cl2 (15 mL)로 추출하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 메실레이트(44 mg, 0.0582 mmol)를 무수 DMF (2.0 mL)속에 넣고 NaBH4 (11.0 mg, 0.291 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 HCl(5 mL, 1.0 M)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3x10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 3/2)로 정제하여 화합물 57a (18 mg, 43%) 및 화합물 56a (15 mg, 36%)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00217
EtOH (3.0 mL)중 화합물 57a (18 mg, 0.027 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (3.6 mg, 10 중량%)로 처리하고 H2 벌룬으로 30분 동안 가수소반응시켰다. 반응 용액을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOH (15 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 1/1)로 정제하여 화합물 57 (10 mg, 70%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 529.1.
제조 실시예 58
Figure 112006098229325-pct00218
EtOH (1.5 mL)중 화합물 19 (10.0 mg, 0.0175 mmol)를 MeONH2·HCl(14.6 mg, 0.175 mmol) 및 NaOAc (7.2 mg, 0.0876 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합 물을 60℃에서 12시간 동안 교반한 후, EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 제조 TLC (헥산/EtOAc, v/v = 2/3)로 정제하여 화합물 58 (10.5 mg, 100%)을 수득하였다. 전기 분무 MS [M+1]+ 600.1.
제조 실시예 59
Figure 112006098229325-pct00219
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00220
CH2Cl2 (4 mL)중 화합물 59a (0.53 g, 0.76 mmol)의 용액에 Et3N (0.14 mL, 0.98 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 아세틸 클로라이드(0.065 mL, 0.91 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 72시간 동안 교반하였다. 추가의 Et3N (0.068 mL) 및 아세틸 클로라이드(0.033 mL)를 반응 혼합물에 가하고, 이후에, 이를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 3/2)로 정제하여 화합물 59b (0.5 g)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00221
BCl3 (3.7 mL, 3.7 mmol, 헥산 중 1.0M)를 CH2Cl2(9 mL)중 화합물 59b (0.55 g, 0.74 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을, NaHCO3 수용액(50 mL)을 -78℃에서 첨가하여 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고 포화된 수성 NaHCO3 (100 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 조 화합물 59c (0.4 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다,
단계 C:
Figure 112006098229325-pct00222
데쓰-마틴 퍼요오디난(0.12 g, 0.28 mmol)을 CH2Cl2(5.0 mL)중 화합물 59c (0.12 g, 0.18 mmol) 및 NaHCO3 (0.17 g, 2.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 가하고 45분 동안 교반하였다. 추가의 데쓰-마틴 퍼요오디난(50 mg)을 반응 혼합물에 가하 고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 1/1)로 정제하여 화합물 59d (0.1 g)를 수득하였다.
단계 D:
Figure 112006098229325-pct00223
화합물 59d (0.11 g, 0.17 mmol), 중탄산칼륨(26 mg, 0.19 mmol), 토실메틸 이소시아네이트(36 mg, 0.19 mmol) 및 메탄올(3 mL)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(200 mL)로 희석시키고 포화된 수성 NaHCO3(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 2/3 내지 0/100)로 정제하여 화합물 59e (50 mg)를 수득하였다.
단계 E:
Figure 112006098229325-pct00224
MeOH (10.0 mL)중 화합물 59d (0.31 mg, 0.45 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (0.2 g, 20 중량%)로 처리하고 H2 벌룬으로 2시간 동안 가수소반응시켰다. 반응 용 액을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 MeOH (30 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, v/v = 9/1)로 정제하여 2개의 이성체의 혼합물(190 mg)을 수득하고, 이를 헥산/IPA (v/v = 9/1)를 사용하여 HPLC(키랄 OD 컬럼)로 추가로 정제함으로써 화합물 59 (90 mg)를 수득하였다.
제조 실시예 60
Figure 112006098229325-pct00225
단계 A:
Figure 112006098229325-pct00226
0℃에서 CH2Cl2 (4 mL)중 화합물 60a (0.26 g, 0.43 mmol)의 용액에 Et3N (0.071 mL, 0.51 mmol)에 이어 에틸클로로포르메이트(0.052 mL, 0.56 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물에 나트륨 아지드(64 mg, 0.98 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(43 mg, 0.13 mmol)를 가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 ml)로 희석시키고 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 무수 톨루엔 (4 ml) 속에 용해하고 8O℃에서 2시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. TMSN3 (0.13 mL, 0.94 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 -110℃로 18시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키며, BIOTAGE 크로마토그래피(헥산/EtOAc, v/v = 2/1 에 이어 MeOH/EtOAc, v/v = 1/99)로 정제하여 화합물 60b (0.17 g)를 수득하였다.
단계 B:
Figure 112006098229325-pct00227
MeOH (10.0 mL)중 화합물 60b (0.17 mg, 0.26 mmol)를 실온에서 Pd(OH)2/C (15 mg, 20 중량%)로 처리하고 H2 벌룬으로 2시간 동안 가수소반응시켰다. 반응 용액을 CELITE의 단 패드를 통해 여과하고 잔사를 MeOH (30 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 BIOTAGE 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, v/v = 98/2)로 정제하여 화합물 60 (20 mg)을 수득하였다.
본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태와 관련지어 기술되었지만, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (50)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112012046937523-pct00229
    상기식에서,
    R1 및 R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, -CN, -N(R6)2, -N(R6)-S(O2)-C1-3 알킬, -N(R6)-C(O)-N(R9)2, -C1-6 알킬렌-CN, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(=N-OR5)-C1-6 알킬, -C(O)-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(O)-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(O)-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(O)-N(R9)2,
    Figure 112012046937523-pct00246
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R1 및 R2 중의 하나 이상은 -CN,
    Figure 112012046937523-pct00247
    이고;
    W는 =C(R8)- 또는 =N-이고;
    X는 -C(O)- 또는 -S(O2)-이고;
    Y는 -CH2-, -O-, 및 -N(R6)-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단:
    (a) -N(R6)-C(O)-의 질소원자는 X에 결합되고,
    (b) R1, R2, 또는 이들 둘 다가
    Figure 112012046937523-pct00232
    이고 Y가 -O-인 경우, X는 -S(O2)-가 아니며;
    Z는 -C(R7)2-, -N(R6)-, 또는 -O-이고;
    R3은 메틸이며;
    R4는 H이고,
    R5는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R6은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    각각의 R7은, 이들이 부착된 것으로 나타낸 환 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬렌 환을 형성하고;
    R8은 H, C1-6 알킬, 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R9는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 각각의 R9는, 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
    Ar1은 페닐이고;
    Ar2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이며;
    n은 1이고;
    m은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 IA를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 IA
    Figure 112010041474814-pct00233
    상기 화학식 IA에서,
    R1, R2, R3, R4, Ar1, Ar2 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 중의 하나가 식
    Figure 112012046937523-pct00234
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1 및 R2 중의 하나가 식
    Figure 112012046937523-pct00235
    이고, W가 =C(R8)-인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 중의 하나가 식
    Figure 112012046937523-pct00236
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 중의 하나가 -CN인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제7항에 있어서,
    X가 -S(O)2-이고;
    Y가 -CH2-이며;
    m이 2인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제7항에 있어서,
    X가 -C(O)-이고;
    Y가 -CH2-이며;
    m이 2인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제7항에 있어서,
    X가 -C(O)-이고;
    Y가 -CH2-이며;
    m이 3인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제7항에 있어서,
    X가 -C(O)-이고;
    Y가 -O-이며;
    m이 2인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제7항에 있어서,
    X가 -C(O)-이고;
    Y가 -CH2-이며;
    m이 1인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제7항에 있어서,
    X가 -C(O)-이고;
    Y가 -NH-C(O)-이며;
    m이 1인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제8항에 있어서,
    Z가 -NH-이고;
    R8이 H인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 삭제
  19. 제8항에 있어서,
    Z가 -NH-이고;
    R8이 -CH2-OH인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제8항에 있어서,
    Z가 -NH-이고;
    R8이 -CH2-O-CH3인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 삭제
  22. 제8항에 있어서,
    Z가
    Figure 112010041474814-pct00237
    이고;
    R8이 H인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제8항에 있어서,
    Z가 -C(CH3)2-이고;
    R8이 H인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 IB의 화합물:
    화학식 IB
    Figure 112010041474814-pct00238
    상기 화학식 IB에서,
    R1 및 R2는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
    Figure 112010041474814-pct00239
    Figure 112010041474814-pct00240
    Figure 112010041474814-pct00241
  25. 하기 구조식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112010041474814-pct00242
    .
  26. 하기 구조식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112010041474814-pct00243
    .
  27. 하기 구조식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112010041474814-pct00244
    .
  28. 제1항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 오심 또는 구토의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  29. 삭제
  30. 제1항에 따르는 정제된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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