KR101228147B1 - 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자 - Google Patents
방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101228147B1 KR101228147B1 KR1020100078330A KR20100078330A KR101228147B1 KR 101228147 B1 KR101228147 B1 KR 101228147B1 KR 1020100078330 A KR1020100078330 A KR 1020100078330A KR 20100078330 A KR20100078330 A KR 20100078330A KR 101228147 B1 KR101228147 B1 KR 101228147B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- albumin
- lymph node
- near infrared
- region
- surveillance
- Prior art date
Links
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 title claims abstract description 80
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 title claims abstract description 80
- 239000003550 marker Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 title abstract description 17
- 239000000975 dye Substances 0.000 title description 13
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 title description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims abstract description 109
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims abstract description 58
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 22
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 claims description 8
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 abstract description 13
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 26
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 20
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 12
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000002432 robotic surgery Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/081—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the protein being an albumin, e.g. human serum albumin [HSA], bovine serum albumin [BSA], ovalbumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
- A61K49/0034—Indocyanine green, i.e. ICG, cardiogreen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/534—Production of labelled immunochemicals with radioactive label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/76—Assays involving albumins other than in routine use for blocking surfaces or for anchoring haptens during immunisation
- G01N2333/765—Serum albumin, e.g. HSA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자, 이의 제조방법, 이를 포함하는 감시림프절 다중모드 영상용 키트, 및 이를 이용하는 감시림프절 다중모드 영상화 방법에 관한 것이다. 본 발명의 감시림프절 표지자는 림프절에 오래 저류하는 특성 및 다중모드 영상을 가능하게 하는 특성이 있으므로, 위음성 판단 가능성을 감소시키고 감시림프절생검의 정확도를 향상시킬 뿐만 아니라 장비에 대한 의존도를 감소시킨다.
Description
본 발명은 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자, 이의 제조방법, 이를 포함하는 감시림프절 다중모드 영상용 키트, 및 이를 이용하는 감시림프절 다중모드 영상화 방법에 관한 것이다.
림프절 절제술은 심각한 림프절 부종 등 합병증을 야기할 수 있고 환자의 삶의 질을 떨어뜨릴 수 있다. 따라서 림프절 절제술이 꼭 필요한 환자를 찾는 것이 중요하며, 적절한 감시림프절 표지자와 감시림프절 생검을 통해 무작위적인 림프절 절제술에 따른 합병증의 빈도를 획기적으로 줄이는 것이 필요하다. 1977년 Cabanas 등이 음경암 환자의 치료를 위해 도입한 감시림프절은 종양에서 가장 먼저 전이되는 림프절로 정의한다. 감시림프절의 전이 유무에 따라 감시림프절 이후 말단의 림프절의 전이 유무를 판정할 수 있다. 현재 감시림프절 생검은 조기유방암에서는 표준치료법에 포함된다. 감시림프절 생검에서 최소의 절개를 하여 정상조직에 최소한의 손상을 주면서도 정확하게 감시림프절을 찾을 수 있기 위해서는 감시림프절 표지자가 중요하다.
현재에는 종양조직 주변에 주사된 림프절로 배액되는 특성을 가진 물질을 주사하고 이 물질이 처음으로 도착하는 림프절을 찾는 방법으로 감시림프절을 찾고 있다. 이러한 특성을 보이는 물질은 일정범위의 크기(수 ~ 수백 nm)의 입자 형태의 물질이 유리하며 다양한 종류의 입자 이용이 시도되었다.
이러한 입자 형태 감시림프절 표지를 위해 형광, 방사성 동위원소 등 다양한 방법이 이용되었으나, 현재는 방사성 동위원소를 이용한 방법이 표준 술식으로 이용되고 있다.
또한, 작은 분자량의 색소들도 감시림프절 표지자로 이용되는데, 이들은 특별한 영상장비의 도움없이 맨눈으로도 보이고 일부는 형광물질의 성격이 있어서 형광 영상장비를 이용하면 비교적 손쉽게 수술 중에 확인할 수 있다. 색소는 사용장비가 간단하고 수술자에게 직관적인 정보를 주지만 대부분 그 크기가 너무 작으므로 림프절 통과시간이 너무 짧아, 조금만 시간이 경과하면 감시림프절과 함께 다음 단계의 림프절(second tier or echelon nodes)도 착색이 되어 착색된 조직 중에 감시림프절을 찾는 것이 어렵다. 따라서, 지나치게 많은 림프절을 절제하게 되어 감시림프절을 이용하는 목적인 불필요한 절제를 줄이는 데 어려움이 있다. 또한, 기술적으로 수술부위를 광범위하게 착색시키는 경우가 많아 수술에 지장을 줄 수도 있다. 뿐만 아니라, 가시광선 영역의 색소를 이용하는 경우는 피부를 절개하지 않고 피부표면에서 감시림프절의 위치를 알기가 어렵다. 형광물질을 이용하는 경우는 가시광선 영역의 일반 색소에 비해서는 위치 표지가 용이하나, 이 역시 파장이 가시광선에 겹치는 경우 피부를 절개하지 않고는 확인이 어렵다. 다만, 근적외선 영역의 파장을 이용하는 경우 형광을 이용하더라도 피부를 절개하지 않고도 감시림프절의 위치를 확인할 수 있다.
현재 임상적으로는 림프절 통과시간이 적절하여 감시림프절만을 비교적 긴 시간동안 표지하고 피부의 깊이에 관계없이 표지된 감시림프절을 확인할 수 있는 방사성 교질을 이용하는 경우가 많지만, 이는 특수한 기구가 필요하고 수술장에서 수술자가 감시림프절을 직접 보면서 절제하지는 못하는 단점이 있다. 기구가 완비되면 방사성 교질이 현재까지는 가장 정확하고 편리한 방법이지만 실제 환자를 보는 임상에서는 감시림프절의 발견 가능성과 정확도를 최대한 높이기 위해 색소도 함께 사용하는 경우가 많다. 감시림프절 생검에서의 위음성을 가능한 낮추기 위해서 일반적으로 방사성 교질에 색소까지 함께 사용하는 것이 가장 정확한 것으로 알려져 있다.
그러나 방사성 교질과 색소, 두가지 약제를 둘다 투여하는 경우 몇 가지 문제점이 있다. 첫째, 두가지 물질의 림프절 통과시간에 차이가 있기 때문에, 두 물질의 가장 적절한 촬영시기에 차이가 있다. 즉, 색소는 너무 빨리 림프절을 통과하므로 감시림프절 표지자로 사용하기 위해서는 보통 수술 중에 주사하여야 하고 방사성 교질은 이보다 이른 수술 전날 혹은 수술 수 시간 전에 주사하여야 한다. 결과적으로 두가지 약제는 약제특성에 차이가 있으므로 두 약제를 혼합하는 방법 등으로 동시에 주사할 수는 없고, 두 번을 주사해야 하므로 매우 번거롭고 시행에 어려움이 있다.
둘째, 색소의 물성이 감시림프절을 표지하는 데 적절하지 못하다. 적절한 대체물이 없고 방사성물질을 사용하지 못하는 곳에서는 여건상 색소를 방사성교질을 보조하는 약제로 사용하고는 있지만 색소는 감시림프절을 표지하기에는 물성이 특이적이지 못하므로, 가능하다면 색소가 감시림프절에 좀더 오래 머무를 수 있는 구조의 물질과 결합하는 등의 방법이 필요하다. 현재 개발되어 사용되는 단일검출모드 표지자, 즉 색소, 방사성, 형광 등의 물성을 각각 갖는 단일 검출모드의 감시림프절 표지자, 개별적으로는 적절한 감시림프절 표지자에 필요한 이상적인 특성을 모두 만족시키지 못한다. 따라서, 이러한 감시림프절의 문제점을 해결할 수 있는 적절한 제재의 개발이 필요하다.
셋째, 감시림프절 표지자는 인체사용을 목표로 하고 있는 제재이므로 색소나 표지자는 인체에 사용이 가능하도록 개발되어야 한다. 종래 개발된 우수한 발광성능을 가진 색소들을 이용한 다중모드 표지자 및 인공적으로 합성되는 나노단위 크기의 물질, 즉 나노물질들은 모두 생체에서의 안정성이 밝혀져 있지 않아 인체에서는 사용할 수가 없는 물질들이다.
넷째, 색소의 특성은 림프절을 절제하는 수술자가 가장 편리하게 이용 할 수 있도록 가시광선영역을 포함하는 것이 필요하다. 감시림프절을 절제하는 과정에서 형광이나 방사선을 이용하는 것도 필요하지만 절개를 하고 마지막으로 감시림프절을 떼어내는 작업은 나안으로 시행하므로 가시광선영역의 색소가 결합된 표지자이어야 유리하다. 하지만 가시광선영역의 색소와 림프절표지자가 결합된 제재는 개발된 바 없다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 체외 영상이 가능하도록 근적외선 영역의 형광색소를 흡착시키고, 감마영상을 위한 방사성 동위원소를 표지하였으며, 감시림프절의 위치를 육안으로 확인할 수 있도록 가시광선 영역의 색소를 흡착결합하여 제조한 알부민을 이용하는 경우, 감시림프절의 다중모드 영상화가 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 알부민의 디설파이드 결합을 티올기가 포함된 환원제를 이용하여 환원하여 티올 알부민을 제조하는 단계, 상기 티올 알부민에 방사성 동위원소를 표지하는 단계, 상기 표지된 알부민에 근적외선 영역의 형광색소 또는 가시광선 영역의 색소를 결합시키는 단계를 포함하는 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기에서 제조된 어느 하나의 알부민을 포함하는 감시림프절 다중모드 영상용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기에서 제조된 어느 하나의 알부민을 이용하는 감시림프절 다중모드 영상화 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서 본 발명은 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, "알부민"은 생체세포나 체액 중에 넓게 분포되어 있는 단순단백질로 글로불린과 함께 세포의 기초물질을 구성하며, 동식물의 조직 속에 널리 존재한다. 또한, "인혈청 알부민"은 분자량이 약 66,462이고, 등전점(isoelectric point, IEP)이 약 4.8인 단백질이며, 혈장단백질의 약 50%(4g/)을 구성하고 있으며, 단일 폴리펩타이드 체인으로 구성되어 있다.
알부민을 이용한 표지자는 결체조직(interstitial tissue)에 주사되었을 때 주변의 풍부한 모세혈관으로 배액되지 않고 림프관을 통해 림프절의 망상구조에 특이적으로 저류시킬 수 있어서, 림프관보다 림프절, 특히 첫번째 만나는 림프절인 감시림프절에 특이적으로 저류하여 시간이 지날수록 배경 대 신호비가 우수하다. 특히, 인혈청 알부민은 그 크기가 6~8 로서 일반적으로 사용되는 콜로이드형 방사성 의약품보다는 크기가 작아 림프절 섭취가 빠르고, 작은 분자단위의 염색제 같이 감시림프절을 통과하지 않고 잘 축적되므로 모세혈관으로 배액되지 않고 림프관을 거쳐 림프절에 상대적으로 저류되는 성격을 지닌다. 따라서, 다른 콜로이드 제재에 비하여 인혈청 알부민은 감시림프절에 빨리 섭취되고 오랫동안 저류되는 장점이 있으며 독성이 없어 인체 내 사용이 용이하다.
기존에 발표된 여러 다중모드 영상용 나노입자들의 경우 인공적으로 합성한 물질들이 대부분이기에 생체 안전성의 가능성만 언급하며 실제로는 동물실험까지만 진행된 전임상 실험 위주로 진행하였다. 그러나 본 발명에 사용된 나노크기의 인혈청알부민은 동식물의 조직 속에 널리 존재하는 단순단백질로 전임상 뿐만 아니라 임상적으로도 바로 사용가능한 표지자이다.
인혈청 알부민은 17 개의 디설파이드 작용기를 가지고 있는바, 특정한 티올기가 포함된 환원제를 이용하여 환원시 이론적으로 2~34 개의 티올기를 인혈청 알부민에 생성시킬 수 있다(도 2 참고). 티올기가 결합된 상태의 인혈청 알부민을 "디설파이드 환원형 인혈청 알부민"라 한다. 상기 티올기는 방사성 동위원소와 결합하는 부분으로, 방사성 동위원소에 대한 킬레이트로서 작용하기 위하여 2 개 이상의 인접하는 티올기를 가지게 된다. 상기 인혈청 알부민의 티올기에 방사성 동위원소를 결합시킬 수 있는바, 본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 방사성 동위원소로 [Tc-99m]Tc를 사용하였고, 실제로 인혈청 알부민의 디설파이드 작용기를 티올이 포함된 환원제로 환원하여 티올 인혈청 알부민을 제조한 결과, 인혈청 알부민 1개에 평균 19.1개의 티올기가 생성되었고 따라서 최대 4개의 [Tc-99m]Tc 방사성 동위원소가 인혈청 알부민에 표지되었다. 인혈청 알부민에 [Tc-99m]Tc가 표지되는 경우 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
A-[S-(99mTc=O)]n
(상기 식에서, A는 디설파이드 환원형 인혈청 알부민이며, S는 황이며, n은 4인 정수이다.)
본 발명에서 용어, "동위원소"는 원자번호가 같지만 원자량이 다른 원소를 말하며, 일반적으로 특정 원소의 동위원소는 그 원소와 같은 수의 양성자와 전자를 가지지만, 다른 수의 중성자를 가진다. 원소의 화학적 성질은 양성자와 전자의 수에 의해 결정되므로 동위원소의 화학적 성질은 원래 원소와 같다. 하지만 중성자의 수가 달라서 질량이 다르므로 물리적인 방법으로 분리할 수 있다. 동위원소 중 방사능이 있는 것을 "방사성 동위원소"라고 하며, 감마선이나 다른 아원자 입자를 방출하여 방사성 감쇠를 하는 특성을 이용하여 일반적으로 질병을 진단하는데 중요한 표지자로 사용되기도 한다. 표지자로 사용할 수 있는 방사성 동위원소는 당업계에 공지된 것이라면 제한 없이 사용가능하며, 보다 바람직하게 [Tc-99m]Tc이다.
상기 "[Tc-99m]Tc"는 Tc(테크네튬)의 동위원소이다. "[Tc-99m]Tc"에서 방출되는 방사선을 이용하는 경우, 조직투과도가 우수하여 깊이 위치하는 림프절도 용이하게 확인할 수 있고, 일부 색소에서 나타나는 알레르기 반응도 일어나지 않는다는 장점이 있다. 특히, [Tc-99m]Tc는 방사성 동위원소 중에서도 방사선 피폭량이 매우 적고 정확도가 높다.
[Tc-99m]TcO4 -는 환원제에 의해 티올 4개가 배위결합 할 수 있도록 환원되기에 2~34개의 티올기가 결합된 상태의 인혈청 알부민에 이론적으로는 최대 8개의 [Tc-99m]Tc 표지가 가능하다. 그러나, 본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 인혈청 알부민의 디설파이드 작용기를 티올이 포함된 환원제로 환원하여 티올 인혈청 알부민을 제조한 결과, 인혈청 알부민 1개에 평균 19.1개의 티올기가 생성되었다. 따라서, 4개의 티올기 당 하나의 [Tc-99m]TcO4 -가 결합하므로 실제로는 최대 4개의 [Tc-99m]Tc 방사성 동위원소가 인혈청 알부민에 표지자로 표지되었다 할 수 있다.
본 발명의 감시림프절 표지자는 방사성 동위원소가 표지된 알부민에 근적외선 영역의 형광색소를 추가로 흡착결합시킨다. 상기 근적외선 영역의 형광색소는 당업계의 공지된 근적외선 영역에서 발색하는 색소이면 제한 없이 선택할 수 있다. 바람직하게 본 발명에서 상기 근적외선 영역의 형광색소는 인도시아닌그린일 수 있다.
본 발명에서 용어, "근적외선 영역"은 빛의 스펙트럼에서 적색 바깥쪽의 영역을 의미하며, 일반적으로 적외선 중 파장이 가장 짧은 0.75~3의 영역을 근적외선 영역이라고 한다. 근적외선은 전자스펙트럼을 포함하여 열작용 외에 사진작용, 광전작용, 형광작용을 나타내고 소독이나 멸균, 관절 및 근육등을 치료하는 작용을 하므로 일반적으로 공업용, 의료용으로 많이 이용된다. 근적외선 파장대는 생체내에서 흡수가 다른 파장대에 비해 상대적으로 적어 비교적 생체내의 깊은 부위에서 발생하는 근적외선도 생체외부에서 검출이 가능하다.
본 발명에서 용어, "인도시아닌그린"은 널리 사용되는 근적외선 영역의 형광 영상용 염료로, 인체에 주입된 후 한 시간 정도 지나면 분해되어 없어지거나 대소변으로 배출되는 특성이 있어 인체에 사용 가능한 형광염료로 임상적 적용에 유리하다.
근적외선 영역의 파장을 이용하는 경우 피부를 절개하지 않고도 감시림프절의 위치를 확인할 수 있다는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 감시림프절 표지자는 방사성 동위원소가 표지된 알부민에 가시광선 영역의 색소를 추가로 흡착결합시킨다. 상기 가시광선 영역의 색소는 당업계의 공지된 가시광선 영역에서 발색하는 색소이면 제한 없이 선택할 수 있다. 바람직하게 본 발명에서 상기 가시광선 영역의 색소는 에반스블루일 수 있다.
본 발명에서 용어, "가시광선 영역"은 빛의 스펙트럼에서 중 육안으로 보이는 범위의 파장을 가지는 영역을 말하며, 파장의 범위는 대체로 380~770nm이다. 가시광선 영역내에서는 파장에 따른 성질의 변화가 각각의 색깔로 나타나며 빨강색으로부터 보라색으로 갈수록 파장이 짧아진다. 단색광인 경우 700~610nm는 빨강, 610~590nm는 주황, 590~570nm는 노랑, 570~500nm는 초록, 500~450nm는 파랑, 450~400nm는 보라색으로 보인다.
본 발명에서 용어, "에반스블루"는 가시광선 영역에서 육안 관찰용으로 사용되는 염료로서, 육안으로 수술부위를 쉽게 관찰할 수 있고 인체에 독성이 없어 임상적으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 사용된 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소 또한 인체내 사용가능한 인도시아닌그린과 에반스블루로, 이 색소들이 인혈청알부민에 공유결합같은 구조 변경을 통한 단단한 결합이 아닌 단순 흡착결합으로 연결되었기에 독성 문제에 있어서 임상적 사용에 문제가 없다. 인도시아닌그린을 이용하여 인체에 적용한 사례는 여러 논문에 보고된 바 있고, 일례로 유방암환자 18명에서 안전하게 임상적으로 사용한 보고도 있다 [T. Kitai, T. Inomoto, M. Miwa, T. Shikayama, Fluorescence navigation with indocyanine green for detecting sentinel lymph nodes in breast cancer, Breast Cancer, 2005, 12, 211-215]. 에반스블루도 인체에서 색소로 사용되어 왔으며, 유방암에서 사용된 일례로 100명의 환자를 대상으로 결과를 보고한 임상논문이 있다 [J.-Y. Bobin, C. Zinzindohoue, S. Isaac, M. Saadat, P. Roy, Eur. J. Cancer, 1999, 35, 569-573].
본 발명의 실시예에 따르면, [Tc-99m]Tc가 표지된 인혈청 알부민에 가시광선영역 색소인 에반스블루 및 근적외선 영역의 형광색소인 인도시아닌그린을 흡착결합시켜, 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소와 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 제조하였다. 본 발명에서 특별히 언급하는 바가 없는 한, '[Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민'은 [Tc-99m]Tc가 표지되고 에반스블루 및 인도시아닌그린이 흡착결합된 인혈청 알부민을 의미하는 것으로 본다.
본 발명의 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소와 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민은, 방사성 동위원소의 표지로 인해 감마 영상으로 관찰이 가능하고 근적외선 영역의 형광색소 흡착결합으로 인해 근적외선 영역(NIR) 형광 영상으로 관찰이 가능하며 동시에 가시광선 영역의 색소 흡착결합으로 인해 육안 영상으로 관찰이 가능하다. 즉, 본 발명의 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소와 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민은 감마 영상, 근적외선 영상, 및 육안 영상이 동시에 가능한 다중모드 영상을 제공한다.
상기 감마 영상은 당업계에 공지된 다양한 방사성 검출 기기로 관찰이 가능하고 본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 animal SPECT 장비 (NanoSPECT)를 사용하였다. 또한, 상기 근적외선 영역 형광 영상은 당업계에 공지된 다양한 근적외선 영역 형광 영상 검출 기기로 관찰이 가능하고 본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 형광 영상장비 (IVIS Lumina)를 사용하였다. 상기 가시광선 영역영상은 피부절개후는 물론 절개전에도 일부 나안으로 관찰이 가능하였고, 일반적으로 사용하는 디지털카메라 (PowerShot G9)로 촬영하였다.
본 발명의 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소와 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민이 흘러 이동한 림프액의 흐름은 실제 종양조직에서 종양세포가 림프관을 따라 주변으로 전이되는 흐름과 같은 것으로, 표지자가 림프관을 따라 흘러가서 처음 표지하는 림프절은 전이된 종양을 최초로 배액하는 감시림프절로 간주할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소와 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민이 투입된 후 림프관으로 들어가고 이동하여 림프절에 도달하게 되면 림프절에 쌓이게 되므로, 본 발명의 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소와 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민은 감시림프절을 특이적으로 표지할 수 있다.
본 발명의 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 형광영역의 색소와 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자는 체외에서 형광 영상 및 감마 영상으로 림프절을 영상화함과 동시에 수술 시 체내에서 림프절을 육안으로 확인할 수 있도록 한다. 따라서, 정확하고 효과적인 수술이 가능하게 된다. 아울러, 종래 색소 및 방사성 동위원소를 각각 단일모드로 투여하여 사용하는 경우 발생하는 단점들을 모두 해소하는바 우수한 감시림프절 표지 효과를 발휘한다.
다른 하나의 양태로서 본 발명은, 알부민의 디설파이드 결합을 티올기가 포함된 환원제를 이용하여 환원하여 티올 알부민을 제조하는 단계, 상기 티올 알부민에 방사성 동위원소를 표지하는 단계, 상기 표지된 알부민에 근적외선 형광영역의 색소 및 가시광선 영역의 색소를 결합시키는 단계를 포함하는 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자 제조방법을 제공한다.
본 발명은 첫째, 알부민의 디설파이드 결합을 티올기가 포함된 환원제를 이용하여 환원하여 티올 알부민을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 용어, "환원제"는 단백질을 변성시키는 물질로 단백질의 이황화결합을 절단하여 단백질의 입체구조를 비가역적으로 변화시키는 물질을 말한다. 본 발명에서 용어, "티올기"는 아미노산인 시스테인에 포함된 작용기로 시스테인이 산화되어 시스틴을 형성할 때 산화 환원 반응에 관여한다. 티올기를 사용하는 이유는 [Tc-99m]Tc를 결합시키기 위하여 티올 보다 비교적 덩치가 큰 MAG3, Hynic 등의 킬레이트를 별도로 붙여주는 합성과정 없이 간단히 인혈청 알부민의 디설파이드를 환원시켜 생성시킴으로써 사용할 수 있기 때문에 인혈청 알부민 구조의 변화를 최소화시키고, 결과적으로 인혈청 알부민의 체내 물리적 작용기능의 변화 또한 최소화 할 수 있기 때문이다. 상기 티올기가 포함된 환원제로 2-머캅토에탄올, 1,4-디티오드레이톨, 2-아미노에탄티올, 티오글리콜레이트, 시스테인 또는 글루타티온을 사용할 수 있고, 당업계에 공지된 물질은 제한 없이 사용 가능하다.
둘째, 상기 티올 알부민에 방사성 동위원소를 표지하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 티올 인혈청 알부민에 [Tc-99m]Tc를 표지하기 위하여, 인혈청 알부민에 존재하는 디설파이드 작용기(-S-S-)를 환원시킴으로써 19.1개의 티올(-SH)이 생성됨을 확인 하였다. 이 티올기는 방사성 동위원소인 [Tc-99m]Tc와 결합하기 위한 필수적인 작용기로 하나의 [Tc-99m]TcO4 -는 SnCl2를 거쳐 티올 4개가 배위결합 할 수 있도록 환원되기에 최대 4개가 표지 가능하다.
셋째, 상기 표지된 알부민에 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소를 결합시키는 단계를 포함한다.
바람직하게 상기 근적외선 영역의 형광색소는 인도시아닌그린일 수 있으며, 가시광선 영역의 색소는 에반스블루일 수 있다. 근적외선 형광영역의 색소 및 가시광선 영역의 색소 흡착은 순서를 제한하지 않으며 동시 흡착도 가능하다.
또 다른 하나의 양태로서 본 발명은, 상기에서 제조된 어느 하나의 알부민을 포함하는 감시림프절 다중모드 영상용 키트에 관한 것이다.
또 다른 하나의 양태로서 본 발명은, 상기에서 제조된 어느 하나의 알부민을 이용하는 감시림프절 다중모드 영상화 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, "다중모드 영상"은 감시림프절의 영상을 다양한 방법으로 시각화 할 수 있음을 말한다. 본 발명의 감시림프절 표지자 및 키트는 감마 영상, 근적외선 영상, 및 육안 영상이 모두 가능하다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명의 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소와 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민 흰 생쥐에 투입하여 흰 생쥐의 감시림프절을 감마 영상, 근적외선 형광 영상 및 육안 영상을 통해 확인하였다(도 8 참고).
본 발명의 감시림프절 표지자는 림프절에 오래 저류하는 특성 및 다중모드 영상을 가능하게 하는 특성이 있으므로, 위음성 판단 가능성을 감소시키고 감시림프절 생검의 정확도를 향상시킬 뿐만 아니라 장비에 대한 의존도를 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 감시림프절 표지자는 유방암, 흑색종 등의 기존의 적응증은 물론이고 다른 다양한 종양에서의 감시림프절 생검이나 내시경, 복강경, 로봇 수술에서의 감시림프절 생검에 활용될 수 있다.
도 1은 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 방사성 동위원소 표지 전의 티올 인혈청 알부민의 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 티올 인혈청 알부민 키트의 합성과정 반응식을 나타낸 것이다.
도 4는 티올 인혈청 알부민 키트를 이용한 [Tc-99m]Tc 표지 화합물의 합성과정 반응식을 나타낸 것이다.
도 5는 [Tc-99m]Tc-인혈청 알부민의 합성 결과를 확인하기 위해 실시한 ITLC (Instant thin layer chromatography) 결과를 나타낸 것이다. 이는 에탄올:10% 아세트산 암모늄=1:1 용액으로 전개함으로써 확인할 수 있었고, 표지 결과는 >99% 임을 나타낸다.
도 6은 [Tc-99m]Tc-인혈청 알부민에 인도시아닌그린 및 에반스블루를 흡착결합시키는 것을 나타낸 반응식이다.
도 7은 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민의 생체 내 분포 실험에 의한 림프절 섭취를 확인한 것이다.
도 8은 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민을 이용하여 흰 생쥐의 다중모드 영상을 확인한 것이다. 감마 영상은 동물 SPECT 장비(NanoSPECT, Bioscan)를 이용하여 확인하였고, 근적외선 영역 형광 영상은 형광 영상장비(IVIS Lumina, Xenogen)를 이용하여 확인하였다. 또한, 이를 육안으로도 확인할 수 있었다.
도 2는 방사성 동위원소 표지 전의 티올 인혈청 알부민의 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 티올 인혈청 알부민 키트의 합성과정 반응식을 나타낸 것이다.
도 4는 티올 인혈청 알부민 키트를 이용한 [Tc-99m]Tc 표지 화합물의 합성과정 반응식을 나타낸 것이다.
도 5는 [Tc-99m]Tc-인혈청 알부민의 합성 결과를 확인하기 위해 실시한 ITLC (Instant thin layer chromatography) 결과를 나타낸 것이다. 이는 에탄올:10% 아세트산 암모늄=1:1 용액으로 전개함으로써 확인할 수 있었고, 표지 결과는 >99% 임을 나타낸다.
도 6은 [Tc-99m]Tc-인혈청 알부민에 인도시아닌그린 및 에반스블루를 흡착결합시키는 것을 나타낸 반응식이다.
도 7은 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민의 생체 내 분포 실험에 의한 림프절 섭취를 확인한 것이다.
도 8은 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민을 이용하여 흰 생쥐의 다중모드 영상을 확인한 것이다. 감마 영상은 동물 SPECT 장비(NanoSPECT, Bioscan)를 이용하여 확인하였고, 근적외선 영역 형광 영상은 형광 영상장비(IVIS Lumina, Xenogen)를 이용하여 확인하였다. 또한, 이를 육안으로도 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 실험 재료의 구입
인혈청 알부민은 SK 알부민 20% (SK 케미칼)이고, 반응 후 정제단계에는 PD-10 컬럼 (GE)을 사용하였다. 또한 방사성 동위원소인 [Tc-99m]TcO4 -는 Ultra-Technekow DTE 제너레이터 (Covidien)를 구입하여 사용하였고, 표지 확인시 사용된 ITLC (Instant thin layer chromatography)는 Pall Life Science 제품이며, TLC 스캔은 AR-2000 radio-TLC Imaging Scanner (Bioscan)를 사용하였다. 또한, 생체 내 분포 실험에 사용된 감마카운터는 Wizard gamma counter (Perkin Elmer)였다. BCA protein assay kit과 Ellman's reagent는 Pierce로부터 구입하여 사용하였고, 그 외의 모든 시약 및 용매는 Sigma-Aldrich로부터 구입해 사용하였다. 동물 체내 감마 영상은 animal SPECT인 NanoSPECT (Bioscan)을 사용하여 얻을 수 있었고, NIR(근적외선 영역) 형광 영상은 IVIS Lumina (Xenogen)를 이용하여 확인할 수 있었다.
실시예 2: 티올 인혈청 알부민 키트의 제조
0.3 M EDTA 40 μL, 1 M NaHCO3 40 μL 그리고 1.5 M 2-머캅토에탄올 50 μL를 0.1 M Na2CO3 1 mL 용액으로 묽힌 20% 인혈청 알부민 0.030 mL (6 mg) 용액에 첨가하였고, 이 혼합용액을 다시 37 에서 한 시간 동안 교반하여 디설파이드 결합을 티올로 환원시켰다. 반응 종료 후 PD-10 컬럼을 이용하여 정제하였고, 얻어진 티올 인혈청 알부민을 감압 증류시킨 후 다시 증류수 1 mL로 묽혔다. 이렇게 묽혀진 용액에 메틸렌디포스포닉산 0.17 mg, 아스코르브산 3.7 μg, 염화제1주석 8.45 μg을 첨가해 주고 NaOH 및 HCl을 이용하여 pH를 6으로 맞춰주었다. 이렇게 완성된 용액을 유리병에 넣었고, 섭씨 -80℃에서 24시간 동안 냉동시킨 후 동결건조법을 이용하여 건조시켜 1회용 키트 형태의 결과물을 얻었다 (도 3).
티올 인혈청 알부민 키트의 합성수율은 BCA 단백질 정량 결과 91.8%의 합성수율을 가짐을 확인할 수 있었다. 또한, 티올 인혈청 알부민의 티올기 양을 확인하기 위해 Ellman's reagent (sulfhydryl assay reagent)를 사용하였고 그 결과 티올 인혈청 알부민 하나당 19.1개의 티올기가 생성되었음을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 인도시아닌그린 및 에반스블루 키트의 제조
인도시아닌그린을 1.5 mL 용량의 차광튜브에 0.4 mg 담아놓는다. 에반스블루는 1.5 mL 용량의 차광튜브에 6 mg 담아놓는다.
실시예 4: 티올 인혈청 알부민 키트를 이용한 [Tc-99m]Tc 표지 화합물의 제조
실시예 2에서 준비한 티올 인혈청 알부민 키트에 [Tc-99m]TcO4 - 20 mCi/2 mL 을 첨가한 후 10분간 실온에서 반응시켰다(도 4). 합성 종료 후 0.45 μm 무균필터를 통과시켰으며 합성 결과는 ITLC (Instant thin layer chromatography)를 에탄올:10% 암모늄 아세테이트=1:1 용액으로 전개함으로써 확인할 수 있었고, 표지율은 >99% 임을 확인할 수 있었다(도 5).
실시예 5: [Tc-99m]Tc 표지된 인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민의 제조
인도시아닌그린 튜브에 1 mL의 PBS 용액을 넣어준 후 30초 이상 흔들어 완전히 녹이고 마찬가지로, 에반스블루 튜브도 PBS 1 mL를 넣어준 후 30초 이상 흔들어 완전히 녹여서 준비해 놓았다. 실시예 4에서 준비한 [Tc-99m]Tc-인혈청 알부민에 인도시아닌그린 용액을 넣어준 후 실온의 차광조건에서 30분간 흔들어주었다. 1차 흡착이 종료된 후에 에반스블루 용액을 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-인혈청 알부민 용액에 첨가한 후 1시간 동안 실온 차광조건에서 다시 흔들어주었다. 모든 흡착결합 반응이 끝난 후에 PD-10 정제를 실시하여 [Tc-99m]Tc 표지된 인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민을 얻을 수 있었다(도 6).
실시예 6: [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민의 생체 내 분포 실험에 의한 림프절 섭취 확인
본 발명의 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민을 이용하여 생체 내 분포 실험에 의한 림프절 섭취를 확인하였다(도 7). 먼저 흰 생쥐 3마리의 발바닥 (foot pad)에 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민을 80 uCi/50 uL씩을 각각 주사한 후 60 분 후에 흰 생쥐들을 희생시켜 해부한 다음 각 장기를 적출하여 각 조직에 분포한 방사능을 감마카운터(Wizard gamma counter, Perkin Elmer)로 측정하였고, 단위 g당 주사량에 대한 백분율을 구하는 표준적인 방법에 의하여 생체 내 분포를 측정하였다. 도 7은 60 분 경과시 각 조직에 분포한 방사능의 백분율을 나타낸 결과로서, foot은 주사한 부위이고 node는 감시림프절이다. 결과에서 볼 수 있듯이, [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민이 타 장기들에 비하여 감시림프절에 월등히 높은 섭취율을 보임을 확인할 수 있었다.
실시예 7: 영상장비를 이용한 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민의 다중모드 체내영상
본 발명의 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민을 이용하여 다중모드 생체 영상을 확인하였다(도 8). 먼저 흰 생쥐의 감마 영상을 animal SPECT 장비 (NanoSPECT, Bioscan)를 이용하여 확인하였다. 우선, 실험쥐의 양 뒷발바닥 (foot pad)에 [Tc-99m]Tc-인도시아닌그린-에반스블루-인혈청 알부민을 100 uCi씩 주사한 후 60 분에 SPECT 영상을 촬영하였다. 그 결과 다른 장기의 섭취를 보이지 않으면서 주사부위 및 림프절만이 강하게 섭취되어 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 표지자에 흡착결합된 인도시아닌그린에 의한 NIR(근적외선 영역) 형광 영상을 IVIS Lumina (Xenogen)를 이용하여 확인할 수 있었다. 이 결과는 동일한 표지자에 함께 흡착되어 있는 에반스블루에 의한 육안확인 및 감마 영상의 결과하고도 일치하였다. 결과적으로, 이 다중모드 표지자는 체내에 독성이 전혀 없는 인혈청 알부민을 기반으로 체내에 매우 안전한 인도시아닌그린 및 에반스블루를 이용하여 만들어졌기 때문에 임상적 사용이 용이하다. 동시에 감시림프절에 머무는 시간이 1시간 이상 유지될 정도로 길어서 감시림프절을 발견하는 비율이 높다고 할 수 있다. 또한, 다중모드 표지자이기에 감시림프절에 대한 다각도의 신호를 이용하므로 감시림프절 생검의 정확도가 매우 우수한 감시림프절 표지자로서 유리한 특성을 가진다.
Claims (9)
- 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 다중모드 영상용 감시림프절 표지자.
- 제1항에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 [Tc-99m]Tc인 감시림프절 표지자.
- 제1항에 있어서, 상기 근적외선 영역의 형광색소는 인도시아닌그린인 것을 특징으로 하는 감시림프절 표지자.
- 제1항에 있어서, 상기 가시광선 영역의 색소는 에반스블루인 것을 특징으로 하는 감시림프절 표지자.
- 제1항에 있어서, 상기 알부민은 인혈청 알부민인 것을 특징으로 하는 감시림프절 표지자.
- 알부민의 디설파이드 결합을 환원제를 이용하여 티올기로 환원하여 디설파이드 환원형 알부민을 제조하는 단계;
상기 디설파이드 환원형 알부민의 티올기에 방사성 동위원소를 표지하는 단계;
상기 표지된 알부민에 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소를 비공유 결합시키는 단계를 포함하는, 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 다중모드 영상용 감시림프절 표지자의 제조방법.
- 제1항 내지 제5항 중 선택된 어느 한 항의 감시림프절 표지자를 포함하는 감시림프절 다중모드 영상용 키트.
- 제7항에 있어서, 상기 키트는 감마 영상, 근적외선 형광 영상, 및 육안 영상이 가능한 것을 특징으로 하는 키트.
- 제1항 내지 제5항 중 선택된 어느 한 항의 감시림프절 표지자를 이용하는 감시림프절 다중모드 영상화 방법.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100078330A KR101228147B1 (ko) | 2010-08-13 | 2010-08-13 | 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자 |
| ES11816661T ES2727279T3 (es) | 2010-08-13 | 2011-08-16 | Marcador de ganglio linfático centinela capaz de generar imágenes multimodales |
| US13/816,931 US10881750B2 (en) | 2010-08-13 | 2011-08-16 | Sentinel lymph node marker capable of multi-mode imaging |
| EP11816661.0A EP2605019B1 (en) | 2010-08-13 | 2011-08-16 | Sentinel lymph node marker capable of multi-mode imaging |
| PCT/KR2011/005994 WO2012021045A2 (ko) | 2010-08-13 | 2011-08-16 | 다중모드 영상화가 가능한 감시림프절 표지자 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100078330A KR101228147B1 (ko) | 2010-08-13 | 2010-08-13 | 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120015849A KR20120015849A (ko) | 2012-02-22 |
| KR101228147B1 true KR101228147B1 (ko) | 2013-01-31 |
Family
ID=45568085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020100078330A KR101228147B1 (ko) | 2010-08-13 | 2010-08-13 | 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10881750B2 (ko) |
| EP (1) | EP2605019B1 (ko) |
| KR (1) | KR101228147B1 (ko) |
| ES (1) | ES2727279T3 (ko) |
| WO (1) | WO2012021045A2 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023149695A1 (ko) * | 2022-02-04 | 2023-08-10 | 국립암센터 | 병변 표지를 위한 근적외선 형광염료 탑재 고분자 미립구 및 이의 제형 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101552138B1 (ko) * | 2012-12-26 | 2015-09-10 | 국립암센터 | 신규한 암 병변 표지용 조성물 |
| CN103495179A (zh) * | 2013-09-27 | 2014-01-08 | 深圳先进技术研究院 | 一种多聚体白蛋白纳米球及其制备方法和应用 |
| KR101610465B1 (ko) | 2014-04-11 | 2016-04-07 | 국립암센터 | 다목적용 의료 영상 표지자 및 이의 제조방법 |
| KR102096469B1 (ko) * | 2014-08-13 | 2020-04-02 | 주식회사 셀비온 | 인도시아닌그린이 결합된 만노실 혈청알부민 복합체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 광학영상 프로브 및 키트 |
| KR101606828B1 (ko) | 2015-02-26 | 2016-03-29 | 국립암센터 | 형광 영상 시스템 |
| KR101879682B1 (ko) * | 2015-03-11 | 2018-07-19 | 서울대학교산학협력단 | 알부민 기반 질환 추적 진단 또는 치료 나노플랫폼 |
| US20160287730A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Labeled evans blue dye derivative for in vivo serum albumin labeling |
| US10898126B2 (en) | 2015-04-02 | 2021-01-26 | Eulji University Industry Academy Cooperation Foundation | Triple-fusion imaging device for sentinel lymphadenectomy during laparoscopic surgery |
| KR101881692B1 (ko) * | 2017-03-17 | 2018-07-25 | 서울대학교산학협력단 | 색소가 결합된 만노실 혈청 알부민 복합체 및 이를 포함하는 림프절 탐지용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050103907A (ko) * | 2003-01-24 | 2005-11-01 | 쉐링 악티엔게젤샤프트 | 형광 진단을 위한 친수성의 티올-반응성 시아닌 염료 및그의 생체분자와의 접합체 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2273609A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-04 | Resolution Pharmaceuticals Inc. | Radiopharmaceuticals and methods for imaging |
| WO2004016154A2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-26 | John Wayne Cancer Institute | Molecular lymphatic mapping of sentinel lymph nodes |
| EP1419788A1 (de) * | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Uwe Prof. Dr. Till | Kontrastmittel für die Lymphknoten-Darstellung |
| EP1419787A1 (de) * | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Uwe Prof. Dr. Till | Lymphknoten-Kontrastmittel |
| CN101380226A (zh) * | 2008-09-27 | 2009-03-11 | 同济大学 | 标记前哨***的有机蓝染料与荧光成像的组合技术 |
-
2010
- 2010-08-13 KR KR1020100078330A patent/KR101228147B1/ko active IP Right Grant
-
2011
- 2011-08-16 EP EP11816661.0A patent/EP2605019B1/en active Active
- 2011-08-16 ES ES11816661T patent/ES2727279T3/es active Active
- 2011-08-16 US US13/816,931 patent/US10881750B2/en active Active
- 2011-08-16 WO PCT/KR2011/005994 patent/WO2012021045A2/ko active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050103907A (ko) * | 2003-01-24 | 2005-11-01 | 쉐링 악티엔게젤샤프트 | 형광 진단을 위한 친수성의 티올-반응성 시아닌 염료 및그의 생체분자와의 접합체 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Ann. Surg. Oncol., 2006, Vol. 13, No. 12, pp. 1671-1681. * |
| Ann. Surg. Oncol., 2006, Vol. 13, No. 12, pp. 1671-1681.* |
| Ann. Surg. Oncol., 2009, Vol. 16, No. 10, pp. 2943-2952. * |
| Ann. Surg. Oncol., 2010.03.09, Vol. 17, No. 9, pp. 2357-2362. * |
| Ann. Surg. Oncol., 2010.03.09, Vol. 17, No. 9, pp. 2357-2362.* |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023149695A1 (ko) * | 2022-02-04 | 2023-08-10 | 국립암센터 | 병변 표지를 위한 근적외선 형광염료 탑재 고분자 미립구 및 이의 제형 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2605019B1 (en) | 2019-04-17 |
| EP2605019A2 (en) | 2013-06-19 |
| EP2605019A4 (en) | 2016-04-13 |
| US10881750B2 (en) | 2021-01-05 |
| ES2727279T3 (es) | 2019-10-15 |
| US20130309169A1 (en) | 2013-11-21 |
| KR20120015849A (ko) | 2012-02-22 |
| WO2012021045A2 (ko) | 2012-02-16 |
| WO2012021045A3 (ko) | 2012-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101228147B1 (ko) | 방사성 동위원소가 표지되고 근적외선 영역의 형광색소 및 가시광선 영역의 색소가 결합된 알부민을 포함하는 감시림프절 표지자 | |
| CN104774175B (zh) | 标记的***特异性膜抗原(psma)的抑制子、生物学评估及作为成像试剂的用途 | |
| CN102713612B (zh) | 基于二氧化硅的荧光纳米颗粒 | |
| Cai et al. | Near‐infrared fluorescence imaging of gastrin releasing peptide receptor targeting in prostate cancer lymph node metastases | |
| BR112018004726B1 (pt) | Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos | |
| JP6174713B2 (ja) | 新規な癌病変標識用組成物 | |
| US20110262351A1 (en) | Fluorescent silica nanoparticle with radioactive tag and the detecting method of pet and fluorescent dual imaging using thereof | |
| US20170371042A1 (en) | Contrast agent for optical imaging, use thereof and apparatus using the same | |
| CN103687854A (zh) | 碳酸酐酶靶向剂及其使用方法 | |
| Tsai et al. | Dual-modality immunoPET/fluorescence imaging of prostate cancer with an anti-PSCA cys-minibody | |
| BRPI0715783A2 (pt) | fluorescÊncia pràxima do infravermelho usando corantes anÁlogos de Éter fosfolipÍdico em aplicaÇÕes endoscàpicas | |
| Reeßing et al. | A facile and reproducible synthesis of near-infrared fluorescent conjugates with small targeting molecules for microbial infection imaging | |
| Zhou et al. | Targeted fluorescent imaging of a novel FITC-labeled PSMA ligand in prostate cancer | |
| BRPI0715885A2 (pt) | agente de contraste para a formaÇço de imagem àptica, uso de um agente de contraste, mÉtodo de formaÇço de imagem àptica de tecido, mÉtodo de formaÇço de imagem e/ou diagnàstico de uma cÉlula, um àrgço ou corpo total | |
| Kim et al. | Dual‐labeled prostate‐specific membrane antigen (PSMA)‐targeting agent for preoperative molecular imaging and fluorescence‐guided surgery for prostate cancer | |
| KR101395085B1 (ko) | 종양 및 감시림프절에 특이적인 방사성동위원소 표지된 엽산 결합 인혈청 알부민 | |
| KR20150042170A (ko) | 신규한 수술용 표지제 조성물 | |
| EP3781019A2 (en) | Fluorine-18 labeled compositions and their use in imaging of biological tissue | |
| Wu et al. | Multifunctional PSCA antibody fragments for PET and optical prostate cancer imaging | |
| JP6748789B2 (ja) | 色素カップリングマンノシル血清アルブミン複合体およびこれを含むリンパ節プロービング組成物 | |
| Lwin et al. | Unique Benefits of Tumor-Specific Nanobodies for Fluorescence Guided Surgery. Biomolecules 2021, 11, 311 | |
| Ashique et al. | Radiolabelled Extracellular Vesicles as Imaging Modalities for Precise Targeted Drug Delivery. Pharmaceutics 2023, 15, 1426 | |
| Yadav et al. | In Vitro and In Vivo Evaluation of Targeted Fluorescent Imaging Agents for Diagnosis and Resection of Cancer | |
| TWI424853B (zh) | 以放射性標誌之ａｎｔｉ－ＧＲＰ７８ ｐｅｐｔｉｄｅ偵測大腸癌方法 | |
| JP2012042215A (ja) | 早期膵がんの検出方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151106 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161115 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180117 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20181026 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200103 Year of fee payment: 8 |