KR101209246B1 - 피퍼롱구미닌의 제조 방법 - Google Patents

피퍼롱구미닌의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이성질체의 부가 생성물 없이 고순도의 피퍼롱구미닌 및 그 유도체를 용이하고 경제적으로 생산할 수 있는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 아연 금속과 요오드의 존재 하에 피페로날과 알킬 치환된 크로토닐 할라이드 등을 반응시켜 에스테르계 화합물을 제조하는 단계, 및 촉매의 존재 하에 에스테르계 화합물과 이소부틸 아민을 반응시켜 피퍼롱구미닌을 제조하는 단계를 포함한다.
피퍼롱구미닌, 필발 추출물

Description

피퍼롱구미닌의 제조 방법{METHOD OF MANUFACTURING PIPERLONGUMININE}
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 피퍼롱구미닌 {5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(2-메틸프로필)펜타-2,4-디엔아미드; 5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(2-methylpropyl)penta-2,4-dienamide} 의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 환경친화적이고 안전한 조건에서 고순도의 피퍼롱구미닌을 경제적으로 대량생산할 수 있는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112009006472776-pat00001
후추과에 속하는 다년생 초본인 필발 (Piper Longum Linne) 로부터 추출 및 분리된 피퍼롱구미닌은 식물성 알칼로이드로서 다양한 생리 활성을 갖는다. 예로부터 인도의 전통적인 민간 요법 치료제로 사용되어 온 피퍼롱구미닌은 천식 및 기관지염의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있을 뿐만 아니라 [Atal and Ojha, Wealth of India, Vol. 8, Ph-Re., CSIR Publication. New Delhi], 피퍼롱구미닌의 항암 또는 항 감염에 대한 면역조절 활성이나 [Hadden J. W, Trends in Pharmaceutcal Science, 14 : 169-174, 1993] 혈당조절제로서의 활성 또한 이미 보고되어 있다.
여러 피퍼 유도체들이 멜라닌 생합성 과정에 핵심적으로 작용하는 효소인 티로시나제의 합성을 유도하는 알파 멜라노사이트 자극호르몬 (α-MSH; alpha melanocyte-stimulating hormone) 의 저해 활성을 나타낸다는 점이 보고된 이후, 피퍼롱구미닌은 화장용 미백제의 활성 성분으로도 널리 사용되고 있다 [Rouzaud F, Annereau JP, Valencia JC, Costin GE, Hearing VJ. FASEB J. 2003 : 17, pp 2154-2156 & Busca R, Ballotti R, Pigment Cell Res. 2000, 13, pp 60-69], [Desai S, J., et.al. Indian. J. Chem., 28B, 775, 1989], [Indian Medicinal Plants Vol 3, p 2128 (1933)].
이와 관련하여, 미국 특허 제 4,209,445 호는 상간이동촉매의 존재하에 피페로날과 크로톤산 아미드를 알칼리 금속염과 반응시키는 방법을 개시하고 있고, 대한민국 등록특허 제 10-0675619 호는 피페로날과 포스포늄 일리드 (phosphonium ylide) 의 위티그 반응 (Wittig reaction) 을 통해 피퍼롱구미닌을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 기 공지된 방법들은 반응에 사용된 고가의 상간이동 촉매의 회수가 불가능하고, 반응과정에서 시스 형태의 화학적 이성질체 (cis-isomer) 와 같은 불순물들이 다량으로 생성되기 때문에 비용이나 효율성의 측면에서 경제적이지 않다. 또한, 기존의 방법에서 일리드의 제조를 위해 사용되는 수소화 나트륨 (NaH) 과 같은 강염기는 반응 과정에서 공업적으로 위험한 수소가스를 대량 발생시키므로 환경친화적이지 않고, 따라서 종래 기술은 공업적인 대량생산 과정에 적용하기에 부적합하다는 문제점을 갖는다. 게다가, 기존의 방법들은 장치적인 위험을 피할 수 없다는 근본적인 한계가 있기 때문에 피퍼롱구미닌을 고순도의 단일원료로서 제조하는 것도 실질적으로 불가능하다.
이에 따라 본 발명자들은 강염기를 사용함에 따른 위험한 수소가스의 발생이나 공정상의 장치적인 위험성, 정제의 난이성 등을 배제하면서 고순도의 피퍼롱구미닌 화합물을 경제적이면서도 환경친화적으로 제조하고자 노력하였다. 그 결과, 이성질체의 부생성물없이 고수율로 피퍼롱구미닌 화합물을 제조하는 방법을 고안하였으며, 피페로날과 알킬 치환된 크로토닐 할라이드 등을 아연 금속 및 요오드의 존재 하에 온화한 조건에서 반응시킴으로써 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 따르면, 전이 중간체의 분리공정 없이 보다 간단하게 정량적으로 트랜스 (trans) 형태의 생성물만을 수득할 수 있다.
본 발명의 목적은 보다 온화한 조건에서 간편하고 용이한 생산공정을 통하여 고수율로 피퍼롱구미닌을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 피퍼롱구미닌의 제조방법에 있어서, 상기 방법은 아연 금속과 요오드의 존재 하에, 하기 화학식 2 로 표시되는 화합물 과 하기 화학식 3 으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4 로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (제 1 단계) ; 및 트리메틸 알루미늄, 보론 착화합물 또는 칼륨 착화합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 촉매의 존재 하에, 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5 로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1 로 표시되는 피퍼롱구미닌을 제조하는 단계 (제 2 단계) 를 포함한다:
[화학식 1]
Figure 112009006472776-pat00002
[화학식 2]
Figure 112009006472776-pat00003
(상기 화학식 2 에 있어서, X 는 할로겐, 메틸설포닐, p-톨루엔설포닐 또는 트리틸을 나타내고, R 은 수소 또는 저급 알킬기를 나타낸다),
[화학식 3]
Figure 112009006472776-pat00004
[화학식 4]
Figure 112009006472776-pat00005
(상기 화학식 4 에 있어서, R 은 상기 화학식 2 에서 정의된 바와 같다)
[화학식 5]
Figure 112009006472776-pat00006
.
본 발명에 따르면, 강염기 사용에 의한 위험한 수소 가스의 발생이나 공정상의 장치적인 위험성을 배제하면서 미백용 활성 소재로 유용한 피퍼롱구미닌 화합물을 경제적이고 환경친화적으로 제조할 수 있다. 특히, 본 발명은 별도의 전이 중간체 분리 공정 없이 정량적으로 트랜스 형태의 생성물만을 수득할 수 있다는 장점을 갖는다. 이에 따라 본 발명에 따른 방법은 피퍼롱구미닌의 산업적인 대량생산공정에 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 피퍼롱구미닌 화합물의 제조방법은 하기에서 상세하게 설명되는 제 1 단계 및 제 2 단계의 반응을 포함한다. 제 1, 제 2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 구별하여 설명하기 위해 사용되는 것일 뿐으로, 본원발명의 구 성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되지 않는다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 본 출원에서 "포함한다" 와 같은 용어는 명세서 상에 기재된 특징이나 단계 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 다르게 정의하지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다.
제 1 단계
본 발명에 따른 피퍼롱구미닌 화합물을 제조하기 위한 반응 제 1 단계는 아연 금속과 요오드의 존재 하에, 온화한 조건에서 하기 화학식 2 로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3 으로 표시되는 화합물인 피페로날을 반응시켜 하기 화학식 4 로 표시되는 화합물을 선택적으로 제조하는 단계이다. 상기 제 1 단계는 아연의 존재하에서 두 전구물질을 결합시키는 레포르마츠키 반응 (Reformatsky reaction) 을 이용한다:
[화학식 2]
Figure 112009006472776-pat00007
(식 중, X 는 할로겐, 메틸설포닐, p-톨루엔설포닐 또는 트리틸을 나타내고, R 은 수소 또는 저급 알킬기를 나타낸다),
[화학식 3]
Figure 112009006472776-pat00008
[화학식 4]
Figure 112009006472776-pat00009
상기 화학식 2 로 표시되는 화합물에 있어서 X 는 할로겐일 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 2 로 표시되는 화합물은 X 가 염소인 크로토닐 클로라이드, X 가 브롬인 크로토닐 브로마이드, 또는 X 가 요오드인 크로토닐 이오다이드일 수 있으며, 바람직하게 상기 화학식 2 로 표시되는 화합물의 X 는 브롬이다. 상기 화학식 2 의 R 은 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬과 같은 저급 알킬일 수 있으며, 예를 들어 상기 R 은 메틸이다.
상기 제 1 단계에 있어서, 상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물에 대한 상기 요오드의 사용량이 약 0.25 몰% 미만이거나, 상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물에 대한 아연 금속의 양이 약 0.5 몰% 미만일 경우에는 반응속도가 느려지고 반응 과정에서 생성되는 부생성물의 양이 증가할 수 있어 바람직하지 않다. 한편, 상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물에 대한 상기 요오드의 사용량이 약 2 몰% 를 초과하거나, 상기 아연 금속의 양이 약 3 몰% 를 초과하는 경우에는 정제과정이 까다로워질 수 있고, 경제적으로도 효율적이지 않으며, 환경적인 문제도 야기할 수 있어 바람직하지 않다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 피퍼롱구미닌의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물에 대한 상기 요오드의 사용량은 약 0.25 내지 약 2 몰%일 수 있으며, 바람직하게 상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물에 대한 상기 요오드의 사용량은 약 0.5 내지 약 1 몰% 이다. 또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 피퍼롱구미닌의 제조방법에 있어, 상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물에 대한 상기 아연 금속의 사용량은 약 0.5 내지 약 3 몰% 일 수 있으며, 바람직하게 상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물에 대한 상기 아연 금속의 사용량은 약 1 내지 약 2 몰% 이다.
상기 제 1 단계의 용매로서는 방향족 용매 또는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제 1 단계의 용매로서 바람직하게는 벤젠을 사용한다.
제 2 단계
본 발명에 따른 피퍼롱구미닌 화합물의 제조 방법은 촉매의 존재 하에 하기 화학식 5 로 표시되는 이소부틸아민과 상기 화학식 4 로 표시되는 치환된 에스테르 화합물을 반응시켜 가수분해 없이 본원발명의 목적 생성물인 피퍼롱구미닌 화합물을 제조하는 제 2 단계를 포함한다:
[화학식 5]
Figure 112009006472776-pat00010
.
본 단계에 있어서, 커플링제로는 트리메틸 알루미늄이 적당하나, 보론 (B) 착화합물 또는 칼륨 (K) 착화합물 등의 첨가제 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 피퍼롱구미닌의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물에 대한 상기 트리메틸 알루미늄의 사용량은 약 0.1 내지 약 3 몰% 일 수 있으며, 바람직하게 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물에 대한 상기 트리메틸 알루미늄의 사용량은 약 0.2 내지 약 1 몰%이다. 상기 트리메틸 알루미늄의 사용량이 약 0.1 몰% 미만일 경우에는 반응속도가 느려지고 반응 과정에서 생성되는 부생성물의 양이 증가할 수 있어 바람직하지 않고, 상기 트리메틸 알루미늄의 사용량이 약 3 몰% 를 초과하는 경우에는 정제과정이 까다로워질 수 있고, 경제적으로도 효율적이지 않으며, 환경적인 문제도 야기할 수 있어 바람직하지 않기 때문이다.
본 발명에 따른 피퍼롱구미닌의 제조방법을 간단한 도식으로 나타낸 바는 다음과 같다:
Figure 112009006472776-pat00011
.
본 발명에 따른 방법으로 제조된 피퍼롱구미닌은 멜라닌 생합성 과정에 핵심적으로 작용하는 효소인 티로시나제의 합성을 유도하는 α-MSH 를 효과적으로 저해함으로써 강력한 미백 활성을 나타낸다. 상기 피퍼롱구미닌은 미백용 의약품이나 건강 기능식품, 미백용 화장료 조성물 등의 미백 활성 성분으로 다양하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 실시예에 의하여 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
실시예
- 분석방법
본 실험에서 수득된 생성물의 구조를 확인하기 위하여 사용된 기기는 다음과 같다:
융점 (mp) 은 피셔-존스 융점측정기 (Fischer-Jones melting points apparatus) 를, 핵자기 공명 스펙트럼 (1H NMR, 13C NMR)은 400 MHz (Bruker NMR spectrometer) 를, IR 은 퍼킨-엘머 분광기 (Perkin-Elmer 1330 spectrophotometer) 를 사용하였다.
- 반응분석 및 정제
TLC (Thin layer chromatography) 분석법으로 각 합성 단계의 반응성을 분석하였으며, 분리된 물질은 UV 램프 (파장 254 nm) 를 이용하거나 또는 아니스알데히드 (Anisaldehyde), 과망간산칼륨 (KMnO4) 발색 시약을 사용하여 확인하였다. 정제는 관크로마토그래피 (Column chromatography, 실리카(Merck EM9385, 230-400 mesh)) 를 사용하였다.
1. 에틸-5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-펜타-2,4-디에놀레이트의 합성
피페로날 (15.0 g, 0.1 mol) 과 에틸 4-브로모크로토네이트 (23.16 g, 0.12 mol) 를 포함하는 500 mL 의 벤젠 용액을 건조된 아연 금속 (13.0 g, 0.24 mol) 을포함하는 100 mL 의 벤젠 용액에 약 5 분간 가해준다. 이 혼합물에 요오드 (15.5 g, 0.12 mol) 를 첨가한 다음 상기 혼합물이 황녹색이 될 때까지 약 5 시간 동안 혼합물을 가열 환류시킨다. 이 후, 반응 혼합물에 100 mL 의 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 200 mL 의 에테르로 상기 반응 혼합물을 3 회 반복 추출한 다음, 상기 추출물을 MgSO4 로 탈수 건조하고 이어서 감압 증류 농축함으로써 16.5 g (65 %) 의 연노란색 에틸 피페레이트 [화학식 4 로 표시되는 화합물] 를 수득하였다.
융점 (mp): 76 - 77℃;
1H NMR (250 MHz, CDCl3): 7.39 (dd, 1H, J = 15.3, 10.3 Hz, H3), 6.97 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H2'), 6.89 (dd, 1H, J =8.0, 1.5 Hz, H6'), 6.77 (dd, 1H, J = 15.0, 10.0 Hz, H4), 6.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H5'), 6.70 (d, 1H, J= 10.3 Hz, H5), 5.97 (s, 2H, OCH2O), 5.92 (d, 1H, J= 15.3 Hz, H2), 4.20 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3, 62.5 MHz) 167.17, 148.49, 148.24, 144.70, 140.07, 130.54, 124.51, 122.91, 120.41, 108.51, 105.82, 101.36, 60.27, 14.31.
2. 5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-펜타-2,4-디엔아미드의 합성
상온에서, 0.4 mL (0.8 mmol) 의 2.0 M 트리메틸 알루미늄을 포함하는 톨루엔 용액과 0.048 g (0.8 mmol) 의 이소부틸아민을 건조된 10 mL 의 디클로로메탄에 서서히 가해준다. 이 혼합물을 질소 기체 하에서 앞서 수득한 상기 연노란색 에틸 피페레이트 0.05 g (0.2 mmol) 에 적가한 다음, 피페로에틸에스터 화합물이 소멸될 때까지 상기 혼합물을 가열 환류 시킨다. 이 후, 이 반응 혼합물에 희석된 염산 수용액 10 mL 를 가하고, 50 mL 의 디클로로메탄으로 상기 반응 혼합물을 3 회 반복 추출한 후, 수득된 추출물을 MgSO4 로 건조 여과 농축함으로써 연노란색의 피퍼롱구미닌 [화학식 1 로 표시되는 화합물] 0.036g (수율 70%) 을 얻었다.
융점 (mp): 166-168℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.69 (heptet, 1H), 2.95 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.03 (s, 2H, -OCH2O-,), 6.10 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H2), 6.79-6.99 (m, 4H), 7.12 (dd, 1H, J = 15.0, 9.5 Hz, H3). 8.03 (t, J = 6.7 Hz, NH);
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6) δ 165.36, 148.13, 147.88, 139.37, 1137.94, 131.09, 125.48, 124.89, 122.85, 108.65, 105.81, 101.46, 46.39, 28.37, 20.41;
MS (High resolution mass): 273.33.
이상, 본 발명의 일 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙 련된 지식을 가진 자 또는 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 로 표시되는 피퍼롱구미닌 화합물의 제조방법,
    [화학식 1]
    Figure 112012042941018-pat00012
    :
    아연 금속과 요오드의 존재 하에, 하기 화학식 2 로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3 으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4 로 표시되는 화합물을 제조하는 제 1 단계,
    [화학식 2]
    Figure 112012042941018-pat00013
    (식 중, X 는 할로겐을 나타내고, R 은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다),
    [화학식 3]
    Figure 112012042941018-pat00014
    [화학식 4]
    Figure 112012042941018-pat00015
    (식 중, R 은 상기 화학식 2 에서 정의된 바와 같다); 및
    트리메틸 알루미늄, 보론 착화합물 또는 칼륨 착화합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 촉매의 존재 하에, 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5 로 표시되는 화합물을 반응시키는 제 2 단계,
    [화학식 5].
    Figure 112012042941018-pat00016
    .
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2 의 X 가 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2 의 X 가 브롬인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2 의 R 이 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3 의 화합물에 대한 상기 요오드의 사용량이 0.25 내지 2 몰% 인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3 의 화합물에 대한 상기 요오드의 사용량이 0.5 내지 1 몰% 인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3 의 화합물에 대한 상기 아연 금속의 사용량이 0.5 내지 3 몰% 인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3 의 화합물에 대한 상기 아연 금속의 사용량이 1 내지 2 몰% 인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 단계의 용매로서 방향족 용매 또는 테트라하이드 로퓨란을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 단계의 용매로서 벤젠을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 단계의 촉매로서 트리메틸 알루미늄을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물에 대한 상기 트리메틸 알루미늄의 사용량이 0.1 내지 3 몰% 인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물에 대한 상기 트리메틸 알루미늄의 사용량이 0.2 내지 1 몰% 인 것을 특징으로 하는 방법.
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