KR101198201B1 - Method and composition for treating rhinitis - Google Patents

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Abstract

쌍극자이온 세티리진, 극성 지질 라이포좀 및 약학적으로 허용되는 수성 캐리어를 포함하는, 예를 들면 경비 또는 안구 투여에 의한 비염 치료용 약학 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 바람직하게는 본질적으로 균질하다. There is provided a pharmaceutical composition for treating rhinitis, for example by nasal or ocular administration, comprising a dipole cetirizine, a polar lipid liposome and a pharmaceutically acceptable aqueous carrier. The composition is preferably essentially homogeneous.

비염, 세티리진, 알레르기성 비염, 코 막힘, 라이포좀, 지질, 포스포리피드, 글리코리피드, 극성 지질Rhinitis, Cetirizine, Allergic Rhinitis, Nasal Congestion, Liposomes, Lipids, Phospholipids, Glycolipids, Polar Lipids

Description

비염 치료를 위한 방법 및 조성물{METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING RHINITIS}METHOOD AND COMPOSITION FOR TREATING RHINITIS

본 발명은 비염 치료 방법 및 이에 상응하는 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a method for treating rhinitis and the corresponding pharmaceutical composition.

알레르기성 및 비-알레르기성 비염은 인구의 약 30%에 영향을 미치는 일반적인 질병이다. 비염은 삶의 질에 상당한 영향을 준다. 실제로, 비염은 예컨데 천식보다 삶의 질에 더 영향을 주는 것으로 간주 된다. Allergic and non-allergic rhinitis is a common disease affecting about 30% of the population. Rhinitis has a significant impact on quality of life. Indeed, rhinitis is considered to have a greater impact on quality of life than, for example, asthma.

건초열(hay fever) 및 다년성 알레르기성 비염(Perennial allergic rhinitis)은 재채기, 콧물, 비충혈(nasal congestion), 가려움증, 결막염 및 인후염이 특징이다. 다년성 비염에서, 흔히 만성 코막힘이 현저하고 유스타키오 관 폐색으로 확대될 수 있다.Hay fever and perennial allergic rhinitis are characterized by sneezing, runny nose, nasal congestion, itching, conjunctivitis and sore throat. In perennial rhinitis, chronic nasal congestion is often pronounced and can spread to Eustachian tube obstruction.

비염에 대한 일차 치료약은 경구적 또는 국부적 항히스타민제이며, 이차 치료약은 비강용 스테로이드이다. 대부분의 환자들에게, 국소 코르티코스테로이드와 장기 효력(long-acting) 항히스타민제는 증상들의 상당한 완화를 제공한다. 항히스타민제는 또한 비-알레르기성 비염, 운동에 의해 유발된 천식, 한냉두드러기(cold urticaria) 및 비특이적 기관지 과민성과 같이 비-면역학적(non-IgE)으로 매개된 과민반응에도 영향을 미칠 수 있다.The primary treatment for rhinitis is oral or topical antihistamines, and the secondary treatment is nasal steroids. For most patients, topical corticosteroids and long-acting antihistamines provide significant relief of symptoms. Antihistamines can also affect non-immune-mediated hypersensitivity reactions such as non-allergic rhinitis, exercise-induced asthma, cold urticaria and nonspecific bronchial hyperresponsiveness.

세티리진 디하이드로클로라이드, [2-{4-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-1-피페라지닐에톡시]아세트산은 경구적 및 국부적으로 활성적인, 강력한, 장기 효력 말초 히스타민 H1 수용체의 길항제이다. 세티리진은 코결막염(rhino-conjunctivitis) 및 두드러기 치료를 위해 가장 널리 사용되는 2세대 항히스타민제 중 하나이다. 이것은 매일 10mg의 복용량으로 경구적으로 사용되면 효과적이며, 내약성이 좋고 안전하다. 진정작용 및 구강건조증은 경구적으로 처치한 환자들에게서 어떤 식으로든 부작용으로서 나타난다. 세리티진은 또한 어린이들의 비염 치료를 위해서도 승인되었다.Cetirizine dihydrochloride, [2- {4-[(4-chlorophenyl) -phenylmethyl] -1-piperazinylethoxy] acetic acid is an oral and locally active, potent, long-term effect peripheral histamine H 1 It is an antagonist of the receptor. Cetirizine is one of the second most widely used antihistamines for the treatment of rhino-conjunctivitis and urticaria. This is effective if used orally in a dosage of 10 mg daily, good tolerability and safe. Sedation and dry mouth are seen as side effects in some way in orally treated patients. Serityzine is also approved for the treatment of rhinitis in children.

항히스타민제의 주된 임상 작용은 재채기 및 콧물의 감소를 포함한다. 그러나, 코막힘의 감소는 덜 반응하는 것으로 나타났다.The main clinical actions of antihistamines include sneezing and runny nose. However, a decrease in nasal congestion appeared to be less responsive.

항히스타민제(아젤라스틴 및 레보카바스틴 같은)의 국부적 투여는 활동의 빠른 개시 및 더 적은 부작용을 포함한 장점들을 가진다. 그러나, 임상실험에서 국부 적으로 투여되어왔음에도 불구하고, 현재 세티리진 디하이드로클로라이드는 국부적 투여를 위해 승인된 약이 아니다.Topical administration of antihistamines (such as azelastine and levocarbastin) has advantages including fast onset of activity and fewer side effects. However, although topically administered in clinical trials, cetirizine dihydrochloride is not currently approved for topical administration.

한 시도로(Francillon C,Pecoud A.Effect of nasal spray of cetirizine in a nasal provocation test with allergen. J Allergy Clin. Immunol. 1993:91, Suppl. 2:258(요약)),세티리진 비강 스프레이는 알레르겐 공격 후에 증상을 감소시키고 비강 최대 호기량을 증가시키는 것으로 나타났다. 나아가, 운동으로 유발된 천식에서, 세티리진 미스트(mist)가 분무기(nebulizer)로 폐에 투여되는 경우 좋은 방어 효과를 보였다(Ghosh SK, De Vos C, McIlroy I, Patel KR. Effect of cetirizine on exercise induced asthema, Thorax 1991 Apr; 46(4), 242-4)). In one attempt (Francillon C, Pecoud A. Effect of nasal spray of cetirizine in a nasal provocation test with allergen.J Allergy Clin. Immunol. 1993: 91, Suppl. 2: 258 (summary)), cetirizine nasal spray is an allergen It was shown to reduce symptoms after the attack and increase the maximum nasal flow. Furthermore, in exercise-induced asthma, cetirizine mist was shown to have a good protective effect when administered to the lungs by nebulizer (Ghosh SK, De Vos C, McIlroy I, Patel KR.Effect of cetirizine on exercise induced asthema , Thorax 1991 Apr; 46 (4), 242-4)).

다년성 알레르기 비염 환자에게 세티리진(추측컨데 디하이드로클로라이드로서)이 비강 스프레이로 주어진 경우에 증상에 대한 일부 효과가 나타났다. 0.625, 1.25 및 2.5 mg/mL 농도의 세티리진이 두 주 동안 하루에 세 번 스프레이 되었다(Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose-ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rhinitis, Allergy 1994 Sep; 49(8), 668-72). 플라시보 및 세티리진-처리 그룹 사이에서 발생율이 다르지 않았음에도 불구하고, 가장 일반적인 부작용은 코 이벤트에 관한 것이다. 그러나, 이 논문의 저자들은 저서 내에서 국소적 자극이 치료 효과에 역효과를 갖는지 숙고하였다.Some effects on symptoms have been shown in patients with perennial allergic rhinitis when cetirizine (as guessed as dihydrochloride) is given by nasal spray. Cetirizine at concentrations of 0.625, 1.25 and 2.5 mg / mL was sprayed three times a day for two weeks (Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose-ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rhinitis , Allergy 1994 Sep; 49 (8), 668-72). Although the incidence did not differ between the placebo and cetirizine-treated groups, the most common side effect relates to nasal events. However, the authors considered whether local irritation in the literature adversely affects the therapeutic effect.

사실, 세티리진에 의한 코 점막의 자극에 기인하여, 경비(鼻) 투여에 있어서 비점막의 세티리진에 대한 직접적인 노출의 감소가 필수적인 것으로 나타났다. 유럽 특허번호 EP 605 203 B1에서, 이는 세티리진을 시클로덱스트린(Cyclodextrin)을 함유한 조성물의 형태로 제공함으로써 성취될 수 있다는 것이 보고되었다.In fact, due to the irritation of the nasal mucosa by cetirizine, it has been shown that reduction of direct exposure of the nasal mucosa to cetirizine is essential for nasal administration. In European Patent No. EP 605 203 B1 it has been reported that this can be achieved by providing cetirizine in the form of a composition containing cyclodextrin.

라이포좀(지질 소포체(lipid vesicle)로도 알려진)은 자연적 출처 또는 화학적 합성으로부터 유래한 극성 지질 분자로부터 제조되는 콜로이드 입자이다. 만곡한 지질 이중 층으로 구성된 이러한 구형의, 폐쇄 구조는 전형적으로 종종 세포독성인 약을 가두어 세포독성의 감소 및/또는 효능의 증가를 위해 사용된다. 라이포좀-봉입된 약의 제조는 흔히 건조(예를 들면 동결건조) 형태로 제공되며, 그 후 투여 직전에 수성 용액으로 녹여진다. 이것은 예컨데 세포독성 약이 수성 용액으로 누출되어 상기 라이포좀의 봉입효과를 감소시킬 가능성을 최소화하기 위해 행해진다.Liposomes (also known as lipid vesicles) are colloidal particles made from polar lipid molecules derived from natural sources or chemical synthesis. Such spherical, closed structures composed of curved lipid bilayers are typically used to reduce cytotoxicity and / or increase potency, often by trapping drugs that are cytotoxic. The preparation of liposomal-enclosed drugs is often provided in dry (eg lyophilized) form and then dissolved in an aqueous solution just prior to administration. This is done, for example, to minimize the possibility that the cytotoxic drug will leak into the aqueous solution and reduce the encapsulation effect of the liposomes.

라이포좀은 또한 생물학적 이용도 향상을 위해 또는 보조제로서, 코를 통한 운반을 위한 다양한 약 화합물을 캡슐에 넣는데 사용된다. 언급된 약은 파상풍 톡소이드(tetanus toxoid) 백신, 인슐린, 데스모프레신(desmopressin) 및 디펜히드라민 하이드로클로라이드(diphenhydramine hydrochloride)(Turker 등, Review Article: Nasal Route and Drug Delivery Systems, Pharm. World Sci.,2004: 26, 137-142와 본 명세서에 인용된 참고문헌을 참조), 뿐만 아니라 시프로플록사신(Ciprofloxacin), CM3 및 살부타몰(salbutamol)(Desai 등, A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization, J. Control. Release, 2002;84,69-78을 참조)을 포함한다.Liposomes are also used to encapsulate a variety of drug compounds for delivery through the nose or to improve bioavailability. Mentioned drugs include tetanus toxoid vaccine, insulin, desmopressin and diphenhydramine hydrochloride (Turker et al., Review Article: Nasal Route and Drug Delivery Systems , Pharm.World Sci. , 2004: 26, 137-142 and references cited therein), as well as Ciprofloxacin, CM3 and salbutamol (Desai et al., A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization, J.) Control.Release, 2002; 84,69-78).

라이포좀-봉입된 세티리진은 또한 말초 항히스타민적 활성 및 조직의 흡수작용 평가를 위해 토끼 모델에 국소적으로 투여되었다(Elzainy 등, Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6, 1-7. 또한 Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31, 281-291 참조).Lyposome-enclosed cetirizine has also been topically administered to rabbit models for evaluation of peripheral antihistamine activity and tissue uptake (Elzainy et al., Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6, 1 -See also Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31, 281-291).

약 1 내지 33.5mg/mL의 인지질을 함유한 완충 수성 포스파티딜콜린 라이포좀 계에서의 양이온(여기서 음이온은 클로라이드), 쌍극성이온 및 음이온 형태의 세티리진의 친유성(lipophilic) 작용이 또한 연구되었다(Plemper van Balen G 등., Lipophilicity behaviour of the zwitterion antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes /water systems, Pharm. Res. 2001; 18, 694-701). PBS-희석된 달걀 포스파티딜콜린 라이포좀의 각각의 용액이 투석 세포의 분리된 구획으로 부어졌으며, 상기 연구의 목적은 세티리진 및 다른 약들의 다양한 전기 종(electrical species)과 라이포좀 막의 상호작용 메카니즘에 대한 식견을 얻기 위함이다. 약 pH 4 내지 약 pH 7 범위의 pH, 그리고 약 pH 3 내지 약 pH 8에서도 우세한 상기 세티리진의 쌍극성이온 형태는, 친유성으로 접힌 세티리진의 형태 이성질체(conformer)의 형성을 더 어렵게 함으로써 라이포좀 막으로의 도입을 막기 위해서, 본 논문의 저자들에 의해 숙고되었다. 이 점에 있어서, 약을 환자에게 운반하기 하기 위해 세티리진은 라이포좀 막에 봉입되지 않았다.Lipophilic action of cations (where anion is chloride), dipolar and anionic forms of cetirizine in a buffered aqueous phosphatidylcholine liposomal system containing about 1 to 33.5 mg / mL of phospholipids has also been studied (Plemper van Balen G et al., Lipophilicity behavior of the zwitterion antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes / water systems , Pharm. Res. 2001; 18, 694-701). Each solution of PBS-diluted egg phosphatidylcholine liposomes was poured into separate compartments of dialysis cells, and the purpose of this study was to investigate the mechanism of interaction of liposomal membranes with various electrical species of cetirizine and other drugs. To gain insight. The dicationic form of cetirizine, which is predominant at pHs ranging from about pH 4 to about pH 7, and from about pH 3 to about pH 8, makes lyophilic folded conformers more difficult to form. In order to prevent the introduction into the posome membrane, it was considered by the authors of this paper. In this regard, cetirizine was not encapsulated in the lysosomal membrane for delivery of the drug to the patient.

본 출원인의 지식으로는 당해 기술분야에서 쌍극성이온 세티리진, 극성 지질 라이포좀 및 약학적으로 허용되는 수성 캐리어를 포함하는 균질의 약학 조성물에 대한 앞선 공개 또는 시사가 없었다.Applicants' knowledge has not made any prior disclosure or suggestion in the art for homogeneous pharmaceutical compositions comprising bipolar cetirizine, polar lipid liposomes and pharmaceutically acceptable aqueous carriers.

놀랍게도, 본 발명자들은 통상적으로 세티리진의 투여와 관련된 자극(예컨데 코)은 단지 이러한 조성물의 사용에 의해 감소할 수 있음을 발견하였다.Surprisingly, the inventors have found that the irritation (e.g., nose) typically associated with administration of cetirizine can only be reduced by the use of such compositions.

본 발명에 따르면, 예를 들어 경비투여 또는 안구투여에 의한 비염의 치료에 적합한 쌍극성이온 세티리진, 극성 지질 라이포좀 및 약학적으로 허용되는 수성 캐리어를 포함하는 약학 조성물이 제공되며, 상기 약학 조성물은 이하에서 "본 발명의 조성물"이라 한다.According to the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a bipolar cetirizine, a polar lipid liposome and a pharmaceutically acceptable aqueous carrier suitable for the treatment of rhinitis, for example by nasal or ocular administration, said pharmaceutical composition Is hereinafter referred to as the "composition of the present invention".

숙련자는 쌍극성이온 세티리진이 본 발명의 조성물에 약학적-유효량으로 사용됨(하기 참조)을 이해할 것이다. "약학적-유효량"이라는 용어는 치료받은 환자에게 바라는 치료 효과를 줄 수 있는 세티리진의 양을 나타내며, 단독으로 또는 다른 활성 성분과 함께 투여된다. 이러한 효과는 객관적(즉, 몇몇의 시험 또는 표지로 측정되는) 혹은 주관적(즉, 효과의 증상를 나타내거나 효과를 느끼는 것)일 수 있다.The skilled artisan will understand that bipolar cetirizine is used in a pharmaceutical-effective amount in the compositions of the present invention (see below). The term "pharmaceutical-effective amount" refers to the amount of cetirizine that can give the treated patient the desired therapeutic effect and is administered alone or in combination with other active ingredients. Such effects may be objective (ie, measured by some test or label) or subjective (ie, manifesting or feeling the effect of the effect).

"약학 조성물"에 본 발명자들은 포유류, 및 특히 인간에게 직접 투여로 사용하기에 적합한 조성물을 포함한다. 이 점에서, 상기의 용어는 당해 기술분야에서 포유류, 및 특히 사람 환자에 대한 투여에 적합하다고 간주되는 구성성분만을 포함하는 배합물을 내포하도록 의도되었다. 본 발명의 맥락에서, 상기 용어는 또한 본 발명 조성물은 제품으로부터 바로 즉시 사용가능한 액체의 형태이고, 라이포좀으로부터 수성 캐리어로 약이 누출되는 것을 피하기 위해 약이 라이포좀 내에 캡슐화되어 투여 직전에 재구성이 요구되는 배합물이 아닌 것을 의미할 수 있다.In the "pharmaceutical composition" we include compositions suitable for use in direct administration to mammals, and in particular humans. In this regard, the term is intended to encompass combinations comprising only components in the art that are considered suitable for administration to mammals, and in particular human patients. In the context of the present invention, the term also refers to the composition of the present invention in the form of a liquid ready for immediate use from the product, wherein the drug is encapsulated in the liposome to avoid reconstitution of the drug from the lysosome to the aqueous carrier so It may mean that the formulation is not required.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 균질(homogenous)하다. "균질"이란 본 발명자들은 수성 캐리어를 통해 균등하게 분산되는 라이포좀을 포함하는 본 발명의 조성물뿐만 아니라, 나아가 라이포좀 구조의 내부 또는 외부에 위치하는 적절한 수성 매질 내에서 실질적으로 유사한 농도로 전체 조성물에 분배되는 활성 성분도 포함한다. "실질적으로 유사한"이란 본 발명자들은 실내 온도 및 대기압에서, 약 ±40%, 바람직하게는 약 ±30%, 더 바람직하게는 약 ±20% 및 특히 약 ±10%(라이포좀 구조의 내부 및 외부 농도를 비교할 때)와 같이, 약 ±50%에서 변하는 농도를 포함한다. 약 농도의 프로파일은 31P-NMR과 같이 당업자에게 알려진 표준 기술에 의해 측정될 수 있다. 예를들어, 표준 제자리 탐침 기술(standard in situ probing technique), 또는 자유 수성 캐리어로부터 라이포좀 부분을 분리하고 사용된 각각의 비율과 관련한 약의 양/농도를 측정하는 기술을 포함한다. 분리는 원심분리, 투석, 한외여과 (ultrafiltration), 또는 젤 여과로 성취될 수 있다.The composition of the present invention is preferably homogenous. "Homogeneous" means that the present invention comprises not only the composition of the invention comprising the lysosomal evenly distributed through the aqueous carrier, but also the entire composition at substantially similar concentration in a suitable aqueous medium located inside or outside the lysosomal structure. It also includes the active ingredient dispensed to. The term “substantially similar” means that the inventors of the present invention describe that at room temperature and atmospheric pressure, about ± 40%, preferably about ± 30%, more preferably about ± 20% and especially about ± 10% (inside and outside of the liposomal structure Concentrations varying from about ± 50%). The profile of the drug concentration can be measured by standard techniques known to those skilled in the art, such as 31 P-NMR. Examples include standard in situ probing techniques, or techniques for separating liposomal portions from free aqueous carriers and measuring the amount / concentration of drug in relation to each ratio used. Separation can be accomplished by centrifugation, dialysis, ultrafiltration, or gel filtration.

본 발명의 조성물은 약 pH4(예를들어 4.0) 내지 약 pH8(예를들어 8.0), 바람직하게는 약 pH5(예를들어 5.0) 내지 약 pH7(예를들어 7.0)의 pH를 제공할 수 있는 약학적으로 허용되는 완충제를 더 포함하는 것이 바람직하다. 적절한 완충제는 포스페이트(예를들어 디소디움 포스페이트, 디포타슘 포스페이트, 소디움 디하이드로겐 포스페이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트 또는 인산에 염기를 더함), 시트레이트(예를들어 소디움 시트레이트 또는 시트르산에 염기를 더함), 또는 아세테이트 완충제(예를들어 소디움 아세테이트 또는 아세트산에 염기를 더함)와 같이 라이포좀의 형성을 방해하지 않으며, 상기 특정된 범위 내의 pH를 유지할 수 있는 완충제를 포함한다. 완충제는 전술한 효과들을 제공하기에 적절한 양으로 사용될 수 있고 이는 숙련자에게 세로운 정보에 의하지 않고 이해될 것이다. 적절한 양은 예를 들어 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 범위이다.The compositions of the present invention may provide a pH of about pH 4 (e.g. 4.0) to about pH 8 (e.g. 8.0), preferably from about pH 5 (e.g. 5.0) to about pH 7 (e.g. 7.0). It is preferred to further include a pharmaceutically acceptable buffer. Suitable buffers include base to phosphate (e.g. disodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate or phosphoric acid), citrate (e.g. sodium citrate or citric acid ), Or acetate buffers (eg, adding a base to sodium acetate or acetic acid), and buffers that do not interfere with the formation of liposomes and which can maintain a pH within the specified range. Buffers may be used in an amount suitable to provide the effects described above and will be understood without resorting to information that is skilled to the skilled person. Suitable amounts are for example in the range of about 1 mg / mL to about 30 mg / mL.

세티리진의 자유 염기 형태뿐만 아니라 어떠한 약학적으로 허용되는 세티리진의 염도 본 발명의 제조에 사용될 수 있다. 바람직한 염은 클로라이드 염, 하이드로 클로라이드(예를들어 디하이드로클로라이드) 염 그리고, 더 상세하게, 니트레이트 염, 가장 바람직하게는 세티리진 디니트레이트를 포함한다. As well as the free base form of cetirizine, any pharmaceutically acceptable salt of cetirizine can be used in the preparation of the present invention. Preferred salts include chloride salts, hydrochloride (eg dihydrochloride) salts and, more particularly, nitrate salts, most preferably cetirizine dinitrate.

본 발명의 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 세티리진 및 이들의 염의 양은 의사, 또는 숙련자에 의해 개별적인 환자에 있어서 무엇이 가장 적절한지와 관련하여 결정될 수 있다. 이는 종, 나이, 무게, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 치료받는 특정한 환자의 반응뿐만 아니라 치료되어야 하는 상태의 심각성에 따라 달라질 것이다. 그러나 바람직하게 본 발명의 조성물은 쌍극성이온의 형태로 계산된 약 1mg/mL 내지 약 30(예를들어 약 25 예컨데 약 23)mg/mL의 분량 내의, 바람직하게는 약 5.5mg/mL 내지 약 22mg/mL의 분량 내의 세티리진 또는 이들의 염을 포함한다. 더 바람직한 범위는 약 8mg/mL 내지 약 12mg/mL과 같이 약 6mg/mL와 약 15mg/mL 사이 이다.The amount of cetirizine and salts thereof that can be used to prepare the compositions of the present invention can be determined by the physician or practitioner in terms of what is most appropriate for the individual patient. This will depend on the species, age, weight, sex, kidney function, liver function and response of the particular patient being treated as well as the severity of the condition to be treated. Preferably, however, the compositions of the present invention are in an amount of about 1 mg / mL to about 30 (eg, about 25, eg, about 23) mg / mL, preferably in the range of about 5.5 mg / mL, calculated as bipolar ions. Cetirizine or salts thereof in an amount of 22 mg / mL. A more preferred range is between about 6 mg / mL and about 15 mg / mL, such as about 8 mg / mL to about 12 mg / mL.

이러한 사례에서, 존재할 수 있는 활성성분의 총 량은 약 5mg 내지 15mg, 더 바람직하게는 약 7mg 내지 약 12mg 그리고 가장 바람직하게는 약 8mg 내지 약 10mg와 같이, 약 4mg 내지 약 20mg 범위의 단위 투약 당 약의 일일 투여량을 제공하기에 충분할 것이다. 숙련자는 상기 언급한 일일 투여량을 제공하기 위해 본 발명의 조성물이 한번 혹은 그 이상의 투여로 매일 한번 혹은 여러 번 복용될 수 있음을 이해할 것이다.In such cases, the total amount of active ingredient that may be present per unit dose in the range of about 4 mg to about 20 mg, such as about 5 mg to 15 mg, more preferably about 7 mg to about 12 mg and most preferably about 8 mg to about 10 mg. It will be sufficient to provide a daily dose of the drug. The skilled artisan will understand that the compositions of the present invention may be taken once or several times daily with one or more administrations to provide the aforementioned daily dosages.

상기 언급한 복용량은 평균적인 사례의 예시이며; 물론, 높거나 낮은 복용량의 범위가 가치를 가지는 개별적인 경우가 있을 수 있고, 이들은 본 발명의 범위 내에 있다.The above mentioned dosages are examples of average cases; Of course, there may be individual cases where a range of high or low doses is of value and they are within the scope of the present invention.

"라이포좀"이란 용어는 당해 기술 분야의 숙련자들에게 물 또는 수성 완충제 구획에 의해 나누어진 하나 혹은 그 이상의 극성 지질 이중층의 동심구로 구성되는 구조를 포함하는 것으로 잘 이해될 것이다.The term "lysosomal" will be understood by those skilled in the art to include structures consisting of concentric spheres of one or more polar lipid bilayers divided by water or aqueous buffer compartments.

라이포좀은 용매, 감압, 이-상(two-phase) 시스템, 동결 건조, 초음파 분해 등을 이용하여 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면 Liposome Drug Delivery Systems, Betageri G V등.,Technomic Publishing AG,Basel, Switzerland, 1993에 설명되어 있고, 기록이 있는 관련 명세서들은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.Lyposomes can be prepared by a variety of methods using solvents, reduced pressure, two-phase systems, freeze drying, sonication and the like, for example Liposome Drug Delivery Systems , Betageri GV, et al., Technology Publishing Relevant specifications, which are described in AG, Basel, Switzerland, 1993, on which records are incorporated, are incorporated herein by reference.

"극성 지질"이라는 용어는 숙련된 기술자에게 극성 머리 부분(head-group) 및 두 개의 지방산 잔기를 가지며, 라이포좀을 형성할 수 있는 어떠한 지질을 포함하는 것으로 쉽게 이해될 것이다.The term "polar lipids" will be readily understood by the skilled artisan to include any lipid having a polar head-group and two fatty acid residues and capable of forming liposomes.

하기에서 언급되는 것과 같은 극성 지질은 자연 및/또는 합성/반합성의 기원일 수 있다. 인공 및 합성/반합성의 극성 지질의 혼합물도 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.Polar lipids, such as those mentioned below, may be of natural and / or synthetic / semisynthetic origin. Mixtures of artificial and synthetic / semisynthetic polar lipids can also be used in the compositions of the present invention.

따라서 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 극성 지질은 예를 들어 포스포리피드, 및 특히 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티드 산(PA), 포스파티딜세린(PS), 또는 이들의 혼합물에 기초할 수 있다. Thus polar lipids that can be used in the compositions of the invention are, for example, phospholipids, and in particular phosphatidylcholine (PC), phosphatidylglycerol (PG), phosphatidylinositol (PI), phosphatidic acid (PA), phosphatidylserine (PS ), Or mixtures thereof.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 포스포리피드는 글리세롤과 같이 하이드록시기를 갖는 백본에 연결된 극성기 및 비극성기를 포함한다.Phospholipids that may be used in the compositions of the present invention include polar and nonpolar groups linked to a backbone having a hydroxyl group, such as glycerol.

포스포리피드는 또한 일반적인 화학식I에 의해서도 나타낼 수 있으며Phospholipids can also be represented by the general formula (I)

Figure 112006080516684-pct00001
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상기 식에서 R1 및 R2는 독립적으로 포화 또는 불포화(예를들어 알케닐), 분지쇄 혹은 직쇄의 7 및 23 사이의 탄소 원자, 바람직하게는 11 및 19 사이의 탄소원자를 가지는 알킬기를 나타내며; 그리고 R3은Wherein R 1 and R 2 independently represent a saturated or unsaturated (eg alkenyl), branched or straight chain alkyl group having between 7 and 23 carbon atoms, preferably between 11 and 19 carbon atoms; And R3 is

-CH2-CH(OH)-CH2OH(포스파티딜글리세롤),-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH (phosphatidylglycerol),

-CH2-CH2-N(CH3)3(포스파티딜콜린)-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 3 (phosphatidylcholine)

-CH2-CH2-NH2(포스파티딜에탄올아민)-CH 2 -CH 2 -NH 2 (phosphatidylethanolamine)

-H(포스파티드 산), 또는-H (phosphatide acid), or

-CH2-CH(NH2)-COOH(포스파티딜세린)-CH 2 -CH (NH 2 ) -COOH (phosphatidylserine)

과 같은 아미드 또는 에스테르 결합기를 나타낸다.Amide or ester linkage groups, such as

상기 포스포리피드는 자연 기원일 수 있다. 자연의 포스포리피드는 바람직하게는 식물(예를들면 평지씨(rapeseed), 해바라기 등, 또는 바람직하게는 콩) 및 동물(예를들면 달걀 노른자, 소의 우유 등) 모두의 다양한 공급원으로부터 유래한 막지질이다. 식물 포스포리피드의 주된 공급원인 콩의 포스포리피드는 통상적으로 정련 공정에 의해 천연 콩 기름의 정제시에 부산물(즉, 레시틴)로부터 얻어진다. 상기 레시틴은 분별 및/또는 크로마토그래피와 같은 다른 물리적 단위 공정을 이용하여 더욱 가공되고 정제된다. 다른 포스포리피드는 예를 들면 용매 추출물이 뒤따르는 다양한 적절한 씨 및 곡물의 압착과 상기에 언급된 더 나아간 공정에 의해 얻을 수 있다. 언급된 자연 기원의 포스포리피드는 예를들면 콩에서 발견되는 몇몇의 다른 포스포리피드들의 혼합물인, 상품명 Lipoid S75, Lipoid S100 및 Lipoid S75-3N에서 입수가능한 것을 포함한다.The phospholipid may be of natural origin. Natural phospholipids are preferably membranes derived from various sources of both plants (eg rapeseed, sunflower etc., or preferably soybeans) and animals (eg egg yolks, bovine milk, etc.). It's lipid. Phospholipids of soybeans, the main source of plant phospholipids, are typically obtained from by-products (i.e. lecithin) in the purification of natural soybean oil by means of refining processes. The lecithin is further processed and purified using other physical unit processes such as fractionation and / or chromatography. Other phospholipids can be obtained, for example, by compacting various suitable seeds and grains followed by solvent extracts and the further processes mentioned above. The phospholipids of natural origin mentioned include those available under the trade names Lipoid S75, Lipoid S100 and Lipoid S75-3N, for example a mixture of several other phospholipids found in soybeans.

상기 포스포리피드는 택일적으로 합성 또는 반합성 기원(즉, 화학적 합성에 의해 제조되는)일 수 있다. 예를들면, 다-단계 화학합성적 접근이 (S)-1,2-이소프로필리덴글리세롤로부터 중요한 포스포리피드 중간 생성물인 1,2-디아실글리세롤을 얻기 위해 이용될 수 있으며, 후자는 포스포리피드의 특징인 글리세롤 백본을 제공한다. 그 후 1,2-디아세틸레이티드 포스포리피드는 상응하는 극성 머리 부분이 화학적 합성에 의해 1,2-디아실글리세롤 중간 생성물에 붙여짐으로서 얻을 수 있다. 그러나, 일반적으로 다양한 단계에 사용되는 글리세롤 및 지방산의 공급원은 자연 및 합성 공급원 모두이다. 언급된 합성 및/또는 반합성 포스포리피드는 디로릴포스파티딜콜린(DLPC), 디미리스톨포스파티딜콜린(DMPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디로릴포스파티딜글리세롤(DLPG), 디미리스톨포스파티딜글리세롤(DMPG), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC) 및 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG)을 포함한다. The phospholipid may alternatively be of synthetic or semisynthetic origin (ie, produced by chemical synthesis). For example, a multi-step chemosynthetic approach can be used to obtain 1,2-diacylglycerol, an important phospholipid intermediate, from (S) -1,2-isopropylideneglycerol, the latter being It provides a glycerol backbone that is characteristic of a polyfeed. The 1,2-diacetylated phospholipid can then be obtained as the corresponding polar head moiety is attached to the 1,2- diacylglycerol intermediate product by chemical synthesis. Generally, however, the sources of glycerol and fatty acids used in the various steps are both natural and synthetic sources. The synthetic and / or semisynthetic phospholipids mentioned are dilorylphosphatidylcholine (DLPC), dimyristolphosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), dilorylphosphatidylglycerol (DLPG), dimyristolphosphatidylglycerol (DMPG) , Dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) and dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG).

상기 극성 지질은 대신 글리코리피드(glycolipid)를 포함하거나, 더 바람직하게는 이로서 구성될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "글리코리피드"는 글리코시드 결합에 의해 아실글리세롤, 스핑고이드 또는 세라마이드(N-아실스핑고이드)와 같은 소수성 부분에 결합된 하나 혹은 그 이상의 단당류 잔기를 함유하는 화합물을 의미한다.The polar lipids may instead comprise, or more preferably consist of, glycolipids. In the context of the present invention, "glycolipides" refer to compounds containing one or more monosaccharide residues linked to hydrophobic moieties such as acylglycerols, sphingoids or ceramides (N-acylsphingoids) by glycosidic linkages. it means.

글리코리피드는 글리코글리세로리피드(glycoglycerolipid)일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "글리코글리세로리피드"라는 용어는 하나 혹은 그 이상의 글리세롤 잔기를 함유하는 글리코리피드를 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현에 따르면, 상기 글리코글리세롤리피드는 일반적인 화학식Ⅱ의 갈락토글리세로리피드, 더 바람직하게는 디갈락토실디아실글리세롤을 포함하거나 이로서 구성된다.Glycolipids may be glycoglycerolipids. In the context of the present invention, the term "glycoglycerol lipid" means a glycolipid containing one or more glycerol residues. According to a preferred embodiment of the invention, the glycoglycerol lipids comprise or consist of galactoglycerol lipids of general formula (II), more preferably digalactosyldiacylglycerol.

Figure 112006080516684-pct00002
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여기서 R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.Where R 1 And R 2 is as defined above.

상기 글리코리피드는 택일적으로 글리코스핑고리피드일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "글리코스핑고리피드"라는 용어는 적어도 하나의 단당류 잔기 및 스핑고이드 또는 세라마이드중 하나를 함유한 지질을 의미한다. 따라서 상기 용어는 올리고- 및, 더 바람직하게는 모노글리코실세라마이드뿐만 아니라 모노- 및 올리고글리코실스핑고이드와 같은 중성 글리코스핑고리피드(glycosphingolipid)를 포함할 수 있다. 상기 용어는 추가적으로 시알로글리코스핑고리피드, 유로노글리코스핑고리피드, 술포글리코스핑고리피드, 포스포글리코스핑고리피드, 및 포스포노글리코스핑고리피드와 같은 산성 글리코스핑고리피드를 포함한다. 상기 글리코스핑고리피드는 세라마이드, 모노헥소실세라마이드, 디헥소실세라마이드, 스핑고미엘린, 라이소스핑고미엘린, 스핑고신, 또는 이의 혼합물 일 수 있다. 바람직하게 상기 글리고스핑고리피드는 스핑고미엘린 또는 이로부터 유래된 산물이다. 상기 스핑고미엘린의 내용물은 바람직하게는 크로마토그래피법에 의해 수립된다. 스핑고미엘린은 우유, 바람직하게는 소의 우유, 뇌, 달걀의 노른자 또는 동물, 바람직하게는 양의 혈액의 적혈구에서 추출될 수 있다. 의문을 피하기 위해, 합성 및 반합성 스핑고리피드가 본 발명에 포함된다.The glycolipid may alternatively be a glycosphingolipid. In the context of the present invention, the term "glycosphingolipid" means a lipid containing at least one monosaccharide residue and one of the sphingoid or ceramide. The term may therefore include oligo- and, more preferably, monoglycosyl ceramides as well as neutral glycosphingolipids such as mono- and oligoglycosylsphingoids. The term additionally refers to acidic glycosphing rings such as sialoglycosphingolipids, euronoglycosphingolipids, sulfoglycosphingolipids, phosphoglycosphingolipids, and phosphonoglycosphingolipids. Include a feed. The glycosphingolipid may be ceramide, monohexylceramide, dihexylceramide, sphingomyelin, lysosperphingomyelin, sphingosine, or mixtures thereof. Preferably the glygosphingolipid is a sphingomyelin or a product derived therefrom. The contents of the sphingomyelin are preferably established by chromatography. Sphingomyelin can be extracted from milk, preferably cow's milk, brain, egg yolk or red blood cells of animals, preferably sheep's blood. For the avoidance of doubt, synthetic and semisynthetic sphingolipids are included in the present invention.

상기 글리코리피드는 택일적으로 글리코포스파티딜이노시톨일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "글리코포스파티딜이노시톨"이란 용어는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 부분에 글리코시드 결합으로 연결된 단당류를 함유하는 글리코리피드를 의미한다. The glycolipid may alternatively be glycophosphatidylinositol. In the context of the present invention, the term "glycophosphatidylinositol" refers to glycolipids containing monosaccharides linked by glycosidic linkages to the inositol portion of phosphatidylinositol.

바람직한 글리코리피드는 디갈락토실디아실글리세롤(DGDG)을 포함한다.Preferred glycolipids include digalactosyldiacylglycerol (DGDG).

바람직한 극성 지질(포스포리피드와 같은)은 물에서 측정 가능한 정도로의 팽윤 및/또는 자발적인 라이포좀의 형성 능력이 있는 것이다. Preferred polar lipids (such as phospholipids) are those capable of forming swelling and / or spontaneous liposomes to a measurable degree in water.

만약 상기 극성(예를들어 포스포-)지질이 물에서 자발적으로 팽윤하지 않는 경우, 그럼에도 불구하고 숙련된 기술자는 음이온성 지질(예를 들면 포스파티딜글리세롤)과 같은 보다 극성의, 팽윤가능한 지질(예를들어 포스포-)을 첨가하여 라이포좀의 수득이 가능함을 이해할 것이다.If the polar (eg phospho-) lipids do not spontaneously swell in water, then the skilled technician will nevertheless be more polar, swellable lipids such as anionic lipids (eg phosphatidylglycerol) (eg It will be appreciated that the addition of phospho-) allows for the obtaining of liposomes.

라이포좀의 형성은 만약 아실 사슬(사슬 용융;겔에서 액정(liquid crystal)으로)의 상전이 온도가 물의 어는점 이하인 경우 약 0 ℃이상(예, 실온) 에서 수행될 수 있다.The formation of liposomes can be performed at about 0 ° C. or higher (eg room temperature) if the phase transition temperature of the acyl chain (chain melting; from gel to liquid crystal) is below freezing point of water.

어떤 극성 지질 물질(또는 이들의 조합)이 사용되던지, 본 발명 조성물의 제조에 사용된 지질(들)의 적절한 총량/농도는 약 10mg/mL 내지 약 120mg/mL의 범위 내에 있다. 언급된 본 발명의 조성물은 극성 지질이 포스포리피드를 포함하는 경우(다른 지질과의 조합이든 또는 다른 경우이든), 조성물 내의 포스포리피드의 양은 약 10(예를 들어 약 17,예컨데 20)mg/mL 내지 약 120mg/mL, 더 바람직하게는 약 25(예를 들어 약 35)mg/mL 내지 약 100(예를 들어 약 70, 예컨데 약 50, 예를 들어 약 40)mg/mL 이다. Whatever polar lipid material (or combination thereof) is used, the appropriate total amount / concentration of lipid (s) used in the preparation of the compositions of the present invention is in the range of about 10 mg / mL to about 120 mg / mL. The compositions of the present invention mentioned, if the polar lipid comprises phospholipid (whether or in combination with other lipids), the amount of phospholipid in the composition is about 10 mg (e.g. about 17, e.g. 20) mg / mL to about 120 mg / mL, more preferably about 25 (eg about 35) mg / mL to about 100 (eg about 70, such as about 50, such as about 40) mg / mL.

본 발명의 조성물은 또한 α-토코페롤, 아스코르브산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 시트르산, 푸마르산, 말산, 모노티오글리세롤, 프로피온산, 프로필갈레이트, 아스코르브산나트륨, 소디움바이술파이트, 소디움메타바이술파이트, 포타슘메타바이술파이트, 소디움술파이트, 타르타르산 또는 비타민 E와 같은 항산화제를 포함할 수 있다.The composition of the present invention also contains α-tocopherol, ascorbic acid, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, citric acid, fumaric acid, malic acid, monothioglycerol, propionic acid, propylgallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium Antioxidants such as metabisulfite, potassium metabisulfite, sodium sulfite, tartaric acid or vitamin E.

본 발명에 따르면 금속 이온으로 촉매된 포스포리피드 및/또는 세티리진의 산화를 감소시키기 위해 킬레이트제가 사용될 수 있다. 유용한 킬레이트제의 예시들은 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌디아민트리아세트산 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)이다. 또한 본 발명의 조성물 및 특히 산화로부터 이에 존재할 수 있는 어떠한 불포화 지방산 잔기를 보호하는 다른 제제의 사용도 가능하다. According to the invention chelating agents can be used to reduce the oxidation of phospholipids and / or cetirizine catalyzed by metal ions. Examples of useful chelating agents are ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), ethylenediaminetriacetic acid and diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA). It is also possible to use the compositions of the invention and in particular other agents which protect any unsaturated fatty acid residues which may be present therefrom from oxidation.

본 발명의 조성물은 하나 또는 그 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 액상 약학 조성물에 대한 일반적인 보존제의 예시들은 벤잘코늄클로라이드, 벤조산, 부틸히드록시아니솔, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페녹시에탄올 또는 페닐에틸알콜이다.The composition of the present invention may comprise one or more preservatives. Examples of common preservatives for liquid pharmaceutical compositions are benzalkonium chloride, benzoic acid, butylhydroxyanisole, butylparaben, chlorobutanol, ethylparaben, methylparaben, propylparaben, phenoxyethanol or phenylethyl alcohol.

적용 부위에서 본 발명의 상기 조성물을 보존하기 위해 예컨데 폴리에틸렌글리콜 같은 친수성 중합체, 또는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히드록시프로필메틸과 같은 셀룰로스 유도체와 같은 점성증가제 또한 포함할 수 있다. 점성 증가제는 투여에 앞서 본 발명의 조성물을 물리적으로 안정시키기 위한 보호콜로이드의 기능도 할 수 있다. Hydrophilic polymers such as polyethyleneglycol, or viscous increasing agents such as cellulose derivatives such as crosslinked polyvinylpyrrolidone and / or hydroxypropylmethyl may also be included to preserve the composition of the invention at the site of application. The viscosity increasing agent may also function as a protective colloid to physically stabilize the composition of the present invention prior to administration.

본 발명의 조성물은 또한 향료(예를들어 레몬, 멘톨, 페퍼민트 분말) 및/또는 감미제(예를들어 네오헤스페리딘)를 포함할 수 있다.Compositions of the present invention may also include flavorings (eg lemon, menthol, peppermint powder) and / or sweetening agents (eg neohesperidin).

본 발명의 조성물은 또한 소디움클로라이드, 포타슘클로라이드, 글리세롤, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 마니톨 등과 같은 삼투성 조절제를 포함할 수 있다.The compositions of the present invention may also include osmotic modulators such as sodium chloride, potassium chloride, glycerol, glucose, dextrose, sucrose, mannitol and the like.

완충제, 보존제, 점성증가제, 항산화제, 삼투성 조절제 및 킬레이트제를 포함하는 임의적 첨가제는 최소한으로 유지되어야 하는 라이포좀의 안정성에 대한 그들의 유해한 효과를 유념하고 그들의 고유성 및 사용된 양의 견지에서 선택되어야 한다. 이는 주어진 작용제에 대한 숙련자에게 쉽게 이해되는 간단한 실험을 통해 규명될 수 있다. 이러한 성분의 적절한 양은 어떤 식으로든 약 0.01mg/mL 내지 약 10mg/mL의 범위이다.Optional additives, including buffers, preservatives, thickeners, antioxidants, osmotic modulators and chelating agents, are selected in view of their uniqueness and the amount used, keeping in mind their detrimental effects on the stability of the liposomes to be kept to a minimum. Should be. This can be elucidated through simple experimentation that is readily understood by the skilled person for a given agent. Appropriate amounts of such ingredients range in any way from about 0.01 mg / mL to about 10 mg / mL.

본 발명 조성물의 제조방법 또한 제공된다. 본 발명자들은 놀랍게도 라이포좀이 통상적으로 요구되는 대전된 지질 및/또는 계면활성제 등과 같은 어떠한 다른 부형제의 첨가 없이 수성 매질에서 극성 지질의 직접 팽윤에 의해 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.Also provided are methods of making the compositions of the present invention. The inventors have surprisingly found that liposomes can be prepared by direct swelling of polar lipids in an aqueous medium without the addition of any other excipients such as charged lipids and / or surfactants or the like which are commonly required.

본 발명의 다른 구현에 따르면, 본 발명 조성물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 According to another embodiment of the present invention, there is provided a method of preparing a composition of the present invention, wherein the method

(a)수성 매질에서 팽윤 가능한 극성 지질 또는 극성 지질 혼합물을 제공하는 단계;(a) providing a swellable polar lipid or polar lipid mixture in an aqueous medium;

(b)세티리진 수성 용액을 제공하는 단계;(b) providing an aqueous solution of cetirizine;

(c)극성 지질 또는 혼합물을 수성 용액에 교반하며 첨가하여, 그에 의해 세티리진 라이포좀 조제를 형성하는 단계;(c) adding the polar lipids or mixture to the aqueous solution with stirring to thereby form a cetirizine liposomal preparation;

(d)임의적으로 상기 조제의 pH를 산 또는 염기를 첨가하여(예를들어 적절한 농도(예컨데 1M)의 히드로클로로산 및/또는 소디움 하이드록사이드) 약 pH4(예를들어 4.0) 내지 약 pH8(예를들어 8.0), 바람직하게는 약 pH5(예를들어 5.0) 내지 약 pH7(예를들어 7.0) 범위 내의 바라는 값으로 조정하는 단계;(d) optionally adding the acid or base to the pH of the preparation (e.g. hydrochloric acid and / or sodium hydroxide at an appropriate concentration (e.g. 1M)) from about pH 4 (e.g. 4.0) to about pH 8 ( For example 8.0), preferably adjusting to a desired value within the range of about pH5 (eg 5.0) to about pH7 (eg 7.0);

(e)바라는 최종 배치(batch) 부피를 얻기 위해 임의적으로 완충용액 또는, 더 바람직하게는 물 또는 식염수를 상기 조제에 첨가하는 단계; 및(e) optionally adding buffer or more preferably water or saline to the preparation to obtain a final batch volume; And

(f)언급한 약학 조성물을 얻기 위해 상기 조제를 균질화 하는 단계(f) homogenizing the preparation to obtain the pharmaceutical composition mentioned

를 포함한다:Includes:

만약 적절하다면, 용액/액체는 상기 과정 중 적절한 단계에서 질소 또는 아르곤으로 퍼지(purge)될 수 있다.If appropriate, the solution / liquid may be purged with nitrogen or argon at an appropriate stage in the process.

본 발명의 문맥에서, 지질이 만약 이러한 매질과 접촉에 놓이는 경우 측정가능한 정도로 팽윤한다면, 지질은 수성 매질에서 팽윤 가능하다고 할 수 있다.In the context of the present invention, if the lipid swells to a measurable extent when in contact with such a medium, it can be said that the lipid is swellable in an aqueous medium.

바람직하게는 완충제가 지질의 첨가에 앞서 약의 수용액에 첨가될 수 있다(그리고/또는 약은 수성 완충 용액에 첨가될 수 있음). 그럼에도 불구하고, 당업자는 쌍극자이온성 세티리진의 고유의 완충 효과를 알 것이다.Preferably a buffer may be added to the aqueous solution of the drug prior to addition of the lipid (and / or the drug may be added to an aqueous buffer solution). Nevertheless, one skilled in the art will know the inherent buffering effects of dicationic cetirizine.

본 발명의 상기 라이포좀의 형성은 물에서 극성 지질의 자발적 팽윤에 의해 촉진되어 중량으로 약 35% 또는 극성 지질의 특성에 따라 그 이상의 물 최대 함유량을 갖는 라멜라 액정상(liquid crystalline phase)을 형성할 수 있다. 사용된 지질 또는 지질 혼합물 및 다른 조건들에 따라서, 라이포좀의 자발적인 형성은 잉여분의 물이 상기 라멜라상에 첨가되는 경우 성취될 수 있다. 만약 자발적인 형성이 이루어지지 않은 경우, 상기 라이포좀의 형성은 잉여분의 물에서 상기 라멜라액정상의 기계적인 분산(dispersion) 단계(즉, 상기과정의 균질(homogenisation)화 단계(f))에 의해 성취될 수 있다.The formation of the liposomes of the present invention is facilitated by spontaneous swelling of the polar lipids in water to form a liquid crystalline phase having a maximum water content of about 35% or more depending on the nature of the polar lipids. Can be. Depending on the lipid or lipid mixture used and other conditions, spontaneous formation of liposomes can be achieved when excess water is added to the lamellae. If spontaneous formation has not occurred, the formation of the lyposomes will be accomplished by a mechanical dispersion step of the lamellar liquid crystal (ie, homogenization step (f) of the process) in excess water. Can be.

균질/분산 방법은 예를들어 Ultra Turrax?(Jankel&Kuhnke, Germany)에 의한 강력한 기계적 혼합을 포함한다. 흔들기(shaking), 와동(vortexing) 및 회전(rolling) 또한 상기 과정의 균질화 단계의 일부로서 수행될 수 있다.Homogeneous / dispersion methods include strong mechanical mixing, for example by Ultra Turrax® (Jankel & Kuhnke, Germany). Shaking, vortexing, and rolling may also be performed as part of the homogenization step of the process.

본 발명의 상기 라이포좀의 균질입자크기분포(homogenous size distribution)가 바람직하고, 약 100nm의 구멍크기를 가진 폴리카보네이트로 만든 필터와 같은, 박막필터를 통한 압출에 의해 얻어질 수 있다. 박막필터는 Avestin Inc.,Canada 로부터 얻어질 수 있다.A homogenous size distribution of the liposomes of the present invention is preferred and can be obtained by extrusion through a thin film filter, such as a filter made of polycarbonate having a pore size of about 100 nm. Thin film filters can be obtained from Avestin Inc., Canada.

축소된 평균 라이포좀 크기 및 좁아진 라이포좀 크기 분포는 또한 바람직하게 상기 라이포좀 분산이 적절한 균질기(homogeniser)(Rannie APV, type 7.30 VH, Rannie AS, Denmark)로 약 4 내지 8 사이(예를들어 7, 예컨데 6 )의 회전에 대해 예를 들어, 약 400bar 및 약 900bar 사이와 같이 약 300bar 및 약 1000bar 사이, 예컨데 약 500 내지 약 800bar에서 고압 균질화 되는 경우에 얻어질 수 있다. The reduced average liposome size and narrowed liposome size distribution are also preferably between about 4 and 8 (e.g. with a homogeniser (Rannie APV, type 7.30 VH, Rannie AS, Denmark) where the liposome dispersion is appropriate. 7, for example 6), can be obtained when high pressure homogenization is performed between about 300 bar and about 1000 bar, such as between about 500 bar and about 800 bar, for example between about 400 bar and about 900 bar.

놀랍게도, 본 발명자들은 세티리진의 존재가 라이포좀 크기의 축소를 야기하는 것을 발견하였다. 작은 라이포좀이 물리적으로 더 안정하기 때문에 일반적으로 유리하고, 이들의 높은 표면 면적/부피 비율에 기인하여 점막에 의해 쉽게 재흡수된다.Surprisingly, the inventors have found that the presence of cetirizine causes a reduction in the size of liposomes. Small liposomes are generally advantageous because they are physically more stable and are readily reabsorbed by the mucosa due to their high surface area / volume ratio.

본 발명자들은 본 발명 조성물 내의 라이포좀의 직경이 예컨데 하기에 기재된 바와 같이, 예를 들어 레이저회절(laser diffraction) 또는 동적광산란(dynamic light scattering)으로 측정한 경우 약 200nm보다 작은 것(예를들면 약 40 내지 및 100nm 사이)을 선호한다. The inventors have found that the diameter of the lyposomes in the compositions of the invention is less than about 200 nm (e.g., when measured by laser diffraction or dynamic light scattering, for example, as described below). Preference between 40 and 100 nm).

더욱이, 상기 언급된 본 발명 조성물의 상기 제조 과정은 일반적으로 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매로의 통상적인 처리를 필요로 하지 않는다. 그러나, 만약 둘 혹은 그 이상의 막 지질이 사용되는 경우 수성 용매의 첨가에 앞서 이들을 유기용매로 처리하는 것이 적절 및/또는 필수적이다. 예를 들면, 상기 지질은 클로로포름 또는 클로로포름/메탄올과 같은 휘발성 용매 또는 용매 혼합물에 용해될 수 있다. 그 후 상기 용액은 감압 하에서 회전식 증발장치(rotary evaporation)에 의해 상기 용매가 제거됨에 따라 둥근-바닥 플라스크의 표면 위에 침전된다. 그리고 나서 상기 약을 함유한 잉여 부피의 수성 완충제가 건조된 지질의 얇은 필름에 첨가되며, 그 후 이는 라이포좀을 형성하기 위해 팽윤한다.Moreover, the above-mentioned preparation process of the composition of the present invention mentioned above generally does not require conventional treatment with an organic solvent such as chloroform or dichloromethane. However, if two or more membrane lipids are used, it is appropriate and / or necessary to treat them with an organic solvent prior to addition of the aqueous solvent. For example, the lipid can be dissolved in a volatile solvent or solvent mixture such as chloroform or chloroform / methanol. The solution then precipitates on the surface of the round-bottom flask as the solvent is removed by rotary evaporation under reduced pressure. An excess volume of aqueous buffer containing the drug is then added to a thin film of dried lipids, which then swells to form liposomes.

본 발명의 상기 조성물은 비염을 포함한 세티리진이 필요하다고 알려진 어떠한 증상의 치료에 유용하다. 상기 "비염"이라는 용어는, 계절성 비염(예를 들면 꽃가루와 같은 외부 요인에 의해 유발된; 건초열) 및/또는 비계절성 비염(예를 들면 집먼지진드기, 실내 곰팡이 등에 의해 유발된)에 더하여 이들의 증상을 포함하며 ,알레르기성 또는 비알레르기성인, 코의 어떠한 과민증 및/또는 염증을 포함하는 것으로 이해될 것이다.The composition of the present invention is useful for the treatment of any condition known to require cetirizine, including rhinitis. The term "rhinitis", in addition to seasonal rhinitis (e.g. caused by external factors such as pollen; hay fever) and / or non-seasonal rhinitis (e.g. caused by house dust mites, indoor mold, etc.) It will be understood to include any symptoms of hypersensitivity and / or inflammation of the nose, including symptoms and allergic or nonallergic.

본 발명의 다른 구현에 따르면, 본 발명 조성물의 약학적-유효량을 상기 질병을 앓거나 또는 상기 질병에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 것(예를 들어 코)을 포함하는 비염 치료 방법을 제공한다.According to another embodiment of the present invention, there is provided a method for treating rhinitis comprising administering (eg, a nose) a pharmaceutically-effective amount of the composition of the present invention to a person suffering from or susceptible to the disease.

의문을 피하기 위해, "치료"에 본 발명자들은 질병의 대증요법(symptomatic treatment), 예방, 또는 진단뿐만 아니라 치료법상의 치료를 포함한다.For the avoidance of doubt, in "treatment" we include therapeutic treatment as well as symptomatic treatment, prevention, or diagnosis of disease.

본 발명의 상기 조성물은 코 스프레이, 코 점적(drop) 및 /또는 눈 점적으로 투여될 수 있다. 또한 본 발명 조성물을 분무(nebulization)에 의해 미립자 미스트(mist)로서 폐에 투여하는 것도 가능하다. 코로 투여하기 위해, 수성 라이포좀 분산의 스프레이를 만드는데 적합한 어떠한 최신 기술의 장치가 사용될 수 있다. The composition of the present invention may be administered by nasal spray, nasal drop and / or eye drop. It is also possible to administer the composition of the present invention to the lungs as a particulate mist by nebulization. For nasal administration, any state-of-the-art device suitable for making sprays of aqueous liposome dispersions can be used.

규모(dimension)(예를 들어 pH 값, 크기, 온도, 압력, 등) 및 양(예를 들어 양, 무게 및/또는 조성물 또는 조성물 성분 내의 각각의 구성요소의 농도, 라이포좀 구조 내부/외부의 약의 비율, 활성 성분의 절대 복용량, 등)의 맥락에서 본 명세서에서 "약"이 사용된 경우는 언제나, 이러한 변수들이 근사적이고 그리고 이들이 본 명세서에서 특정된 숫자들로부터 ±10%, 예를 들어 ±5% 및 바람직하게는±2%(예를 들어 ±1%)까지 변할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.Dimensions (e.g. pH value, size, temperature, pressure, etc.) and amounts (e.g. amount, weight and / or concentration of each component in the composition or composition components, inside / outside of the lyposome structure Whenever "medicine" is used herein in the context of the ratio of drug, absolute dose of active ingredient, etc., these variables are approximate and ± 10% from the numbers specified herein, e.g. It will be appreciated that the variation may vary by ± 5% and preferably ± 2% (eg ± 1%).

본 발명의 상기 조성물, 및 이들의 조제에 사용되는 상기 언급된 과정은 상술한 장점을 가진다. 특히, 본 발명 조성물은 통상적으로 예컨데 코로 투여된 세티리진 조성물과 함께 관찰되는 부적합한 부작용(및 특별한 과민증에서)의 이벤트를 감소시킬 수 있다.The above-mentioned compositions used in the compositions of the present invention, and their preparation, have the advantages described above. In particular, the compositions of the present invention can reduce the events of inadequate side effects (and in particular hypersensitivity) that are commonly observed with, for example, a cetirizine composition administered in the nose.

본 발명의 조성물은 제조하기 쉽고 그리고 투여 전에 녹일 필요 없는 즉시 사용가능한 형태의 라이포좀-기초 조성물의 생산을 가능케 한다.The compositions of the present invention allow for the production of lysosomal-based compositions in ready-to-use form that are easy to prepare and do not need to be dissolved before administration.

본 발명의 조성물은 또한 확립된 약학적 가공 방법을 사용하여 제조될 수 있고 식품 또는 약품용으로 승인되거나 조정 상태에 있는 물질을 사용하는 장점을 가질 수 있다.Compositions of the present invention may also have the advantage of using materials that are prepared using established pharmaceutical processing methods and that are approved or in control for food or pharmaceuticals.

본 발명 조성물은 또한 선행기술로 알려진 비염 또는 그 밖의 치료용 약학 조성물보다 유효하고, 독성이 적고, 장기로 활동하고, 강력하고, 적은 부작용을 만들고, 쉽게 흡수되고, 그리고/또는 향상된 약물동태학적 프로파일을 가지고, 그리고/또는 다른 유용한 약리학적, 물리학적 또는 화학적 특성을 갖는 장점을 가질 수 있다.The compositions of the present invention are also more effective, less toxic, longer acting, have stronger, fewer side effects, readily absorbed, and / or improved pharmacokinetic profiles than rhinitis or other therapeutic pharmaceutical compositions known in the art. And / or have other useful pharmacological, physical or chemical properties.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.The invention is illustrated by the following examples.

실시예Example 1 One

표 1Table 1

배치(batch) 배합Batch formulation

세티리진 디니트레이트*
포스포리피드(콩으로부터**)
디소디움 포스페이트, 디하이드레이트;Na2HPO4 2H2O
포타슘 디하이드로겐포스페이트;KH2PO4
1M 히드로클로르산 및/또는 1M 소디움 하이드록사이드
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate *
Phospholipids (from beans **)
Disodium phosphate, dihydrate; Na 2 HPO 4 2H 2 O
Potassium dihydrogenphosphate; KH 2 PO 4
1M hydrochloric acid and / or 1M sodium hydroxide
Water for injection 22.2g
70.0g

21.3g
11.0g

pH 7.0 까지
2.0L 까지22.2 g
70.0 g

21.3 g
11.0 g

up to pH 7.0
Up to 2.0L

*)백색 고형물, THF/아세톤니트릴/물 2:1:0.28로부터 결정화. 상업적으로 이용가능한 세티리진 디하이드로클로라이드로부터 자유 염을 질산으로 중화시켜 얻어짐.**)Lipoid S75, Lipoid GmbH, Germany*) Crystallized from white solid, THF / acetonitrile / water 2: 1: 0.28. Obtained by neutralizing free salt with nitric acid from commercially available cetirizine dihydrochloride. **) Lipoid S75, Lipoid GmbH, Germany

일반적 절차. 무게 및 부피에 대해 참조가 상기 표1에 만들어졌다. 완충제인 디소디움 포스페이트 디하이드레이트(Na2HPO4 2H2O) 및 포타슘 디하이드로겐 포스페이트(KH2PO4)를 1600mL 물(총 배치 부피의 80%)에 2000mL 부피 플라스크에서 용해시켜 하나의 완충 용액이 제조되었다. 상기 활성제의 측정된 양이 상기 완충 용액에 첨가되고 자석 교반기로의 교반에 의해 용해되었으며, 뒤이어 100mL의 수성 1M 소디움하이드록사이드를 첨가하였다. 상기 포스포리피드는 개별적으로 측정되고 상기 세티리진 용액에 첨가되었다. 교반은 충분히 분산된 현탁액(suspension)이 형성될 때까지 계속되었고, 이의 pH는 1.0M NaOH 또는 1.0M HCl에 의해 pH 7.0±0.1로 조정되었다. 그리고 나서 상기 조제의 부피는 2000mL의 최종 배치(batch) 부피로 성취되었다. 상기 조제는 5L 유리 용기에 옮겨졌고 Ultra Turrax? T25 균질기(Jankel&Kuhnke, Germany)가 공급되었다. 균질화는 22000rpm에서 3×2분동안 10분의 안정기간에 의해 차단되며 수행되었다. 이렇게 얻어진 조성물의 10mL 분취 량(aliquote)은 교반된 분산(dispersion)으로부터 제거되고 충전 후 스크루 피팅(screw fitting)에 의해 위에 스프레이 머리(VP7 또는 VP7D; Valois S.A., France)가 크림프-온(crimped-on)되거나 또는 부착된 유리병으로 옮겨진다. General procedure . Reference is made to Table 1 above for weight and volume. One buffer solution by dissolving the buffer disodium phosphate dihydrate (Na 2 HPO 4 2H 2 O) and potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 ) in a 2000 mL volumetric flask in 1600 mL water (80% of the total batch volume). Was prepared. The measured amount of the active agent was added to the buffer solution and dissolved by stirring with a magnetic stirrer followed by the addition of 100 mL of aqueous 1M sodium hydroxide. The phospholipids were measured individually and added to the cetirizine solution. Stirring continued until a fully dispersed suspension was formed, the pH of which was adjusted to pH 7.0 ± 0.1 with 1.0M NaOH or 1.0M HCl. The volume of the preparation was then achieved with a final batch volume of 2000 mL. The preparation was transferred to a 5L glass jar and the Ultra Turrax? T25 homogenizer (Jankel & Kuhnke, Germany) was supplied. Homogenization was performed with blocking by a 10 minute settling period at 22000 rpm for 3 × 2 minutes. A 10 mL aliquot of the composition thus obtained was removed from the stirred dispersion and the spray head (VP7 or VP7D; Valois SA, France) was crimped-on by screw fitting after filling. on) or transferred to an attached glass bottle.

초음파처리(ultrasonication)는 평균 입자 크기를 더욱 감소시키는 것으로 나타났다. 이 방법에서, 균질화된 조성물이 있는 상기 유리병은 초음파처리 배치(batch)에 놓여지고 2×10분 동안 고주파로 분해되며(sonication), 그 결과로 상기 샘플은 Ultra Turrax? 균질화에 의해 제공된 불투명한 조성물과 비교할 때 거의 맑은 외견을 갖는다.Ultrasonication has been shown to further reduce the average particle size. In this method, the vial with the homogenized composition is placed in an ultrasonication batch and sonicated for 2 x 10 minutes, resulting in the Ultra Turrax® sample. It has an almost clear appearance when compared to the opaque composition provided by homogenization.

상기 언급한 입자 크기 축소 방법은 표 2에 비교되어 있다. 입자 크기 분포는 레이저 회절(Mastersizer 2000, Malvern Instrument, UK)에 의해 결정된다. 프라운 호퍼 이론(Fraunhofer theory)에 기초한 방법이 고속 균질화 된 샘플의 입자 크기 계산을 위해 이용된 반면 MIE(2.50/0.001)이론에 기초한 방법이 추가적으로 고주파 분해(sonication)를 받은 샘플의 입자 크기 계산을 위해 이용되었다.The aforementioned particle size reduction method is compared in Table 2. Particle size distribution is determined by laser diffraction (Mastersizer 2000, Malvern Instrument, UK). While the method based on the Fraunhofer theory is used to calculate the particle size of fast homogenized samples, the method based on the MIE (2.50 / 0.001) theory additionally calculates the particle size of samples subjected to high frequency sonication. Was used for.

표 2Table 2

입자 크기 축소Reduce particle size

처리process 평균 입자 크기(nm)Average particle size (nm) 고속 균질화High speed homogenization 940940 고속 균질화 + 초음파처리High Speed Homogenization + Ultrasonication 162162

실시예Example 2 2

표 3TABLE 3

조성Furtherance

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩;리포이드S75;Lipoid GmbH, Germany)
시트르산, 무수의
소디움 하이드록사이드, 고체
아스코르브산
EDTA 소디움
HCl, 1M 및/또는 NaOH, 1M
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; lipoids S75; Lipoid GmbH, Germany)
Citric acid, anhydrous
Sodium hydroxide, solid
Ascorbic acid
EDTA Sodium
HCl, 1M and / or NaOH, 1M
Water for injection 2.22g
7.00g

3.84g
1.67g
0.20g
0.20g
pH 5.0까지
200 mL 까지2.22 g
7.00g

3.84 g
1.67 g
0.20 g
0.20 g
up to pH 5.0
Up to 200 mL

일반적 절차. 무게 및 부피에 대해 참조가 표 3으로 만들어졌다. 무수 시트르산 및 고체 소디움 하이드록사이드를 160mL 물(총 배치 부피의 80%)에 200mL 부피 플라스크에서 용해시킴에 의해 하나의 완충 용액이 제조되었다. 상기 활성제의 측정된 양이 첨가되고 자석 교반기로의 교반에 의해 용해되었다. 상기 포스포리피드는 독립하여 무게가 측정되고 상기 세티리진 용액에 첨가되었다. 교반은 충분히 분산된 현탁액(suspension)이 형성될 때까지 계속되었고, 이의 pH는 1.0M NaOH 및/또는 1.0M HCl에 의해 pH 5.0±0.1으로 조정되었다. 그리고 나서 상기 조제의 부피는 200mL의 최종 배치(batch) 부피로 성취되었다. 상기 조제는 고압균질기(Rannie APV, type 7.30 VH, Rannie AS, Denmark)에 옮겨졌고 5회전에 대해 500-800bar에서 균질화되었다. 이렇게 얻어진 조성물의 분취량(aliquote)은 수집 용기로부터 제거되고 유리병으로 옮겨진다. General procedure . Reference is made to Table 3 for weight and volume. One buffer solution was prepared by dissolving citric anhydride and solid sodium hydroxide in a 200 mL volumetric flask in 160 mL water (80% of total batch volume). The measured amount of the active agent was added and dissolved by stirring with a magnetic stirrer. The phospholipids were weighed independently and added to the cetirizine solution. Stirring continued until a fully dispersed suspension was formed, the pH of which was adjusted to pH 5.0 ± 0.1 with 1.0 M NaOH and / or 1.0 M HCl. The volume of the preparation was then achieved with a final batch volume of 200 mL. The preparation was transferred to a high pressure homogenizer (Rannie APV, type 7.30 VH, Rannie AS, Denmark) and homogenized at 500-800 bar for 5 revolutions. Aliquots of the composition thus obtained are removed from the collection vessel and transferred to a glass bottle.

실시예Example 3 3

표 4에서, 실시예 2에 기술된 바와 같은 고압 균질화 입자 크기 감소 방법이 실시예 1에 기술된 바와 같은 고속 균질화(Ultra Turrax? T25 균질기;Jankel&Kuhnke, Germany)와 비교되었다. 사용된 상기 조성물은 실시예 1의 조성물이다. 입자 크기 분포는 동적광산란(dynamic light scattering)(Zetasizer 4, Malvern Instruments, UK)에 의해 90°각도 및 실온에서, ZET5104 크기결정(sizing) 세포 및 자동:CONTIN 분석 모드의 사용으로 결정된다.In Table 4, the high pressure homogenization particle size reduction method as described in Example 2 was compared with the high speed homogenization (Ultra Turrax® T25 homogenizer; Jankel & Kuhnke, Germany) as described in Example 1. The composition used is the composition of Example 1. Particle size distribution is determined by the use of ZET5104 sizing cells and the automatic: CONTIN analysis mode at 90 ° angle and room temperature by dynamic light scattering (Zetasizer 4, Malvern Instruments, UK).

표 4Table 4

입자 크기 감소Particle size reduction

처리process 세티리진(mg/mL)Cetirizine (mg / mL) Z 평균(average mean)(nm)Z mean (nm) 고속 균질화
500bar에서의 고속균질화
800bar에서의 고속균질화
500bar에서의 고속균질화
800bar에서의 고속균질화High speed homogenization
High speed homogenization at 500 bar
High speed homogenization at 800 bar
High speed homogenization at 500 bar
High speed homogenization at 800 bar 11.1
11.1
11.1
0
011.1
11.1
11.1
0
0 282
77
50
130
121282
77
50
130
121

이러한 예시적인 배치 조성물의 제조에 사용된 상기 방법은 하기의 추가적인 실시예들의 제조에 적합하다.The method used to prepare this exemplary batch composition is suitable for the preparation of the following additional embodiments.

실시예Example 4 4

세티리진 디니트레이트
포스포리피드 (콩 ; Lipoid S75 ; Lipoid GmbH, Germany)
디소디움 포스페이트 디하이드레이트
;Na2HPO4 H2O
포타슘 디하이드로겐 포스페이트;KH2PO4
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (Beans; Lipoid S75; Lipoid GmbH, Germany)
Disodium phosphate dihydrate
Na 2 HPO 4 H 2 O
Potassium dihydrogen phosphate; KH 2 PO 4
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 5.6mg

35.0mg

10.7mg
5.5mg
pH 7.0 까지
1mL 까지5.6 mg

35.0mg

10.7mg
5.5mg
up to pH 7.0
Up to 1 mL

실시예Example 5 5

세티리진 디니트레이트
포스포리피드 (콩 ; Lipoid S75 ; Lipoid GmbH, Germany)
디소디움 포스페이트 디하이드레이트
;Na2HPO4 H2O
포타슘 디하이드로겐 포스페이트;KH2PO4
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (Beans; Lipoid S75; Lipoid GmbH, Germany)
Disodium phosphate dihydrate
Na 2 HPO 4 H 2 O
Potassium dihydrogen phosphate; KH 2 PO 4
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 22.2mg

35.0mg

10.7mg
5.5mg
pH 7.0 까지
1mL 까지22.2mg

35.0mg

10.7mg
5.5mg
up to pH 7.0
Up to 1 mL

실시예Example 6 6

세티리진 디니트레이트
포스포리피드 (콩 ; Lipoid S75 ; Lipoid GmbH, Germany)
디소디움 포스페이트 디하이드레이트
;Na2HPO4 H2O
포타슘 디하이드로겐 포스페이트;KH2PO4
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (Beans; Lipoid S75; Lipoid GmbH, Germany)
Disodium phosphate dihydrate
Na 2 HPO 4 H 2 O
Potassium dihydrogen phosphate; KH 2 PO 4
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

70.0mg

10.7
5.5mg
pH 7.0 까지
1mL 까지11.1mg

70.0mg

10.7
5.5mg
up to pH 7.0
Up to 1 mL

실시예Example 7 7

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(디올레오일포스파티딜콜린*)
디소디움 포스페이트, 디하이드레이트
;Na2HPO4 2H2O
포타슘 디하이드로겐 포스페이트;KH2PO4
1M HCl 및/또는 1M 소디움 하이드록사이드
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (dioleoylphosphatidylcholine *)
Disodium phosphate, dihydrate
; Na 2 HPO 4 2H 2 O
Potassium dihydrogen phosphate; KH 2 PO 4
1M HCl and / or 1M Sodium Hydroxide
Water for injection 11.1mg
35.0

10.7
5.5
pH 7.0 까지
1mL 까지11.1mg
35.0

10.7
5.5
up to pH 7.0
Up to 1 mL

*DOPC, Larodan Fine Chemicals, Sweden* DOPC, Larodan Fine Chemicals, Sweden

실시예Example 8 8

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(디올레오일포스파티딜글리세롤*)
디소디움 포스페이트, 디하이드레이트
;Na2HPO4 2H2O
포타슘 디하이드로겐 포스페이트;KH2PO4
1M HCl 및/또는 1M 소디움 하이드록사이드
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (dioleoylphosphatidylglycerol *)
Disodium phosphate, dihydrate
; Na 2 HPO 4 2H 2 O
Potassium dihydrogen phosphate; KH 2 PO 4
1M HCl and / or 1M Sodium Hydroxide
Water for injection 11.1mg

35.0mg

10.7mg
5.5mg
pH 7.0 까지
1mL 까지11.1mg

35.0mg

10.7mg
5.5mg
up to pH 7.0
Up to 1 mL

*DOPG, Avanti Polar Lipids, AL, US* DOPG, Avanti Polar Lipids, AL, US

실시예Example 9 9

세티리진 디니트레이트
갈락토리피드(디갈락토실디아실글리세롤*)
디소디움 포스페이트, 디하이드레이트
;Na2HPO4 2H2O
포타슘 디하이드로겐 포스페이트;KH2PO4
1M HCl 및/또는 1M 소디움 하이드록사이드
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Galactolipid (digalactosyl diacylglycerol *)
Disodium phosphate, dihydrate
; Na 2 HPO 4 2H 2 O
Potassium dihydrogen phosphate; KH 2 PO 4
1M HCl and / or 1M Sodium Hydroxide
Water for injection 11.1mg
35.0mg

10.7mg
5.5mg
pH 7.0 까지
1mL 까지11.1mg
35.0mg

10.7mg
5.5mg
up to pH 7.0
Up to 1 mL

*DGDG,Larodan Fine Chemicals, Sweden* DGDG, Larodan Fine Chemicals, Sweden

실시예Example 10 10

개 모델에서의 코 자극 시험Nasal Stimulation Test in Dog Models

세티리진 디니트레이트(5.6, 11.1 및 22.2mg/mL, 각각, 예 1, 4 및 5의 상기 조성물에; 고속 또는 고압 균질화하기보다 흔든)가 14일 동안 매일 두 번씩 4마리의 수컷 비글 개에게 그룹 당(5-6달 연령의, 10.1-14.2kg 무게의) 투여되었다. 임 상 소견(clinical sign) 및 체중이 연구하는 동안 모니터 되었다. 부검이 수행되었으며, 비강이 수집되고 가공되었다(고착됨, 탈회됨(decalcified) 및 헤마톡실린 및 에오신으로 착색됨). 비강으로부터의 네 절개면인 덮개 편평(covering squamous), 섬모 호흡기(ciliated respiratory), 및 후각 상피가 미시적으로 평가되었다. 치료에 관련된 임상 소견(clinical sign)이 상기 투여기간 동안 관찰되지 않았다. 상기 투여기간을 넘어서 증가한 평균 체중은 현저하지 않았다. 상기 거시적인 및 미시적인 비강 및 비 점막 표본의 시험은 점막 자극 또는 다른 변화의 어떠한 증상도 나타내지 않았다.Cetirizine dinitrate (5.6, 11.1, and 22.2 mg / mL, respectively, in the compositions of Examples 1, 4, and 5; more shaken than high speed or high pressure homogenization) was administered to four male beagle dogs twice daily for 14 days. Per group (5-6 months of age, weighing 10.1-14.2 kg). Clinical signs and body weight were monitored during the study. An autopsy was performed and the nasal cavity was collected and processed (fixed, decalcified and colored with hematoxylin and eosin). Four incisions from the nasal cavity, covering squamous, ciliated respiratory, and olfactory epithelium, were evaluated microscopically. No clinical signs related to treatment were observed during the administration period. The average weight gained over the dosing period was not significant. Examination of the macroscopic and microscopic nasal and nasal mucosa specimens showed no symptoms of mucosal irritation or other changes.

실시예Example 11 11

토끼 모델에서의 눈 자극 시험Eye irritation test in rabbit model

본 발명 조성물의 잠재적인 자극 성질 또한 치료마다 무게가 2.8 내지 3.4kg인 세 마리의 백색(알비노), 암컷 뉴질랜드 토끼의 눈 자극 시험에서 평가된다. 조사된 농도는 실시예 1 조성물에서의 5.6, 11.1 및 22.2mg/mL였다. 0.1mL의 조성물이 각각의 토끼의 왼쪽 눈에 넣어졌다. 오른쪽 눈은 처리되지 않은 대조군 역할을 한다. 눈은 치료 전과 치료 후 1, 24, 48, 및 72시간에 조사되었다. 치료에 대한 눈의 반응은 객관적인 수치 점수화 시스템(numerical scoring system)에 따라 등급이 매겨졌다. 결막 자극의 증상(충혈)이 22.2mg/mL 세티리진 디니트레이트를 함유한 조성물을 수여받은 그룹의 두 토끼에서 관찰되었다. 첫 번째 토끼에서, 0 내지 3등급으로 분류된 척도에서 점수 2(흩어진, 심홍색의, 각각의 혈관이 쉽게 식별되 지 않음)가 치료 한 시간 후에 나타났다. 두 번째 토끼에서, 4등급으로 분류된 척도에서 점수 1(일부 충혈된 혈관)이 24시간에서 나타났다. 두 경우의 다음 관찰에서 충혈은 나타나지 않았으며, 따라서 가역적인 것으로 생각된다. 다른 눈 자극의 증상들은 어떠한 동물에서도 관찰되지 않았다.Potential irritant properties of the compositions of the present invention are also evaluated in the eye irritation test of three white (albino), female New Zealand rabbits weighing 2.8 to 3.4 kg per treatment. Irradiated concentrations were 5.6, 11.1 and 22.2 mg / mL in the Example 1 composition. 0.1 mL of the composition was placed in the left eye of each rabbit. The right eye serves as an untreated control. Eyes were examined before and at 1, 24, 48, and 72 hours after treatment. The eye's response to the treatment was graded according to an objective numerical scoring system. Symptoms of conjunctival irritation (hyperemia) were observed in two rabbits in the group receiving the composition containing 22.2 mg / mL cetirizine dinitrate. In the first rabbit, a score 2 (scattered, magenta, individual vessels not easily identified) on scales scaled 0 to 3 appeared after one hour of treatment. In the second rabbit, score 1 (some congested blood vessels) appeared at 24 hours on a scale classified as Grade 4. The next observation in both cases did not show hyperemia and is therefore considered reversible. No other eye irritation symptoms were observed in any animal.

실시예Example 12 12

코 자극 시험Nasal irritation test

세티리진 디니트레이트(11.1mg/mL)의 일회 투여량(각각의 콧구멍 마다 110μL)이 다섯 명의 건강한 지원자에게 네 세션(session)에 각각의 세션마다 네 가지 배합물 중 하나(I-Ⅳ;상세한 기술을 위해 표5 참조)가 투여되었다. 배합물 I, Ⅱ 및 Ⅲ은 상기 실시예의 배합물인 반면에 참조 배합물 Ⅳ는 본 발명의 배합물이 아니다. 상기 시험은 단순한 완충용액과 비교할 때 라이포좀 배합물에 의한 자극 감소의 조사를 위해 수행되었다. 또한 입자 크기의 영향 및 세티리진에 대한 포스포리피드의 비율이 연구되었다.A single dose of cetirizine dinitrate (11.1 mg / mL) (110 μL for each nostril) was given to five healthy volunteers in one of four formulations for each session (I-IV; detailed in detail). See Table 5 for the description). Formulations I, II and III are the formulations of the above examples whereas Reference Formulation IV is not a formulation of the present invention. The test was performed to investigate the reduction of stimulation by the liposomal combination as compared to the simple buffer. In addition, the effect of particle size and the ratio of phospholipid to cetirizine were studied.

표 5Table 5

코 자극 시험에 사용된 Used for nasal irritation test 세티리진Cetirizin 디니트레이트Dinitrate 배합물Compound

배합물Compound 조성물 Composition mL 소포 당 mg 포스포리피드mg phospholipid per mL vesicle 특징*Characteristic* II 실시예1Example 1 3535 고속 균질화High speed homogenization ⅡⅡ 실시예1Example 1 3535 고속 균질화+초음파처리High speed homogenization + ultrasonic treatment ⅢⅢ 실시예6Example 6 7070 고속 균질화+초음파처리High speed homogenization + ultrasonic treatment ⅣⅣ 참조Reference 무;포스페이트 완충제Phosphate buffer 단순 완충된 수성 용액Simple buffered aqueous solution

*표 2 참조* See Table 2

코 증상 점수가 투여 후 1, 10, 30분에 평가되었다. 상기 코 증상 점수는 아래의 변수를 포함한다: 코 막힘, 콧물, 가려움/재채기, 작열감(burning)/통증, 및 미각. 이러한 증상들은 없음-가벼운-중간의-심한 증상 척도(0-3)에 따라 대상(subject)에 의해 한정된다. 상기 결과는 모든 다섯 주제의 점수를 더해 총점으로 보고된다(최대 점수는 15).Nasal symptom scores were assessed at 1, 10 and 30 minutes post dose. The nasal symptom scores include the following variables: nasal congestion, runny nose, itching / sneezing, burning / pain, and taste. These symptoms are defined by the subject according to the none-light-medium-severe symptom scale (0-3). The results are reported as total score plus the scores of all five subjects (maximum score is 15).

상기 포스포리피드 배합물은 단순 완충 용액보다 향상된 내약성을 갖는다. 작은 라이포좀은 상당한 장점을 갖는 것으로 보인다. 모든 주제에 의해 보고된 1분에서의 상기 가벼운 고통은 초음파분해(sonication)에 의해 축소된 입자 크기를 갖는 두 배합물(Ⅱ 및 Ⅲ)에서 실질적으로 10분에 사라졌다. 대조적으로, 배합물 I에서 보고된 상기 초기 가벼운 고통은 10분까지 지속되었다. 세티리진에 대한 포스포리피드의 비율의 증가는 상기 배합물의 성능을 더 향상시키지 않았다. The phospholipid formulations have improved tolerability than simple buffer solutions. Small liposomes appear to have significant advantages. The mild pain at 1 minute reported by all subjects disappeared substantially at 10 minutes in both formulations (II and III) with reduced particle size by sonication. In contrast, the initial mild pain reported in Formulation I lasted up to 10 minutes. Increasing the ratio of phospholipid to cetirizine did not further improve the performance of the formulation.

표 6Table 6

건강한 지원자에 대한 코 자극 시험Nasal Stimulation Test for Healthy Volunteers

투여-후 1 분1 min after dosing 배합물Compound 충혈(congestion)Congestion 콧물snot 가려움/재채기Itching / Sneezing 작열감/통증Burning sensation 미각taste 총 점Total points II 00 33 1One 6.56.5 1One 11.511.5 ⅡⅡ 00 1One 1One 66 00 88 ⅢⅢ 00 00 1One 5.55.5 00 6.56.5 ⅣⅣ 00 66 22 14.514.5 22 24.524.5

투여-후 10 분10 minutes after dosing 배합물Compound 충혈(congestion)Congestion 콧물snot 가려움/재채기Itching / Sneezing 작열감/통증Burning sensation 미각taste 총 점Total points II 00 1One 1One 66 44 1212 ⅡⅡ 00 00 00 22 22 44 ⅢⅢ 00 00 1One 1One 4.54.5 6.56.5 ⅣⅣ 00 1One 1One 88 33 1313

투여-후 30 분30 minutes after dosing 배합물Compound 충혈(congestion)Congestion 콧물snot 가려움/재채기Itching / Sneezing 작열감/통증Burning sensation 미각taste 총 점Total points II 00 00 1One 1One 33 55 ⅡⅡ 00 00 1One 00 00 1One ⅢⅢ 00 00 00 1One 1One 22 ⅣⅣ 00 00 00 1.51.5 1One 2.52.5

실시예Example 13 13

코 자극 시험Nasal irritation test

세티리진 디니트레이트(11.1mg/mL)의 일회 투여량(각각의 콧구멍 마다 110μL)이 네명의 건강한 지원자에게 네 세션(session)에 각각의 세션마다 네 가지 배합물 중 하나(I-Ⅳ;상세한 기술을 위해 표7 참조)가 투여되었다. 상기 시험은 자연 및 합성 기원의 다른 막 지질로 배합물의 자극 성질의 조사를 위해 수행된다. One dose of cetirizine dinitrate (11.1 mg / mL) (110 μL for each nostril) was administered to four healthy volunteers in one of four formulations in each session (I-IV; detailed in detail). See Table 7 for description). The test is carried out to investigate the irritating properties of the formulation with other membrane lipids of natural and synthetic origin.

표 7Table 7

코 자극 시험에 사용된 Used for nasal irritation test 세티리진Cetirizin 디니트레이트Dinitrate 배합물Compound

배합물Compound 조성물Composition 막 지질Membrane lipid II 실시예1Example 1 Lipoid S75Lipoid S75 자연nature ⅡⅡ 실시예7Example 7 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC)Dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) 합성synthesis ⅢⅢ 실시예8Example 8 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG)Dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG) 합성synthesis ⅣⅣ 실시예9Example 9 디갈락토실디아실글리세롤(DGDG)Digalactosyldiacylglycerol (DGDG) 자연nature

코 증상 점수가 투여 후 1, 10, 30분에 평가되었다. 상기 코 증상 점수는 아래의 변수를 포함한다: 코 막힘, 콧물, 가려움/재채기, 작열감/통증, 및 미각. 이러한 증상들은 없음-가벼운-중간의-심한 증상 척도(0-3)에 따라 대상에 의해 한정된다. 상기 결과는 모든 네 주제의 점수를 더해 총점으로 보고된다(최대 점수는 12).Nasal symptom scores were assessed at 1, 10 and 30 minutes post dose. The nasal symptom scores include the following variables: nasal congestion, runny nose, itching / sneezing, burning / pain, and taste. These symptoms are defined by the subject according to the none-light-medium-severe symptom scale (0-3). The results are reported as total score plus scores for all four subjects (maximum score is 12).

DOPC 및 DOPG를 함유한 상기 배합물은 1분에 실질적으로 어떠한 종류의 보고도 없이 아주 내약성이 좋았다. 10분에서 자연 기원의 막 지질과 비교할 때 아직도 상기 두 배합물의 향상된 내약성 경향이 있었다. The combination containing DOPC and DOPG was very well tolerated with no substantial report of any kind at one minute. At 10 minutes there was still a trend for improved tolerability of the two combinations compared to membrane lipids of natural origin.

표 8Table 8

건강한 지원자에 대한 코 자극Nose stimulation for healthy volunteers

투여-후 1 분1 min after dosing 배합물Compound 충혈congestion 콧물snot 가려움/재채기Itching / Sneezing 작열감/통증Burning sensation 미각taste 총 점Total points II 00 1One 1One 33 22 77 ⅡⅡ 00 1One 00 1One 00 22 ⅢⅢ 1One 00 1One 00 00 1One ⅣⅣ 00 1.51.5 22 22 44 9.59.5

투여-후 10 분10 minutes after dosing 배합물Compound 충혈congestion 콧물snot 가려움/재채기Itching / Sneezing 작열감/통증Burning sensation 미각taste 총 점Total points II 00 1One 00 22 33 66 ⅡⅡ 00 00 00 1One 22 33 ⅢⅢ 00 0.50.5 0.50.5 1One 22 44 ⅣⅣ 0.50.5 0.50.5 00 1One 44 66

투여-후 30 분30 minutes after dosing 배합물Compound 충혈congestion 콧물snot 가려움/재채기Itching / Sneezing 작열감/통증Burning sensation 미각taste 총 점Total points II 1One 00 00 00 00 1One ⅡⅡ 00 00 00 00 00 00 ⅢⅢ 00 00 1One 00 1One 22 ⅣⅣ 00 00 00 00 00 00

하기 실시예들은 또한 상기에 설명된 바와 유사한 절차에 따라서 만들어졌다.The following examples were also made according to a procedure similar to that described above.

실시예Example 14 14

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 15 15

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

50.0mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

50.0mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 16 16

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
EDTA
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
EDTA
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
0.1mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
0.1 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 17 17

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
벤잘코늄 클로라이드
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Benzalkonium Chloride
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
0.1mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
0.1 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 18 18

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
메틸파라벤
프로필파라벤
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Methyl paraben
Propylparaben
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
1.8mg
0.2mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
1.8mg
0.2 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 19 19

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Butylated hydroxytoluene (BHT)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
0.1mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
0.1 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 20 20

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
포스포리피드(콩; Lipoid S75-3N; Lipoid GmbH, Germany)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Phospholipids (beans; Lipoid S75-3N; Lipoid GmbH, Germany)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

23.3mg

11.7mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

23.3 mg

11.7mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 21 21

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
포스포리피드(DMPC;Lipoid GmbH, Germany)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Phospholipids (DMPC; Lipoid GmbH, Germany)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

11.7mg
23.3mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

11.7mg
23.3 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 22 22

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
포스포리피드(DMPC;Lipoid GmbH, Germany)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Phospholipids (DMPC; Lipoid GmbH, Germany)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

17.5mg
17.5mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

17.5mg
17.5mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 23 23

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
포스포리피드(DMPC;Lipoid GmbH, Germany)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Phospholipids (DMPC; Lipoid GmbH, Germany)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

23.3mg
11.7mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

23.3 mg
11.7mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 24 24

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
히드록시프로필메틸셀룰로스(Metolose 60SH-50)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 60SH-50)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg

1.0mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg

1.0mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 25 25

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
폴리에틸렌 글리콜(Macrogol 6000)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Polyethylene Glycol (Macrogol 6000)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
1.0mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
1.0mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 26 26

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
벤잘코늄 클로라이드
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Benzalkonium Chloride
Butylated hydroxytoluene (BHT)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
0.1mg
0.1mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
0.1 mg
0.1 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 27 27

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
벤잘코늄 클로라이드
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)
히드록시프로필메틸셀룰로스(Metolose 60SH-50)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Benzalkonium Chloride
Butylated hydroxytoluene (BHT)
Hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 60SH-50)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
0.1mg
0.1mg

10mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
0.1 mg
0.1 mg

10mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 28 28

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
포스포리피드(DMPC;Lipoid GmbH,Germany)
벤잘코늄 클로라이드
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Phospholipids (DMPC; Lipoid GmbH, Germany)
Benzalkonium Chloride
Butylated hydroxytoluene (BHT)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

17.5mg
17.5mg
0.1mg
0.1mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

17.5mg
17.5mg
0.1 mg
0.1 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 29 29

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
포스포리피드(DMPC;Lipoid GmbH,Germany)
벤잘코늄 클로라이드
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Phospholipids (DMPC; Lipoid GmbH, Germany)
Benzalkonium Chloride
Butylated hydroxytoluene (BHT)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

23.3mg
11.7mg
0.1mg
0.1mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

23.3 mg
11.7mg
0.1 mg
0.1 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 30 30

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
포스포리피드(DMPC;Lipoid GmbH,Germany)
벤잘코늄 클로라이드
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)
폴리에틸렌 글리콜(Macrogol 6000)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Phospholipids (DMPC; Lipoid GmbH, Germany)
Benzalkonium Chloride
Butylated hydroxytoluene (BHT)
Polyethylene Glycol (Macrogol 6000)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

23.3mg
11.7mg
0.1mg
0.1mg
10mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

23.3 mg
11.7mg
0.1 mg
0.1 mg
10mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 31 31

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
포스포리피드(DMPC;Lipoid GmbH,Germany)
벤잘코늄 클로라이드
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)
포비돈
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Phospholipids (DMPC; Lipoid GmbH, Germany)
Benzalkonium Chloride
Butylated hydroxytoluene (BHT)
Povidone
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

29.2mg
5.8mg
0.1mg
0.01mg
1.0mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

29.2mg
5.8 mg
0.1 mg
0.01mg
1.0mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 32 32

세티리진 디니트레이트
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
포스포리피드(DMPC;Lipoid GmbH,Germany)
벤잘코늄 클로라이드
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)
히드록시프로필메틸셀룰로스(Metolose 60SH-50)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dinitrate
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Phospholipids (DMPC; Lipoid GmbH, Germany)
Benzalkonium Chloride
Butylated hydroxytoluene (BHT)
Hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 60SH-50)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

23.3mg
11.7mg
1.0mg
0.1mg

5.0mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

23.3 mg
11.7mg
1.0mg
0.1 mg

5.0 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 33 33

세티리진 디하이드로클로라이드
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
아스코르브산
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dihydrochloride
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Ascorbic acid
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
1.0mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
1.0mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 34 34

세티리진 디하이드로클로라이드
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
α-토코페롤
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dihydrochloride
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
α-tocopherol
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
1.0mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
1.0mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

실시예Example 35 35

세티리진 디하이드로클로라이드
포스포리피드(콩; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)
시트르산
소디움 하이드록사이드
1M HCl 및/또는 1M NaOH
주입을 위한 물Cetirizine dihydrochloride
Phospholipids (beans; Lipoid S100; Lipoid GmbH, Germany)
Butylated hydroxytoluene (BHT)
Citric acid
Sodium hydroxide
1M HCl and / or 1M NaOH
Water for injection 11.1mg

35.0mg
0.1mg
19.2mg
8.4mg
pH 5.5 까지
1 mL 까지11.1mg

35.0mg
0.1 mg
19.2mg
8.4mg
up to pH 5.5
Up to 1 mL

Claims (72)

쌍극성이온 세티리진, 극성 지질 라이포좀 및 약학적으로 허용되는 수성 캐리어를 포함하는 경비 또는 안구 투여에 의한 균질의 비염 치료용 약학 조성물. A pharmaceutical composition for the treatment of homogeneous rhinitis by nasal or ocular administration comprising a bipolar cetirizine, a polar lipid liposome and a pharmaceutically acceptable aqueous carrier. 제 1항에 있어서, 세티리진은 라이포좀 구조의 내부 또는 외부에 위치하는 수성 매질 내에서 실질적으로 유사한 농도로 조성물 전체에 걸쳐 분포된 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1, wherein the cetirizine is distributed throughout the composition at substantially similar concentrations in an aqueous medium located inside or outside the lysosomal structure. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 라이포좀 구조의 내부 및 외부농도 비교시 세티리진의 농도가 약 ±50%까지 변하는 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1 or 2, wherein the concentration of cetirizine varies by about ± 50% when comparing the internal and external concentrations of the lyposome structure. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 pH 4 내지 약 8의 pH를 제공할 수 있는 약학적으로 허용되는 완충제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of any one of claims 1 to 3, wherein the composition further comprises a pharmaceutically acceptable buffer capable of providing a pH of about pH 4 to about 8. 제 4항에 있어서, 상기 pH 범위는 약 pH 5 내지 약 7인 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 4, wherein the pH range is about pH 5 to about 7. 6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 완충제는 포스페이트, 시트레이트 또는 아세테이트 완충제인 것을 특징으로 하는 조성물.6. The composition of claim 4 or 5, wherein the buffer is phosphate, citrate or acetate buffer. 제 6항에 있어서, 상기 완충제는 디소디움 포스페이트, 디포타슘 포스페이트, 소디움 디하이드로겐 포스페이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 포스폰산 플러스 염기, 소디움 시트레이트, 시트르산 플러스 염기, 소디움 아세테이트 또는 아세트산 플러스 염기인 것을 특징으로 하는 조성물.7. The method of claim 6 wherein the buffer is disodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, phosphonic acid plus base, sodium citrate, citric acid plus base, sodium acetate or acetic acid plus base Characterized in that the composition. 제 4항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제의 양은 약 1 내지 약 30 mg/mL 범위 내임을 특징으로 하는 조성물.8. The composition of any one of claims 4-7, wherein the amount of buffer is in the range of about 1 to about 30 mg / mL. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 세티리진이 염의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of any one of claims 1 to 8, wherein the cetirizine is provided in the form of a salt. 제 9항에 있어서, 상기 염은 클로라이드 염, 히드로클로라이드 염 또는 니트레이트 염인 것을 특징으로 하는 조성물.10. The composition of claim 9, wherein the salt is a chloride salt, hydrochloride salt or nitrate salt. 제 10항에 있어서, 상기 염은 히드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 10, wherein said salt is a hydrochloride salt. 제 10항에 있어서, 상기 염은 세티리진 디니트레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.11. The composition of claim 10, wherein said salt is cetirizine dinitrate. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 조제에 사용된 세티리진 또는 염의 양은 쌍극자이온 형태로 계산하여 약 1 내지 약 30 mg/mL인 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1, wherein the amount of cetirizine or salt used in the preparation of the composition is from about 1 to about 30 mg / mL calculated in dipole form. 제 13항에 있어서, 상기 양은 약 5.5 내지 약 22 mg/mL인 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 13, wherein the amount is about 5.5 to about 22 mg / mL. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 지질이 자연 기원, 합성/반합성 기원, 또는 이들의 혼합으로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1, wherein the polar lipids are of natural origin, synthetic / semisynthetic origin, or a mixture thereof. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 극성 지질은 포스포리피드 또는 포스포리피드의 혼합물을 포함하거나 이로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1, wherein the polar lipid comprises or consists of a phospholipid or a mixture of phospholipids. 제 16항에 있어서, 상기 포스포리피드는 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜세린 또는 이들의 혼합물에 기초한 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.17. The composition of claim 16, wherein the phospholipid comprises one based on phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, phosphatidylserine or mixtures thereof. 제 16항 또는 제 17항에 있어서, 상기 포스포리피드는 일반 화학식 I에 의해 나타내어지는 것을 포함하며,18. The method of claim 16 or 17, wherein the phospholipid comprises one represented by the general formula (I),
Figure 112010029080352-pct00003
Figure 112010029080352-pct00003
 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 포화 또는 불포화, 7 내지 23 탄소 원자를 가진 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 나타내고 R3는 아미드 또는 에스테르 결합기를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.Wherein R 1 and R 2 independently represent a saturated or unsaturated, branched or straight chain alkyl group having 7 to 23 carbon atoms and R 3 represents an amide or ester linking group. 제 18항에 있어서, 상기 아미드 또는 에스테르 결합기는 -CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3)3, -CH2-CH2-NH2, -H 또는 -CH2-CH(NH2)-COOH인 것을 특징으로 하는 조성물.19. The method of claim 18, wherein the amide or ester linking group is -CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 3 , -CH 2 -CH 2 -NH 2 ,- H or —CH 2 —CH (NH 2 ) —COOH. 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포스포리피드는 콩으로부터 유도된 막지질을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.20. The composition of any one of claims 16 to 19, wherein the phospholipid comprises membrane lipids derived from soybean. 제 20항에 있어서, 상기 포스포리피드는 Lipoid S75, Lipoid S100 및/또는 Lipoid S75-3N을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.21. The composition of claim 20, wherein said phospholipid comprises Lipoid S75, Lipoid S100 and / or Lipoid S75-3N. 제 16항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포스포리피드는 디로릴포스파티딜콜린, 디미리스톨포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디로릴포스파티딜글리세롤, 디미리스톨포스파티딜글리세롤, 디올레오일포스파티딜콜린 또는 디올레오일포스파티딜글리세롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.The method of claim 16, wherein the phospholipid is dilorylphosphatidylcholine, dimyristolphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dilorylphosphatidylglycerol, dimyristolphosphatidylglycerol, dioleoylphosphatidylcholine or diols. A composition comprising rheylphosphatidylglycerol. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 극성 지질은 글리코리피드 또는 글리코리피드의 혼합물을 포함하거나 이로 구성된 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1, wherein the polar lipid comprises or consists of glycolipides or a mixture of glycolipides. 제 23항에 있어서, 상기 글리코리피드는 글리코글리세로리피드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.24. The composition of claim 23, wherein said glycolipides comprise glycoglycerol lipids. 제 24항에 있어서, 상기 글리코글리세로리피드는 갈락토글리세로리피드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.25. The composition of claim 24, wherein said glycoglycerol lipids comprise galactoglycerol lipids. 제 24항에 있어서, 상기 글리코글리세로리피드는 R1 및 R2가 제 18항에서와 같이 정의되는 일반 화학식 Ⅱ의 디갈락토실디아실글리세롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.25. The composition of claim 24, wherein said glycoglycerolipid comprises digalactosyldiacylglycerol of general formula (II), wherein R 1 and R 2 are defined as in claim 18.
Figure 112010029080352-pct00004
Figure 112010029080352-pct00004
 삭제delete 제 23항에 있어서, 상기 글리코리피드는 글리코스핑고리피드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.24. The composition of claim 23, wherein said glycolipids comprise glycosphingolipids. 제 28항에 있어서, 상기 글리코스핑고리피드는 모노글리코실스핑고이드, 올리고글리코실스핑고이드, 올리고글리코실세라마이드, 모노글리코실세라마이드, 시알로글리코스핑고리피드, 유로노글리코스핑고리피드, 술포글리코스핑고리피드, 포스포글리코스핑고리피드, 포스포노글리글리코스핑고리피드, 세라마이드, 모노헥소실세라마이드, 디헥소실세라마이드, 스핑고미엘린, 라이소스핑고미엘린, 스핑고신 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.29. The method of claim 28, wherein the glycosphingolipids are monoglycosyl spingoids, oligoglycosyl spingoids, oligoglycosyl ceramides, monoglycosyl ceramides, sialoglycosphingolipids, euronoglycosphingolipids , Sulfoglicosphingolipids, phosphoglycosingolipids, phosphonoglycolycosingolipids, ceramides, monohexylceramides, dihexylceramides, sphingomyelins, lysosphingomyelins, sphingosines or their A composition comprising a mixture. 제 29항에 있어서, 상기 글리코스핑고리피드는 스핑고미엘린 또는 이들로부터 유래된 산물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.30. The composition of claim 29, wherein the glycosphingolipid comprises sphingomyelin or a product derived therefrom. 제 23항에 있어서, 상기 글리코리피드는 글리코포스파티딜이노시톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 23, wherein said glycolipid comprises glycophosphatidylinositol. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 상기 극성 지질 물질의 양은 약 10 내지 약 120 mg/mL의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.32. The composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of polar lipid material used is in the range of about 10 to about 120 mg / mL. 제 1항 내지 제 22항 또는 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 포스포리피드의 양은 약 17 내지 약 70 mg/mL인 것을 특징으로 하는 조성물.33. The composition of any one of claims 1-22 or 32, wherein the amount of phospholipid in the composition is from about 17 to about 70 mg / mL. 제 33항에 있어서, 상기 양은 약 20 내지 약 40 mg/mL인 것을 특징으로 하는 조성물.34. The composition of claim 33, wherein said amount is about 20 to about 40 mg / mL. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.34. The composition of any one of claims 1 to 33, further comprising an antioxidant. 제 35항에 있어서, 상기 항산화제는 α-토코페롤, 아스코르브산, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔, 시트르산, 푸마르산, 말산, 모노티오글리세롤, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소디움 아스코르베이트, 소디움 바이술파이트, 소디움 메타바이술파이트, 포타슘 메타바이술파이트, 소디움 술파이트, 타르타르산 및/또는 비타민 E인 것을 특징으로 하는 조성물.36. The method of claim 35, wherein the antioxidant is α-tocopherol, ascorbic acid, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxy toluene, citric acid, fumaric acid, malic acid, monothioglycerol, propionic acid, propyl gallate, sodium asad Corbate, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, potassium metabisulfite, sodium sulfite, tartaric acid and / or vitamin E. 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.37. The composition of any one of claims 1 to 36, further comprising a chelating agent. 제 37항에 있어서, 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민트리아세트산 및/또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산인 것을 특징으로 하는 조성물.38. The composition of claim 37, wherein the chelating agent is ethylenediaminetetraacetic acid, ethylenediaminetriacetic acid and / or diethylenetriaminepentaacetic acid. 제 1항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.39. The composition of any one of claims 1 to 38, further comprising a preservative. 제 39항에 있어서, 상기 보존제는 벤잘코늄클로라이드, 벤조산, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페녹시에탄올 및/또는 페닐에틸알콜인 것을 특징으로 하는 조성물.40. The method of claim 39, wherein the preservative is benzalkonium chloride, benzoic acid, butylated hydroxyanisole, butylparaben, chlorobutanol, ethylparaben, methylparaben, propylparaben, phenoxyethanol and / or phenylethyl alcohol Composition. 제 1항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 증점제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.41. The composition according to any one of claims 1 to 40, further comprising a thickener. 제 41항에 있어서, 상기 증점제는 폴리에틸렌글리콜, 가교 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스인 것을 특징으로 하는 조성물.42. The composition of claim 41 wherein the thickener is polyethylene glycol, crosslinked polyvinylpyrrolidone and / or hydroxypropylmethyl cellulose. 제 1항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라이포좀의 직경은 약200nm보다 작은 것을 특징으로 하는 조성물.43. The composition of any one of the preceding claims, wherein the diameter of the liposomes is less than about 200 nm. 제 43항에 있어서, 상기 직경은 약 40 내지 약 100 nm인 것을 특징으로 하는 조성물.44. The composition of claim 43, wherein the diameter is about 40 to about 100 nm. (a)수성 매질에서 팽윤 가능한 극성 지질 또는 극성 지질 혼합물을 교반하면서 세티리진의 수용액에 첨가하는 단계; 및(a) adding a swellable polar lipid or polar lipid mixture to an aqueous solution of cetirizine with stirring; And (b)상기 조제의 균질화 단계(b) homogenization step of the preparation 를 포함하는 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에서 청구되는 조성물의 제조 방법.45. A method for producing a composition as claimed in any one of claims 1 to 44 comprising a. 제 45항에 있어서, 균질화 단계 전에 산 또는 염기를 첨가하여 pH를 바라는 값으로 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.46. The method of claim 45, wherein an acid or base is added prior to the homogenization step to adjust the pH to the desired value. 제 45항 또는 제 46항에 있어서, 상기 균질화 단계 전에 물, 식염수 또는 완충용액이 조제에 첨가되어 바라는 최종 배치(batch) 부피를 얻는 것을 특징으로 하는 방법.47. The process according to claim 45 or 46, wherein water, saline or buffer is added to the preparation prior to the homogenization step to obtain the desired final batch volume. 제 47항에 있어서(제 46항의 종속항으로서), 상기 물, 식염수 또는 완충용액의 첨가가 pH 조절 단계 뒤에 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.48. The method of claim 47 (as dependent claim 46) wherein the addition of water, saline or buffer occurs after the pH adjustment step. 제 45항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 용액/액체가 질소 및/또는 아르곤으로 퍼지(purge)되는 것을 특징으로 하는 방법.49. The method of any one of claims 45-48, wherein at least one solution / liquid is purged with nitrogen and / or argon. 제 45항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 첨가 전에, 완충제를 세티리진 혹은 이들의 염의 수용액에 첨가하거나 또는 세티리진 혹은 이들의 염을 수성 완충용액에 첨가하여, 상기 세티리진의 수용액이 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.The aqueous solution of cetirizine according to any one of claims 45 to 49, wherein prior to lipid addition, a buffer is added to an aqueous solution of cetirizine or a salt thereof, or cetirizine or a salt thereof is added to an aqueous buffer solution. Is formed. 제 45항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 만일 극성 지질의 혼합물이 사용되는 경우, 유기 용매로 전-처리되는 것을 특징으로 하는 방법.51. The process of any of claims 45-50, wherein if a mixture of polar lipids is used, it is pre-treated with an organic solvent. 제 45항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 균질화 단계(b)는 강력한 기계적 혼합, 고속 균질화, 흔들기, 와동(vortexing) 및/또는 회전을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 52. The method of any one of claims 45 to 51, wherein said homogenizing step (b) comprises vigorous mechanical mixing, high speed homogenization, shaking, vortexing, and / or rotation. 제 45항 내지 제 52항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 라이포좀 크기 축소 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.53. The method of any one of claims 45-52, comprising an additional liposome size reduction step. 제 53항에 있어서, 상기 크기 축소 단계는 박막필터를 통한 압출을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.54. The method of claim 53, wherein said size reduction step comprises extrusion through a thin film filter. 제 45항 내지 제 51항, 제 53항 또는 제 54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 균질화 단계 및/또는 크기 축소 단계는 고압 균질화를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.55. The method of any one of claims 45-51, 53 or 54, wherein said homogenizing step and / or reducing size comprises high pressure homogenization. (a)수성 매질에서 팽윤 가능한 극성 지질 또는 극성 지질 혼합물을 교반하면서 세티리진의 수용액에 첨가하여 조제(preparation)를 획득하는 단계; 및(a) adding a swellable polar lipid or polar lipid mixture to an aqueous solution of cetirizine with agitation in an aqueous medium to obtain preparation; And (b)상기 조제의 균질화 단계(b) homogenization step of the preparation 를 포함하는 방법에 의해 획득되며, 쌍극자이온성(zwitterionic) 세티리진, 극성 라이포좀 및 약학적으로 허용되는 수성 담체를 포함하는 균질의 약학 조성물.A homogeneous pharmaceutical composition obtained by a method comprising a, comprising a zwitterionic cetirizine, a polar liposome and a pharmaceutically acceptable aqueous carrier. 제 56항에 있어서, 상기 방법에서 상기 균질화 단계에 앞서, 산 또는 염기의 첨가로 pH가 바라는 값으로 조절되는 것을 특징으로 하는 조성물59. The composition of claim 56, wherein the pH is adjusted to the desired value by addition of acid or base prior to the homogenization step in the method. 제 56항 또는 57항에 있어서, 상기 방법에서 균질화 단계 전에 물, 식염수 또는 완충용액을 상기 조제에 첨가하여 바라는 최종 배치(batch) 부피를 획득하는 것을 특징으로 하는 조성물58. The composition according to claim 56 or 57, wherein water, saline or buffer is added to the preparation prior to the homogenization step in the process to obtain the desired final batch volume. 제 58항에 있어서(제 57항의 종속항으로서), 물, 식염수 또는 완충제의 첨가가 pH 조절 단계 후에 일어나는 것을 특징으로 하는 조성물.59. The composition of claim 58 (as dependent claim 57) wherein the addition of water, saline or a buffer occurs after the pH adjustment step. 제 56항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에서 적어도 하나의 용액/액체가 질소 및/또는 아르곤으로 퍼지(purge)되는 것을 특징으로 하는 조성물.60. The composition of any one of claims 56 to 59, wherein in the method at least one solution / liquid is purged with nitrogen and / or argon. 제 56항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에서 상기 세티리진의 수용액은, 지질 첨가 전에, 완충제를 세티리진 혹은 이들의 염의 수용액에 첨가하거나, 또는 세티리진 혹은 이들의 염을 수성 완충용액에 첨가하여 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.61. The method of any one of claims 56 to 60, wherein the aqueous solution of cetirizine in the method comprises adding a buffer to the aqueous solution of cetirizine or salts thereof, or the aqueous solution of cetirizine or salts thereof prior to lipid addition. A composition, which is formed by adding to a buffer solution. 제 56항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에서 만일 극성 지질의 혼합물이 사용되는 경우, 유기 용매로 전-처리되는 것을 특징으로 하는 조성물.62. The composition of any one of claims 56-61, wherein in the process, if a mixture of polar lipids is used, they are pre-treated with an organic solvent. 제 56항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에서 상기 균질화 단계(b)는 강력한 기계적 혼합, 고속 균질화, 흔들기, 와동(vortexing) 및/또는 회전을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. 63. The composition of any one of claims 56 to 62, wherein said homogenizing step (b) in said method comprises vigorous mechanical mixing, high speed homogenization, shaking, vortexing, and / or rotation. 제 56항 내지 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 추가적인 라이포좀 크기 축소 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.64. The composition of any one of claims 56 to 63, further comprising an additional liposome size reduction step in the method. 제 64항에 있어서, 상기 크기 축소 단계는 박막필터를 통한 압출을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.65. The composition of claim 64, wherein said size reduction step comprises extrusion through a thin film filter. 제 56항 내지 제 62항, 제 64항 또는 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에서 상기 균질화 단계 및/또는 크기 축소 단계는 고압 균질화를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.66. The composition of any one of claims 56-62, 64 or 65, wherein said homogenizing step and / or size reduction step in said method comprise high pressure homogenization. 제 1항 내지 제 44항, 또는 제 56항 내지 제 66항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물은 의약용인 것을 특징으로 하는 조성물.The composition according to any one of claims 1 to 44, or 56 to 66, wherein the composition is for medical use. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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