KR101177977B1 - Ｎｋ 길항제로서의 피페라진 및 ［1,4］다이아제판 유도체 - Google Patents

Ｎｋ 길항제로서의 피페라진 및 ［1,4］다이아제판 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 IA
Figure 112010001748926-pct00099

화학식 IB
Figure 112010001748926-pct00100

상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 플루오로, 하이드록시 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 -CHR5-A이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 플루오로, CF3, CH2OH 또는 사이클로알킬이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 고리는 비치환되거나, (R6)o로 치환되고;
R6은 o가 1 이상인 경우 동일하거나 상이할 수 있고, 헤테로아릴, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 NR7R8이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
R7, R8은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 저급 알킬이고;
R10은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 라세미 및 비-라세미 혼합물 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 매우 강력한 NK-3 수용체 길항제로 밝혀졌다.

Description

ＮＫ 길항제로서의 피페라진 및 ［1,4］다이아제판 유도체{PIPERAZINE AND [1,4]DIAZEPAN DERIVATIVES AS NK ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 IA]
Figure 112010001748926-pct00001
[화학식 IB]
Figure 112010001748926-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 플루오로, 하이드록시 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 -CHR5-A이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 플루오로, CF3, CH2OH 또는 사이클로알킬이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 고리는 비치환되거나, (R6)o로 치환되고;
R6은 o가 1 이상인 경우 동일하거나 상이할 수 있고, 헤테로아릴, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 NR7R8이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
R7, R8은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 저급 알킬이고;
R10은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 라세미 및 비-라세미 혼합물 뿐만 아니라 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하는 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 매우 강력한 NK-3 수용체 길항제인 것으로 발견되었다.
3가지의 주요 포유동물 타키키닌인 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2라는 공통적인 COOH-말단 펜타펩타이드 서열을 공유하는 뉴로펩타이드 패밀리에 속한다. 신경전달물질로서, 이들 펩타이드는 NK-1, NK-2 및 NK-3이라 불리는 3개의 별개의 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 이들의 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에 우선적으로 결합되고, NKA는 NK-2에 우선적으로, NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합된다.
NK-3 수용체는 CNS에서 주로 발현되는 특징을 갖고, 이들이 중추 모노아민 시스템의 조절에 관여하는 것으로 나타났다. 이들 성질로 인해 NK-3 수용체가 불안증, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨 병, 정신분열증 및 통증과 같은 중추 신경계 질환에 대한 가능한 목표가 된다(Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
정신분열증은 심각한 만성 정신 손상을 특징으로 하는 주요한 신경정신병적 질환중 하나이다. 이 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%에 영향을 준다. 증상은 초기 성인기에 시작되고, 대인관계 및 사회적 기능이상의 기간이 뒤따른다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증후), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어력 결핍, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(음성 증후)으로서 나타난다.
수십년 동안 과학자 및 임상의는 정신분열증을 약물 치료하기 위한 이상적인 작용제를 개발하기 위해 노력했다. 그러나, 광범위한 다수의 증후로 인한 질환의 복잡함이 이러한 노력을 방해했다. 정신분열증의 진단을 위한 특정한 초점적인 특징이 존재하지 않고, 모든 환자에 일관되게 존재하는 단일 증후도 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 질환으로서 또는 다양한 상이한 질환으로서의 정신분열증의 진단이 논의되어 왔으나 아직 해결되지 않았다. 정신분열증을 위한 신규한 약물의 개발에서의 주요한 어려움은 이 질병의 원인 및 특성에 관한 지식의 결핍이다. 상응하는 치료요법의 개발을 이론적으로 설명하기 위한 약물학적 연구에 기초하여 몇몇 신경화학적 가설(도파민, 세포토닌 및 글루타메이트 가설)이 제안되었다. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면, 양성 및 음성 증상 및 증후에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화도 프로파일이 요구될 수 있다. 또한, 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 정신분열증 환자의 낮은 충실성으로 인해 하루에 1회 투여를 가능하게 하는 낮은 투여량을 갖는 것이 바람직하다.
최근, 선택적인 NK1 및 NK2 수용체 길항제에 관한 임상적인 연구가 구토, 우울증, 불안, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료를 위한 결과를 나타내는 문헌에서 나타났다. 대부분의 흥미로운 데이터는 화학요법에 의해 유발된 구토, 구역질 및 우울증의 NK1-수용체 길항제를 사용한 치료 및 천식의 NK2-수용체 길항제를 사용한 치료에서 제공되었다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 어떠한 임상적인 데이터도 2000년까지의 문헌에 나타나지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)사의 오사네탄트(Osanetant: SR 142,801)가 정신분열증의 잠재적인 치료를 위한 NK3 타키키닌 수용체로 기재된 최초로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩타이드 길항제이고, 이는 문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]에서 보고되었다. 제안된 약물 SR 142,801은 II 상 시험에서 정신분열증의 양성 증후, 예를 들면 변경된 거동, 망상, 환각, 극단적인 감정, 흥분된 운동 활동 및 모순된 언어에 대해서는 활성을 나타냈지만, 음성 증후, 예를 들면 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에 대해서는 불활성인 것으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 정신분열증뿐 아니라 통증 또는 염증에 유용한 것으로서 기술되어 있다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents(2000), 10(6), 939-969], [Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956] 및 [Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 근거한 약제 및 이의 제조, 및 또한 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨 병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)와 같은 질환을 제어 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 이용하는 바람직한 적응증은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)이다.
본 명세서에서 이용되는 일반적 용어에 대한 하기의 정의는 문제의 용어가 단독으로 사용되는지 조합되어 사용되는지와 무관하게 적용된다.
본원에서 이용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하고, 예를 들면, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등이다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 부착되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기이고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등이다. 바람직한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 부착되는 상기 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리이고, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 축합 고리로 구성된 환상 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리가 방향족 성질이며, 예를 들면 페닐, 벤질, 나프틸 또는 인다닐이다. 페닐 기가 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 축합 고리로 구성된 환상 방향족 탄화수소 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 고리는 성질이 방향족이고, 이는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 예를 들면 퀴녹살리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미딜, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 이미다졸릴이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 퀴녹살리닐 또는 피리디닐이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
하기 그룹의 화학식 IA의 화합물이 바람직하다:
- n이 1인 화학식 IA의 화합물.
- R2가 저급 알킬인 화학식 IA의 화합물.
- R3가 수소 또는 저급 알킬이고, R4가 -CHR5-A인 화학식 IA의 화합물(바람직하게는 A는 선택적으로 치환된 아릴이고, 특히, A는 선택적으로 치환된 페닐이다).
하기 화합물이 이 그룹에 속한다:
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
N-[사이클로프로필-(4-메톡시-페닐)-메틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
N-(2-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
N-[사이클로프로필-(4-메톡시-페닐)-메틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
N-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
(S)-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
(R)-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,　
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
(R 또는 S)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드 또는
N-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드.
n이 2인 화학식 IA의 화합물 또한 바람직하다. 하기 화합물이 이 그룹에 속한다:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
N-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
N-(3-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-부티르아미드,
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
N-(2-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-피리딘-4-일-벤질)-부티르아미드.
하기 그룹의 화학식 IB의 화합물이 바람직하다:
- n이 1인 화학식 IB의 화합물.
- R2가 저급 알킬인 화학식 IB의 화합물.
- R3가 수소 또는 저급 알킬이고, R4가 -CHR5-A인 화학식 IB의 화합물(바람직하게는 A는 선택적으로 치환된 아릴이고, 특히, A는 선택적으로 치환된 페닐이다).
예를 들면 하기 화합물이다:
N-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티아-5,7a-다이아자-인덴-5-일)-2-메틸-부티르아미드 또는　2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티아-5,7a-다이아자-인덴-5-일)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-부티르아미드.
본 발명의 추가의 양태는 하기 화학식 IA1의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 IA1]
Figure 112010001748926-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 플루오로 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 -CHR5-A이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 플루오로, CF3, CH2OH 또는 사이클로알킬이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 고리는 비치환되거나, (R6)o로 치환되고;
R6은 o가 1 이상인 경우 동일하거나 상이할 수 있고, 헤테로아릴, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 NR7R8이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
R7, R8은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴성 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다.
하기의 발명의 상세한 설명에 이용된 치환체 및 지수는 달리 지시되어 있지 않은 한 본원에 정의된 의미를 갖는다.
보다 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기의 방법, 실시예의 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1에 도시된 것들에 제한되지 않고, 출발 물질 및 이들의 개별적인 반응성에 따라, 반응 단계의 순서는 자유롭게 변화될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 하기의 방법과 유사한 방법, 상세한 설명 또는 실시예에 언급된 참고 문헌에 개시된 방법, 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 개시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이들 방법은
- 수성 염기, 예를 들면 NaOH 또는 LiOH를 이용하여 하기 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물로부터 에스터 기를 절단하는 단계,
- 커플링 조건 하에서 하기 화학식 IX의 개별적인 아민을 이용하여 하기 화학식 VIIIA 또는 VIIIB의 산을 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물로 전환시키는 단계, 및
- 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
[화학식 IVA]
Figure 112010001748926-pct00004
[화학식 IVB]
Figure 112010001748926-pct00005
[화학식 VIIIA]
Figure 112010001748926-pct00006
[화학식 VIIIB]
Figure 112010001748926-pct00007
[화학식 IX]
Figure 112010001748926-pct00008
화학식 IA
Figure 112010001748926-pct00009
화학식 IB
Figure 112010001748926-pct00010
상기 식에서,
치환체 R1, R2, R3, R4, R9, R10, m 및 n은 전술된 바와 동일한 의미를 갖고,
R'은 O-보호기, 예를 들면 알킬(예를 들면 메틸) 또는 아릴(예를 들면 페닐)이다.
이 공정은 하기 반응식 1 및 반응식 2에 보다 상세하게 개시된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 방법에 대한 하기의 상세한 설명에 이용되는 치환체 및 지수는, 반대로 지시되지 않는 한, 본원에 주어진 정의를 갖는다.
보다 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건이 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1 또는 2에 개시된 것들로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이들의 개별적인 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변화될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 또는 하기 주어진 방법과 유사한 방법에 의해, 상세한 설명 및 실시예에 언급된 문헌에 개시된 방법에 의해 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010001748926-pct00011
[반응식 2]
Figure 112010001748926-pct00012
치환체 R1, R2, R3, R4, R9, R10, m 및 n은 전술된 바와 동일한 의미를 갖고, R'은 O-보호기, 예를 들면 알킬(예를 들면 메틸) 및 아릴(예를 들면 페닐)이다.
a) 페닐아세트산 에스터 유도체(II)는 상업적으로 이용가능하거나, 또는 문헌에 개시된 방법에 의해 입수가능하다.
염기성 조건 하에서 에스터 유도체(II)의 보호된 브로모 알킬 알데하이드(상업적으로 이용가능하거나 당분야에 공지된 방법에 의해 합성적으로 입수가능하다)와의 반응은 문헌에서 유사하게 개시된 바와 같은 알데하이드 유도체(III)을 생성한다(이런 반응에 영향을 미치는 문헌에 개시된 반응 조건에 대해서는 예를 들면 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참고할 수 있다). 그러나, 염기 및 용매의 존재하에서 에스터 유도체(II)를 개별적인 보호된 브로모 알킬 알데하이드(상업적으로 이용가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 입수가능함)와 반응시키는 것이 편리하다. 관련된 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있는 한, 이용되는 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 이 단계에서 이용되는 염기의 성질에는 특별한 제한이 없고, 이 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 염기를 여기서 동일하게 이용할 수 있다. 이런 염기의 예는 NaH 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 반응에 중요하지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 매우 다양하고, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다를 수 있다. 그러나, 일반적으로 용매의 존재하에서 보호기의 산 분해에 가해질 수 있는 알데하이드 보호된 중간체를 생성하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 충분할 것이다. 사용되는 용매가 이들이 관여하는 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 최소한 어느 정도 용해시킬 수 있다면, 이들의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 산의 성질은 특별히 제한되지 않고, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산이 여기에 똑같이 이용될 수 있다. 이런 산의 예는 HCl 등을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도가 발명에 결정적이지는 않다. 통상적으로 주위 온도로부터 환류까지의 가열을 이용하여 반응을 수행한다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 알데하이드 유도체(III)를 생성하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 일반적으로 충분할 것이다. 또한, 보호된 알데하이드 유도체는 R2는 알킬을 도입하도록 추가로 반응될 수 있다. 이런 반응에 영향을 미칠 수 있는 문헌에 개시된 반응 조건에 대해서는 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참고할 수 있다. 그러나, 염기 및 용매의 존재하에서 보호된 알데하이드 중간체를 친핵체와 반응시키는 것이 편리하다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있는 한, 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 이 단에서 이용되는 염기의 성질에는 특별한 제한이 없고, 이 유형의 반응에 흔히 이용되는 임의의 염기를 여기서 동일하게 이용할 수 있다. 이런 염기의 예는 NaH 등을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 본 발명을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 보호기의 산성 분해에 가해질 수 있는 알데하이드 보호된 중간체를 생성하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 일반적으로 충분할 것이다. 페닐 아세트산 유도체의 2개의 적합한 친핵체와의 계속되는 반응 순서는 시약 및 화합물의 반응성에 따라 자유롭게 선택될 수 있다.
b) 반응성 아민화는 문헌에 널리 개시되어 있다(이런 시약에 영향을 미치는 문헌에 개시된 반응 조건으로는 예를 들면 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고할 수 있다. 그러나, 용매의 존재하에서 환원성 조건 하에서 알데하이드 유도체(III)를 (호모) 피페라진 유도체((Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26(5), 657-61))를 이용하여 전환시켜 화학식 IVA 또는 IVB의 에스터 유도체를 제공하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있는 한, 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 이 단에서 이용되는 환원제의 성질에는 특별한 제한이 없고, 이 유형의 반응에 흔히 이용되는 임의의 환원제를 여기서 동일하게 이용할 수 있다. 이런 환원제의 예는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 등을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 본 발명을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 에스터 유도체(IV)를 생성하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
c) 염기성 조건하에서 에스터 유도체(II)를 하이드록시-보호된 알킬 할라이드(상업적으로 이용가능하거나 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 합성적으로 수득가능하다)와의 반응은 하이드록실 보호기의 분해시 문헌에 개시된 바와 같이 락톤(V)을 생성한다(이런 반응에 영향을 미치는 문헌에 개시된 반응 조건으로는 예를 들면 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고할 수 있다. 그러나, 염기 및 용매의 존재하에서 에스터 유도체(II)를 상업적으로 이용가능한 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2-H-피란과 반응시키는 것이 편리하다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있는 한, 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 이 단에서 이용되는 염기의 성질에는 특별한 제한이 없고, 이 유형의 반응에 흔히 이용되는 임의의 염기를 여기서 동일하게 이용할 수 있다. 이런 염기의 예는 NaH 등을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 본 발명을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 용매의 존재 하에서의 보호기의 산성 분해에 가해질 수 있는 하이드록시 보호된 중간체를 생성하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 일반적으로 충분할 것이다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있는 한, 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 이 단에서 이용되는 산의 성질에는 특별한 제한이 없고, 이 유형의 반응에 흔히 이용되는 임의의 산을 여기서 동일하게 이용할 수 있다. 이런 산의 예는 HCl 등을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 본 발명을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 락톤 유도체(V)를생성하는데 0.5시간 내지 며칠의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
d) 염기의 존재하에서 용매의 존재하에서 락톤(V)을 친핵체와 반응시킴으로써 락톤 유도체(V)는 편리하게 각각의 치환된 락톤 유도체(VI)로 전환될 수 있다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있는 한, 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 이 단에서 이용되는 염기의 성질에는 특별한 제한이 없고, 이 유형의 반응에 흔히 이용되는 임의의 염기를 여기서 동일하게 이용할 수 있다. 이런 염기의 예는 NaH 등을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 본 발명을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 락톤 유도체(VI)를 생성하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 일반적으로 충분할 것이다
e) 락톤 유도체는 편리하게는 2단계 반응 순서에 의해 개별적인 에스터 유도체로 전환될 수 있다. 임의의 통상적으로 이용되는 합성 순서를 적용할 수 있지만, 산의 존재하에서 HBr을 이용하여 락톤 유도체(VII)를 개환시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. HBr과 함께 이런 반응을 수행하는 임의의 통상적으로 이용되는 산이 이용될 수 있다. 이런 산의 예는 아세트산 등을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 본 발명을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 에스터화 조건을 겪게되는 산 유도체를 중간체로서 구축하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 일반적으로 충분할 것이다. 통상적인 방법이 문헌에 개시되어 있지만, 메탄올중의 SOCl2를 이용한 반응에 의해 중간체로서 구축된 산을 개별적인 에스터 유도체(VII)로서 전환시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 본 발명을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 에스터 유도체(VII)를 생성하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 충분할 것이다.
f) (호모) 피페라진 유도체(문헌에 개시되어 있고, 예를 들면 [Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26(5), 657-61] 참고)를 이용하여 에스터 유도체(VII)를 전환시켜 화학식 IVA 또는 IVB의 (호모) 피페라진 유도체를 수득하는 것은 임의의 흔히 사용되는 방법에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 용매 및 염기의 존재하에서 에스터 유도체(VII)를 (호모) 피페라진 유도체와 반응시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있는 한, 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 이 단에서 이용되는 염기의 성질에는 특별한 제한이 없고, 이 유형의 반응에 흔히 이용되는 임의의 염기를 여기서 동일하게 이용할 수 있다. 이런 염기의 예는 DIPEA, NEt3 등을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 본 발명을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 화학식 IVA 또는 IVB의 (호모) 피페라진 유도체를 생성하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 일반적으로 충분할 것이다
g) 화학식 IVA 또는 IVB의 (호모) 피페라진 유도체를 최종 아미드 유도체로 전환시키는 것은 문헌에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 그러나, 화학식 IVA 또는 IVB의 에스터 작용기가 수성 염기성 조건 하에서 분해되고, 방출된 산 작용기를 커플링 조건하에서 각각의 아민을 이용하여 화학식 IA 또는 IB의 (호모) 피페라진 유도체로 전환시키는 2단계 반응 순서를 이용하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 사용되는 수성 염기가 관련된 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있는 한, 수성 염기의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 등을 포함한다. 적합한 수성 염기의 예는 NaOH, LiOH 등을 포함한다. 임의의 흔히 이용되는 조용매를 이용할 수 있다. 예는 THF 등을 포함한다. 카복실산의 아민과의 커플링은 문헌에 널리 개시되어 있고, 방법은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다(이런 반응에 영향을 미치는 문헌에 개시된 반응 조건에 대해서는 예를 들면 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참고할 수 있다). 중간체 구축된 산은 커플링제를 이용함으로써 아민(상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 개시된 방법에 의해 수득가능하거나, 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 수득가능함)과의 커플링을 통해 개별적인 아미드로 편리하게 전환될 수 있다. 예를 들면 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링제를 이런 전환을 수행하는데 동일하게 이용할 수 있다. 다이메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매의 존재하에서 및 염기의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부정적인 영향을 미치지 않고, 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있는 한, 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 예는 DMF, 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, THF 등이다. 이 단에서 이용되는 염기의 성질에는 특별한 제한이 없고, 이 유형의 반응에 흔히 이용되는 임의의 염기를 여기서 동일하게 이용할 수 있다. 이런 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 주위 온도에서 환류까지 가열하면서 본 발명을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 화학식 IA 또는 IB의 (호모) 피페라진 유도체를 생성하는데에는 0.5시간 내지 며칠의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.
h) 피루베이트 유도체(VIII)는 상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다(반응 조건에 대해서는 예를 들면 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참고할 수 있다). 그러나, [Synthetic Communications 2001, 3189-3196 ]에 개시된 방법과 유사하게 피루베이트 유도체(VIII)를 알릴 브로마이드 및 인듐(0)과 반응시켜 하이드록시-에스터 유도체(IX)를 생성하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다.
i) 하이드록시-에스터 유도체(IX)중의 알릴 잔기의 알데하이드 잔기로의 변환은 문헌에 개시된 바와 같은 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참고할 수 있다. 그러나, 다이-하이드록실레이트 및 알릴-잔기를 OsO4와 반응시키고 중간체 생성물을 NaIO4로 처리(유사한 반응에 대해 예를 들면 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4590-4591] 참조)하여 유도체(III)(R2=OH)에 알릴 잔기를 제공하는 것이 편리함을 발견하였다.
염 형성은 당 분야에 공지되고 당 분야의 숙련자들에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 수행된다. 무기 산과의 염뿐만 아니라, 유기 산과의 염 또한 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 석시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이런 염의 예이다.
이미 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 부가 염은 귀중한 약물학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제인 것으로 발견되었다. 화합물은 이후에 주어진 시험에 따라 조사되었다.
실험 방법
화합물은 이후에 주어진 시험에 따라 조사되었다.
[ 3 H] SR142801 경쟁 결합 분석법
[3H]SR142801(영국 버킹엄셔 소재의 아머샴, 지이 헬쓰케어 유케이 리미티드(Amersham, GE Healthcare UK limited) 제품, 카탈로그 번호 TRK1035, 비활성: 74.0Ci/mmol) 및 재조합 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 이용하여 hNK3 수용체 결합 시험을 수행하였다. 해동시킨 후, 막 균질화물을 4℃에서 48,000g에서 10분동안 원심분리하고, 펠렛을 50mM 트리스-HCl, 4mM MnCl2, 1μM 포스포르아미돈, 0.1% BAS 결합 완충액, pH 7.4에서 웰 당 5㎍ 단백질의 최종 분석 농도가 되도록 재현탁시켰다. 억제 실험의 경우, 막을 방사성 리간드의 KD 값과 동일한 농도의 [3H]SR142801 및 10배 농도의 억제 화합물(0.0003 내지 10μM)(500㎕의 총 반응 부피)와 함께 실온(RT)에서 75분동안 항온처리하였다. 항온처리가 끝나면 막을 유니트필터(코넥티컷주 메리덴 소재의 팩카드 바이오사이언스(Packard BioScience), 0.3% PEI + 0.3% BSA중에서 1시간동안 미리 항온처리된 결합된 GF/C 필터를 갖는 96웰 백색 마이크로플레이트) 상에서 여과하고, 빙냉 50mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충액으로 4회 세척하였다. 10μM SB222200의 존재하에서 2가지 방사성리간드 모두에 대해 비특이적 결합을 측정하였다. 팩카드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 필터 상의 방사활성이 계수되었고(5분), 45㎕의 마이크로신트 40(스위스 쮜리히 소재의 캔버라 팩카드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.))을 첨가하고, 1시간동안 교반한 후에 켄칭이 보정되었다. 억제 곡선은 힐(Hill) 방정식: y=100/(1+(x/IC50)nH)(여기서, nH는 엑셀-핏 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 이용한 기울기 인자이다)에 따라 부합하였다. IC50값은 억제 곡선으로부터 유래하였고, 친화성 상수(Ki) 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식 Ki=IC50/(1+[L]/KD)(여기서, [L]은 방사성 리간드의 농도이고, KD는 포화 등온선에서 유래된 수용체에서의 해리 상수이다)을 이용하여 계산되었다. 모든 실험은 이중으로 수행되었고, 개별적인 Ki 값의 평균 ± 표준 오차(SEM)을 계산하였다.
일부 바람직한 화합물의 hNK-3 수용체 친화성 결과를 하기 표 1에 도시하였다.
Figure 112010001748926-pct00013
Figure 112010001748926-pct00014
Figure 112010001748926-pct00015
Figure 112010001748926-pct00016
Figure 112010001748926-pct00017
Figure 112010001748926-pct00018
Figure 112010001748926-pct00019
또한, 본 발명의 화합물은 hNK-1 및 hNK-2 수용체에 비해 hNK-3 수용체에 대해 높은 선택적인 친화성을 나타내었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들면, 좌약의 형태로 직장 내로 투여되거나, 예를 들면 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사액을 위해 적당한 적당한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 부형제는, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 1인당 투여량이 약 10 내지 약 1000mg인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량이 적당하지만, 필요한 경우, 상기 상한치는 초과될 수 있다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112010001748926-pct00020
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112010001748926-pct00021
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서 먼저 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 활석을 여기에 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 충전하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure 112010001748926-pct00022
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융하고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각한다. 그 후 즉시, 미세하게 분쇄된 활성 물질을 거기에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 방치하여 냉각하고, 이어서 주형으로부터 좌제를 제거하고, 개별적으로 왁스 종이 또는 금속 호일로 포장한다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다. 모든 온도는 섭씨 기준이다.
약자
DCM = 다이클로로메탄
DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA = N,N-다이메틸아세트아미도
DMF = N,N-다이메틸포름아미드
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
MS = 질광 분광계
TBTU = O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF = 테트라하이드로푸란
중간체 1
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-부티르산
Figure 112010001748926-pct00023
a) 단계 1: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00024
80mL DMFA 중의 25g(114mmol)의 (3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(상업적으로 이용가능함), 5.7g(131mmol)의 NaH (55%) 및 23.1g(137mmol)의 브로모아세트알데하이드 다이메틸아세탈의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 수성NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 250mL의 THF에 용해시키고, 실온에서 20시간동안 300mL의 1N HCl로 처리하였따. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조되도록 증발시키고 및 헵탄 및 에틸 아세테이트로 형성된 구배를 이용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 9.7g(32%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 260.1 / 262.2 (MH+).
b) 단계 2: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00025
40mL THF 중의 1.07g(4.1mmol)의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터, 0.74g(4.5mmol)의 1-메탄설포닐-피페라진, 1.3g(6.1mmol)의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 0.37g(6.1mmol)의 아세트산의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 물 및 수성 Na2CO3(10%)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. DCM, 메탄올 및 NH3 수용액으로 형성된 구배를 이용하여 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 1.42g(85%)의 표제 화합물을 무색 왁스 고형물을 수득하였다. MS(m/e): 409.3 (MH+).
c) 단계 3: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-부티르산
30mL의 물 및 30mL의 THF 중의 1.42g(3.4mmol)의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-부티르산 메틸 에스터 및 0.182g(4.3mmol)의 LiOH?H2O의 혼합물을 1시간동안 환류될 때까지 가열하였다. 혼합물을 4N HCl 수용액으로 처리하고, 건조되도록 증발시켰다. 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 잔사를 이용하였다. MS(m/e): 395.0 (MH+).
중간체 2
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산
Figure 112010001748926-pct00026
a) 단계 1: 3-(3,4-다이클로로-페닐)-다이하이드로-푸란-2-온 (상업적으로 이용가능함)
Figure 112010001748926-pct00027
100mL의 DMF 중의 30g(137mmol)의 (3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함), 6.47g(151mmol)의 NaH (55%) 및 35.8g(171mmol)의 2-(2-브로모-에톡시)-테트라하이드로-피란의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 혼합물을 건조되도록 증발시키고 및 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 조합된 유기 상을 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 250mL 메탄올 중의 400mL의 다이옥산 중의 4N HCl으로 처리하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 건조되도록 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 형성된 구배를 이용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 조합된 생성물 분획을 증발시켜 18.5g(58%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
b) 단계 2: 3-(3,4-다이클로로-페닐)-3-메틸-다이하이드로-푸란-2-온
Figure 112010001748926-pct00028
300mL의 THF 중의 18.5g(80mmol)의 3-(3,4-다이클로로-페닐)-다이하이드로-푸란-2-온, 3.84g(88mmol)의 NaH(55% 현탁액) 및 14.2g(100mmol) 요도메탄의 혼합물을 실온에서 64시간동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 형성된 구배를 이용하여 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 잔사를 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 16g(82%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 246.0 (MH+).
c) 단계 3: 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00029
15mL의 아세트산 중의 3.3g(13.5mmol)의 3-(3,4-다이클로로-페닐)-3-메틸-다이하이드로-푸란-2-온을 아세트산 중의 48mL의 HBr(33%)에 첨가하고, 아세트산 중의 20mL의 HBr(33%) 중에서의 63시간 후에 실온에서 추가로 21시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙-수에 붓고, 에틸 에터로 추출하였다. 조합된 유기 상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. 잔사를 150mL의 톨루엔에 취하고, 6.5mL(89mmol)의 티오닐클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 75℃로 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 20mL의 메탄올로 처리하고, 실온에서 16시간동안 정치시켰다. 혼합물을 건조되도록 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 형성된 구배를 이용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 4.32g(94%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 341.9 (MH+).
d) 단계 4: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00030
2.5mL의 DMF 중의 0.325g(0.95mmol)의 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터, 0.667g(4mmol)의 1-메탄설포닐 피페라진(상업적으로 이용가능함) 및 0.154g(1.2mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 혼합물을 50℃에서 42시간동안 가열하였다. 30mL의 DMF 중의 1.2g(3.5mmol)의 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터, 2.32g(14mmol)의 1-메탄설포닐 피페라진(상업적으로 이용가능함) 및 0.722g(5.5mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 다른 혼합물을 55℃에서 84시간동안 가열하였다. 2개의 혼합물을 조합하고, 건조되도록 증발시키고, 메탄올 및 DCM으로 형성된 혼합물에 현탁시키고, 여과하였다. 침전물을 DCM로 세척하고, 아이솔루트(isolute)를 첨가하고, 건조되도록 증발시켰다. 잔사를 DCM, 메탄올 및 NH3 수용액으로 형성된 구배를 이용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 1.16g(61%)의 표제 화합물을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 423.1 (MH+).
e) 단계 5: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산
25mL의 물 및 25mL의 THF 중의 1.15g(2.7mmol)의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터 및 0.171g(4.08mmol)의 LiOH?H2O의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 4N HCl 수용액으로 처리하고, 건조되도록 증발시켰다. 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 잔사를 이용하였다. MS(m/e): 409.2 (MH+).
중간체 3
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산
Figure 112010001748926-pct00031
a) 단계 1: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00032
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 4)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 DMA 중의 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 3) 및 (R)-1-메탄설포닐-2-메틸-피페라진(상업적으로 이용가능함)으로부터 표제 화합물을 담갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 437.0 (MH+).
b) 단계 2: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산(중간체 2, 단계 5)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 LiOH?H2O를 이용한 비누화에 의해 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 황색 포움으로 수득하였다. MS(m/e): 423.1 (MH+).
중간체 4
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산
Figure 112010001748926-pct00033
a) 단계 1: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00034
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 4)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 DMA 중의 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 3) 및 (S)-1-메탄설포닐-2-메틸-피페라진(상업적으로 이용가능함)으로부터 표제 화합물을 담갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 437.0 (MH+).
b) 단계 2: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 (중간체 2, 단계 5)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 LiOH?H2O를 이용한 비누화에 의해 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 황색 포움으로 수득하였다. MS(m/e): 423.1 (MH+).
중간체 5
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르산
Figure 112010001748926-pct00035
a) 단계 1: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00036
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터 (중간체 2, 단계 4)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 DMA 중의 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 3) 및 1-메탄설포닐-[1,4]다이아제판(상업적으로 이용가능함)으로부터 표제 화합물을 담갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 437.2 (MH+).
b) 단계 2: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르산
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르산(중간체 2, 단계 5)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 LiOH?H2O를 이용한 비누화에 의해 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. MS(m/e): 423.1 (MH+).
중간체 6
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티아-5,7a-다이아자-인덴-5-일)-2-메틸-부티르산
Figure 112010001748926-pct00037
a) 단계 1: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4,4-다이메톡시-2-메틸-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00038
100mL의 DMF 중의 35g(150mmol)의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스터([Journal of Medicinal Chemistry (2004), 47(23), 5753-5765]), 31.7g(188mmol)의 브로모아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(상업적으로 이용가능함) 및 6.6g(165mmol)의 NaH (55%)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 그런 다음, 건조되도록 증발시켰다. 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 분획을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 잔사를 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 29.6g(61%)의 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
b) 단계 2: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00039
60mL의 THF 및 60mL의 물 중의 6g(19mmol)의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4,4-다이메톡시-2-메틸-부티르산 메틸 에스터 및 28mL 2N HCl 수용액의 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산로 형성된 구배를 이용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 3g(58%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
c) 단계 3: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티아-5,7a-다이아자-인덴-5-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터
Figure 112010001748926-pct00040
80mL의 DCM 중의 0.8g(2.9mmol)의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티르산 메틸 에스터, 0.742g(3.48mmol)의 2H-아이소티아졸로[2,3-a]피라진, 헥사하이드로-, 1,1-다이옥사이드(WO 2007/028654), 0.924g(4.36mmol)의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 0.26g(4.3mmol)의 아세트산 및 0.353g(3.5mmol)의 NEt3의 혼합물을 실온에서 교반하였다. Na2CO3 수용액(10%)을 첨가하고, 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. DCM, 메탄올 및 NH3 수용액(2N)으로 형성된 구배를 이용하여 잔사를 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜, 1.18g(92%)의 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 435.2 (MH+).
d) 단계 4: 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티아-5,7a-다이아자-인덴-5-일)-2-메틸-부티르산
40mL의 물 및 40mL의 THF 중에서 1.16g(2.6mmol)의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티아-5,7a-다이아자-인덴-5-일)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터 및 0.123g의(2.9mmol)의 LiOH?H2O의 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. THF를 증발시킨후, 2N HCl 수용액을 이용하여 pH를 pH=2로 조절하고, 건조되도록 증발시키고, 아세토니트릴에 취하고, 증발시켰다(3x). 잔사를 고진공 하에서 60℃에서 건조시키고, 연속적인 아미드 커플링 단계에서 추가의 정제 없이 이용하였다. MS(m/e): 421.0 (MH+).
실시예 1
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-N-메틸-부티르아미드
Figure 112010001748926-pct00041
0.75mL의 DMF 중의 25mg의 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-부티르산(중간체 1), 24.1mg(0.075mmol)의 TBTU, 11.67mg(0.075mmol)의 (4-클로로-벤질)-메틸-아민(상업적으로 이용가능함) 및 0.06mL의 N,N-다이아이소프로필 에틸아민의 혼합물을 실온에서 진탕시키고, 후속적으로 아세토니트릴, 물 및 NEt3로 형성된 구배를 이용한 역상 용출을 이용하여 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 20.7mg(67%)의 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 534.2 (MH+).
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-N-메틸-부티르아미드(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표 2에 열거된 출발 물질로부터 추가의 피페라진 유도체를 합성하였다. 표 2는 실시예 2 내지 92를 포함한다.
Figure 112010001748926-pct00042
Figure 112010001748926-pct00043
Figure 112010001748926-pct00044
Figure 112010001748926-pct00045
Figure 112010001748926-pct00046
Figure 112010001748926-pct00047
Figure 112010001748926-pct00048
Figure 112010001748926-pct00049
Figure 112010001748926-pct00050
Figure 112010001748926-pct00051
Figure 112010001748926-pct00052
Figure 112010001748926-pct00053
Figure 112010001748926-pct00054
Figure 112010001748926-pct00055
Figure 112010001748926-pct00056
Figure 112010001748926-pct00057
Figure 112010001748926-pct00058
Figure 112010001748926-pct00059
Figure 112010001748926-pct00060
Figure 112010001748926-pct00061
Figure 112010001748926-pct00062
Figure 112010001748926-pct00063
Figure 112010001748926-pct00064
Figure 112010001748926-pct00065
Figure 112010001748926-pct00066
Figure 112010001748926-pct00067
Figure 112010001748926-pct00068
Figure 112010001748926-pct00069
Figure 112010001748926-pct00070
Figure 112010001748926-pct00071
Figure 112010001748926-pct00072
실시예 93
(S 또는 R)-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드 MS(m/e): 581.4(MH+) (또는 부분입체이성질체)
Figure 112010001748926-pct00073
및 실시예 94
(R 또는 S)-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드 MS(m/e): 581.5(MH+) (또는 부분입체이성질체)
Figure 112010001748926-pct00074
키랄 상에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해 N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드(실시예 42)로부터 표제 화합물을 단리하였다.
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-N-메틸-부티르아미드(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표 3에 열거된 출발 물질로부터 추가의 (호모)-피페라진 유도체를 합성하였다. 표 3은 실시예 95 내지 137을 포함한다.
Figure 112010001748926-pct00075
Figure 112010001748926-pct00076
Figure 112010001748926-pct00077
Figure 112010001748926-pct00078
Figure 112010001748926-pct00079
Figure 112010001748926-pct00080
Figure 112010001748926-pct00081
Figure 112010001748926-pct00082
Figure 112010001748926-pct00083
Figure 112010001748926-pct00084
Figure 112010001748926-pct00085
Figure 112010001748926-pct00086
Figure 112010001748926-pct00087
Figure 112010001748926-pct00088

Claims (18)

  1. 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 IA
    Figure 112011101262547-pct00089

    화학식 IB
    Figure 112011101262547-pct00090

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    R2는 수소, 플루오로, 하이드록시 또는 C1-8 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    R4는 -CHR5-A이고;
    R5는 수소, C1-8 알킬, 플루오로, CF3, CH2OH 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    A는 C6-14 아릴 또는 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 이들 고리는 비치환되거나, (R6)o로 치환되고;
    R6은 o가 1 초과인 경우 동일하거나 상이할 수 있고, 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 시아노, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1-8 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-8 알콕시 또는 NR7R8이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    R9는 C1-8 알킬이고;
    R10은 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA1의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 1A1
    Figure 112011101262547-pct00091

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    R2는 수소, 플루오로 또는 C1-8 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    R4는 -CHR5-A이고;
    R5는 수소, C1-8 알킬, 플루오로, CF3, CH2OH 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    A는 C6-14 아릴 또는 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 이들 고리는 비치환되거나, (R6)o로 치환되고;
    R6은 o가 1 초과인 경우 동일하거나 상이할 수 있고, 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 시아노, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1-8 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-8 알콕시 또는 NR7R8이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    n은 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화학식 IA의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 C1-8 알킬인 화학식 IA의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 C1-8 알킬이고, R4가 -CHR5-A인 화학식 IA의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    A가 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 IA의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    N-[사이클로프로필-(4-메톡시-페닐)-메틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    N-(2-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-[사이클로프로필-(4-메톡시-페닐)-메틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    N-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    (S)-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    (R)-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드,　
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2,N-다이메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    (R 또는 S)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드, 또는　
    N-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-메틸-부티르아미드
    인 화학식 IA의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    n이 2인 화학식 IA의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    N-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-(3-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-부티르아미드,
    N-(2-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-부티르아미드,
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2-메틸-부티르아미드, 또는
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일)-2,N-다이메틸-N-(4-피리딘-4-일-벤질)-부티르아미드
    인 화학식 IA의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    n이 1이고, R2가 C1-8 알킬이고, R3이 수소 또는 C1-8 알킬이고, R4가 -CHR5-A인 화학식 IB의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    A가 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 IB의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    N-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티아-5,7a-다이아자-인덴-5-일)-2-메틸-부티르아미드, 또는　
    2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티아-5,7a-다이아자-인덴-5-일)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-부티르아미드
    인 화학식 IB의 화합물.
  13. - 수성 염기를 이용하여 하기 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물로부터 에스터 기를 절단하는 단계,
    - 커플링 조건 하에서 하기 화학식 IX의 개별적인 아민을 이용하여 하기 화학식 VIIIA 또는 VIIIB의 산을 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물로 전환시키는 단계, 및
    - 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항의 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 IVA
    Figure 112011101262547-pct00092

    화학식 IVB
    Figure 112011101262547-pct00093

    화학식 VIIIA
    Figure 112011101262547-pct00094

    화학식 VIIIB
    Figure 112011101262547-pct00095

    화학식 IX
    Figure 112011101262547-pct00096

    화학식 IA
    Figure 112011101262547-pct00097

    화학식 IB
    Figure 112011101262547-pct00098

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R9, R10, m 및 n은 제 1 항에 기재된 바와 동일한 의미를 갖고,
    R'은 O-보호기이다.
  14. 제 1 항에 있어서,
    제 13 항의 방법 또는 이의 등가의 방법에 의해 제조되는 화학식 IA 또는 IB의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항의 화학식 IA 또는 IB의 화합물 하나 이상, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 약제.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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