KR101176380B1 - 모낭충 감염증 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

약 0.2～약 20%의 티트리 오일을 함유하는 조성물이 개시된다. 일부 조성물은 용액, 현탁액, 분무제, 로션, 겔제, 페이스트, 의약 스틱, 향유, 클린저(샴푸 및 비누 포함), 크림 또는 연고의 형태로 존재한다. 눈의 모낭충 감염증 및 관련 병태를 치료하는데 사용하기 위한 조성물 및 방법도 본 명세서에 개시되어 있다.

Description

모낭충 감염증 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DEMODEX INFESTATIONS}

관련 출원

본 출원은 2007년 8월 29일 제출된 미국 비-가명세서 특허 출원 11/846,961호를 우선권으로 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 모낭충 감염증 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

(거미강 진드기목의) 모낭충 진드기는 흔히 피부의 모피지선 단위를 감염시키는 현미경으로 관찰되는 체외 기생충이다. 보고된 여러가지 종 중에서, 적어도 데모덱스 폴리쿨로룸(Demodex folliculorum) 및 데모덱스 브레비스(Demodex brevis)가 인체의 외면에서 발견된다. 상기 2종의 모낭충은 흔히 공존하며, 안면, 빰, 이마, 코 및 외이도의 동일한 피부 영역에 우선적으로 모이는데, 여기서의 활성적인 피지 분비가 환경 및 번식에 유리하다. 성체 모낭충 진드기는 생활 주기가 14～18 일로서 이후에 결국 죽으며, 이들의 증식은 성체 진드기에 의한 성공적인 짝짓기에 달려있다. 짝짓기는 (피부 외면 근처의) 모낭 개구에서 일어난다. 이 후, 수태 암컷은 피지선으로 이동하여 알을 낳고, 유충 및 제1 약충이 된다. 제1 약충은 모낭의 개구부로 가서 제2 약충이 되고, 피부 외면으로 기어나와 모낭으로 다시 들어가서 성충이 된다. 따라서, 생활 주기 과정에서 성체 모낭충이 성공적으로 짝짓기하여 다음 세대를 생산할 수 있으면, 숙주에서의 감염 정도가 증가하게 된다.

모낭충 감염증은 건강한 어린이에게는 나타나지 않지만, 연령 의존적 방식으로 증가하며, 근절책이 취해지지 않는 한 중장년층 피부의 거의 100%에서 발견된다. 모낭충 감염증 발병률은 정상 피부에서보다 건강하지 않은 피부에서 더 높다. 이들 진드기의 과도한 성장은 안건염(눈꺼풀 염증)과, 기타 염증 관련 결막 및 각막 이상과 관계가 있다. 안건염은 궤양(포도구균) 또는 비궤양(지루성) 형태, 또는 이 둘의 조합 형태로 일어난다. 안구 모낭충 감염증으로 인한 안건염을 앓는 환자에서는 종종 여러가지 증상, 예컨대 이물감, 충혈 및 가려움증이 나타난다. 눈꺼풀의 안구 모낭충 감염증의 비조절은 좋지 않은 방향의 속눈썹(첩모난생증), 눈물막 지방층 결핍 건안을 초래하는 마이붐선 기능 이상, 결막 염증(결막염), 및 시력에 치명적인 각막 이상을 유발할 수 있다. 이들 증상은 환자가 완화를 위해 수술해야 할 수 있을 정도로 심각해질 수 있다.

주사비는 피부, 일반적으로 안면과 때대로 눈에 영향을 주는 만성 피부 질환이다. 염증성 주사비는 지속적인 홍조와 구진이라고 하는 핑크색 돌기 및 농포를 피부상에 유발한다. 안구 염증도 일어날 수 있는데, 그 증상은 흔히 빛에 대한 민감성, 흐릿하거나 또는 손상된 시야, 충혈, 건조, 가려움, 작열감, 눈물남 및 눈에 먼지나 모래가 있는 느낌을 포함한다. 안구 염증은 진행된 주사비 단계에서 더욱 분명해지며, 피부가 두꺼워지고 적색조가 심해진다. 현행 치료법은 경구용 항생제, 예컨대 테트라사이클린 또는 독시사이클린을 포함한다. 눈꺼풀 감염이 진행되면, 의사는 묽은 유아용 샴푸로 눈꺼풀을 비빌 것을 권장할 수 있다. 감염이 심한 경우에는 스테로이드 점안제를 처방할 수 있다.

보통 여드름 및 주사 여드름을 비롯한 여드름은 치료가 어려운 또 다른 만성 피부 병태이다. 벤조일 퍼옥시드 및 알루미늄 클로르하이드록시/설퍼를 포함하는 여드름 치료용 점두 판매 제품은 여드름을 감소시키는데 도움을 주나, 여드름을 치료하지는 못한다. 항생제, 레티노이드 및 일부 호르몬 환제를 포함하는 처방 치료는 여드름을 개선시킬 수 있으나, 심각한 부작용이 있을 수 있다.

모낭충은 사지 포유류, 특히 가축 동물, 구체적으로 개에서 만연하여 모낭진드기 감염증을 유발할 수 있다. 모낭충 진드기는 모낭 및 동물의 피지선으로 들어가서, 흔히 심각한 피부염, 감염 및 불편을 초래한다. 모낭진드기 감염증, 특히 개의 모낭진드기 감염증은, 일부 경우 동물의 안면 및 몸 전체를 포함할 수 있기 때문에, 수의사에게 어려운 임상적 문제이다. 기존 치료는 비용이 많이 들고, 항상 효과가 있는 것은 아니며, 따라서 감염된 동물을 때로는 안락사시킨다. 모낭진드기 감염증은 옴을 유발하는 굴파기 기생충 진드기 사콥테스(Sarcoptes) 및 코리옵테스(Chorioptes)에 의해 유발될 수도 있다. 케일레티엘라(Cheyletiella) 진드기는 "이"로 알려진 증상을 유발한다. 고양이에서, 노토에드레스(notoedric) 개선충 감염증은 치료가 어려운 굴파기 진드기 감염이다.

티트리 오일(tea tree oil) 약 0.2～약 20%를 함유하는 조성물이 본원에 개시되어 있다. 일부 구체예에서, 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 분무제, 로션, 겔제, 페이스트, 의약 스틱, 향유, 클린저(샴푸 및 비누 포함), 크림 또는 연고의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물은 연고의 형태로 존재한다. 눈의 모낭충 감염증 및 관련 병태를 치료하는데 사용하기 위한 조성물 및 방법도 본 명세서에 개시되어 있다.

일 측면은, 약 0.2～약 20% w/w의 티트리 오일, 약 3.0～약 15% w/w의 티트리 오일, 약 4～약 10% w/w의 티트리 오일, 또는 약 5%의 티트리 오일과, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제를 포함하는 피부용 또는 안과용 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 연고 기제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 추가 활성 성분(들)으로서 복합 탄수화물을 실질적으로 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 조성물은 추가 활성 성분들로서 다른 허브 또는 식물 추출물, 팅크제, 조제물 또는 정유를 실질적으로 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 조성물은 추가 활성 성분으로서 탄산염을 실질적으로 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 유일한 활성 성분은 티트리 오일이거나, 티트리 오일의 (본원에 개시된) 하나 이상의 구성성분이거나, 또는 이의 조합이다.

다른 구체예에서, 조성물은 눈을 자극하거나 또는 눈에 해로운 제제를 실질적으로 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 조성물은 모낭충 감염증의 치료에 처방된다.

또 다른 측면에서, 눈 가려움증, 안구 충혈, 안구 통증, 눈의 염증 또는 흐릿한 시야의 완화를 위한 피부 또는 안과용 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 약 0.2～약 20% w/w 티트리 오일, 약 3.0～약 15% w/w 티트리 오일, 약 4～약 10% w/w 티트리 오일, 또는 약 5% 티트리 오일과, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제를 포함한다. 일부 구체예에서, 안과적으로 허용되는 기제는 추가적인 비치료적 활성(즉, 비활성) 오일, 단지 비제한적인 예로서 미네랄유 또는 땅콩유를 포함한다.

또 다른 측면에서, 모낭충 감염증을 치료하기 위한 (또는 이러한 병태와 관련된 증상의 경감을 위한) 피부 또는 안과용 조성물이 제공되며, 상기 피부 또는 안과용 조성물은 약 5～약 100% w/w 터피넨-4-올과 안과적으로 또는 피부학적으로 허용되는 기제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w α-터피네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 터피놀렌을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 50～약 100% w/w γ-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w 1,8 시네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w α-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 리모넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 상기한 티트리 오일의 구성성분 중 2종 이상의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 조성물은 30분 내에 모낭충 진드기를 제거하기에 충분한 양의 터피넨-4-올, α-터피네올, 터피놀렌, γ-터피넨, 1,8 시네올, α-터피넨, 리모넨, 또는 이의 임의의 조합과, 안과적으로 또는 피부학적으로 허용되는 기제를 포함한다. 일부 구체예에서, 안과적으로 또는 피부학적으로 허용되는 기제는 연고 기제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 모낭충 감염증의 치료를 위해 처방된다.

또 다른 측면에서, 눈 가려움증, 안구 충혈, 안구 통증, 눈의 염증 또는 흐릿한 시야의 완화를 위한 피부 또는 안과용 조성물이 제공되며, 상기 피부 또는 안과용 조성물은 안과적으로 또는 피부학적으로 허용되는 기제와, 약 5～약 100% w/w 터피넨-4-올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w α-터피네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 터피놀렌을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 50～약 100% w/w γ-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w 1,8 시네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w α-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 리모넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 안과적으로 또는 피부학적으로 허용되는 기제는 연고 기제이다.

또 다른 측면에서, 눈의 모낭충 감염증 또는 모낭충 유도성 안건염을 치료하기 위한 (또는 그러한 병태 관련 증상의 경감을 위한) 방법이 제공되며, 상기 방법은 약 0.2～약 20% w/w 티트리 오일 및 안과적으로 허용되는 기제(예, 연고 기제)를 포함하는 안과용 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 피험체의 눈꺼풀 부분에 도포하는 단계; 상기 조성물로 눈꺼풀테 및 속눈썹 뿌리 부분을 마사지하는 단계; 및 상기 도포 단계 및 마사지 단계를 반복하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 치료 중인 피험체는 눈의 가려움증, 모낭충수, 이물감, 좋지 않은 방향의 속눈썹, 속눈썹 빠짐, 건안, 충혈, 빛에 대한 민감성 또는 이의 임의의 조합의 개선을 나타낸다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 약 5% w/w 티트리 오일를 포함하는 안과용 조성물을 도포하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료를 받는 피험체는 눈의 모낭충 감염증 또는 모낭충 유도성 안건염을 위한 항염증성, 통상적으로 항미생물성 항생제 또는 항알러지성 요법에 내성이 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 조성물의 도포 전 또는 후에 티트리 오일 용액 또는 현탁액으로 눈꺼풀테 및 속눈썹을 문지르는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 티트리 오일 용액은 티트리 오일 샴푸이다.

추가의 측면에서, 눈의 모낭충 감염증 또는 모낭충 유도성 안건염을, 이의 치료가 필요한 피험체에서 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 약 5～약 100% w/w 터피넨-4-올 및 안과적으로 허용되는 기제(예, 연고 기제)를 포함하는 안과용 조성물을 눈꺼풀 영역에 도포하는 단계; 안과용 조성물로 눈꺼풀테 및 속눈썹 뿌리 부분을 마사지하는 단계; 및 속눈썹 모낭으로부터 모낭충이 이동하여 나오거나, 모낭충 짝짓기를 줄이거나, 모낭충 존재를 감소시키거나, 또는 모낭충 재감염증을 감소시키기에 충분할 때까지 상기 도포 및 마사지 단계를 반복하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 5～약 50% w/w 터피넨-4-올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w α-터피네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 터피놀렌을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 50～약 100% w/w γ-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w 1,8 시네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w α-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 리모넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 30분 내에 모낭충 진드기를 죽이기에 충분한 양의 터피넨-4-올, α-터피네올, 터피놀렌, γ-터피넨, 1,8 시네올, α-터피넨, 리모넨, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료받는 피험체는 눈의 모낭충 감염증 또는 모낭충 유도성 안건염에 대한 항염증성, 항미생물 또는 항알러지성 요법에 내성이 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 티트리 오일 용액 또는 현탁액, 예컨대 티트리 오일 샴푸로 눈꺼풀테 및 속눈썹 뿌리을 문지르는 것을 또한 포함한다.

또 다른 측면에서 제조 물품이 제공되며, 상기 제조 물품은 분배기; 약 0.2～약 20% w/w 티트리 오일 및 약학적으로 허용되는 연고 기제를 포함하는 연고; 및 영향을 받은 부위에 연고를 도포하는 단계, 영향을 받은 부위를 연고로 마사지하는 단계, 및 영향을 받은 부위로부터 모낭충이 이동해 나오거나, 모낭충수가 줄거나, 또는 모낭충 재감염증이 감소하기에 충분할 때까지 상기 도포 단계 및 마사지 단계를 반복하는 단계를 포함하는 사용 설명서를 포함한다. 일부 구체예에서, 연고는 약 5% w/w 티트리 오일을 포함한다.

또 다른 측면에서 모낭충 유도성 주사비, 여드름 및 마이붐선 기능 이상을, 이의 치료가 필요한 피험체에서 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 약 0.2～약 20% w/w 티트리 오일 및 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제를 포함하는 피부 또는 안과용 조성물을 영향을 받은 부위에 도포하는 단계; 영향을 받은 부위를 상기 조성물로 마사지하는 단계; 및 질병의 개선을 나타내기에 충분할 때까지 상기 도포 단계 및 마사지 단계를 반복하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 연고 기제이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 또한 티트리 오일 용액 또는 현탁액(예, 티트리 오일 샴푸)로 영향을 받은 부위를 문지르는 것을 포함한다.

추가 측면에서, 모낭충 유도성 주사비, 여드름 및 마이붐선 기능 이상을, 이의 치료가 필요한 환자에서 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 약 5～약 100% w/w 터피넨-4-올 및 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제를 포함하는 피부 또는 안과용 조성물을 눈꺼풀 부위에 도포하는 단계; 영향을 받은 부위를 상기 조성물로 마사지하는 단계; 및 질병의 개선을 나타내기에 충분할 때까지 상기 도포 단계 및 마사지 단계를 반복하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w α-터피네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 터피놀렌을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 50～약 100% w/w γ-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w 1,8 시네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w α-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 리모넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 30분 내에 모낭충 진드기를 죽이기에 충분한 양으로 터피넨-4-올, α-터피네올, 터피놀렌, γ-터피넨, 1,8 시네올, α-터피넨, 리모넨, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 안과적으로 또는 피부학적으로 허용되는 기제는 연고 기제이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 또한 티트리 오일 용액 또는 현탁액(예, 티트리 오일 샴푸)으로 영향을 받은 부위를 문지르는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 옴진드기(sarcoptic mange), 모낭진드기(demodectic mange), 식피개선충(chorioptic mange), 노트에드레스 개선충(notoedric mange) 또는 케일레티엘라 진드기(cheyletiella mite) 감염증을, 이의 치료가 필요한 포유동물에서 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 약 0.2～약 20% w/w 티트리 오일 및 약학적으로 허용되는 연고 기제를 포함하는 연고를 영향을 받은 부위에 도포하는 단계, 및 영향을 받은 부위를 상기 연고로 마사지하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 옴진드기, 모낭진드기, 식피개선충, 노트에드레스 개선충 또는 케일레티엘라 진드기 감염증을 이의 치료가 필요한 포유동물에서 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 약 5～100% w/w 터피넨-4-올 및 약학적으로 허용되는 연고 기제를 포함하는 연고를 영향을 받은 부위에 도포하는 단계, 및 영향을 받은 부위를 연고로 마사지하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w α-터피네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 터피놀렌을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 50～약 100% w/w γ-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 10～약 100% w/w 1,8 시네올을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w α-터피넨을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 25～약 100% w/w 리모넨을 포함한다.

도 1은 5% w/w 티트리 오일 연고를 포함하는 연고로 처리하기 전 및 후에 모낭충증 환자의 눈의 가려움증 등급을 나타내는 예시적인 막대 그래프이다.
도 2는 5% w/w 티트리 오일 연고를 포함하는 연고로 처리하기 전 및 후에 모낭충증 환자의 증상 발생률을 나타내는 예시적인 막대 그래프이다.

하기의 특허청구범위는 본 명세서에 개시된 특징들을 구체적으로 제시한다. 본 명세서에 개시된 원리가 이용된 예시적인 구체예들을 설명한 하기 상세한 설명을 참조하면 본 개시내용의 특징 및 장점을 더욱 명확하게 이해할 수 있다.

(눈의 모낭충 감염증을 비롯한) 모낭충 감염증, 모낭충 유도성 안건염, 주사비, 여드름, 마이붐선 기능 이상, 개선충, 케일레티엘라 진드기 감염증 및 관련 병태를 치료하는데 사용하기 위한 모낭충사멸 조성물 및 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.

모낭충 감염증은 보통 구충제를 전신 및 국소 투여하여 치료한다. 예를 들어, 눈의 모낭충은 묽은 샴푸만을 이용하거나, 또는 눈의 속눈썹 기부에 도포되는 산화수은 연고, 메트로니다졸 겔 또는 필로카르핀 겔과 함께 이용하여 매일 눈꺼풀테를 문질러서 치료한다. 유감스럽게도, 이들 치료는 흔히 기생충을 근절하지 못하여, 감염증을 지속시킨다.

따라서, 상기 병태를 치료하는 신규한 치료 방법이 본 명세서에 개시된다. 이론에 구애받지 않으면서, 본 명세서에 개시된 조성물은 모낭충 진드기의 치료 부분(예, 눈꺼풀 외면)으로부터의 이동, 진드기의 번식 억제, 진드기 사멸, 주변 부분의 재감염 예방 또는 상기한 효과 중 임의의 것의 조합을 촉진하는 것으로 생각되며, 이러한 효과는 모낭충 진드기 감염증 및 관련 병태의 치료에 유용하다.

본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 사용하여, 비제한적인 예로서 모낭충 감염증(예, 눈의 모낭충 감염증), 모낭충 유도성 안건염, 주사비, 여드름, 마이붐선 기능 이상, 만성 결막염, 알러지성 결막염, 첩모난생증, 옴진드기, 모낭진드기, 식피개선충, 노트에드레스 개선충 또는 케일레티엘라 진드기 감염증을 포함하는 병태를 치료한다. 눈의 모낭충 감염증은, 예컨대 가려움증, 이물감, 속눈썹 빠짐, 좋지 않은 방향의 속눈썹, 충혈, 빛에 대한 민감성 또는 이들 증상의 임의의 조합을 비롯한 여러 가지 증상을 수반한다.

본 명세서에 개시된 조성물로 제어되는 모낭충 종은 D. 폴리쿨라룸(D.folicularum), D. 브레비스(D. brevis), D. 캐니스(D. canis), D. 가토이(D. gatoi), D. 보비스(D. bovis), D. 에퀴(D. equi), D. 오비스(D. ovis), D. 카티(D. cati), D. 필로이즈(D. phyloides) 및 D. 카프래(D. caprae)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법으로 치료받는 피험체는, 예컨대 인간, 개, 고양이, 말, 소, 양 또는 돼지를 비롯한 임의의 포유류이다.

조성물

일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 제제는 국소 투여되며, 활성 성분 및 피부학적으로 허용되는 기제 및/또는 안과적으로 허용되는 기제를 포함하는 각종 국소 투여가능한 조성물로 제형화된다. 이러한 조성물은 경우에 따라서, 예컨대 용액, 현탁액, 분무제, 로션, 겔제, 페이스트, 의약 스틱, 향유, 샴푸, 크림 또는 연고의 형태로 제형화된다. 일 구체예에서, 조성물은 인간을 포함하는 포유 동물의 눈 안에 또는 그 주변에 도포되는 연고의 형태이다. 따라서, 조성물은 잠재적으로 불쾌하거나, 자극적이거나, 또는 그렇지 않으면 눈에 유해한 제제를 실질적으로 포함하지 않는다. 이러한 제제는 특정의 복합 탄수화물, 기타 허브 또는 식물 추출물, 팅크제, 조제물 또는 정유, 또는 탄산염을 포함한다. 일부 구체예에서, 그러한 조성물 중의 유일한 활성 성분은 티트리 오일, 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 티트리 오일의 구성성분이다.

그러한 조성물의 활성 성분은 티트리 오일 및/또는 티트리 오일에서 발견되는 구성성분의 임의의 조합을 포함한다(본원 참조).

본 명세서에 사용된 "티트리 오일" 즉, 100% 티트리 오일은 표 1에 제시된 바와 같은 구성성분을 포함한다.

티트리 오일(TTO)의 구성성분
성분	ISO 4730 범위(%)
1. 터피넨-4-올	> 30
2. γ-터피넨	10 - 28
3. 1,8 시네올	0 - 15
4. α-터피넨	5 - 13
5. p-시멘	0.5 - 12
6. α-터피네올	1.5 - 8
7. δ-카디넨	미량 - 8
8. 아로마덴드렌	미량 - 7
9. 레덴	0.5 - 6.5
10. α-피넨	1 - 6
11. 터피놀렌	1.5 - 5
12. 리모넨	0.5 - 4
13. 사비넨	미량 - 3.5
14. 글로불롤	미량 - 3
15. 비리디플로롤	미량 - 1.5

본 명세서에 사용된 바와 같은 "피부학적으로 허용되는 기제"는 피부에 도포시 자극, 염증, 통증 또는 기타 유해함을 유발하지 않는 1종 이상의 비계면활성 부형제를 의미한다.

본 명세서에 사용된 "안과적으로 허용되는 기제"는 눈의 눈꺼풀 및 속눈썹 부분에 도포시 눈의 표면을 자극하거나 또는 달리 해를 끼치지 않는 1종 이상의 비계면활성 부형제를 의미한다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제와 약 0.2～약 20% (w/w) 티트리 오일, 예컨대, 약 3～약 15%, 약 4～약 10%, 약 5%, 또는 약 0.2～약 20% 중 임의의 다른 백분율(w/w)의 티트리 오일, 예컨대, 0.20%, 0.22%, 0.30%, 0.40%, 0.50%, 0.60%, 0.80%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 2.0%, 2.2%, 2.4%, 2.6%, 2.8%, 3.0%, 3.2%, 3.4%, 3.6%, 3.8%, 4.0%, 4.2%, 4.7%, 5.2%, 5.7%, 6.2%, 6.7%, 7.2%, 7.7%, 8.2%, 8.7%, 9.2%, 9.5%, 10.0%, 10.5%, 11.2%, 11.5%, 12.0%, 12.4%, 12.9%, 13.3%, 13.5%, 13.7%, 14.0%, 14.5%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.6%, 17.0%, 17.4%, 18.0%, 18.5%, 18.8%, 19.0%, 19.2%, 19.4%, 19.5%, 19.6%, 19.7%, 19.8%, 19.9%, 또는 20% 티트리 오일 (w/w)을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제와 약 5～약 100% (w/w) 터피넨-4-올, 예컨대 약 5～약 50%, 약 5～약 15%, 약 10%, 또는 약 5～약 100% (w/w) 터피넨-4-올에 속하는 임의의 다른 비율(w/w)의 터피넨-4-올을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제와 약 10～약 100% (w/w) α-터피네올, 예컨대 약 20～약 60%, 약 45～약 55%, 약 50%, 또는 약 10～약 100% (w/w) α-터피네올에 속하는 임의의 다른 비율(w/w)의 α-터피네올을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제와 약 25～약 100% (w/w) 터피놀렌, 예컨대 약 50～약 100%, 약 90～약 100%, 또는 약 10～약 100% (w/w) 터피놀렌에 속하는 임의의 다른 비율(w/w)의 터피놀렌을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제와 약 50～약 100% (w/w) γ-터피넨, 예컨대 약 90～약 100%, 또는 약 10～약 100% (w/w) γ- 터피넨에 속하는 임의의 다른 비율(w/w)의 γ-터피넨을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제와 약 10～약 100% (w/w) 1,8 시네올, 예컨대 약 50～약 100%, 약 90～약 100%, 또는 약 10～약 100% (w/w) 1,8 시네올에 속하는 임의의 다른 비율(w/w)의 1,8 시네올을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제와 약 25～약 100% (w/w) α-터피넨, 예컨대 약 50～약 100%, 약 90～약 100%, 또는 약 10～약 100% (w/w) α-터피넨에 속하는 임의의 다른 비율(w/w)의 α-터피넨을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제와 약 50～약 100% (w/w) 리모넨, 예컨대 약 90～약 100%, 또는 약 10～약 100% (w/w) 리모넨에 속하는 임의의 다른 비율(w/w)의 리모넨을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제와 30분 내에 모낭충 진드기를 죽이기에 충분한 양의 터피넨-4-올, α-터피네올, 터피놀렌, γ-터피넨, 1,8 시네올, α-터피넨, 리모넨, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 복합 탄수화물을 실질적으로 포함하지 않는다. 복합 탄수화물은, 예를 들어 올리고당류 및 다당류, 예컨대 글리코스아미노글리칸을 포함한다. 글리코스아미노글리산의 예는 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린 설페이트, 헤파린, 케라탄 설페이트 및 더마탄 설페이트를 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 다른 허브 또는 식물 추출물, 팅크제, 조제물, 또는 정유를 실질적으로 포함하지 않는다. 식물 추출물, 팅크제, 또는 조제물은, 예를 들어 탄닌 함유 식물 또는 알카로이드 함유 식물로부터 얻은 것들을 포함한다. 허브 추출물, 팅크제, 또는 조제물은, 예를 들어 질경이(Plantago), 물레나물(Hypericum), 에키네이시(Echinacea), 밥티시아(Baptisia), 금잔화(Calendula), 미르라(Myrrah), 자리공(Phytolacca), 샐비아(Salvia), 루드베키아(Coneflower), 크라메리아(Krameria), 솔송나무(Tsuga), 로즈마리(Rosmarinus), 때죽나무(Styrax), 안젤리카(Angelica), 크라메리아(Krameria), 당아욱(Mallow), 프로폴리스(Propolis), 또는 세이지(Sage) 로부터 얻은 것들을 포함한다. 정유는 예를 들어 신나몬유, 카유풋유, 시트로넬라유, 유카립터스유, 회향유, 제라늄유, 정향유(girofle oil), 라벤다유, 레몬유, 스퍼민트유, 은매화유, 오레가노유, 파인유, 로즈마리유, 사리에트유 또는 타임유를 포함한다. 허브 또는 식물 추출물, 팅크제, 조제물, 또는 정유는 자연적으로 형성되는 물질 및 합성으로 제조되는 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산염 및 중탄산나트륨을 실질적으로 포함하지 않는다.

일부 구체예에서, 조성물은 눈에 자극을 주거나 또는 해로운 제제를 실질적으로 포함하지 않는다.

일부 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 약학적으로 허용되는 연고 기제를 포함한다. 적절한 연고 기제의 예는 유성 연고 기제, 예컨대 바셀린(예, 액상 바셀린 또는 백색 바셀린), 플라스티베이스, 경질 파라핀, 백색 연질 파라핀, 황색 연질 파라핀, 액상 파라핀, 유화 왁스, 미정질 왁스, 백색 밀납, 황색 밀납, 카나우바 왁스, 양모 왁스(양모지), 미네랄유, 올리브유, 정제 라놀린, 무수 라놀린 및 수용성 연고 기제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(예, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 폴리에틸렌 글리콜 3350)), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 또는 이의 임의의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

일부 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 현탁제로서 1종 이상의 중합체를 포함한다. 유용한 중합체는 수용성 중합체, 예를 들어 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수불용성 중합체, 예컨대 가교형 카르복실 함유 중합체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 또한 경우에 따라서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 점막점착성 중합체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 또는 덱스트란을 포함한다.

일부 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 1종 이상의 증점제를 포함한다. 적장한 증점제의 예는 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 검 트라가칸스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

일부 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 1종 이상의 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 pH 조정제 또는 완충제, 비제한적인 예로서 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 범위로 조성물의 pH를 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.

일부 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 조성물의 몰랄삼투압 농도는 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 범위로 하는데 필요한 양의 1종 이상의 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 염을 포함한다. 그러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온과 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트, 바이설파이트 음이온을 가지는 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 구체적인 염은, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.

일부 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 미생물 활성을 억제하는 1종 이상의 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 보존제를 포함한다. 적절한 보존제는 수은 함유 물질, 예컨대 메르펜 및 티오머살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

추가의 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 물리적 안정성을 향상시키기 위해, 또는 다른 목적으로 1종 이상의 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다. 적절한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성유, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (60) 경화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대 옥토시놀 10, 옥토시놀 40을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 피부학적으로 및/또는 안과적으로 허용되는 기제는 필요에 따라 화학적 안정성을 증가시키는 1종 이상의 항산화제를 포함한다. 적절한 항산화제는, 단지 예로서, 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트 및 토코페롤을 포함한다. 일부 구체예에서, 항산화제는 필요에 따라 화학 안정성을 증가시킨다.

조제법에 대한 상세한 설명은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)]의 최신판에서 찾을 수 있다.

본 명세서에 개시된 임의의 조성물 중의 특정 화학적 구성성분 및 이의 부산물(예, 분해 산물)의 존재 및 양의 결정 방법은, 예를 들어 Australian Standard Method, 2782-1997, "Oil of Melaleuca, terpinene-4-ol type(Tree Tea Oil)"과 기체 크로마토그래피(GC-FID) 및 기체 크로마토그래피 질량 분광 분석을 이용한 후속 GLP 세트로 형성되는 산업적 표준을 기준으로 한 분석법을 포함한다. 예컨대, 문헌[Brophy et al. (1989), J Agric Food Chem, 37:1330-1335; and Mondello et al. (2006), BMC Infect Dis, 6:158] 참조.

이러한 조성물의 독성 및 치료 효과는, 예를 들어 독성 시험에 대한 ISO 10993-1 표준 및 GLP(Good Laboratory Practice) 규정에 따라서, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 의약 절차에 의해 선택적으로 결정된다.

예를 들어, 세포 배양물을 사용하여 시험관내 분리 세포의 이용으로 물질의 생체적합성을 평가한다. 이들 방법은 물질 및 화학물질의 독성 또는 자극 가능성을 평가하는데 유용하며, 생체내 시험 이전에 물질을 스크리닝하는 양호한 방법을 제공한다. 구체적으로, MEM 용리 분석은 경우에 따라 본 명세서에 개시된 화합물의 일련의 희석물에서 실시한다. 각각의 화합물 희석물을 L-929 세포 단층에 첨가한 다음 항온처리한다. 이 후, 기형, 변성 및 용해에 대해 세포를 현미경으로 조사하고, 시험 화합물을 세포변성 효과에 대해 등급화한다.

또 다른 예에서, 토끼 눈에서 최대 72 시간 동안 용액의 눈 자극 및 독성을 측정하도록 눈 자극 테스트를 고안한다. 일반적으로, 임상적으로 정상 눈을 가진 3마리의 토끼를 연구에 이용한다. 토끼의 눈을 매일 조사하고, 드레이즈 시스템을 사용하여 등급화한다. 치료 전과 1 시간, 24 시간, 48 시간 및 72 시간째에, 각 토끼의 눈을 또한 검안경으로 조사하고, 맥도널드-섀덕(McDonald-Shadduck)법 (슬릿-램프 및 플루오레세인 염색)을 사용하여 눈의 자극에 대해 등급화한다.

치료 방법

본 명세서에 개시된 조성물은 임의의 상기 병태(예, 눈의 모낭충 감염증, 주사비, 마이붐선 기능 이상, 모낭진드기 등)를 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용된다.

일부 구체예에서, 치료할 병태가 눈의 모낭충 감염증, 모낭충 유도성 안건염 또는 관련 병태인 경우, 본 명세서에 개시된 조성물(예, 피부학적으로 또는 안과적으로 허용되는 연고)을 피험체의 피부에 부드럽게 도포하여 국소 투여하거나(예, 자가 투여), 또는 안구 병태를 치료하는 경우에는 눈꺼풀테, 피부 및/또는 속눈썹 뿌리에 도포한 다음, 경우에 따라서 눈꺼풀테 및 피부를, 예를 들어 한쪽에서 다른 한쪽으로 마사지하고, 또한 경우에 따라서 속눈썹 모낭으로부터 모낭충이 이동하여 나오거나, 모낭충 짝짓기를 줄이거나, 모낭충 존재를 감소시키거나, 또는 모낭충 재감염증을 감소시키기에 충분할 때까지 도포 단계 및/또는 마사지 단계를 반복한다. 일부 구체예에서, 과량의 조성물을 눈꺼풀 부분에 두어 다음 치료시까지 남아있게 할 수 있다. 다른 구체예에서, 마사지 후에 과량의 조성물을 닦아내거나, 씻어낸다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 안과적으로 허용되는 조성물 중 하나를 도포하기 전에 눈꺼풀테, 피부 및 속눈썹 뿌리 부분을 티트리 오일 용액 또는 현탁액으로 문지른다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 안과적으로 허용되는 조성물 중 하나를 도포하고 눈꺼풀테, 피부 및/또는 속눈썹 뿌리 부분을 마사지한 후에 티트리 오일 용액 또는 현탁액을 사용하여 문지른다. 특정 구체예에서, 문지르기 위해 사용되는 티트리 오일 용액 또는 현탁액은 약 2～100% 티트리 오일 중 임의의 농도의 티트리 오일, 예컨대 약 2%, 3%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 9.5%, 12%, 14.5%, 17%, 19.5%, 22%, 24.5%, 27%, 29.5%, 32%, 34.5%, 37%, 39.5%, 42%, 44.5%, 47%, 49.5%, 52%, 54.5%, 57%, 60%, 62%, 64.5%, 67%, 69.5%, 72%, 74.5%, 77%, 79.5%, 82%, 84.5%, 87%, 89.5%, 92%, 94.5%, 97%, 또는 99.5% 티트리 오일을 포함한다. 일부 구체예에서, 티트리 오일 용액은 티트리 오일 샴푸이며, 이는 예컨대 카토 세일즈 인코포레이티드(미국 플로리다주 알타몬트 스프링스)에서 시판된다.

여러 가지의 최종 목표 항목을 선택적으로 사용하여 본 명세서에 개시된 방법의 치료 효능을 평가한다. 예를 들어, 눈의 가려움증, 모낭충수(즉, 모낭충 존재), 이물감, 속눈썹 빠짐, 좋지 않은 방향의 속눈썹, 건안, 빛에 대한 민감성 또는 눈 충혈 중 하나 이상의 감소가 성공적인 치료의 지표가 된다. 따라서, 일부 구체예에서, 연고를 눈꺼풀에 도포하여 마사지하는 것을, 바로 앞에 설명한 하나 이상의 최종 목표 항목에 도달할 때까지 반복한다.

예시적인 구체예에서, 에센셜 오일 캄파니(미국 오리간주 포트랜드)에서 입수한 티트리 오일을 5% 티트리 오일의 최종 농도(w/w)가 얻어지도록 바셀린과 혼합하여 연고 제제를 형성한다. 5% 티트리 오일 연고의 도포 및 마사지는 약 4주의 총 치료 기간 동안, 각 회당 5분으로, 1일 2회 실시한다(예, 정오 이전에 1회 및 취침 전에 1회).

본 명세서에 개시된 화합물(들)을 함유하는 조성물을 경우에 따라서 예방적 및/또는 처치적 치료를 위해 투여한다. 처치 치료 용도에서는, 눈의 모낭충 감염증, 모낭충 유도성 안건염 또는 관련 병태를 이미 앓고 있는 환자에게, 질병 또는 병태의 증상을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 도포량 및 도포 기간 동안 조성물을 투여한다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질병 또는 병태의 경중 및 경과, 이전 치료법, 환자의 건강 상태, 체중 및 의약에 대한 반응 및/또는 치료 의사의 판단에 따라 달라진다.

예방적 치료 용도에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는 조성물을 눈의 모낭충 감염증, 모낭충 유도성 안건염 또는 관련 병태에 대한 감수성이 있거나 또는 위험이 있는 환자에게 투여한다.

또 다른 구체예에서, 치료할 병태가 주사비, 여드름, 마이붐선 기능 이상 또는 관련 장애인 경우, 본 명세서에 개시된 조성물은, 피험체의 영향을 받은 부위(예, 얼굴, 목 또는 눈꺼풀)에 부드럽게 도포한 다음, 영향을 받은 부위를 한쪽에서 다른 한쪽으로 마사지하고, 장애의 개선이 나타날 때까지 상기 도포 단계 및 마사지 단계를 반복함으로써 국소적으로 투여(예, 자가 투여)되는 연고 제제이다. 일부 구체예에서, 영향을 받은 부위 상에 남아 있는 과량의 연고는 다음 치료시까지 잔존한다. 다른 구체예에서, 마사지 후에 과량의 연고를 닦아 낸다. 일부 구체예에서, 과량의 연고를 닦아낸 후에, 영향을 받은 부위를 상기 티트리 오일 용액 또는 현탁액(예, 티트리 오일 샴푸) 중 임의의 것으로 문지른다.

또 다른 구체예에서, 치료할 병태가 포유 동물의 옴진드기, 모낭진드기, 식피개선충, 노트에드레스 개선충 또는 케일레티엘라 진드기 감염증인 경우, 본 명세서에 개시된 조성물은, 포유동물의 영향을 받은 부위(예, 머리 또는 전신)에 부드럽게 도포한 다음, 영향을 받은 부위를 한쪽에서 다른 한쪽으로 마사지하고, 장애의 개선이 나타날 때까지 상기 도포 단계 및 마사지 단계를 반복함으로써, 이를 필요로 하는 포유동물에게 국소적으로 투여되는 연고 제제이다.

본 명세서에 개시된 증상 중 하나 이상의 평가를 기초로 하여 환자의 병태가 개선되면, 필요에 따라서 조성물 유지량을 투여한다. 이어서, 투여 용량 또는 빈도, 또는 둘다를 증상에 따라서, 개선된 증상이 유지되는 수준으로 낮춘다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발로 인해 장기간 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

본 명세서에 개시된 약학 조성물은 경우에 따라서, 정확한 용량을 1회 투여하기에 적합한 단위 제형으로 존재한다. 단위 제형에서는, 제제를 1종 이상의 화합물을 적량으로 함유하는 단위 용량으로 나눈다. 단위 제형은 경우에 따라서는 별개의 양으로 제제를 함유하는 패키지의 형태로 존재한다.

병용 치료

본 명세서에 개시된 조성물은 경우에 따라서는 치료할 병태에 대한 치료 가치를 위해 선택된 다른 치료제와 함께 사용된다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 조성물과, 병용 요법이 이용되는 구체예에서 다른 제제는 동일한 약학 조성물로 투여되어야 하는 것은 아니며, 일부 구체예에서는 물리적 및 화학적 특성이 상이하기 때문에 상이한 경로로 투여해야 한다.

특정 경우에는, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 조성물을 또 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적합하다. 단지 예로서, 본 명세서에 개시된 화합물 중 하나를 투여시 환자가 겪게되는 부작용 중 하나가 피부 자극인 경우, 치료 의사의 재량에 따라서 초기 치료제와 함께 항염증제를 투여하는 것이 적절할 것이다. 또는, 단지 예로서, 본 명세서에 개시된 화합물 중 하나의 치료 효능은 보조제의 투여에 의해 증가된다(즉, 보조제 자체는 최소의 치료 이익을 나타내지만, 다른 치료제와 함께 사용하면 환자에 대한 전체적인 치료 이익이 증가된다). 또는, 단지 예로서, 치료 이익을 나타내는 또 다른 치료제(치료법도 포함함)와 함께 본 명세서에 개시된 화합물 중 하나를 투여하면 환자가 겪게 되는 이익이 증가된다. 어떤 경우에는, 치료할 질병, 장애 또는 병태와 무관하게, 환자가 겪게 되는 전체 이익이 일부 구체예에서는 2종의 치료제의 단순 부가 효과이거나, 또는 환자는 상승적 효과를 경험하게 된다.

사용된 화합물의 구체적인 선택은 환자의 병태 및 적절한 치료 프로토콜에 따라서 달라진다. 화합물은 경우에 따라서는, 질병, 장애 또는 병태의 특성, 환자의 증상 및 사용된 화합물의 실질 선택에 따라서 동시에(예, 동시에, 실질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서), 또는 순차적으로 투여된다.

일부 구체예에서, 약물이 병용 치료에 사용되는 경우 치료 유효량이 달라지며, (단지 예로서) 메트로놈 투약, 즉 더욱 자주 더 낮은 용량을 제공하여 독성 부작용을 최소화하는 투약법과 같은 방법을 경우에 따라 이용하여 그러한 용량을 결정한다. 병용 치료는 또한 환자의 임상적 관리를 돕기 위해서 다양한 시점에서 개시하고 종료하는 주기적 치료를 포함한다.

본 명세서에 개시된 병용 요법의 경우, 동시투여되는 화합물의 용량은 사용되는 공동 약물의 유형, 사용된 구체적인 약물, 치료할 질병 또는 병태 등에 따라서 달라진다. 또한, 1종 이상의 다른 제제와 함께 투여되는 경우, 본 명세서에 제공된 화합물은 경우에 따라서 상기 제제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.

어떤 경우에는, 복수의 치료제(이중 하나는 본 명세서에 개시된 조성물임)가 경우에 따라서 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시 투여되는 경우, 복수의 치료제는 경우에 따라서 단일의 통합형으로, 또는 복수 형태로(단지 예로서, 단일 연고로서 또는 연고와 환제로서) 제공된다. 일부 구체예에서, 치료제 중 하나는 다회 용량으로 제공되거나, 또는 둘다 다회 용량으로 제공된다. 동시 투여되지 않는 경우, 다회 투여 사이의 시기는 경우에 따라서 15분 이상 내지 4주 이하로 다양하다. 또한, 병용 방법, 조성물 및 제제는 단지 2가지 제제의 사용에 한정되는 것은 아니며; 복수의 치료 조합물의 사용도 고려된다.

완화가 목적인 병태(들)의 치료, 예방 또는 경감을 위한 투여법은 경우에 따라 여러 인자를 고려하여 변경한다. 이들 인자는 피험체가 앓고 있는 장애와, 피험체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 실제로 사용되는 투여법은 광범위하며, 따라서 본 명세서에 개시된 투여법과 다를 수 있다.

병용 요법에 사용하기 위한 예시적인 제제: 염증 치료제

피험체가 피부 염증을 앓고 있거나 또는 그럴 위험이 있는 경우, 하기 치료제 중 하나 이상과 함께 살비 조성물을 임의의 조합으로 임의로 사용한다: 글루코코르티코이드(예, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비-스테로이드성 항염증성 약물(예, 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕시브 또는 설폰아닐리드), Cox-2-특이적 억제제(예, 발데콕시브, 셀레콕시브 또는 로펙콕시브), 레플루노마이드, 골드 티오글루코스, 골드 티오말레이트, 아우로핀, 설파살라진, 히드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, TNF-α 결합 단백질(예, 인플릭시맙, 에타네르셉트 또는 아달리무맙), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터페론-2-, 알러지 백신, 항히스타민제, 항류코트리엔, 베타-작용제, 테오필린 또는 항콜린제; 항생제; 타콜리무스 또는 레티노이드.

제조 물품

본 명세서에 개시된 적용예에 사용하기 위한, 키트 및 제조 물품이 또한 본 명세서에 개시되어 있다. 용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다. 이러한 키트는 경우에 따라서 바이얼, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획된 용기, 캐리어 또는 패키지를 포함하며, 상기 각 용기(들)는 본 명세서에 개시된 방법에 사용할 별도의 성분들 중 하나를 포함한다. 바람직하게는, 본 명세서에 개시된 조성물을 함유하는 용기들(예, 바이알)은 내광성이며, 기밀되어 있다. 예를 들어, 용기(들)는 본 명세서에 개시된 피부학적으로 또는 안과적으로 허용되는 조성물 중 하나, 즉 0.6～20% w/w 티트리 오일을 포함하는 피부학적으로 또는 안과적으로 허용되는 조성물을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 용기는 본 명세서에 개시된 바와 같이 약 5% w/w 티트리 오일 및 약학적으로 허용되는 연고 기제를 포함하는 연고를 포함한다. 적절한 용기는, 예를 들어 병, 바이얼, 주사기 및 테스트 튜브를 포함한다. 경우에 따라서, 용기는 각종 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 제조된다. 바람직하게는, 용기는 일부 파장의 빛 및 지속적인 고온 및/또는 공기의 침입을 방지한다. 바람직하게는, 용기는 내광성 기밀 용기이다.

본 명세서에 제공된 제조 물품은 포장재를 포함한다. 약학 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장재는, 단지 예로서 미국 특허 5,323,907호, 5,052,558호 및 5,033,252호를 포함한다. 약학 포장재의 예는 블리스터팩, 병, 튜브, 펌프, 백, 바이얼, 내광성 기밀 용기, 주사기, 병 및 선택된 제제와 의도한 투여 및 치료 방법에 적합한 임의의 포장재를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 개시된 진드기종과 관련된 임의의 질병, 장애 또는 병태에 대한 각종 치료에서처럼 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물의 다양한 국소 제제도 고려된다.

그러한 키트는 경우에 따라서 본 명세서에 개시된 방법에서의 사용에 관한 확인 기재 또는 라벨 또는 설명서와 함께 화합물을 포함한다. 예를 들어, 키트는 영향을 받은 부위에 연고를 도포하는 단계, 영향을 받은 부위를 연고로 마사지하는 단계 및 영향을 받은 부위로부터 모낭충이 이동해나오거나, 모낭충수를 줄이거나, 또는 모낭충 재감염을 줄이기에 충분할 때까지 도포 단계 및 마사지 단계를 반복하는 단계를 포함하는 사용 설명서를 포함한다.

키트는 경우에 따라서 하나 이상의 추가 용기를 포함하며, 각 용기는 본 명세서에 개시된 모낭충 치료용 조성물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 1종 이상의 각종 재료를 포함한다. 그러한 재료의 비제한적인 예는 완충제, 희석제, 캐리어, 패키지, 용기, 바이얼 및/또는 내용물 표시 튜브 라벨 및/또는 사용 설명서와, 사용 설명서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다. 또한, 설명서 세트가 통상적으로 포함된다.

라벨은 경우에 따라서 용기 위에 또는 용기와 함께 있다. 라벨을 형성하는 글자, 숫자 또는 다른 문자가 용기에 부착되거나, 용기 자체에 성형 또는 에칭되는 경우 라벨은 임의로 용기 상에 있다; 또한 용기를 보유하는 리셉터클 또는 캐리어 내에, 예컨대 패키지 삽입물로서 라벨이 존재하는 경우, 라벨은 또한 임의로 용기와 함께 있는 것이다. 일부 구체예에서, 특정 치료 용도를 위해 내용물이 사용된다는 것을 나타내는데 라벨을 사용한다. 라벨은 경우에 따라서 본 명세서에 개시된 방법에서와 같이 내용물의 사용 목표를 나타내기도 한다.

특정 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 포함하는 팩 또는 분배 장치 중에 약학 조성물이 제공된다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터팩을 포함한다. 팩 또는 분배 장치에는 경우에 따라서 투여 설명서를 포함되어 있다. 팩 또는 분배기에는 경우에 따라 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기구가 정한 형태의 지시서가 용기와 함께 들어 있을 수 있으며, 상기 지시서는 인간 또는 수의 투여를 위한 약물 형태에 대한 승인을 나타낸다. 이러한 지시서는, 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품 의약국이 승인한 표시 또는 승인된 제품 삽입물이다. 적합한 약학 담체 중에 제형화한 본 명세서에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 또한 경우에 따라 제조하고, 적당한 용기에 넣고, 적응증의 치료에 대해 표시한다.

실시예

하기 구체적인 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떤 방식으로든 나머지 개시내용을 제한하는 것은 아니다. 추가의 설명 없이도, 본 명세서에 개시된 설명을 기초로 당업자는 본 발명을 완전하게 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 본 명세서에 인용된 모든 공개공보는 인용 목적을 위해 참고로 포함된다. 이에 대한 참조 문헌은 그러한 정보의 입수가능성 및 대중적 보급이 입증된 것이다.

실시예 1: 5% 티트리 오일 (TTO) 국소 제제

멸균 후드에서 에센셜 오일 캄파니(미국 오리곤주 포틀랜드)로부터 구입한 TTO와 바셀린(중국 콴초우 바이에 파마시)을 5% (w/w) 티트리 오일 연고(TTOO)로 혼합하여, 예컨대 눈의 모낭충 감염증 치료를 위한 5% TTO 국소 제제를 얻었다.

실시예 2: 5% 티트리 오일 연고(TTOO)의 매일 마사지에 의한 눈의 모낭충증 치료

제도적 윤리 위원회로부터 승인을 받아, 중국의 후지안 메디칼 유니버시티의 부속 병원(Second-affiliated Hospital)에서 연구하였다. 모든 환자에게는 서면으로 설명 동의를 받았다. 눈 가려움증과 기타 증상의 불편을 호소한 총 24명의 환자가 등록하였으며, 이들은 이전에 국소 항생제(레보플록사신, 토브라마이신, 오플록사신), 스테로이드(덱사메타손, 프레드니솔론) 및 인공 눈물로 치료하였음에도 만성 결막염 또는 알러지성 결막염을 진단받았다. 문헌[예컨대, Gao et al. (2005), Invest Opthal Vis Sci, 46(9):3089-3094]에 개시된 변형된 모낭충 현미경 분석에 기초하여 이들 환자가 눈의 모낭충이 있다는 것을 확인하였다. 제1 (기준선) 조사 과정에서, 가려움증을 포함한 환자 증상을 0(없음), 1(일상 생활의 지장 없이 약간 경우에 따라 있음), 2(중간 정도이고, 눈을 비벼야 하거나 점안제를 사용해야 함), 및 3(심하고, 더욱 지속적이며, 점안제를 넣어도 일상 생활에 지장이 있음)으로 기록하였다. 치료 전과 치료 4주 및 8주 후에 증상을 기록하였다.

환자는 집에서 다음과 같은 자가 치료를 실시하였다: 얼굴 및 눈꺼풀을 유아용 샴푸 또는 비누로 씻고 따뜻한 물로 헹군 후에, 5% 티트리 오일 연고 소량를 가운데 손가락 위에 바른다. 눈을 감고, 두개의 가운데 손가락으로 눈꺼풀테 및 속눈썹 뿌리 위에 살짝 압력을 가하면서 도포하고, 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝으로 눈꺼풀테를 마사지하며, 이를 1 스트로크로 한다. 5분 동안 총 120번의 전후 스트로크를 하고, 다음 치료 전에 세척하지 않고 잔여 5% 티트리 오일 연고가 마지막에 남도록 한다. 첫번째 치료는 진료소에서 의사 지시 하에 실시하고, 남은 치료는 집에서 행하였으며, 낮잠 전에 낮에 그리고 취침 전에 밤에 총 2회 실시한다. 이러한 치료를 4주 동안 실시하였으며, 이 기간 동안 주 1회 그리고 4주 후에 환자를 관찰한다. 또한, 환자에게는 얼굴에 화장품을 사용하지 말고, 모발, 안면, 콧구멍, 외이 및 목을 매일 비누로 씻을 것을 지시하였다. 티트리 오일 연고 치료 기간 동안 다른 국소 의약은 사용하지 않았다.

데이타는 평균 ± SD로서 보고하고, MicroSoft Excel^TM(미국 워싱톤주 레드몬트 마이크로소프트)로 분석하였다. 그룹간 데이타는 투-테일드 t 테스트로 평가하였으며, P < 0.05는 통계학적으로 유의적인 것으로 생각되었다.

이들 24명의 환자는 남성 10명과 여성 14명을 포함하고, 평균 연령은 37.2 ± 15.6세였다. 치료 전에, 모든 환자는 2주 내지 2년 동안 1(n=6), 2(n=14), 및 3(n=4) 등급의 상이한 정도의 가려움을 호소하였다(도 1). 다른 불편한 증상은 이물감(n=14), 속눈썹 빠짐(n=12), 건안(n=10), 및 충혈(n=6)이다(도 2). 이들 환자는 상기 눈의 자극에 대하여 수회 안과의사와 상의하였으며, 만성 결막염(n=20) 또는 알러지성 결막염(n=4)으로 진단받았고, 국소 항생제(레보플록사신, 토브라마이신, 오플록사신 등), 스테로이드(덱사메타손, 프레드니솔론), 임의의 항알러지약(히스타민) 및/또는 인공 눈물로 치료받았다. 일반 눈 검사로 눈꺼풀의 확산(n=4) 및 산발성(n=11) 원통형 비듬을 확인하였다. 그러나, 약간의 혈관 충혈이 6명의 환자의 구결막에서, 4명 환자의 눈꺼풀테에서 발견되었으나, 나머지 대부분에서는 없었다. 본 발명자들은 모든 환자에게서 모낭충 진드기를 검출하였다; 8개의 뽑아낸 속눈썹당 모낭충수는 가려움 등급 1, 2 및 3인 환자에 대해 각각 2.3 ± 1.5, 2.8 ± 2.1 및 3.1 ± 2.1이었다(그룹간에, 각각 P > 0.05).

5% 티트리 오일 연고로 매일 집에서 눈꺼풀을 마사지하여 치료한지 4주 후에, 여전히 속눈썹에 산발적 CD를 나타내는 4명의 환자를 제외하고는 모두 속눈썹이 깨끗해졌다. 19명의 환자에서 모낭충수는 0으로 떨어졌고(79%), 남은 5명의 환자에서 0.3 ± 0.2로 떨어졌으며, 총괄적으로 모낭충수의 유의적인 감소를 나타내었다(P=O.002). 8주 후에, 모낭충수는 15명의 환자에서 0으로 남았다. 눈의 가려움증의 호소가 급격히 줄어, 등급 0(n=16), 1(n=5), 2(n=1), 및 3(n=0)이 되었다(도 1, P < 0.001). 치료 후 다른 증상의 호소, 예컨대 이물감(n=3, P = 0.002) 및 속눈썹 빠짐(n=2, P = 0.003)은 상이한 정도로 완화되었지만, 건조함(n=7, P = 0.82) 및 충혈(n=1, P=O.1)은 그렇지 않았다(도 2). 전체적으로, 모든 환자는 티트리 오일 연고 치료 후에 눈꺼풀이 상당히 덜 무겁게 느꼈고 치료에 의해 유발되는 임의의 자극을 보고하지 않았다.

이들 결과에 기초하여, 본 발명자들은 매일 집에서 5% 티트리 오일 연고로 눈꺼풀을 마사지하면 임의의 부작용을 유발하지 않고 1 생활환 내에 모낭충수를 줄이고 가려움증을 급격히 완화시킨다고 결론 내렸다. 따라서, 매일 5% 티트리 오일 연고로 눈꺼풀을 마사지하는 것이 눈의 모낭충증 치료에 효과적이었다.

실시예 3: 각 티트리 오일 구성성분의 살비 활성

후술되는 바와 같은 시험관내 모낭충 사멸 분석법으로 100%, 50%, 25%, 10%, 5%, 2.5%, 및 1%로 연속 희석한 농도 범위에서 살비 활성에 대해 하기와 같은 각 티트리 오일 성분 각각을 시험하였다: 터피넨-4-올, γ-터피넨, α-터피넨, p-시멘, α-터피네올, 리모넨, 사비넨, 아로마덴드렌, 레덴, α-피넨, 터피놀렌, δ-카디넨, 비리디플로롤 및 글로불롤.

원통형 비듬이 있는 속눈썹을 뽑아서, 이미 문헌[Gao et al., Invest Opthalmol Vis Sci (2005) 46:3089-94]에 보고된 바와 같이 모낭충의 존재를 확인하기 위해 확대 검사하였다. 발모한 눈썹이 생모낭충을 포함하는 것으로 확인된 경우, 상이한 티트리 오일 구성성분을 함유하는 용액을 첨가한다. 발모한 속눈썹이 원통형 비듬을 포함하는 경우, Kheirkhah 등[Cornea 26:697-700(2007)]에 따라서, 한 방울의 0.9% NaCl 용액으로 플루오레세인 스트립(FUL-GLO, 아크론 인코포레이티드, 미국 일리노이주 버팔로 그로브 소재)을 적셔 만든 플루오레세인 용액 방울을 첨가하여 임의의 매립된 진드기를 나오게 한다. 모낭충은 생활환의 초기 단계에서 살비제에 더욱 감수성이기 때문에, 살비 활성의 더욱 확실한 지표로서 성체 모낭충만을 시험하였다. 진드기는 4쌍의 잘 발달된 다리와 몽톡한 몸체를 가지면 성체인 것으로 본다. 특정 농도에서 상기 시험 화합물 중 하나 이상을 첨가한 후 150분 동안 몸체와 다리의 움직임을 계속 관찰한다. 문헌[Gao et al, Br J Ophthalmol 89:1468-1473 (2005)]의 방법에 개시된 바와 같이, 생존 시간(ST)은 용액을 첨가한 시간에서부터 움직임을 멈추었을 때까지의 시간으로 정의한다. 문헌[Gao et al. (2005), Br J Opthamol, 89:1468-1473]에 제시된 바와 같이 ST 값이 150분 이상이면 살비 활성이 부족함을 나타낸다.

각 구성성분에 대해서, CD 또는 속눈썹으로부터 유리된 5마리의 성체 진드기의 샘플 크기를 이용하여 100% 희석되지 않은 용액을 사용하여 임의의 사멸 효과가 있는지를 결정하였다. 그 다음 30분 내에 효과적인 사멸을 나타내는 용액을 미네랄유를 사용하여 후속 희석물로 희석하고, 실험을 반복하였다. 30분 내에 효과적인 사멸을 나타내지 않는 희석물(즉, 30분 이상을 나타내는 희석물)은 더 이상 희석하지 않았다. 모낭충 사멸 효과는 생존 시간(분)으로 측정하고, 평균 ± SD(n= 5마리 이상의 성체 진드기)로 보고하였다. 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.

실시예 4: 임상 연구

모든 임상 연구는 인간 연구에 관한 헬싱키 선언 주의에 따랐으며, 프로토콜/동의서 서식을 임상 시험 심사 위원회로부터 승인받은 후에 실시하였다.

임상 연구에는 성별, 연령 ≥ 21 및 지역 사회 인구에 적합한 소수 민족 환자를 등록한다. 본 발명자들은 어린이들은 배제하였는데, 그 이유는 모낭충 감염증이 어린이들, 즉 18세령 이하에서는 일반적이지 않기 때문이다. 또한, 라벤더유(모두 3 사례) 및 티트리 오일(1 사례)를 함유하는 점두 판매 개인 관리 용품을 이용한 후 4～10세령의 3명의 어린이에서 사춘기전 여성증후군(유방 확대)의 발생이 최근 보고된 바 있다. 시험관내 연구 결과 티트리 오일 및 라벤더 오일은 둘다 에스트로겐 및 항안드로겐 활성을 나타내는 성분들을 함유하여, 내분비계 장애 효과를 잠재적으로 유발하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 본 발명자들은 그러한 활성에의 노출에 의해 악화될 수 있는 악성종양(예, 유방암)이 있는 성인 여성들은 제외시켰다. 또한, 기존의 향 알러지의 이력이 있는 환자도 배제하였다.

포함 기준은 눈의 모낭충의 외부 검사 및 현미경 확인 과정에서의 원통형 비듬의 존재이다. 간단히 설명하면, 슬릿 램프 검사에서, 원통형 비듬을 가지는 2개의 속눈썹을 미세한 핀셋으로 각 눈꺼풀로부터 떼어내고, 별도로 유리 슬라이드 위에 두었다. 따라서, 4개 슬라이드 상에 총 8개의 속눈썹을 발모하고, 커버슬립을 덮었다. 모든 속눈썹을 현미경으로 조사하고, 실런더형 비듬이 있는 속눈썹에 0.5% 플루오레세인을 함유하는 염수 방울을 첨가하여 원통형 비듬을 녹였다. 현미경 하에서, 모낭충 진드기의 단계 및 유형을 기록하고, 모낭충의 수를 계수하여, 8개의 속눈썹 중 총 진드기의 수를 그 시점에서 해당 환자에 대한 모낭충수로 등록한다.

포함 조건 및 배제 조건에 부합하는 모든 환자를 Ocular Surface Center(플로리다 마이애미)에 등록하였는데, 여기에는 복잡하고 치료가 어려운 안구 표면 질병 환자가 있다. 모든 등록된 환자는 연구 기간 동안 어떠한 국소 또는 전신 항염증제 및 항미생물 의약을 사용하지 않는다.

연구 및 치료 전에, 모든 환자는 안구 표면 질병 지수(Ocular Surface Disease Index(OSDI))에 제시된 스케일에 기초한 증상 등급을 포함하여 일반적인 이력을 조사받았다. OSDI는 빛에 대한 민감성, 껄끄러운 느낌, 통증 또는 아픔, 흐릿한 시야 및 좋지 않은 시야의 자극 증상을 선별하고(소계 A), 이들 증상이 독서, 야간 운전, 컴퓨터 사용 또는 TV 시청을 포함하는 4가지 활동시 나타나는지(소계 B), 그리고 바람부는 조건, 낮은 습도 및 에어 컨디셔너와 같은 3가지 외부 환경에서 나타나는지(소계 C) 조사한다. 상기 12가지 항목 각각에 대해, "항상 발생"이면 4점, "거의 대부분 발생"이면 3점, "1/2 발생"이면 2점, "때때로 발생"이면 1점, "발생하지 않거나 적용할 수 없음"이면 0점으로 한다. 따라서, 최대 총점은 48점이고, 최저 점수는 0점이다.

또한, "확산"(즉, 원통형 비듬이 10개 이상의 속눈썹에서 발견) 또는 "산발성"(10개 미만의 속눈썹)으로 정의되는, 윗 눈꺼풀 중 원통형 비듬 정도를 결정하기 위해서 모든 환자를 외부 검사 및 사진촬영하였으며, 변형된 방법(상기)에 따라 모낭충을 샘플링하고 계수하였다. 10마리 진드기/8개의 속눈썹을 가지는 것으로 정의되는 초기 모낭충수가 많은 환자는, ≤10마리 진드기/8개의 속눈썹로 정의되는, 초기 모낭충수가 적은 환자보다 근절이 쉽지 않다. 따라서, 사전할당 블록을 사용하여 연구군 또는 대조군으로 환자를 무작위로 나누어서 이 중요한 변수를 계층화한다.

처음 한달 동안 매주, 증상 등급화와 외부 검사 및 사진촬용으로 모든 등록된 환자를 평가하였다. 첫달이 지난 후에, 모낭충수를 다시 센다. 두번째 달에 동일한 치료법 및 검사를 반복한다. 두번째 달이 지난 후에, 세번째로 모낭충수를 세고, 세번째 달에 최종 평가 및 최종 모낭충수 세기를 반복하면, 1개월 이상 치료를 중단한다.

진료소에서 눈꺼풀 문지르기를 하기 위해서, 0.5% 프로파라카인을 점적한 후에 미네랄유 중의 50% 티트리 오일로 적신 면봉을 사용하여 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝으로 속눈썹 뿌리을 문지르고, 이를 1 스트로크로 한다. 각 눈꺼풀에 대해 총 6 스트로크를 실시한다. 이어서, 마른 면봉을 이용하여 과량의 티트리 오일을 눈꺼풀테로부터 제거한다. 5분 후에, 동일한 방식으로 2번째로 눈꺼풀을 문지른다. 5분이 더 지난 후에, 3번째로 눈꺼풀을 문지른다. 눈 자극이 있는 경우에는, 각 눈에 대해 OSDI를 사용하여 눈 자극을 등급화하고, 비보존제 식염수로 눈을 헹군다. 집에서 환자가 2개의 가운데 손가락으로 0.5 ㎖ 티트리 샴푸를 수돗물과 혼합한다. 눈을 감고, 3분 동안 중간 압력에서 눈꺼풀을 앞뒤로 마사지한다. 그 다음, 피부를 깨끗한 물로 헹고고, 수건으로 말린다. 이러한 가정에서의 눈꺼풀 문지르기는 1일 2회 실시한다.

눈꺼풀 마사지를 하기 위해서, 얼굴 및 눈꺼풀을 비누로 씻고 따뜻한 물로 헹군 후에, 5% 티트리 오일 연고 소량를 가운데 손가락 위에 바른다. 눈을 감고, 두개의 가운데 손가락으로 눈꺼풀테 및 속눈썹 뿌리 위에 살짝 압력을 가하면서 도포하고, 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝으로 눈꺼풀테를 마사지하며, 이를 1 스트로크로 계수하여, 5분 동안 총 120번의 전후 스트로크를 한다. 남은 연고는 안면용 천으로 닦아내거나 또는 다음 치료 전에 세척하지 않고 남겨둔다. 첫번째 치료는 진료소에서 의사 지시/감독 하에 실시하고, 남은 치료는 가정에서 1일 2회 실시한다.

모든 환자는 또한 얼굴에 화장품을 사용하지 말고, 모발, 안면, 콧구멍, 외이 및 목을 매일 비누로 씻을 것을 지시받았다. 침대 및 배게 케이스는, 처음 진료소에서 문지른 직후, 그리고 이 후 1주 1회, 고온수로 세척하고 가열 건조기로 건조한다.

각 치료 후의 눈의 자극 발병률(비율)로 정의되는 안전성 결과는, 피셔 정확 검정(X²) 테스트를 사용하여 연구군과 대조군 간에 비교하였으며, 이 때 p<0.05는 통계학적으로 유의적인 것으로 생각된다. 초기 효능 결과는, OSDI 점수에 의해 측정되는 증상 감소 정도 및 모낭충수의 감소 정도에 의해 결정한다: 둘다 평균 ± SD로 측정된다. 투-테일드 t 테스트를 사용하여 최종 값을 기준 값과 비교하여 이들을 그룹 내에서 비교하며, 이 때 p < 0.05는 통계학적으로 유의적인 것으로 생각되었다. 최종 효능 결과는 완전 근절 백분율(비율)로서 결정하는데, 이는 각각 4주 간격을 두고 2회 연속 방문시 모낭충수가 0인 경우 그 환자를 등록한다. 완전 근절을 실현하는 성공 비율을 각 그룹에서 정하고, 피셔 정확 검정(X²) 테스트를 사용하여 2 그룹 간에 비교하며, 이 때 p<0.05는 통계학적으로 유의적인 것으로 생각된다.

목적 1: 매주 진료소에서 환자가 티트리 오일 연고로 눈꺼풀 마사지하는 것이, 매주 진료소에서 의사가 50% 티트리 오일 용액으로 눈꺼풀 문지르기를 한 것과 비교하여, 눈에 자극을 주지 않으면서 눈의 모낭충수를 감소시키는데 있어서 그 효과가 동일한지를 결정하기 위한 것으로서, 다만 두가지 방법에 이어 티트리 샴푸로 매일 가정에서 동일하게 눈꺼풀 문지르기를 하였다.

3가지 상이한 농도의 티트리 오일 연고(3가지 상이한 농도에 대해서 각 그룹 당 n=5)를 사용하여 총 15명의 환자의 파일럿 연구를 실시하였다. 각 환자는 의사의 진료소에서 3가지 티트리 오일 연고 중 하나를 사용하여 의사의 지시/감독하에 진소료의 눈꺼풀 마사지를 실시한다. 마사지 후에, 자극 증상이 있으면 OSDI 점수로 등급화하고, 마사지 전의 기록과 비교한다. 모두 5명의 환자에서 자극을 유발하지 않는 최대 농도의 티트리 오일 연고를 남은 연구에 사용한다.

포함 기준 및 배제 기준에 부합하는 총 30명의 환자를, 의사가 50% 티트리 오일 용액으로 매주 진료소에서 눈꺼풀 문지기르를 하는 대조군(n=15)과, 환자가 티트리 오일 연고로 매주 진료소에서 눈꺼풀 마사지를 하는 연구군(n=15)으로 무작위로 나눈다. 이후, 두 그룹의 환자는 모두 가정에서 1일 2회 티트리 샴푸로 눈꺼풀 문지르기를 한다. 모든 환자는 상기 개시된 바와 같이 추적 방문 및 검사를 받고, 결과값을 측정한 다음 연구 말미에 그룹 내에서 그리고 그룹 간에 비교한다.

목적 2: 가정에서 환자가 매일 눈꺼풀 마사지를 하는 것이, 눈의 모낭충수를 줄이기 위해서 진료소에서 티트리 오일 연고로 환자가 매일 눈꺼풀 마사지하는 것보다 더욱 효과적인지를 결정하기 위한 것으로서, 다만, 두 가지 방법에 이어 가정에서 매일 티트리 샴푸로 눈꺼풀을 문지른다.

포함 기준 및 배제 기준에 부합하는 총 30명의 환자를 대조군과 연구군(각 n=15)으로 무작위로 나눈다. 연구군은 가정에서 1일 2회 티트리 오일 연고로 눈꺼풀 마사지를 매일 받은 후, (잔여 티트리 오일 연고로 유발되는 연장 효과를 줄이기 위해서) 안면용 천으로 눈꺼풀 주변 피부로부터 잔여 연고를 닦아낸다. 대조군은 목적 1의 연구군 또는 보고된 눈꺼풀 문지르는 방법을 사용한 목적 1의 대조군과 동일하다. 모든 환자는 상기 개시된 바와 같이 추적 방문 및 검사를 받고, 결과값을 측정한 다음 연구 말미에 그룹 내에서 그리고 그룹 간에 비교한다.

목적 3: 가정에서 환자가 티트리 오일 연고로 매일 눈꺼풀 마사지를 하고 그 중간에 연고를 닦아내지 않는 것이 진드기 재감염증을 예방하여 눈의 모낭충 감염증을 근절하는데 더욱 효과적인지를 결정하기 위한 것이다.

포함 기준 및 배제 기준에 부합하는 총 40명의 환자를 대조군과 연구군(각 n=20)으로 무작위로 나눈다. 양 그룹에게는 목적 2에 개시된 바와 같이 1일 2회 티트리 오일 연고로 동일하게 매일 눈꺼풀 마사지를 한다. 남은 연고를 대조군에서는 수돗물로 씻어내고 수건으로 닦지만, 연구군에서는 눈 주변의 눈꺼풀 피부에 남겨둔다. 모든 환자는 상기 개시된 바와 같이 추적 방문 및 검사를 받고, 결과값을 측정한 다음 연구 말미에 그룹 내에서 그리고 그룹 간에 비교한다.

본 명세서에 개시된 실시예 및 구체예는 단지 예시를 위한 것이며, 각종 변형예 및 변화예는 당업자에게는 자명할 것이며, 본 출원 및 하기 특허청구범위의 정신 및 범위 내에 포함된다.

Claims (49)

1. (a)5～50% w/w의 터피넨-4-올; 및 (b)중합체 및 비이온성 계면활성제를 포함하는, 안과적으로 허용되는 기제를 포함하는, 안구 모낭충 감염증 또는 모낭충 유도성 안건염 치료용 조성물로서, 상기 조성물은 티트리(tea tree) 오일을 포함하지 않는 것인 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 카보머인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 용액, 현탁액, 분무제, 로션, 겔제, 페이스트, 의약 스틱, 향유, 샴푸, 크림 또는 연고의 형태로 제형화되는 조성물.
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